JP4593778B2 - 抗微生物剤送達系 - Google Patents

Description

【０００１】
技術分野
本発明は活性な抗微生物剤を送達するための系に関し、詳細には、抗微生物剤を経時的に放出することを可能にする、活性な抗微生物剤を含有するポリマー粒子に関し、さらに詳細には、水の存在下で徐放性であるように活性な抗微生物剤が組み込まれたエラストマーポリマー粒子（例えば、マイクロスフェア）に関し、よりさらに詳細には、細菌が増殖することができる、建築物の種々の部分および他の関連のある構造物などの表面に使用するためのこのような抗微生物剤送達系に関する。
【０００２】
背景技術
微生物（例えば、藻類、細菌、真菌、うどん粉病菌および糸状菌）は、一般に、暖かく湿った表面上で増殖する。このような微生物の存在および増殖は通常望ましくない。例えば、屋根材業界では、屋根材（例えば、アスファルト、木材またはプラスチック屋根板、セラミックまたは金属タイル、歴青屋根部材、金属シート、ロール状屋根材等）の変色は、主に、ある種の環境における種々の種類の藍藻類、最も普通にはグロエオカプサ（Ｇｌｏｅｏｃａｐｓａ）およびスキトネマ（Ｓｃｙｔｏｎｅｍａ）並びに種々の種類の緑藻類の増殖に起因している。この問題を解決する現在の方法は、定期的な屋根の清掃および金属亜鉛条片の屋根への設置などのものを含む。従来のアスファルト屋根板に特に適用可能である別の方法は、屋根板製造工程中にアスファルトマットの表面に銅放出顆粒および標準的な着色顆粒を組み込むことである。これらの方法の各々にはいくつかの欠点がある。特に米国の南部領域では、屋根をきれいにしておくためには屋根の洗浄は少なくとも年に１回は必要である。その理由は、この方法は微生物の再増殖を防止する手段にならないからである。さらに、洗浄工程は、実際には、屋根を損傷したり、屋根の寿命を短くすることがある。亜鉛条片は藻類が増殖しない屋根を提供するが、屋根の上ではっきりと目立つので、審美的に反対を招くことが多い。銅含有顆粒を用いた屋根板は、望ましい視覚効果を損なうことなく長期間有効となり得るが、この方法は、このような屋根板を最初に被覆しなかった既存の屋根を保護する必要性に対処できない。さらに、銅含有顆粒は、アスファルト屋根板の製造業者による使用には十分に適しているが、他の種類の屋根材料（例えば、木材屋根板、セラミックタイル、スレート等）にはあまり適用されない。また、従来技術は、他の建築物関連構造物（例えば、空気調整および暖房用ダクト、壁、天井、外壁、デッキ、テラス等）または他の構造物（例えば、フェンス、冷蔵装置の内側、冷却塔、動物用檻、管路等）に実用的で、適合性である抗微生物材送達系の必要性に対処できていない。
【０００３】
従って、既存の屋根、並びに新たな屋根材の製造時および他の構造物に使用することができる抗微生物剤の効果的で多用途の送達系の必要性が存在する。
【０００４】
発明の開示
本発明は、徐放的に表面に抗微生物剤を送達するための抗微生物剤送達系を提供する。送達系は、１種以上のポリマー粒子（例えば、マイクロスフェア、コア／シェル粒子、ラテックス、ポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎｓ）、低温で研磨したビーズ、縮合ポリマー粒子、フレーク等）と、それに結合した少なくとも１種の抗微生物剤とを含む。抗微生物剤はポリマー粒子またはポリマー粒子を製造するために使用するモノマー前駆体に溶解性であっても、溶解性でなくてもよい。抗微生物剤は、後重合付加過程またはインサイチュー付加過程を使用してマイクロスフェアに組み込むことができる。放出可能な抗微生物剤を組み込んでいるポリマー粒子は、用途特異的な特徴を提供するように製造することができる送達装置となる。このような送達系の例には、放出可能であるように組み込まれたポリマー粒子、このようなポリマー粒子の噴霧可能な分散物または懸濁液等をコーティングした（テープ、シート状の材料等などの）基材が含まれるが、これらに限定されない。
【０００５】
本発明の一態様において、抗微生物剤を含有するポリマー粒子を含むこのような送達系が提供される。抗微生物剤は、ポリマー粒子が水の存在下にあるとき、ポリマー粒子によって規定される境界部から経時的に有効量が放出可能であるようにポリマー粒子内に組み込まれる。
【０００６】
本発明の別の態様において、抗微生物剤を適用する方法が提供される。本発明の方法は、ポリマー粒子が水の存在下にあるときにポリマー粒子から経時的に有効量が放出可能であるように、抗微生物剤が結合されたポリマー粒子を提供するステップと、構造物の表面にポリマー粒子を適用するステップとを含む。
【０００７】
本発明のよりさらに別の態様において、（ａ）重合したエラストマーマイクロスフェア前駆体を提供するステップと、（ｂ）重合したエラストマーマイクロスフェア前駆体と放出可能な抗微生物剤または薬剤の混合物とを配合するステップであって、放出可能な抗微生物剤または薬剤の混合物は、必要に応じて、溶媒に溶解され、放出可能な抗微生物剤が重合したエラストマーマイクロスフェア前駆体の境界部内に吸収されるステップと、（ｃ）必要に応じて、溶媒を除去するステップとを含む抗微生物剤送達系を製造する方法が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様において、（ａ）少なくとも１種の懸濁液安定剤または界面活性剤を含む水相中に、少なくとも１種の油溶性モノマーと、油溶性開始剤と、放出可能な抗微生物剤または放出可能な抗微生物剤の一部とを含む油相を形成するステップと、（ｂ）水相中で油相の重合を開始するステップと、（ｃ）必要に応じて、残りの油溶性の放出可能な抗微生物剤を添加するステップとを含む抗微生物剤を製造する別の方法が提供される。
【０００９】
本発明によるポリマー粒子（例えば、マイクロスフェア、コア／シェル粒子、ラテックス、ポロゲン、低温で研磨したビーズ、縮合ポリマー粒子、フレーク等）は粘着性にしても、粘着性にしなくてもよく、中実または中空の形態を有する。ポリマー粒子は親水性のポリマーまたはオリゴマー側基部分を組み込んで、ポリマー粒子の少なくとも外側領域をより親水性（すなわち、より吸水性）にしてもよく、それによって抗微生物剤の放出速度はおそらく影響を与えられる。マイクロスフェア形態のポリマー粒子は、約０．５ミクロン〜約３００ミクロンの範囲の直径を有してもよい。
【００１０】
エラストマーマイクロスフェアは、懸濁重合などのコロイド重合技術を使用して製造することができる。コロイド重合技法は、懸濁状態のポリマーマイクロスフェアの綿状化または凝集化を回避するために、界面活性剤などの安定剤を使用する。界面活性剤は、重合前の懸濁状態のモノマーの小滴または液滴のサイズ、従って得られるポリマーマイクロスフェアのサイズを安定化するために使用される。界面活性剤はまた、モノマーの液滴とポリマーマイクロスフェアを重合中分離しておく。
【００１１】
驚くべきことに、一例としてのエラストマーアクリレートマイクロスフェアの製造中に抗微生物剤、特に無機粒子を添加すると、懸濁溶液に添加され、それによってマイクロスフェア内に組み込まれる抗微生物剤の濃度が高くても（例えば、Ｃｕ₂Ｏ粒子では、マイクロスフェアの約４０重量％まで）、マイクロスフェアの安定な分散物が得られることが見いだされた。エラストマービニルエステルマイクロスフェアの製造中にこのような抗微生物剤を添加しても、驚くべきことに、薬剤の濃度が高くてもマイクロスフェアの安定な分散物が形成されると考えられている。
【００１２】
本発明の以前には、アクリレートまたはビニルエステル系マイクロスフェアの製造に抗微生物剤、特に無機粒子を使用すると、マイクロスフェアの安定な分散物が得られないと考えられていた。この考えは、少なくとも一部には、マイクロスフェアの懸濁重合中に溶液中にラテックス粒子が存在すると、重合中にモノマーから界面活性剤をそらしたという観察に基づいていた（すなわち、ラテックス枯渇効果）。言い換えると、このような抗微生物剤は、別個のポリマーマイクロスフェアを形成するのではなく、モノマー液滴の重合から生成したポリマーの凝固を生じると考えられていた。適切な界面活性剤が選択されないと、実際には凝固が生じることがある。従って、無機（例えば、Ｃｕ₂Ｏ）粒子の表面に対してモノマーと競合しないように界面活性剤が選択されることも望ましい。または、無機粒子の別の表面領域を埋める別の界面活性剤を使用しても、または重合界面活性剤より粒子表面により大きい親和性を有する、シラン、チタン酸塩もしくはオレイン酸などの有機酸などの表面処理を（例えば、Ｃｕ₂Ｏ）粒子に使用してもよい。
【００１３】
米国特許第４，９５２，６５０号、同第４，８３３，１７９号および同第４，３６０，６１１号によって示されるように、無機粒子は懸濁重合工程において分散または安定剤として使用されて、ポリマー粒子（すなわち、熱可塑性エラストマーマイクロスフェア）を形成している。しかし、これらの無機粒子安定剤は得られるポリマー粒子には組み込まれず、いかなる抗微生物特性を示すことも知られていなかったし、および／または期待されていなかった。一方、本発明における無機粒子の役割は、懸濁状のポリマー粒子の安定剤としてでも分散剤としてでもない。本発明に使用する無機粒子は、実際には、ポリマー粒子（例えば、エラストマーマイクロスフェア）に組み込まれて抗微生物剤特性のために使用されるのであって、モノマー液滴またはポリマー粒子を凝集しないようにするために使用されるのではない。
