JP4558107B2 - 生物材料の化学洗浄 - Google Patents
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Description
1.発明の分野:
本発明は、組織工学分野に属する。本発明は、細胞、細胞片、並びにプロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンのような細胞外基質成分など、天然の組織中で通常見られる非コラーゲン成分を除去するために処理するコラーゲン組織に関する。アルカリ、キレート剤、酸および塩による組織の処理は、コラーゲン組織基質から非コラーゲン成分を除去する一方、膨張および分解の量を調節するので、得られるコラーゲン基質がその構造機構、完全性および生物再造形(bioremodelable)性質を維持する。この方法は、コラーゲン基質の細胞適合性、強度および生物再造形に悪影響を与える洗剤および酵素を使用する必要を回避する。コラーゲン組織基質は、哺乳動物ホストにおける埋没(implantation)、修復、または使用のために使われる。
2.発明の背景の簡単な説明:
組織工学の分野は、正常なおよび異常な哺乳動物の組織における、構造上および機能上の関連性を理解するために、工学的方法とライフサイエンスの原理とを組み合わせる。組織工学の目的は、組織の機能を復活、維持または改善させるために、生物学的代用品を開発および最良利用することである。(Skalak、R.およびFox、C.F.、“Tissue Engineering”、Alan R. Liss Inc.N.Y.(1988)。)
コラーゲンは、体の主要な構造タンパク質であり、体の総タンパク質の約3分の1の構成要素となる。それは、皮膚、腱、骨および歯の有機物のほとんどを構成し、他のほとんどの体の構造において、繊維状含有物として見出される。コラーゲンの性質の中には、高い引張力;電解質、代謝産物および薬物の結合が一端となる、イオン交換能;らせん構造、および低伸長性による潜在的抗原性決定因子のマスキング、半透性、および溶解性に帰因する低抗原性、がある。さらに、コラーゲンは細胞接着のための天然物質である。これらの性質およびその他の性質は、コラーゲンを組織工学ならびに埋没可能な生物学的代用品および生物再造形可能プロテーゼの製造にとって適した材料にする。
コラーゲンは、これらの生物学的代用品の主な成分の一つであるため、品質が安定しているコラーゲンを、十分量得る方法が必要である。今、必要とされているのは、実質的に純粋な天然コラーゲン基質を産出するための、細胞、細胞片、並びにプロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンのような細胞外基質成分など、天然の組織中で通常見られる、非コラーゲン成分を除去する改善された方法である。天然の組織中に存在するこれらの非コラーゲン構造の中には、抗原性であって、ホストに埋没されたときに慢性炎症を誘導すると考えられているものがある。しかしながら当該技術の中には、異なる特徴を有するコラーゲン組成物を得るようなコラーゲン組織を洗浄する様々な方法がある。使用される方法は、コラーゲンおよびコラーゲン組織の、生物学的および物理学的性質を組織工学における使用に適したものに保つ方法でなければならない。
コラーゲン基質を本質的に産出するためのコラーゲン組織を処理する技術においては、組織からの細胞および脂質の抽出で、洗剤および界面活性剤が習慣的に使用されてきた。ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)などの洗剤は、その疎水性部位がタンパク質に結合する両親媒性分子であり、タンパク質の負の電荷を増加させると考えられている。埋没のとき、電荷の増加は、分子の親水性部位による水結合増加に帰因する組織の膨張と、水素結合の破壊によるコラーゲン中の熱安定性低下との両方の原因となる。膨張もコラーゲン分子の構造を開いてコラゲナーゼなどの細胞酵素に対し影響され易くし、コラーゲン基質を不安定にして弱い構造にする。(Courtman、他、Journal of Biomedical Materials Research、28:655−666、1994)更に、SDS残留物は、コラーゲンと結合し続けて、細胞が埋没物(implant)の中へ移動するのを防いでいると考えられている。(Wilson、GJ他、Ann Thorac Surg、60:S353−8.、1995;Bodnor E、他“Damage of aortic valve tissue caused by the surfactant sodium dodecyl sulfate”、Thorac Cardiovasc Surg、34:82−85、1986)化学洗浄法で使用される洗剤は、処理される組織中でコラーゲンに望ましくない結合をし、コラーゲンの生物再造形能(bioremodeling capabilities)を変えることができるため、発明者たちは洗剤の必要を排除する方法を開発してきた。