【００１４】
本明細書において使用する、
「抗微生物剤」は、生きている微生物（例えば、藻類、真菌、うどん粉病菌、糸状菌、細菌）の生命過程に影響を与える（例えば、植込み、増殖および／または寿命を阻害または抑制する）生物学的に活性な材料を意味する；
「有効な量」は、本発明の抗微生物剤送達系に生きている微生物に望ましい影響を達成することを可能にするのに有効な量を意味する。有効な量を構成する量は、使用する特定の抗微生物剤、微生物に対する望ましい影響、望ましい処置機関、放出速度、抗微生物剤送達系を配置する予定の表面領域および部位、抗微生物剤送達系の成分の選択により異なる。従って、特に好ましい量を列挙することは実用的ではなく、特に好ましい量はこれらおよび他の適当な要因を考慮することによって、当業者によって容易に決定することができる。；
「エラストマー」は、自身の元の長さの少なくとも２倍まで伸長されることが可能で、力から解放されたとき実質的に元の寸法に容易に戻る非晶質または非結晶性材料を意味する；
「部分的に水混和性」は、化合物の溶解度が約９８重量％より小さいが、約０．５重量％より大きいことを意味する（例えば、１グラムの化合物を１００グラムの水に入れるとき、約０．００５グラム〜約０．９８の範囲で溶解すると思われる）；
「放出可能な」は、抗微生物剤送達系が意図した使用環境（例えば、屋根）におかれたとき、抗微生物剤の少なくとも一部の量が経時的にマイクロスフェアから移動することを意味する；
「溶媒」は、例えば、トルエン、ヘプタン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトンおよびそれらの混合物を含む、産業において一般的に使用される従来の有機溶媒を意味する；
「水不混和性」は、化合物の溶解度が０．５重量％より小さいことを意味する；
「Ｃｕ₂Ｏの水に対する不溶解性」は、溶解度が少なくとも約１０００ｐｐｍ（２５Ｃにおいて）より小さいことを意味する。
【００１５】
本発明の目的、特徴および利点は本発明の明細書を考慮することによって明らかになる。
【００１６】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、本明細書において具体的な実施態様に関して説明されるが、本発明の精神から逸脱することなく、種々の改良、再編成および置換を加えることができることが当業者に容易に明らかになる。本発明の範囲は添付の請求の範囲によってのみ限定される。
【００１７】
ポリマー粒子（例えば、マイクロスフェア、コア／シェル粒子、ラテックス、ポロゲン、低温で研磨したビーズ、縮合ポリマー粒子、フレーク等）、特にエラストマーマイクロスフェアを、多種多様の用途に有用である抗微生物性物質または薬剤を送達する系に使用できることが発見された。ポリマー粒子は、ポリマー粒子から経時的に徐々に放出され、長期にわたって微生物の増殖を抑制する無機抗微生物剤、有機抗微生物剤またはそれらの組み合わせを含有する。本明細書において詳細に記載する１つの具体的な用途は、屋外の屋根材用途のための抗微生物剤特性を有する物質を送達するエラストマーマイクロスフェアの用途である。
【００１８】
活性な薬剤をポリマー粒子内に組み込むと、活性薬剤の制御された放出を可能にする送達系が形成される。抗微生物剤を組み込む好ましい方法は、モノマーをポリマー粒子に重合する前にモノマーまたはモノマーの混合物に薬剤を分散し、それによって、重合中に薬剤をポリマー粒子に捕獲させることによる。例えば、ポリマー粒子の一部もしくは全てに薬剤を吸収させ、または一時的な膨張剤で粒子を膨張させ、粒子内への活性薬剤の移動を起こさせ、膨張剤を除去することによって、後添加工程によって、重合後にポリマー粒子に薬剤を添加することが望ましい場合もある。
【００１９】
ポリマー粒子は粘着性にしても（すなわち、感圧接着特性を有する）、または非粘着性にしてもよい。架橋の程度はポリマー粒子の粘着性を決定することができる。架橋レベルはポリマー粒子の膨張度に影響を与えることもある。ポリマー粒子の高い程度の膨張を確実にするために、適当な濃度の架橋剤を使用することが望ましい。架橋は、組み込まれた抗微生物剤の望ましい放出速度を達成する際にも重要であることがある。粘着性または非粘着性ポリマー粒子は中実または中空（すなわち、１つ以上の空間を有する）であってもよく、一般に、少なくとも、処理および使用中に粒子の形態で存在する傾向がある程度に架橋される。
【００２０】
マイクロスフェア
本質的に粘着性の感圧接着性エラストマーマイクロスフェアは、再接着可能な感圧接着剤用途に有用であり、このようなマイクロスフェアの製造および用途を考察する数多くの参照文献がある。再接着可能という用語は、接着能を実質的に損失することなく、基材に繰り返し接着し、剥離することができることをいう。一般に、感圧接着性マイクロスフェアは、界面活性剤および／または懸濁安定剤の存在下で１種以上のフリーラジカル重合性モノマーの懸濁重合により製造される。懸濁重合工程では、抗微生物剤は相対的に水に不溶性であることが望ましい。同時に、薬剤は、放出可能であるためにはある程度水に溶解性でなければならない。従って、望ましい放出速度は、少なくとも一部には、（１）ポリマーマイクロスフェア材料に対する薬剤の拡散係数および（２）抗微生物剤の水に対する溶解度に依存する。また、有効量を放出できるどのレベルにおいても、抗微生物剤は、少なくとも、重合を抑制せず、界面活性剤をあまり妨害せず、モノマー相に分散可能であるほどに安定で不反応性であることも望ましい。さらに、望ましいポリマー組成および抗微生物剤はまた、実質的に抗微生物剤を分解しない、または抗微生物剤の放出を抑制しないように実質的に反応性ではない。例えば、酸性基はＣｕ₂Ｏと相溶性でないが、一般に塩基性基とは相溶性である。
【００２１】
界面活性剤および／または懸濁安定剤の選択およびそれらと特定のモノマーとの特定の組み合わせは懸濁液の安定性、望ましい粒子の形態、性能特性等を決定することがある。界面活性剤は、無機（例えば、Ｃｕ₂Ｏ）粒子の表面に対してモノマーと競合しないように選択されるべきである。界面活性剤は選択した抗微生物剤と実質的に反応性でない、またはそれを分解しない（例えば、金属酸化物剤をイオンに分解しないことによって）ことが望ましい。
【００２２】
これらの懸濁重合されるマイクロスフェアの特性を改良するために種々の共重合可能性モノマー、懸濁安定剤および／または界面活性剤を組み合わせることができる。例えば、当技術上記載されているように、１つ以上の内部の空間または空洞を有するマイクロスフェアは異なる性能特性を示す。
【００２３】
性能特性を変更するために共重合性または他の方法で組み込まれるオリゴマーおよびポリマー添加剤を懸濁重合されるマイクロスフェアに使用することもできる。合成および組み込み中のマイクロスフェアの安定性を改善するために、またある組成物では水分散性を提供するために、親水性オリゴマーおよびポリマーを懸濁重合性接着性マイクロスフェア組成物に加えることができる。
【００２４】
マイクロスフェアの製造
本発明のポリマーマイクロスフェアは懸濁、分散、直接乳化および改良型乳化技法によって製造することができると考えられている。好ましくは、本発明のポリマーマイクロスフェアは、例えば、米国特許第３，６９１，１４０号、同第４，１６６，１５２号、同第４，４９５，３１８号、同第４，７８６，６９６号、同第４，９８８，４６７号、同第５，０４５，５６９号、同第５，５０８，３１３号および同第５，５７１，６１７号に記載されている懸濁重合方法によって製造される。好ましいポリマーマイクロスフェアはアクリレートまたはビニルエステルマイクロスフェアである。本発明のマイクロスフェアは膨張性で、エラストマーであることも好ましい。
【００２５】
好ましい懸濁重合方法において、アクリレートまたはビニルエステルマイクロスフェアは、一般に、少なくとも１種の懸濁安定剤または界面活性剤を有する水性媒体を含む水相中で、（メト）アクリル酸エステルおよび／またはビニルエステルモノマーと油溶性フリーラジカル開始剤とを含む油相を形成することによって製造することができる。マイクロスフェアのための一般的なポリマー組成の例は７０〜１００％の低Ｔｇモノマーと、３０〜０％の極性コモノマーと、０〜３％の架橋剤と、０〜１０％のイオン性コモノマーとを含み、９０〜１００％の低Ｔｇモノマーと、１０〜０％の極性コモノマーと、０〜３％の架橋剤とを含み、また９７〜１００％の低Ｔｇモノマーと０〜３％の架橋剤とを含む。界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウムまたはドデシルベンゾスルホネートナトリウムなどの陰イオン界面活性剤（有機抗微生物剤または酸安定性無機物に有効である）、エチレンオキサイド／プロピレンブロックコポリマーなどの非イオン性界面活性剤およびポリ（ビニルアルコール）などの非イオン性ポリマー界面活性剤を含むことができる。
【００２６】
油相は、必要に応じて、フリーラジカル重合性極性コモノマーを含有してもよい。モノマーおよびコモノマー、架橋剤、安定剤、界面活性剤の種類および量、反応条件並びに使用する他の組成および別の工程に応じて、これらのマイクロスフェアは中空（すなわち、少なくとも１つの内部空間または空洞を有する）であっても、中実（すなわち、内部の空間または空洞がない）であってもよく、粘着性であっても、粘着性でなくてもよく、水または溶媒分散性であってもよく、架橋程度が低くても、高くてもよく、直径範囲（約０．５〜約３００ミクロン）およびある範囲のポリマー形態を有してもよい。
【００２７】
エラストマーアクリレートマイクロスフェアに使用する（メト）アクリル酸エステルは、好ましくは、非第三アルキルアルコールの一官能性不飽和（メト）アクリレートエステルである。これらのアルコールのアルキル基は、好ましくは、炭素原子数４〜１４である（さらに好ましくは炭素原子数４〜１０である）。有用なモノマーの例には、ｓｅｃ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、イソアミルアクリレート、２−メチルブチルアクリレート、４−メチル−２−ペンチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリレート、イソノニルアクリレート、イソデシルメタクリレート、イソデシルアクリレート、ドデシルアクリレート、テトラデシルアクリレートおよびそれらの混合物が含まれる。ｎ−ブチルアクリレート、ｓｅｃ−ブチルアクリレート、イソアミルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリレート、イソノニルアクリレート、イソデシルアクリレートおよびそれらの混合物が特に好ましい。これらのうち、イソオクチルアクリレートおよび２−エチルヘキシルアクリレートが最も好ましい。
【００２８】
エラストマービニルエステルマイクロスフェアを提供するのに有用なビニルエステルモノマーは、炭素原子数１〜１４、好ましくは炭素原子数７〜１２（カルボキシル炭素原子を数えない）である直鎖または分岐鎖カルボン酸から誘導される不飽和ビニルエステルである。好適なビニルエステルモノマーには、プロピオン酸ビニル、ペラルゴン酸ビニル、ヘキサン酸ビニル、カプリン酸ビニル、２−エチルヘキサン酸ビニル、オクタン酸ビニル、デカン酸ビニル、ラウリン酸ビニルおよびそれらの混合物が含まれる。カプリン酸ビニル、２−エチルヘキサン酸ビニル、ラウリン酸ビニルおよびそれらの混合物が特に好ましい。
【００２９】
ホモポリマーとして、約−２０℃より高いガラス転移温度を有する（メト）アクリレートエステルまたは他のビニルモノマー（例えば、エチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、イソボルニルアクリレート、ブチルメタクリレート、酢酸ビニル、アクリロニトリルおよびそれらの混合物等）を、ホモポリマーとして、−２０℃より低いガラス転移温度を有する（メト）アクリレートおよびビニルエステルモノマーの１種以上と併用して使用することができるが、ただし、得られたマイクロスフェアのガラス転移温度は約０℃より低い。
【００３０】
本発明に有用なエラストマーアクリレートまたはビニルマイクロスフェアは、（メト）アクリル酸エステルまたはビニルエステルモノマーと共重合可能なフリーラジカル重合性極性コモノマーをさらに含んでもよい。マイクロスフェアの粘着強度、保存安定性、極性表面への接着性およびガラス転移温度を改善または改良するためにフリーラジカル重合性極性コモノマーを添加してもよい。約１〜２０重量部より多い量の極性モノマーを組み込むことが好ましい。多すぎる極性モノマーを使用すると、水相重合（すなわち、ラテックス粒子の形成）が生ずることがある。
【００３１】
フリーラジカル重合性極性コモノマーは、（メト）アクリル酸エステルまたはビニルエステルモノマーとの共重合性以外に、油溶性且つ水溶性で、以下の極性置換基、アミド、ニトリル、ヒドロキシルおよびカルボン酸（酸塩を含む）の１つを含む。好適な極性モノマーには、モノオレフィンモノカルボン酸、モノオレフィンジカルボン酸、上記２つの塩、アクリルアミド、Ｎ−置換アクリルアミド、Ｎ−ビニルラクタムおよびそれらの混合物が含まれる。これらの部類の有用な極性モノマーの代表的な例にはアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸、スルホエチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、アクリルアミド、ｔ−ブチルアクリルアミド、ジメチルアミノエチルアクリルアミド、Ｎ−オクチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレートおよびヒドロキシエチルメタクリレートが含まれる。メタクリル酸ナトリウム、アクリル酸アンモニウム、アクリル酸ナトリウム、トリメチルアミンｐ−ビニルベンズイミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（β−メトキシ−エチル）プロピオン酸アンモニウムベタイン、トリメチルアミンメタクリルアミド、１，１−ジメチル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミンメタクリルアミドまたはそれらの混合物などのイオン性モノマーも有用である。クリル酸、アクリル酸ナトリウム、Ｎ−ビニルピロリドンおよびそれらの混合物は特に好ましい。
【００３２】
本発明に有用なポリマーマイクロスフェアはまた多官能性フリーラジカル重合性架橋剤を含有してもよい。このような架橋剤は、個々のマイクロスフェアを内部架橋することによって、マイクロスフェアの粘着強度および溶媒不溶性を増強することができる。「多官能性」は、２つ以上のフリーラジカル重合性オレフィン系不飽和基を有する架橋剤をいう。有用な多官能性架橋剤にはジオール（例えば、ブタンジオール）、トリオール（例えば、グリセロール）およびテトロール（例えば、ペンタエリスリトール）の（メト）アクリルエステル、ポリマー多官能性（（メト）アクリレート（例えば、ポリ（エチレンオキサイド）ジアクリレートおよびポリ（エチレンオキサイド）ジメタクリレート）、ポリビニル化合物（例えば、置換および非置換ジビニルベンゼン）、二官能性ウレタンアクリレートおよびそれらの混合物が含まれる。
【００３３】
粘着性のアクリレートまたはビニルエステルマイクロスフェアを製造するために架橋剤を使用する場合には、一般に、約０．１５当量重量パーセントまでの量で使用する。約０．１５当量重量パーセントより多い量では、アクリレートおよびビニルエステルマイクロスフェアは感圧接着性を損失する傾向があり、最終的には室温において接触物に対して粘着性でなくなる。粘着性でないマイクロスフェアおよび粘着性のマイクロスフェアも本発明において有用である。架橋剤の量はまたマイクロスフェアが膨張する（すなわち、抗微生物剤を吸収する）能力に影響を与える。架橋程度が高いほど、マイクロスフェアが膨張する能力は低くなる。確実にマイクロスフェアの膨張程度を高くするためには、低濃度の架橋剤を使用することが望ましい。架橋は、組み込んだ抗微生物剤の望ましい放出特性を得る際にも重要である。
【００３４】
所定の化合物の「当量重量パーセント」は、その化合物の当量数を総マイクロスフェア組成物中のフリーラジカル重合性不飽和基の総当量数で割ったものと規定される。１当量は、グラム数を当量で割ったものである。当量は分子量をモノマー中の重合可能な基の数で割ったものと規定される（重合可能な基を１つだけ持つモノマーの場合には、当量＝分子量である）。
【００３５】
架橋は連鎖移動剤を使用することによって制御することができる。有用な連鎖移動剤は、通常、アクリレートのフリーラジカル重合に好適であるものである。本発明を実施する際に有用な連鎖移動剤には、四臭化炭素、ｎ−ドデシルメルカプタン、イソオクチルチオグリコレートおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。使用する場合には、連鎖移動剤は、総重合性組成物の約０．００１〜約１重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００３６】
有用な油溶性フリーラジカル開始剤は、アクリレートまたはビニルエステルモノマーのフリーラジカル重合に通常好適で、且つ、油溶性で、水に対する溶解度が非常に低く、一般に２０℃において１ｇ／１００ｇ水より小さいものである。このような熱開始剤の例にはアゾ化合物、ヒドロペルオキシド、ペルオキシド等が含まれる。このような光開始剤の例にはベンゾフェノン、ベンゾインエチルエーテル、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン等が含まれる。開始剤は、一般に、総重合性組成物の約０．０１重量パーセントから約１０重量パーセントまで、好ましくは約５重量パーセントまでの範囲の量で使用される。
【００３７】