トリプシン、ペプシンおよびコラゲナーゼなどの酵素による組織の化学洗浄が当技術分野において知られているが、その使用は、天然コラーゲン分子の化学的修飾の原因となりおよびその構造物の構造完全性に悪影響を与える。コラーゲン組織の酵素処理は、細胞外基質関連タンパク質(extracellular matrix associated proteins)の除去および/または修飾の技術分野において知られている。ペプシン、トリプシン、ディスパーゼ(dispase)、またはサーモリシンなどのプロテアーゼが、アテロペプチド(atelopeptide)コラーゲンの産出のため、コラーゲンテロペプチドの除去に使用されている。コラーゲンテロペプチドはコラーゲン分子の非3重らせん部分であり、研究者によっては弱い抗原性を持つものと考えられ、一方他の研究者によっては、コラーゲンの強い機械的性質の原因となっていると考えられてきた。コラーゲン組織の長時間の消化はコラーゲン細繊維をアテロペプチドコラーゲンモノマーに解離するのに対し、コラーゲン組織の限られた消化は組織のコラーゲン基質を解離することなくテロペプチドを除去する。内因性RNAおよびDNAを消化する酵素を用いてそれぞれリボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼの使用により基質の核酸を修飾および除去できることもまた、当技術分野において知られている。酵素による処理はコラーゲンの構造完全性に影響を与えることができるため、本発明のこの方法はそれらの使用を回避する。
外移植された哺乳動物の組織からコラーゲン組織および組織構造物を得るための方法、並びに組織からプロテーゼを組み立てる過程は、外科的修復のためまたは組織および器官の取り替えのために広く研究されてきた。組織は典型的に、潜在的に細胞毒性を有する細胞性および非コラーゲン性成分を除去し、天然の組織基質を残すために処理される。架橋、殺菌または形状形成などの更なる過程も研究されてきている。有機的組織基質から組織成分を除去するためにコラーゲン組織を処理する先の方法は、洗剤、酵素を使ってきており、基質の制御できない膨張を助長する。Jaffe他のWO 95/28183は、生物プロテーゼ心臓弁の埋没後鉱化作用を減少または防止する方法を開示している。この開示された方法は、制御された自己融解により無細胞にされた生物材料を提供する。自己融解は、組織中に存在する自己融解酵素が細胞構造成分を分解できる予め選んだpHで、少なくとも1つのバッファー溶液を使うことにより制御可能な状態で行われる。Stoneの米国特許第5,007,934号と、同様に、Li他の米国特許第5,263,984号は双方とも、靱帯組織の化学洗浄のための多工程方法を開示している。この方法は、細胞膜またはコラーゲン組織に関連している脂質を除去するために洗剤を利用する。Janzen他の米国特許第5,523,291号は、項靱帯由来の柔組織増強のための粉砕された注射できる埋没物組成物を開示している。靱帯は、水酸化ナトリウムの強アルカリ性溶液、続いて塩酸溶液次いで炭酸ナトリウムに連続して浸すことにより処理される。Eckmayer他の米国特許第5,028,695号は、コラーゲン組織を強アルカリ、続いて強酸で何度も繰り返して処理し、更に膜を収縮させるために無機塩類の処理剤で、およびそれらの乾燥のために溶媒で処理をする、コラーゲン膜の製造のための過程を開示している。
発明の要約
生物再造形可能なコラーゲン組織基質およびそのような組織基質を生成するための天然組織の化学洗浄のための方法が開示されている。
本発明は、実質的にコラーゲンである生物再造形可能な組織基質を得るための、困難を克服する。本発明は、損傷を受けたおよび病気にかかった組織および器官の修復、増強または取り替えのためのプロテーゼの装置または材料として使用できる、組織基質を提供する。
本発明の化学洗浄方法は、天然の組織および組織構造などの生物材料を、コラーゲン組織基質の構造完全性を維持する一方で、実質的に無細胞でかつ実質的に非コラーゲン成分のない物にする。化学洗浄過程では洗剤が使われないため、組織基質に結合して通常は残る洗剤残留物が存在しない。酵素が使われないため、コラーゲンテロペプチドはコラーゲン分子上に保持される。本方法は、塩基性pHでの正常細胞性天然組織とキレート剤との接触、酸性pHでの組織と塩溶液との接触、生理的pHでの組織と塩溶液との接触、および、最後に得られる化学的に洗浄された組織基質のすすぎ洗いを含む。
本発明は、天然の正常細胞組織由来の化学的に洗浄された組織基質に向けられている。洗浄された組織基質は、実質的に糖タンパク質、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、脂質、非コラーゲンタンパク質並びにDNAおよびRNAなどの核酸が完全になくされた、本質的にコラーゲンである。重要なことには、組織基質の生物再造形能は、コラーゲンの生物再造形能に悪影響を与える洗剤残留物との結合がないことにより守られる。さらに、コラーゲン分子のテロペプチド部位が洗浄過程の間に酵素による処理または修飾を受けないことにより完全なまま残るため、コラーゲンはテロペプチドコラーゲンである。
コラーゲン材料は一般的に、その由来である組織の全体的形状を維持するが、合わさって重なったり接合したりして多層のシート、チューブ、または複雑な形のプロテーゼを形成することもある。本発明の接合したコラーゲン層は、構造的に安定、柔軟、半透明で、縫合することができる。基質材料が哺乳動物ホストに埋没されると、適当な生細胞の取り替え、または新組織形成に伴う生分解を受けて、埋没された最初の材料はホスト由来の組織および細胞により、結局は再造形および取り替えられる。