一般に乳化重合工程に使用されるものなどの実質的に水溶性の重合開始剤を使用すると、かなりの量のラテックス粒子が形成される。懸濁重合中は、粒子（例えば、ラテックス、無機等）が大量に形成されてしまうとモノマーの重合に利用される界面活性剤の量が減るまたはそらされることがある。粒子サイズが小さいほど、利用可能な界面活性剤の低下が大きくなる。
【００３８】
エラストマーアクリレートまたはビニルエステルマイクロスフェアはビーズまたは真珠の形状である傾向があるが、それらはより回転楕円であってもよい。一般に、一般に、これらのマイクロスフェアの各々は、マイクロスフェアが抗微生物剤を吸収する、または他の方法で抗微生物剤を含有する前は、容量平均直径が約０．５〜約３００ミクロンである。容量平均直径は約１〜約１５０ミクロン、または約１〜約２００ミクロンの範囲であっても望ましいことがある。マイクロスフェアは中実、中空またはそれらの混合物であってもよい。中空のマイクロスフェアは１つ以上の空間、すなわち、重合後のマイクロスフェアの壁内に存在する１つ以上の空間を含有する。一般に、中空部分は平均直径が１００ミクロンより小さい。マイクロスフェアの重量が特定の用途にとって重要である場合には、中空のマイクロスフェアが望ましい場合がある。保護するべき望ましい表面を被覆しやすくするためには、マイクロスフェアは軽量で中空であることが望ましい場合がある。中空のマイクロスフェアが望ましい場合には、米国特許第４，９６８，５６２号に記載されている「ツーステップ」方法または米国特許第５，０５３，４３６号に記載されている「ワンステップ」方法によって得ることができる。
【００３９】
中実のマイクロスフェアは、必要なマイクロスフェアのサイズを製造するのに十分な量で、一般に臨界ミセル濃度に近いイオン性または非イオン性乳化剤を使用する懸濁重合技法によって製造することができる。
【００４０】
（中空または中実のマイクロスフェアを製造するのであれ）各懸濁重合方法は、油相の（メト）アクリル酸エステルまたはビニルエステルの重合が開始するまで、フリーラジカル重合性極性コモノマーの全てまたは一部を添加しないでおくことによって改良することができる。しかし、この例では、（メト）アクリル酸エステルまたはビニルエステルモノマーが１００％変換する前にこれらの成分を重合混合物に添加しなければならない。同様に、多官能性フリーラジカル重合性架橋剤は、使用する場合には、マイクロスフェア組成物のモノマーが１００％ポリマーに変換する前の任意の時間に添加することができる。好ましくは、架橋剤は、重合が開始する前に添加する。
【００４１】
抗微生物剤
マイクロスフェアに結合する抗微生物剤は液体であっても、固体であってもよく、好ましくは固体である。最初に固体をモノマー混合物に懸濁させるか、または溶媒に溶解する。固体の抗微生物剤は、重合後または溶媒の留去後にマイクロスフェアに含有される。溶媒／抗微生物剤溶液の液滴がマイクロスフェア内に捕獲されてから溶媒を除去する。マイクロスフェアを製造するこのような溶媒留去方法の例は、その全体の内容が本明細書に組み入れられているニルファー ユクセル（Ｎｉｌｕｆｅｒ Ｙｕｋｓｅｌ）、テオマン ティンサー（Ｔｅｏｍａｎ Ｔｉｎｃｅｒ）およびタマー ベイカラ（Ｔａｍｅｒ Ｂａｙｋａｒａ）により、インターナショナル ジャーナル オブ ファーマシュティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｄｅｕｔｉｃｓ）１４０（１９９６）、１４５〜１５４ページに報告されている塩酸ニカルジピンと制御式放出系のためのポリマーマイクロスフェアとの相互作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｆｏｒ ａ ｃｏｍｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ）の表題の研究論文中に見いだすことができる。液体の薬剤はモノマー混合物に添加しても、またはマイクロスフェアのポリマーに拡散させることによって直接添加してもよい。
【００４２】
本発明に使用することができる抗微生物剤は水不混和性または部分的に混和性化合物を含む。化合物は有機であっても、無機であってもよい。無機金属酸化物はいくつかの用途（例えば、屋根材）に好ましいことが見いだされている。本発明において有用である抗微生物性物質には、酸化銅、酸化銀および酸化亜鉛などの金属酸化物、塩化銅および硫化銅などの他の銅の塩、銅、亜鉛、銀および錫などの金属粉末、銅、銀、錫、亜鉛および水銀などの金属合金の粉末、ステアリン酸銅、シアン化銅（ＩＩ）およびヨウ化水銀銅（Ｉ）などのやや溶解性の銅化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用であると考えられている抗微生物性物質には、酸化鉛、二酸化チタンおよい酸化白金などの金属酸化物、硫化鉛および硫化水銀などの金属硫化物、硫酸バリウムおよびリン酸バリウムなどの水不混和性金属塩、ニッケル、白金およびマンガンなどの金属粉末、鉄、ニッケル、アンチモンおよびカドミウムなどの金属合金の粉末、トリブチル酸化錫、アクリレート錫およびシラン錫などの有機金属化合物が含まれるが、これらに限定されない。酸化第一銅などの金属酸化物は特に有用な化合物であることが見いだされている。
【００４３】
好適な有機抗微生物剤は、ペンシルバニア州フィラデルフィアのローム アンド ハース カンパニー（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）製の４，５−ジクロル−２−ｎ−オクチル−４イソチアゾリン−３−オン（登録商標シーナイン（Ｓｅａ−Ｎｉｎｅ）２１１）、ミシガン州ミッドランドのダウ コーニング コーポ（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ）製のダウ コーニング（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）５７００などの四級アンモニウム塩系抗微生物剤およびペンシルバニア州アンバーのヘンケル コーポ（Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｉｏｒｐ．）製の登録商標ニプコサイド（Ｎｉｐｃｏｃｉｄｅ）Ｎ−９６などの殺藻類剤を含んでもよい。他の好適な有機抗微生物剤は、カーク−オスマー（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ）編、化学技術事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ジョン ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク州ニューヨーク、Ｖｏｌ．１４、ｐｐ．１７４〜１９９ページの論文「産業用抗微生物剤（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ）」に開示されている薬剤の、全てではないにしても、一部を含んでもよい。
【００４４】
抗微生物剤は性質が無機または有機の化合物の混合物であってもよい。例えば、部分的に水混和性抗微生物剤を水不水混和性薬剤と混合すると、即時型放出に次いで徐放性プロフィールを提供することができる。それは、抗微生物剤の各々をマイクロスフェアの外側に移動させる水との反応であるので、このような混合型の放出プロフィールが得られる。異なる抗微生物剤が同じマイクロスフェア中に存在しても、また各薬剤が自身のマイクロスフェア中に存在して、異なるマイクロスフェアが混合されてもよい。
【００４５】
抗微生物剤は、有効であるが、マイクロスフェアの安定性または重合を妨害しないような濃度で存在することができる。抗微生物剤は、界面活性剤または安定剤系を含むマイクロスフェアの成分と相容性であることも必要である。界面活性剤は、薬剤を溶液に溶解させないように、抗微生物剤と反応しないまたは抗微生物剤を分解しないことが望ましい。例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの陰イオン界面活性剤は、酸化第一銅（すなわち、Ｃｕ₂Ｏ）のようなある種の金属酸化物を過剰に酸化することがある。酸化第一銅が酸化されると、水溶性金属イオンが生じ、マイクロスフェアが凝集されると思われる。従って、ヘプタンに十分に分散する種類の金属酸化物薬剤（すなわち、非極性溶媒に対する親和性を有する金属酸化物）と共に非イオン性安定剤または界面活性剤を使用することがより望ましい場合がある。ラウリル硫酸ナトリウム界面活性剤を酸化第一銅以外の抗微生物剤とともに使用することによって、マイクロスフェアを失敗することなく製造することができる（実施例１０を参照）。ポリ（ビニルアルコール）などの界面活性剤を酸化第一銅のような金属酸化物抗微生物剤と共に使用することができると考えられている。その理由は、このような界面活性剤はＣｕ₂Ｏと有害に相互作用しない（例えば、金属イオンを溶液にする）と考えられているからである。
【００４６】
他の補助剤が重合もしくは望ましい最終特性または両方に影響を与えない限り、望ましい特性に影響を与えるのに必要な量の他の補助剤を組成物に加えることができる。さらに、このような補助剤は、水系重合溶液中に混合される前にモノマーに添加することができる。このような補助剤を別個に水溶液中に混合することが望ましい場合もある。有用な補助剤には染料、顔料、フィラーおよびカップリング剤が含まれてもよい。