それゆえ、本発明の目的は、以前開発された方法の多くに関連していた欠点の多くを示さない、天然組織を洗浄して組織基質を得る方法を提供することである。本方法は、洗剤または酵素を使うことなく効果的に天然組織の非コラーゲン成分を除去し、実質的にコラーゲンから成る組織基質を産出する。
さらなる目的は、埋没の位置で組織の内部成長および/または器官再生の準備および促進をするであろう生物再造形可能組織基質材料の供給である。この材料から作られるプロテーゼはレシピエントホストに植え付けられると、埋没された最初のプロテーゼが患者の生細胞により再造形され再生された器官または組織を形成するように、制御された生物再造形および適当な生細胞の取り替えを付随して受ける。
本発明のさらなる目的は、自家移植、同種移植、および異種移植の適用において、新規な多用途の生物再造形基質材料を使用する方法を提供することである。
さらなる目的は、従来の外科技術を用いて埋没することができる新規な組織基質材料を提供することである。
発明の詳細な説明
本発明は、移植のための天然コラーゲン組織の加工方法を提供する。本加工方法は、in vivoでホストにより、またはin vitroの培養で生細胞により生物再造形されることのできる足場として働き、埋没することができ、移植できるコラーゲン生物組織材料、コラーゲンを含む細胞外基質を創造することを意図している。
本発明はさらに、加工された天然コラーゲン組織であって哺乳動物ホストに埋没されたときに、機能性治療、増強、もしくは取り替えの体の一部、または組織構造として働くことができ、ホスト細胞による再造形に付随して起こる制御された生分解を受ける組織工学プロテーゼに向けられている。この組織基質は、自家移植、同種移植、および異種移植の適用のためのプロテーゼ材料として使用できる。様々な実施態様において、本発明のプロテーゼは次に述べるような、2つの性質を持つ:第一に、体の部分の代用としての機能、第二に、体の部分の代用としての機能する一方での、ホスト細胞の内部成長のための再造形鋳型としての機能である。プロテーゼは様々な図および構想概念の組立を通して説明されるであろうが、本発明はそれで制限されない。材料、形状および厚さにおける装置の設計が、構造物の最終的な適用によって選択される予定であることは、高く評価されるであろう。
本発明の化学洗浄方法は、コラーゲン組織基質の構造完全性を維持する一方で、天然組織および組織構造物などの生物材料を実質的に無細胞でかつ実質的に非コラーゲン成分がない状態にする。エラスチンは、天然組織中に少量存在することがあるが、本化学洗浄方法では除去されない。エラスチンの存在は、ある特定の目的では好ましい。ここで用いられる「実質的に無細胞」という用語は、生物材料の未処置の状態よりも、少なくとも95%少ない天然細胞および細胞構造物を含むことを意味する。「細胞および細胞構造物」は、生きているまたは生きていない細胞、細胞の残骸、細胞膜および膜構造物を表す。「実質的に非コラーゲン成分のない」という用語の使用は、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、脂質、非コラーゲンタンパク質並びにDNAおよびRNAなどの核酸が、結果として得られる組織基質を乾燥質量で5%も構成しないことを意味する。化学洗浄過程では洗剤が使われないため、組織基質に結合して通常は残る洗剤残留物が存在しない。酵素が使われないため、コラーゲンテロペプチドはコラーゲン分子上に保持される。さらに化学洗浄方法は、滅菌した器具、溶液および無菌操作により加工していくときに、生物材料を滅菌されエンドトキシンのない状態にする。
「構造完全性」という用語は、引張力、圧縮などの力に耐えて、維持するという、化学洗浄したコラーゲン組織基質の能力を表す。たとえ処理の間に膨張が起こったとしても、膨張が化学的処理工程において最小限にされるため、生物材料の構造完全性は守られる。制御できない膨張または過度の膨張の両方がコラーゲン分子の構造を開き、コラゲナーゼなどの細胞酵素に対し影響され易くし、コラーゲンを不安定にして弱い構造にする。膨張はコラーゲン分子の分子内構造に影響を及ぼすため、コラーゲン分子間の自然な架橋を破壊することにより、分子間レベルで材料の全体の構造に影響を及ぼす。コラーゲン分子の構造およびコラーゲン分子間の架橋が一緒になって、材料に構造完全性を与えている。
天然の構造完全性を維持している組織基質材料は、例えば、プロテーゼ装置としてまたは多層若しくは複雑な装置を構成する材料として有用である。もしそれが、体壁支持体、血管装置、または整形外科の装置のような荷重の支持部分の機能を果たすのであれば、材料の完全性は重要である。構造完全性に関係して、「縫合できる」という用語は、材料の機械的性質が、プロテーゼの縫合時に針と縫合材料とがプロテーゼ材料を通って天然組織部位に届くことを可能にする、縫合保持を含むことを意味する。縫合の間そのようなプロテーゼは、縫合によりプロテーゼにかけられる引っ張り力により、破れてはいけないし、また縫合糸が結ばれるときにもつれてもいけない。プロテーゼ材料の縫合可能性、すなわち、縫合されるときに破れに耐えるというプロテーゼの能力は、プロテーゼ材料の本来の機械的強度、移植片の厚さ、縫合にかけられる引張力、および結び目が引っ張られて閉じられる時の比に関係する。
本発明中で記述する生物材料には、哺乳動物の組織、並びにその構造物、ヒト、ウシ、ブタ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、およびウマ由来の生体が含まれるが、これらに限定されない。真皮、動脈、静脈、心膜、心臓弁、硬膜、靭帯、腸および筋膜は全て、本質的に無細胞で、本質的に非コラーゲン成分のない組織基質を得るための本発明の方法により洗浄することのできる、好ましい組織構造物である。
哺乳動物組織の好ましい供給物は小腸の粘膜下組織であり、最も好ましいのはブタの小腸の粘膜下組織である。天然小腸中で、粘膜下組織は器官の結合組織層であり、リンパ管細胞および血管細胞の両方を含む。粘膜下組織を手に入れる方法は、WO96/31157に開示されており、本明細書に組み入れられている。粘膜下組織(submucosa)とも呼ばれるブタ粘膜下組織(tunicasubmucosa)を手に入れるために、ブタの小腸を摘出して機械的に剥ぎ取る、腸洗浄機(Bitterling、Nottingham、UK)を用いて行うのが好ましい。腸洗浄機は、機械的作用と水による洗浄との組合せで強制的に粘膜下組織から脂肪、筋肉および粘膜層を除去する。機械的作用とは、完全な腸をローラーに通すと粘膜下組織を圧縮して連続する層をはがす、一連のローラーとして描写できる。小腸の粘膜下組織は、周りの組織よりも比較的硬くて硬直しているため、柔らかい成分が粘膜下組織から除去される。機械的洗浄の結果、腸間膜組織、粘膜下組織内腔の漿膜および筋層さらに、粘膜下組織内腔の粘膜層が除去されるため、腸の粘膜下組織が単独で残る。粘膜下組織の機械的洗浄組織基質は、「腸コラーゲン層」または「ICL」とも呼ばれる。肉食動物および雑食動物などの動物供給源の中には、小腸が機械的洗浄工程により大部分が除去される細胞層を含んでいるものがあることが示されている。
Badylakの米国特許第4,902,508号に記述されるように、小腸の層を機械的に剥ぎ取るための他の方法は当技術分野で知られており、本明細書に組み入れられている。この特許で開示されている方法は、漿膜および筋層を含む内腔層並びに少なくとも粘膜下組織の内腔部分を含む中間層を除去するため、腸組織の軽い剥離を含んでいる。残った層は、粘膜筋板から成る結合した基底層がついた粘膜下組織および、もし摘出した組織に最初から存在するのであれば、細胞層である。どちらかの方法で得た腸材料は埋没することができ、または最初に、縫合、ステープリング、接着剤配合物、化学結合および熱結合を含む多くの方法により体壁若しくは血管装置に形成できる。
特定の操作パラメータに関連する用語は、本発明の精神と範囲を逸脱することなしに、変化することのできる量、時間および温度に対し、全体の明細書および実施例用に定義されている。ここで用いられる「有効量」という用語は、望ましい効果を得るために必要な組成物の量および濃度を表す。組織の化学洗浄のための好ましい有効量は溶液の組織に対する比が100:1 v/vであるが、量は多かれ少なかれ、洗浄する組織の形状、かさ、厚さ、密度、および細胞性を判断するときに当業者により決定される。化学工程が有効であるのに必要な時間は、洗浄する材料の細胞性、基質密度、および厚さを判断するときに当業者分野の技術より評価できる。より大きく、より厚く、またはより高密度の材料は、溶液が組織に侵透して平衡になるのにより長くかかる。周囲および本発明に使われる溶液の温度は周囲室温、約25℃が好ましいが、使われる溶液の凍結温度よりも高くて処理される組織材料の変性温度よりも低ければどれでもよい。約4℃から約45℃の間の温度が、化学処理を有効にするには十分である。撹拌は、機械的に降り動かすことまたは混ぜることを意味し、化学組成物が組織へ浸透するのを改良するためおよび化学処理が有効になるのに必要な時間を短くするために使われる。「緩衝液」という用語は、溶液の水素イオン濃度またはpHを保つ少なくとも一つの薬剤を含んでいる水溶液を表す。
好ましい方法において摘出された組織は、肉眼検出による、手での洗浄、および/または脂肪および脈管構造などの過剰組織の機械的洗浄を必要とするかもしれない。
組織は最初に、組織と有効量のキレート剤との接触により処理され、組織基質の膨張を制御して管理するためアルカリ性が好ましい。キレート剤は、二価の陽イオン濃度を低下することにより、基質からの細胞、細胞片および基底膜の除去を高める。アルカリ性処理は、コラーゲン組織およびけん化脂質から糖タンパク質およびグリコサミノグリカンを分離する。当技術分野で知られている、使用されるキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびエチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸(EGTA)が含まれるが、これらに限定されない。EDTAは好ましいキレート剤であり、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カルシウムCa(OH)2、炭酸ナトリウムまたは過酸化ナトリウムを加えてよりアルカリ性にすることがある。EDTAまたはEGTAの濃度は、好ましくは約1から約200mMの間であり;より好ましくは約50から約150mMの間であり;もっとも好ましくは約100mMぐらいである。NaOHの濃度は、好ましくは約0.001から約1Mの間であり;より好ましくは約0.001から約0.10Mの間であり;もっとも好ましくは約0.01Mである。キレート溶液のpHを有効な塩基性pH範囲内に持っていくため、当業者により、他のアルカリ性剤および塩基性剤が決定される。塩基性キレート溶液の最終pHは約8と約12の間が好ましいが、もっと好ましいのは約11.1から約11.8の間である。もっとも好ましい実施態様においては、組織は100mM EDTA/10mM NaOHの水溶液で接触される。組織は、アルカリ性キレート剤の中への液浸により接触されるのが好ましいが、処理の工程が有効になるまでの時間組織と溶液とを一緒に撹拌することによって、より有効な処理が得られる。