【００４７】
本発明の組成物は、一般に、重合前にモノマー混合物またはモノマー分散物に抗微生物剤を添加することによって製造される。また、ポリマー分散助剤は、通常、必要ないが、抗微生物剤をモノマー混合物に分散するのを助けるために添加してもよい。
【００４８】
本発明のマイクロスフェアは、テープ、シートまたはより多くの三次元の構造物（例えば、屋根用グラニュール）などのコーティング物品を製造する際に有用である。テープは、一般に、長さと比較して幅が狭い。シートは、一般に実質的に等しい長さと幅を有し、一般にテープと同じ方法で製造することができる。テープは、例えば、粘着性のマイクロスフェアが剥離ライナーの一方の面にコーティングされた転送テープとして製造することができる。ライナーは両面に剥離特性（例えば、剥離コーティング）を有し（テープの巻き取りを可能にするために）、テープ裏材として機能する。テープはまた、裏材に永久的に接着性マイクロスフェアが接着され（例えば、水透過性裏材）、剥離ライナーがマイクロスフェアに積層されるか、または裏材の背面に剥離特性が与えられることによって製造することもできる。永久的に裏材にマイクロスフェアが接着されたテープは、最初にマイクロスフェアを剥離ライナー（例えば、連続的なループライナー）にコーティングし、次いでマイクロスフェアを剥離ライナーから裏材に転送することによって製造することができる。テープは、裏材の両面に接着性マイクロスフェアの層を有する両面コーティングテープであってもよい。有用な裏材の材料には、キャストと配向性ポリエステル、キャストと配向性ポリプロピレン、ポリエチレンから製造されるものなどのポリマーフィルム、紙、金属箔、織布および不織布、並びにポリオレフィンとアクリルから製造されるものなどのフォームを含んでもよい。好適なアクリルフォームの例は米国特許第４，４１５，６１５号に開示されているものである。好適なポリオレフィンフォームは架橋ポリエチレンおよびポリエチレン／エチレンビニルアセテート（ＰＥ／ＥＶＡ）フォームを含む。
【００４９】
本明細書において記載する本発明のマイクロスフェアはまた、噴霧可能な組成物としても有用である。噴霧工程は安全で、迅速で、地下水を汚染する可能性が低く、環境および他の非標的種への暴露が少なく、全体として労務費が低い。本発明のマイクロスフェアを噴霧できることにより、屋根、車道、デッキ（木材、コンクリート等）、フェンス、サイディング、テラス、船、ボート、航空機および自動車の表面、管路（Ａ．Ｃ．または暖房）、冷蔵装置の内側、テント、帆などなどの既存の構造物および装置に直接抗微生物剤を適用することができる。
【００５０】
本発明の目的、特徴および利点は以下に開示する実施例によってさらに例示される。これらの実施例に引用される特定の材料およびそれらの量並びに他の条件および詳細は本発明を不用意に限定するもとの解釈されるべきではない。以下の実施例において、全ての部および割合は、特に明記しない限り、重量による。報告されている全ての分子量は数平均分子量である。
【００５１】
実施例
以下の実施例では、特に明記せず、適用されるときには、使用するイソ−オクチルアクリレート（ＩＯＡ）は以下の１つによって製造した。
【００５２】
ＩＯＡポリマー溶液の製造−ＵＶ重合
小型のガラスジャー内で、ニューヨーク州ホーソーンのチバ−ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）社製の光開始材イルガキュア（Ｉｒｇａｃｕｒｅ）６５１の０．２５グラムを１００．２グラムのイソ−オクチルアクリレートに溶解した。溶液に窒素を通気することによって溶液を脱気した。撹拌し、窒素を通気しながら、低強度のＵＶ光線に暴露することによって重合を実施した。溶液が顕著に増粘したら、光線を除去し、溶液を酸素に暴露した。固形分分析は、溶液中のポリマー含量は３９％であることを示した。
【００５３】
ＩＯＡポリマー溶液の製造−熱重合
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた反応フラスコ中で、３２９．４グラムの溶媒２−ブタノン、１００．０ｇのＩＯＡおよび０．２４ｇの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５を溶解した。混合物を６５℃に加熱し、脱気した。６５℃において１７．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、２−ブタノンを除去した。固形分２７％の溶液となるようにイソ−オクチルアクリレートをポリマーに添加した。
【００５４】
実施例１（１％Ｃｕ₂Ｏを含有する２５％ポリマー固形分）
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１リッター（Ｌ）の反応フラスコに、１．８グラムの界面活性剤登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０（すなわち、ペンシルバニア州アレンタウンのエアー プロダクツ インク（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）製のポリ（ビニルアルコール））と４５２グラムの水を入れた。フラスコを６５℃に加熱して、登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０を溶解した。反応容器を５５℃に冷却した後に、１．５グラムの酸化銅（イリノイ州デアフィールドのアメリカン ケメット コーポ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｅｔ Ｃｏｒｐ．）製のＣｕ₂Ｏ）を反応容器に添加し、次に、１４８．２グラムのモノマーイソ−オクチルアクリレート（ＩＯＡ）、１．５グラムの架橋剤ブタンジオールジアクリレートおよび０．４５グラムの熱開始剤バゾ（Ｖａｚｏ）５２（デラウェアー州ウィルミントンのデュポン（ＤｅＰｏｎｔ）製の２，２‘−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を含有する予め作製しておいた混合物を添加した。撹拌速度は４００ｒｐｍに設定した。反応容器を脱気し、６５℃に加熱した。重合反応は発熱反応である。発熱反応による熱で反応温度は７９℃に上昇し、その時点で、氷浴で６９℃に冷却した。６５℃において３時間後、紫がかった赤色の分散物を寒冷紗でろ過し、回収した。光学顕微鏡は、赤色の酸化銅粒子が中実の球形マイクロスフェア中に封入されていることを示した。
【００５５】
実施例２（５％Ｃｕ₂Ｏを含有する４０％ポリマー固形分）
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、４．９グラムの界面活性剤登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０と３６０．０グラムの水を入れた。フラスコを６５℃に加熱して、登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０を溶解した。反応容器を５５℃に冷却した後に、１２．１グラムの酸化銅（アメリカン ケメット コーポ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｅｔ Ｃｏｒｐ．）製のＣｕ₂Ｏ）を反応容器に添加し、次に、２３７．６グラムのモノマーイソ−オクチルアクリレート、２．４グラムのブタンジオールジアクリレートおよび０．７１グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５（ペンシルバニア州フィラデルフィアのエルフ アトケム（Ｅｌｆ Ａｔｏｃｈｅｍ）製の過酸化ベンゾイルの活性成分固形分７５％）を含有する予め作製しておいた混合物を添加した。撹拌速度は６００ｒｐｍに設定した。反応容器を脱気し、６５℃に加熱した。発熱反応による熱が反応温度を７９℃に上昇し、その時点で、氷浴で６９℃に冷却した。６５℃において３時間後、紫がかった赤色の分散物を寒冷紗でろ過し、回収した。光学顕微鏡は、赤色の酸化銅粒子が中実の球形マイクロスフェア中に封入されていることを示した。
【００５６】
実施例３
以下の実施例は、酸化銅を含有するＩＯＡの溶液状のポリマーを使用した。オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、２．５グラムの界面活性剤登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０と３６１．８グラムの水を入れた。フラスコを６５℃に加熱して、登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０を溶解した。１２．０グラムの酸化銅（アメリカン ケメット コーポ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｅｔ Ｃｏｒｐ．）製のＣｕ₂Ｏ）、２３７．５６グラムのイソ−オクチルアクリレート（ＩＯＡ）、２．４グラムのブタンジオールジアクリレート、０．７１グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５および上記固形分３９％のポリ（ＩＯＡ）溶液の６．３グラムを含有する予め作製しておいた混合物を添加した。撹拌速度は５００ｒｐｍに設定した。反応容器を脱気した。短時間後、発熱反応による熱が反応温度を８０℃に上昇し、その時点で、氷浴で６９℃に冷却した。６５℃において３時間後、紫がかった赤色の分散物を寒冷紗でろ過し、回収した。光学顕微鏡は、赤色の酸化銅粒子が中実の球形マイクロスフェア中に封入されていることを示した。
【００５７】
実施例４〜９
実施例４〜９は実施例２に概略した手法に従った。
【００５８】
実施例１０（シーナイン（Ｓｅａ Ｎｉｎｅ）殺藻類剤）
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、６．０グラムの界面活性剤スタンダポール（Ｓｔａｎｄａｐｏｌ）（イリノイ州ラグランゲのヘンケル インク（Ｈｅｎｋｅｌ Ｉｎｃ．）製のラウリル硫酸ナトリウムの固形分２５％の水溶液）と、３．０グラムのアクリル酸と、４４９．９グラムの水を入れた。次いで、中和剤水酸化アンモニウムを添加して混合物をｐＨ＞７まで中和した。１４５．５グラムのイソ−オクチルアクリレート、１．６グラムのブタンジオールジアクリレート、１２．４グラムの抗微生物剤（抗藻類剤）登録商標シーナイン（Ｓｅａ Ｎｉｎｅ）２１１（４，５−ジクロル−２−ｎ−オクチル−４イソチアゾリン−３−オン）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのローム アンド ハース カンパニー（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）製の固形分３０％のキシレン溶液および０．６５グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５を含有する予め作製しておいた混合物を水相に添加した。反応温度は６５℃に上昇し、反応容器を脱気した。６５℃において１２時間後、混合物を室温に冷却し、寒冷紗でろ過した。光学顕微鏡は、中実の球形マイクロスフェアを示した。
【００５９】
実施例１１
以下の実施例は、酸化銅を含有するＩＯＡの溶液状のポリマーを使用した。オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、２．４グラムの界面活性剤登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０と３６０．０グラムの水を入れた。フラスコを６５℃に加熱して、登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０を溶解した。１２．０グラムの酸化銅（アメリカン ケメット コーポ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｅｔ Ｃｏｒｐ．）製のＣｕ₂Ｏ）、２２０．８グラムのイソ−オクチルアクリレート（ＩＯＡ）、４．８グラムの１、４−ブタンジオールジアクリレート、１２．０グラムのｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、０．９６グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５および上記固形分２７％のポリ（ＩＯＡ）溶液の８．９グラムを含有する予め作製しておいた混合物を添加した。撹拌速度は４００ｒｐｍに設定した。反応容器を脱気した。短時間後、発熱反応による熱が反応温度を８１℃に上昇し、その時点で、氷浴で６９℃に冷却した。６５℃において３時間後、紫がかった赤色の分散物を寒冷紗でろ過し、回収した。光学顕微鏡は、赤色の酸化銅粒子が中実の球形マイクロスフェア中に封入されていることを示した。
【００６０】
実施例１２
以下の実施例は、酸化銀を含有するＩＯＡの溶液状のポリマーを使用した。オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、２．４グラムの界面活性剤登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０と３６０．０グラムの水を入れた。フラスコを６５℃に加熱して、登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０を溶解した。１２．０グラムの酸化銀、２３５．２グラムのイソ−オクチルアクリレート（ＩＯＡ）、４．８グラムの１，４−ブタンジオールジアクリレート、０．９６グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５および上記固形分２７％のポリ（ＩＯＡ）溶液の８．９グラムを含有する予め作製しておいた混合物を添加した。撹拌速度は４００ｒｐｍに設定した。反応容器を脱気した。短時間後、発熱反応による熱が反応温度を８１℃に上昇し、その時点で、氷浴で６９℃に冷却した。６５℃において３時間後、黒みがかった分散物を寒冷紗でろ過し、回収した。光学顕微鏡は、黒色の酸化銀粒子が中実の球形マイクロスフェア中に封入されていることを示した。粒子サイズ分析は平均粒子サイズが２０８ミクロンであることを示した。
【００６１】
実施例１３
以下の実施例は、酸化銅および登録商標シーナイン（Ｓｅａ Ｎｉｎｅ）２１１殺藻類）を含有するＩＯＡの溶液状のポリマーを使用した。オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、２．４グラムの界面活性剤登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０と３６０．０グラムの水を入れた。フラスコを６５℃に加熱して、登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０を溶解した。１２．０グラムの酸化銅（アメリカン ケメット コーポ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｅｔ Ｃｏｒｐ．）製のＣｕ₂Ｏ）、２３７．６グラムのイソ−オクチルアクリレート（ＩＯＡ）、２．４グラムの１，４−ブタンジオールジアクリレート、４０．０グラムの抗微生物剤（殺藻類剤）登録商標シーナイン（Ｓｅａ Ｎｉｎｅ）２１１（ペンシルバニア州フィラデルフィアのローム アンド ハース カンパニー（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）製の固形分３０％のキシレン溶液）、０．３６グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５および上記固形分２７％のポリ（ＩＯＡ）溶液の１７．８グラムを含有する予め作製しておいた混合物を添加した。撹拌速度は４００ｒｐｍに設定した。反応容器を脱気した。短時間後、発熱反応による熱が反応温度を上昇した。６５℃において４時間後、紫がかった赤色の分散物を寒冷紗でろ過し、回収した。光学顕微鏡は、赤色の酸化銅粒子が中実の球形マイクロスフェア中に封入されていることを示した。粒子サイズは平均粒子サイズが１６３ミクロンであることを示した。
【００６２】
実施例１４
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、２．４グラムの界面活性剤登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０と３６０．０グラムの水を入れた。フラスコを６５℃に加熱して、登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０を溶解した。２３７．７グラムのイソ−オクチルアクリレート（ＩＯＡ）、２．４グラムの架橋剤１，４−ブタンジオールジアクリレート（ＢＤＡ）、０．９９グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５および上記固形分２７％のポリ（ＩＯＡ）溶液の８．９グラムを含有する予め作製しておいた混合物を添加した。撹拌速度は４００ｒｐｍに設定した。反応容器を脱気した。２０分後、発熱反応による熱が反応温度を８１℃に上昇し、この時点で、氷浴で６９℃に冷却した。６５℃において３時間後、白色の分散物を寒冷紗でろ過し、回収した。光学顕微鏡は、平均粒子サイズが１４０ミクロンの中実の球形マイクロスフェアを示した。
【００６３】
２２５．１グラムのこの分散物に、３０．０グラムの抗微生物剤（殺藻類剤）登録商標シーナイン（Ｓｅａ Ｎｉｎｅ）２１１（ペンシルバニア州フィラデルフィアのローム アンド ハース カンパニー（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）製の固形分３０％のキシレン溶液）を添加した。混合物を終夜振とうした。光学顕微鏡はマイクロスフェアに目に見える変化がないことを示した。
【００６４】