次に組織は、有効量の酸性溶液で処理され、塩を含むものが好ましい。酸処理はまた、非コラーゲン成分並びにDNAおよびRNAなどの核酸の除去と同様に、糖タンパク質およびグリコサミノグリカンの除去においても役割を果たす。塩処理は、酸処理の間コラーゲン組織基質の膨張を制御し、コラーゲン基質から糖タンパク質およびグリコサミノグリカンの除去に関与する。当技術分野で知られている酸溶液が使用され、それらには塩酸(HCl)、酢酸(CH3COOH)および硫酸(H2SO4)が含まれるが制限されない。好ましい酸は塩酸(HCl)であって約0.5から約2Mの間の濃度が好ましく、もっと好ましくは約0.75から約1.25Mの間であり;もっとも好ましくは1Mぐらいである。酸/塩溶液の最終pHは約0から約1の間が好ましく、もっと好ましくは約0から0.75の間であり、もっとも好ましくは約0.1から約0.5の間である。弱酸があまり効果がないのに対し、塩酸および他の強酸は、核酸分子を分解するのにもっとも有効である。使用される塩は無機塩が好ましく、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化カルシウム(CaCl2)、および塩化カリウム(KCl)などの塩化物塩が含まれるがこれらに限定されず、一方、他の有効な塩が当技術分野の当業者によって決められる。好ましい塩化物塩は、約0.1から約2Mの間の濃度で使用されるのが好ましく;もっと好ましくは約0.75から約1.25Mの間が好ましく;もっとも好ましくは1Mぐらいである。本方法での使用に好ましい塩化物塩は塩化ナトリウム(NaCl)である。もっとも好ましい実施態様では、組織は水中で1M HCl/1M NaClにより接触される。組織は、酸/塩溶液の中への液浸により接触されるのが好ましいが、処理の工程が有効になるまでの時間組織と溶液とを一緒に撹拌することによって、有効な処理が得られる。
次に組織は、有効量の塩溶液で処理され、ほぼ生理的pHに緩衝されたものが好ましい。緩衝塩溶液は、膨張を減少する一方で、材料を中和する。使用される塩は無機塩が好ましく、それらには塩化ナトリウム(NaCl)、塩化カルシウム(CaCl2)、および塩化カリウム(KCl)などの塩化物塩;ならびに硫酸アンモニウム(NH3SO4)などの窒素塩が含まれるがそれらに制限されない、一方、他の有効な塩が当技術分野の当業者によって決められる。好ましい塩化物塩は、約0.1から約2Mの間の濃度で使用されるのが好ましく;もっと好ましくは約0.75から約1.25Mの間が好ましく;もっとも好ましくは約1Mである。本方法での使用に好ましい塩化物塩は塩化ナトリウム(NaCl)である。緩衝剤は当技術分野で知られており、リン酸塩溶液およびホウ酸塩溶液を含むがこれらに限定されない、また他の緩衝剤が当技術分野の当業者によって決められる。塩溶液を緩衝剤で処理する好ましい一方法は、りん酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液を好ましくはリン酸塩が約0.001から約0.02Mの濃度でおよび塩濃度が約0.07から約0.3Mで加えることである。溶液の好ましいpHは、約5から約9の間であり、もっと好ましくは約7から約8の間であり、もっとも好ましくは約7.4から約7.6の間である。もっとも好ましい実施態様では、組織は約7.0から約7.6の間のpHで1M 塩化ナトリウム(NaCl)/10mM りん酸緩衝生理食塩水(PBS)により接触される。組織は、緩衝塩溶液の中への液浸により接触されるのが好ましいが、処理の工程が有効になるまでの時間組織と溶液とを一緒に撹拌することによって、有効な処理が得られる。
化学洗浄処理後、次に組織は、有効量のすすぎ洗い剤で接触することによりすすぎ洗いし化学洗浄剤をなくすのが好ましい。水、等張食塩水および生理的pH緩衝溶液などの薬剤が使用でき、組織により洗浄剤を除去するのに十分な時間触れ合わせる。好ましいすすぎ洗い溶液は、りん酸緩衝生理食塩水(PBS)などの生理的pH緩衝食塩水である。化学洗浄剤で組織をすすぎ洗いする他の方法が当技術分野の当業者によって決められることができる。組織をアルカリ性キレート剤で接触する洗浄工程および組織を酸溶液で接触する洗浄工程は、同様の洗浄効果を十分に達成する目的で行われても良い。しかしながらこの溶液は、単一工程として組み合わされたり使われたりしてはいけない。