上記の実施例１〜１４のマイクロスフェアの各々はエラストマーポリマーを用いて製造した。実施例１〜４、７〜１４およびＣ１は非粘着性で、実施例５および６は粘着性である。以下の表１は、実施例１〜９、１１およびＣ１の酸化銅濃度、モノマー組成および平均径を要約する。粒子サイズの分析はリーズ アンド ノースラップ マイクロトラック（Ｌｅｅｄｓ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈｒｕｐ Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）登録商標Ｘ１００粒子サイズ分析計で実施し、報告の値は容量平均径である。
【００６５】
【表１】

【００６６】
比較例Ｃ１（後添加酸化銅）
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、２．４グラムの界面活性剤登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０と３６０．０グラムの水を入れた。フラスコを６５℃に加熱して、登録商標エアーヴォル（Ａｉｒｖｏｌ）５４０を溶解した。２３７．３グラムのイソ−オクチルアクリレート（ＩＯＡ）、２．４グラムの架橋剤１，４−ブタンジオールジアクリレート（ＢＤＡ）、０．９４グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５および上記固形分２７％のポリ（ＩＯＡ）溶液の８．８グラムを含有する予め作製しておいた混合物を添加した。撹拌速度は４５０ｒｐｍに設定した。反応容器を脱気した。２０分後、発熱反応による熱が反応温度を８２℃に上昇し、この時点で、氷浴で６７℃に冷却した。６５℃において３時間後、白色の分散物を寒冷紗でろ過し、回収した。光学顕微鏡は、中実の球形マイクロスフェアを示した。
【００６７】
この分散物に、１２．０グラムの酸化銅（アメリカン ケメット コーポ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｅｔ Ｃｏｒｐ．）製のＣｕ₂Ｏ）を添加した。混合物を終夜振とうし、酸化銅粒子を分散させた。光学顕微鏡は、酸化銅粒子が試料全体に均一に分散していることを示した。しかし、マイクロスフェアに対する銅の親和性は見られなかった。すなわち、Ｃｕ₂Ｏ粒子は、マイクロスフェア内に封入されている、またはマイクロスフェアに結合しているとは見えなかった。
【００６８】
比較例２（Ｃｕ₂Ｏを含有する溶液状ポリマー）
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えたの反応フラスコに、２６２．４グラムの２−ブタノン、８６．６４グラムのＩＯＡ、０．８４グラムのＢＤＡ、４．３５グラムのＣｕ₂Ｏおよび０．２６グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５。撹拌しながら、混合物を６５℃に加熱し、脱気した。６５℃において１２時間後、反応混合物を室温に冷却した。
【００６９】
比較例３（ステパノール（Ｓｔｅｐａｎｏｌ）を含有する酸化銅）
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、６．０グラムの界面活性剤ステパノール（Ｓｔｅｐａｎｏｌ）ＡＭＶ（イリノイ州ノースフィールドのステパン カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏ．）製のラウリル硫酸ナトリウムの固形分２９％の溶液）と４５０．８グラムの水を入れた。上記３９％ポリ（ＩＯＡ）のＩＯＡ溶液３８．６７ｇを２０．３７グラムの酸化銅に添加することによって、ＩＯＡモノマーおよび酸化銅中にポリ（ＩＯＡ）含む混合物を調製した。この酸化銅／ポリ（ＩＯＡ）溶液の１４．８１グラムを、１４７．１グラムのイソ−オクチルアクリレート、３．０グラムのブタンジオールジアクリレートを含有する予め作製しておいた混合物を添加した酸化銅／モノマー相を水相に添加し、混合物を５０℃に加熱し、撹拌速度は４００ｒｐｍに設定し、脱気した。次いで、０．４４グラムのバゾ（Ｖａｚｏ）５２開始剤を反応容器に添加し、混合物を再度脱気し、６５℃に加熱した。わずかに５分後、発熱反応による熱が反応温度を８２℃に上昇し、この時点で、氷浴で冷却した。発熱反応による温度の上昇中、酸化銅は目に見えて沈殿し、得られたポリマーは凝集した。この実施例は、重合中に適切な安定剤系（例えば、界面活性剤）を選択することの重要性を例示している。
【００７０】
比較例４（界面活性剤を含有する酸化銅）
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口および熱電対を備えた１Ｌの反応フラスコに、３６０．０グラムの水を入れた。２３７．６グラムのイソ−オクチルアクリレート、２．５グラムのブタンジオールジアクリレート、１２．０グラムの酸化銅および０．９６グラムの登録商標ルシドール（Ｌｕｃｉｄｏｌ）７５を含有する予め作製しておいた混合物を水に添加した。撹拌速度を４００ｒｐｍに設定し、反応物を６５℃に加熱した。反応物は、６５℃に達すると即座に凝固した。この実施例は、酸化銅はポリマー粒子を安定化できないことを例示している。
【００７１】
無機薬剤放出試験方法
以下の試験方法を使用して、酸化銅などの無機抗微生物剤を含有するマイクロスフェアの制御された放出性能を評価した。無機薬剤が粒子形態で組み込まれていても、溶媒中に溶解されることによって組み込まれていても、この試験が適用可能である。基本的な試験概念は、特定の時間間隔内にマイクロスフェアから水中に抗微生物剤を漏洩させ、次いで高周波誘導結合プラズマ分光計（ＩＣＰ）を使用して、放出された無機物質の濃度を測定した。好ましくは、使用した水は脱イオン化されるか、または少なくともイオン含量が低い。
【００７２】
この試験のために実施される一般的手法は、ポリスチレンまたはガラスなどの好適な基材に試験対象の公称量のマイクロスフェアをコーティングして、完全に乾燥することである。既知量の抗微生物剤をマイクロスフェアに組み込む。任意の間、例えば、２４時間および１６８時間の間中程度に撹拌しながら、乾燥したマイクロスフェア試料を既知重量の水に入れる。所定の期間の終了時に、マイクロスフェア試料を得られた浸出液（すなわち、水溶液）から除去する。次いで、浸出液をろ過して、遊離したマイクロスフェアなどの全ての粒状物質を除去する。回収した浸出液の重量を測定する。次いで、ＩＣＰを使用して、浸出液中の銅の総量または銅濃度を測定する。また、マイクロスフェアが、重合に使用した水中にかなりの期間放置されている場合、重合水のろ過試料をＩＣＰによって銅含量について測定して、ある場合には、上記の試験前にマイクロスフェアから放出された銅量を測定することもできる。次いで、放出された抗微生物剤の量を、粒子が水中に存在していた時間で割って、銅がマイクロスフェア試料から放出される速度を算出する。表２は、２４時間および１６８時間経過時の脱イオン水中の銅の放出データをｐｐｍで示したもの、すなわちコーティング１グラムあたりの浸出液中の銅の（放出されたμｇＣｕ／浸出液ｇ）を報告している。
【００７３】
【表２】

【００７４】
有機薬剤放出試験方法
以下の試験方法を使用して、実施例１０の有機抗微生物剤（すなわち、シーナイン（Ｓｅａ−Ｎｉｎｅ））を含有するマイクロスフェアの放出性能を判定した。基本的な試験概念は、屋根用グラニュールなどの基材にマイクロスフェアをコーティングし、藻類を接種した密封容器に既知量のコーティング物質を入れることである。制御した環境での公称増殖期間後に、ＵＶ可視領域分光光度計を使用して、増殖培地の吸光度を測定することによって、対照試料と試験試料中の相対的増殖量を測定した。単細胞緑藻であるネオクロリス（Ｎｅｏｃｈｌｏｒｉｓ）を使用して、試料を３本組で試験する。
【００７５】
マイクロスフェアを屋根用グラニュール（ミネソタ州セントポールの３Ｍカンパニー（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ）製の製品名ＬＲ９３００）にコーティングした。比較のために２つの対照を使用した。対照１は、いかなるマイクロスフェアコーティングも使用しない屋根用グラニュールであった。対照２は、いかなる抗微生物剤も含有しないマイクロスフェアのコーティングを有する屋根用グラニュールであった。対照と比較して、より低い吸光度値は、試験試料にはより少ない量の藻類が増殖し、試料の有効性を示すことを示している。吸光度は０〜１の相対スケールで、０は脱イオン水だけの吸光度であることに注意すること。
【００７６】
実施例１０に記載するマイクロスフェアの吸光度の結果並びに対照１および２の結果は以下のようである：対照１のマイクロスフェアは吸光度が０．５８で、対照２は吸光度が０．３０で、実施例１０のマイクロスフェアは吸光度が０．０２であった。これらの結果は、実施例１０のマイクロスフェアは、この藻類の増殖を効果的に阻止するのに十分な量のシーナイン（Ｓｅａ−Ｎｉｎｅ）抗微生物剤を放出していることを示している。
【００７７】
基材へのマイクロスフェアの結合
結合実施例１（実施例５および６の粘着性接着性マイクロスフェア）