本発明の好ましい組成物は、天然で正常な細胞性組織由来の化学洗浄された組織基質である。洗浄した組織基質は乾燥質量約93%が本質的に無細胞なテロペプチドコラーゲンであり、乾燥質量約5%未満が糖タンパク質、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、脂質、非コラーゲンタンパク質並びにDNAおよびRNAなどの核酸である。さらに重要なことに組織基質の生物再造形能は、コラーゲンの細生物再造形能に悪影響を与える洗剤残留物との結合が無いために守られる。さらに、洗浄過程で組織が酵素処理を受けないため、コラーゲン分子はテロペプチド部位を残している。組織基質は、真皮、動脈、静脈、心膜、心臓弁、硬膜、靱帯、腸および筋膜から得られる。もっとも好ましい組成物は、小腸由来の化学洗浄した腸コラーゲン層である。小腸に適した供給源は、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ヤギまたはウマなどの哺乳動物生物であるが、ブタの小腸が好ましい供給源である。好ましい一実施態様では、コラーゲン層はブタ小腸由来の粘膜下組織を含んでいる。別の実施態様では、コラーゲン層は小腸の粘膜下組織および基底層を含む。基底層は、粘膜筋板ともし天然組織に存在するなら細胞層とから成る。
本発明のもっとも好ましい組成物は、本発明の化学洗浄方法で洗浄された腸コラーゲン層であって、本質的にコラーゲン、主にI型コラーゲンで、乾燥質量約5%未満の糖タンパク質、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、脂質、非コラーゲンタンパク質並びにDNAおよびRNAなどの核酸を含む。コラーゲン層には、コラーゲンの生物再造形能に悪影響を与える洗剤残留物との結合が無い。コラーゲン層には実質的に、DNAおよびRNAなどの内因性核酸および脂質を含む、細胞および細胞片が無い。さらに腸コラーゲン層は、滅菌した器具、溶液および無菌操作により処理されれば、無菌でありエンドトキシンのない状態である。
いったんコラーゲン組織基質が、十分に無細胞でかつ十分に非コラーゲン細胞外組織成分を含まない状態にされると、埋没または移植のためのプロテーゼはそれから作られてもよい。コラーゲン層は、当技術分野で知られているあらゆる様々な技術を使って、一緒に縫合しても良いしまたは接合しても良い。層を接合する方法では、トロンビン、フィブリンなどの接着剤またはシアノメタクリレートなどの合成材料または化学架橋剤を使っても良い。他の方法では、レーザー、光、またはマイクロウェーブにより発生する熱を使ってもよい。
コラーゲン層の熱溶接は、本発明のコラーゲン層を合わせて接合するのに好ましい方法である。コラーゲンの熱溶接の方法は、WO95/22301、WO96/31157および米国特許第5,571,216号に記述されており、それらの教示は本明細書中で参考文献により組み入れられている。ICLは最初に縦に切られ、硬くて平らなプレートの上に伸ばされる。次に一つまたはそれ以上の連続する層がお互いに重ねられる、交互に垂直の向きが好ましい。2枚目の硬くて平らなプレートを層の一番上に乗せて、2枚のプレートを一緒にしっかりと固定する。次にプレートとコラーゲン層とを固定した出来上った装置を、一定時間、コラーゲン層が合わさって接合するのに十分な条件下で熱をかける。かけられる熱量は、コラーゲンを接合するのに十分な程高いものであるべきだが、コラーゲンを不可逆的に変性させる程高くてはいけない。熱して接合させる時間は、使用されるコラーゲン材料層の型、含水率および材料の厚さ、およびかけられる熱によって決まる。熱の典型的な範囲は約50℃から約75℃であり、もっと典型的には60℃から約65℃およびもっとも典型的には62℃である。時間の典型的な範囲は約7分から約24時間であり、典型的には約1時間である。熱がかけられる熱の度合いおよび時間は、慣例となっている実験を通して熱および時間のパラメータを変えることにより、容易に確認できる。接合工程は、通常のオーブン中で完了されるが、使用される他の装置または熱の利用には、水浴、レーザーエネルギー、または電熱伝導を含むがこれらに限定されない。加熱および接合に続いて直ぐに、コラーゲン層を空気浴または水浴中、20℃から1℃の室温の範囲で冷却する。クエンチングと称される急冷は、加熱の作用を止め、コラーゲン層の間に有効な接合を作るのに必要である。この工程を完了させるためコラーゲン層を冷却(典型的には水浴中で)する、好ましい温度は約1℃から約10℃、もっとも好ましいのは約4℃である。1℃以下の温度で行っても良いが、構造損傷の原因となるコラーゲン層の凍結を起こさないように注意が必要である。さらに、クエンチングにおいて10℃以上の温度で行っても良いが、クエンチの温度が高すぎると、冷却比がコラーゲン層をお互いに固定するのに十分でないかもしれない。
好ましい実施態様では、コラーゲン材料は架橋している。架橋は形成されたプロテーゼ構造物に、増強された強度および構造完全性を与える一方、構造物が患者の中に埋没されるときに細胞によるコラーゲンの生物再造形を調節する。コラーゲン架橋剤は、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、カルボジイミド、ヘキサメチレンジイソシアネート、ビスイミデート(bisimidates)、グリオキサール、アジピルクロリド、ジアルデヒド澱粉、並びにグリコールジグリシジルエーテル、ポリオールポリグリシジルエーテルおよびジカルボン酸ジグリシジルエステルなどの特定のポリエポキシ化合物を含む。脱水素熱性、紫外線および/または糖媒介方法もまた使って良い。コラーゲンはまた、時間が過ぎると共に室温で自然と架橋する。しかしながら、当技術分野の当業者に知られている他の架橋剤および方法を使用することができるため、架橋剤はこれらの実施例に限られる必要はない。架橋剤は、生物学的適合性材料がホスト細胞により再造形されることができるように選択されるべきである。好ましい架橋剤は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)である。EDCを含む架橋溶液および水はまた、アセトンを含む。EDCによる架橋は、PCT国際公開番号WO95/22301およびWO96/31157に記述されている。