上記の実施例５および６により、球の表面が反応後粘着性を維持するような架橋密度のマイクロスフェアを調製した。次いで、これらのマイクロスフェアを基材にコーティングし、マイクロスフェア表面の接着性によりしっかり結合する。この実施例は、標準的なアスファルト屋根板および３Ｍカンパニー（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって製造された標準的な屋根用グラニュールに粘着性のマイクロスフェアをコーティングすることによって実施した。アスファルト屋根板の場合には、マイクロスフェアは、フォームペイントブラシを使用して屋根板のグラニュール積層面にコーティングした。コーティングはまた噴霧系または屋根板に水性マイクロスフェアの均一な被覆を送達するのに好適な任意の他の方法によって適用してもよい。次いで、水分を乾燥させて、マイクロスフェアを屋根板表面にしっかり結合させ、均一に分布させて、屋根板の元の色および外観をわずかではあるが、均一に黄色にした。しかし、屋根板の表面は接触に対してわずかに粘着性となる傾向があった。この影響は、マイクロスフェア被覆の程度およびマイクロスフェア中の架橋程度によって変更することができると考えられている。
【００７８】
同じ接着性マイクロスフェア組成物を、３Ｍカンパニー（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって製造されたものなどの遊離セラミック被覆屋根用グラニュールにもコーティングした。遊離グラニュールは、ある容量のマイクロスフェアの水性懸濁液をグラニュールにピペットで分注し、全ての面にコーティングするようにグラニュールを転がすことによってコーティングした。コーティングしたグラニュールを乾燥させた。マイクロスフェアは、脱イオン水中に浸しても、グラニュールにしっかり結合していた。マイクロスフェアの粘着性により、個々のグラニュールがくっつく傾向があった。この影響は、マイクロスフェア被覆の程度およびマイクロスフェア中の架橋程度によって変更することができると考えられている。
【００７９】
結合実施例２（非粘着性マイクロスフェアを接着するための下塗り剤の使用）
マイクロスフェアは、架橋密度を増すことによって、乾燥時に非粘着性にした。結合実施例１に記載するコーティング手法を繰り返したとき、これらのマイクロスフェアは、特に水の存在下では、屋根板または遊離グラニュールにしっかり結合しなかった。種々の基材に対するこれらの非粘着性マイクロスフェアの接着性を改善するために、接着層（例えば、下塗りコート）を導入した。マイクロスフェアの適用に関して結合実施例１に記載した方法と同様の屋根板またはグラニュールに最初に下塗り剤をコーティングし、乾燥させた。次いで、第２の適用ステップとして、再度、結合実施例１に記載した方法を使用して、非粘着性のマイクロスフェアを水溶液から下塗り処理した基材にコーティングした。
【００８０】
好適な下塗り剤には米国特許第５，４６１，１２５号に記載されているコア−シェルラテックスまたは米国特許第３，６６１，８７４号に記載されているアミン化ポリブタジエン（ＡＰＢ）が含まれる。ＡＰＢは、下塗り処理しない非粘着性のマイクロスフェアコーティングよりも、遊離グラニュールに改善された接着結果を与えた。ＡＰＢ下塗り剤はアスファルト屋根板に有害な影響を与えるとは思われず、元の屋根板の色からわずかに黄変させるだけであった。下塗り剤による遊離グラニュールの顕著な変色はなかった。選択した基材およびマイクロスフェアに対して安定である（すなわち、相容性である）種々の下塗り剤のどれも好適であると思われると考えられている。
【００８１】
結合実施例３（透明なコートにおけるマイクロスフェア）
上記の実施例８に記載するマイクロスフェア組成物をフィルム形成水性ポリウレタンに分散させた。次いで、この組み合わせを結合実施例１に記載する方法で遊離した３Ｍ屋根用グラニュールにコーティングし、乾燥させた。こうすることにより、グラニュール表面に非粘着性マイクロスフェアをしっかり接着し、グラニュールの変色はわずかであることが見いだされた。多種多様のポリマーコーティングのどれも、この結合実施例の方法によって使用するのに好適であると考えられる。この基本的な根拠は、マイクロスフェアから最初から分離しているポリマーコーティングを使用して所定の基材にマイクロスフェアを接着することである。好ましくは、コーティングは、基材の元の色または外観に影響を与えないように透明である。
【００８２】
本発明の一般原則の上記の開示および上記の詳細な説明から、当業者は、本発明が受け入れる種々の改良および用途を容易に理解するだろう。例えば、本発明の送達系のポリマー粒子を噴霧、ブラッシングまたは他の方法で適用することができることにより、既存の構造物および装置に直接抗微生物剤を適用することができる。本発明の抗微生物剤送達系の用途には、屋根材（例えば、アスファルト、木材およびプラスチック屋根板、セラミックおよび金属タイル、スレート、歴青屋根部材、金属シート、ロール状屋根材等）および他の建築構造物（例えば、内壁および天井）、デッキ（木材、コンクリート等）、フェンス、サイディング、テラス、船、ボート、航空機および自動車の表面、屋外家具、管路（空気調整または暖房）、冷蔵装置の内側、冷却塔、テント、帆、動物の檻等が含まれるが、これらに限定されない。基本的には、本発明の抗微生物剤送達系は、本発明のポリマー粒子を適用することができる任意の構造物または装置を保護するために使用することができる。
【００８３】
また、本発明の送達系のポリマー粒子を中空または他の方法で軽量にすることによって、保護する予定の望ましい表面の被覆を容易にすることができる。例えば、それらが比較的軽量であることにより、このようなマイクロスフェア（中空または中実であっても）を遠隔地または接近不可能な表面に空気調整または暖房用管路を空中循環させることにより、搬送することができる。
【００８４】
本発明のポリマー粒子はタイルグラウト、コンクリート等と混合して、その場で硬化することができることも考慮されている。これらの材料が多孔性であることにより、抗微生物剤の放出が可能になると思われる。さらに、テントまたは帆等を保存のために畳み、テント、帆等を保存する前に、テントまたは帆等に本発明による接着性ポリマー粒子を噴霧またはその他の方法で適用することも望ましいと考慮されている。本発明の送達系の別の可能な用途は、院内（例えば、手術室内）などの表面を滅菌する、または滅菌性を維持することである。
【００８５】
本発明の送達系のさらに別の用途は、本発明のマイクロスフェアをコーティングした幅約１インチ（２．５４ｃｍ）の帯状の裏材材料を有するテープを製造することを含む。テープは、以前にこけら板をはった屋根の屋根板の並びの下方端の下を固定することができ、または屋根板を屋根に固定する前に、各屋根板の下側を結合することができる。
【００８６】
従って、本発明の範囲は以下の請求の範囲およびその等価物によってのみ限定されるべきである。

Claims (5)

1. 徐放的に表面に抗微生物剤を送達するための抗微生物剤送達方法であって、
   境界を規定するエラストマーアクリレートを含むポリマー粒子であって、前記ポリマー粒子が水の存在下にあるとき、前記ポリマー粒子の境界から経時的に有効量が放出可能であるように、組み込まれた水不溶性無機抗微生物剤を含有するポリマー粒子を含む、
   抗微生物剤送達方法。
2. 複数の前記ポリマー粒子をコーティングした構造物をさらに含み、前記構造物がテープ、シートおよび三次元の構造物の少なくとも１つを含んでいてもよい、請求項１に記載の送達方法。
3. ポリマー粒子が水の存在下にあるときに前記ポリマー粒子から経時的に有効量が放出可能であるように、水不溶性無機抗微生物剤が結合されたエラストマーアクリレートから構成されたポリマー粒子を提供するステップと、
   構造物の表面に前記ポリマー粒子を適用するステップと
   を含む、抗微生物剤を適用する方法。
4. エラストマーアクリレートから構成されるポリマー粒子を含む抗微生物剤送達装置を製造する方法であって、
   （ａ）重合したエラストマーマイクロスフェア前駆体を提供するステップと、
   （ｂ）前記重合したエラストマーマイクロスフェア前駆体と放出可能な不溶性の無機抗微生物剤またはその抗微生物剤の混合物とを配合するステップであって、前記放出可能な水不溶性の無機抗微生物剤またはその抗微生物剤の混合物は、溶媒に溶解されていてもよく、前記放出可能な抗微生物剤が前記重合したエラストマーマイクロスフェア前駆体の境界部内に吸収されるステップとを含み、
   （ｃ）さらに、前記溶媒を除去するステップを含んでもよい、
   方法。
5. エラストマーアクリレートから構成されるポリマー粒子を含む抗微生物剤送達装置を製造する方法であって、
   （ａ）少なくとも１種の懸濁液安定剤または界面活性剤を含む水相中に、少なくとも１種の油溶性モノマーと、油溶性開始剤と、放出可能な水不溶性の無機抗微生物剤または前記放出可能な水不溶性の無機抗微生物剤の一部とを含む油相を形成するステップと、
   （ｂ）前記水相中で前記油相の重合を開始するステップを含み、
   （ｃ）さらに、残りの放出可能な水不溶性の無機抗微生物剤を添加するステップを含んでもよい、
   方法。