いくつかの実施態様では、付加されたコラーゲン層が、接合したコラーゲン層の外面または内面のどちらかに、架橋の前または後のどちらかで付加されるかもしれない。本明細書中で参考文献により組み入れられているPCT国際公開番号WO95/22301に記述されているように、管状の構造物中では血管構造物中のように、その最大利用のために滑らかな流動表面を造るために濃繊維状コラーゲンが管腔表面についているかもしれない。この滑らかなコラーゲン層がまた、新内膜の構成体においてみられるように、ホスト細胞の付着を促進し、構造物の内殖および生物再造形を促進する。PCT国際公開番号WO95/22301に記述されているように、この滑らかなコラーゲン層は酸抽出繊維性コラーゲンまたは非繊維性コラーゲンから作られているかもしれない、その大部分はI型コラーゲンであるが、別の型のコラーゲンを含んでも良い。使われるコラーゲンは、多数の哺乳動物供給源の由来であっても良いが、典型的にはウシ、ブタ、またはヒツジの皮膚または腱である。コラーゲンは、酸抽出によって細繊維分散または高純度のゲルに加工されるのが好ましい。コラーゲンは、酢酸、クエン酸、またはギ酸などの弱酸を用いて、コラーゲン供給源から酸抽出しても良い。溶液中に抽出されると、コラーゲンはNaClで塩沈殿させることができ、また遠心法若しくはろ過などの標準的手法で回収することができる。ウシの腱から酸抽出したコラーゲンについての詳細は、例えば、米国特許第5,106,949号に記述されており、本明細書中で参考文献により組み入れられている。
ヘパリンは、様々な既知の手法を使ってプロテーゼに利用できる。例としてヘパリンは、以下の3つの方法でプロテーゼに利用できる。第一に、ベンズアルコニウムヘパリン(BA−Hep)溶液は、プロテーゼをその溶液に浸してから空気乾燥することによりプロテーゼに利用できる。この方法は、コラーゲンをイオン結合したBA−Hepコンプレックスで処理している。第二に、EDCはヘパリンを活性化し、ヘパリンをコラーゲン細繊維に共有結合させるために使われる。第三に、EDCはコラーゲンを活性化し、プロタミンをコラーゲンに共有結合させ、つぎにヘパリンをプロタミンにイオン結合させるために使うことができる。他のくのコーティング、接合、および付着の方法が当技術分野において知られており、それらもまた使用できる。
成長因子などの薬剤またはそれに加えて医薬品またはヘパリンの代りに薬剤での組織基質材料の処理を行っても良い。薬剤には例えば、マクロファージ由来成長因子(MDGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、血管内皮細胞由来成長因子(VEGF)などの血管新生および上皮形成を促進する成長因子;外科埋没による潜在性感染と闘うための抗生物質;またはプロテーゼが神経再生のための導管として使われるときに内側コラーゲン層に取入れられる神経発育因子が含まれる。薬剤に加えてまたはそれらの代りに、プロテオグリカンまたは糖タンパク質またはグリコサミノグリカンなどの基質成分が構造物の中に含まれても良い。
このように形成されたプロテーゼはまた、中性pHの希釈ペルオキシ酢酸溶液中で滅菌できる。コラーゲンを滅菌する方法は米国特許第5,460,962号に記述されており、本明細書中で参考文献により組み入れられている。好ましい方法では、コラーゲンは中性pHの希釈ペルオキシ酢酸溶液で殺菌される。ペルオキシ酢酸濃度は、約pH6とpH8との間の中性pHで、水に対して約0.01と0.3%v/vとの間が好ましい。あるいは、一般に2.5Mradでのγ照射、またはガスプラズマによる滅菌もコラーゲンを滅菌するのに使うことができる。当技術分野で知られている他のコラーゲンを滅菌する方法も使用して良い。
以下の実施例は、本発明の実行をより良く説明するために提供されるが、あらゆる場合も本発明の範囲を制限するために解してはならない。当技術分野の当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく本明細書に記述された方法の様々な変形ができることを理解するであろう。
実施例
実施例1:機械的に剥ぎ取ったブタ小腸の化学洗浄
機械的作用と水を用いた洗浄との組合せで強制的に粘膜下組織から脂肪、筋および粘膜層を除去する、Bitterling腸洗浄機(Nottingham、UK)を用いて、ブタの小腸を摘出し機械的に剥ぎ取った。機械的作用とは、完全な腸をローラーの間に通したときに圧縮して粘膜下組織から連続する層をはがす、一連のローラーとして表現できる。小腸の粘膜下組織は、周囲の組織よりも比較的硬くて動きづらいため、ローラーは粘膜下組織からより柔らかい成分を絞り出す。機械的洗浄の結果、腸の粘膜下組織が単独で残った。本手順の残りは、無菌条件下、室温で行った。化学溶液は全て室温で用いた。次に腸を、縦方向に内腔に至るまで切り、15cmの切片に切り分けた。材料の重さを量り、溶液と腸材料の比が約100:1v/vになるように容器の中に入れた。
A. 腸を入れた容器それぞれに、0.22mm(ミクロン)フィルターで滅菌した100mM エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム(EDTA)/10mM 水酸化ナトリウム(NaOH)溶液約1Lを加えた。次に容器を、約200rpmで約18時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、EDTA/NaOH溶液をそれぞれのボトルから除去した。
B. 次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した1M塩酸(HCl)/1M塩化ナトリウム(NaCl)溶液約1Lを加えた。次に容器を、約200rpmで約6から8時間の間振とう器の台の上に置いた。振とう後、HCl/NaCl溶液をそれぞれの容器から除去した。
C. 次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した1M塩化ナトリウム(NaCl)/10mMりん酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約18時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、NaCl/PBS溶液をそれぞれの容器から除去した。
D. 次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した10mMPBS溶液約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約2時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、りん酸緩衝生理食塩水をそれぞれの容器から除去した。
E. 最後に、容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した水を約1L加えた。次に容器を、200rpmで約1時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、水をそれぞれの容器から除去した。
処理した試料を、組織学分析用に切断し固定した。対照組織および処理組織双方の横断面試料および縦断面試料双方に、ヘマトキシリン−エオジン(H&E)およびマッソン三色染色を行った。対照試料では正常的かつ期待したとおりに非常に細胞性が見られたのに対し、処理組織試料では細胞および細胞片も見られなかった。
実施例2:ブタ心臓弁の化学洗浄
ブタの心臓を、1ポンドの子豚から得て、氷上の生理的pH食塩水中で輸送した。4時間以内に、心臓の塊から心臓弁をメスと鉗子を使って取り除いた。弁の周りから余分な組織を取り除くため、更に徹底的な解剖を行った。一つの弁を試料の対照として断片に切って保持し、種々の組織学的分析用に固定する一方、他の弁は、化学洗浄過程を行った。本手順の残りは、無菌条件下、室温で行った。化学溶液は全て室温で用いた。
振とう器の台上で激しく振り動かしながら約18時間、弁を、100mM EDTA/10mM NaOH溶液1L中に置いた。次に弁を1M HCl/1M NaCl 1L中に置き、8時間激しく振り動かした。次に弁を1M HCl/10mM りん酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液1L中に置き、約18時間激しく振り動かした。次に弁を約2〜4時間の間PBS中ですすぎ洗いし、最後に激しく振り動かしながら約1時間滅菌水中ですすぎ洗いした。処理した試料断片を、種々の組織学的分析用に切断し固定した。
対照弁および処理弁双方の横断面試料および縦断面試料双方に、ヘマトキシリン−エオジン(H&E)およびマッソン三色染色を行った。対照弁では正常的かつ期待したとおりに非常に細胞性が見られたのに対し、処理弁試料では細胞および細胞片も見られなかった。
実施例3:ブタ動脈、心膜および筋膜の化学洗浄
大腿動脈、心膜全体、および筋膜の部分を、450ポンドの雌豚から得た。組織を、氷上の生理的pH食塩水中で輸送した。組織を、余分な組織を取り除くため、更に解剖した。それぞれの組織の試料を対照試料のために洗浄せずに取っておき、種々の組織学的分析用に固定する一方、組織の残りは、化学洗浄過程を行った。本手順の残りは、無菌条件下、室温で行った。化学溶液は全て室温で用いた。
組織を別々に100mM EDTA/10mM溶液1L中に置き、振とう器の台上で約18時間激しく振り動かした。次に組織をそれぞれ別々に1M HCl/1M NaCl 1L中に置き、8時間激しく振り動かした。次に組織を別々に1M HCl/10mM りん酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液1L中に置き、約18時間激しく振り動かした。次に組織を別々に約2から4時間の間PBS中ですすぎ洗いし、最後に激しく振り動かしながら約1時間滅菌水中ですすぎ洗いした。処理した試料断片を、種々の組織学的分析用に切断し固定した。
対照組織および処理組織双方の横断面試料および縦断面試料双方に、ヘマトキシリン−エオジン(H&E)およびマッソン三色染色を行った。対照組織では正常的かつ期待したとおりに非常に細胞性が見られたのに対し、処理組織試料では細胞および細胞片も見られなかった。
実施例4:異なる順序の化学洗浄
本手順は、無菌条件下、室温で行い、化学溶液は全て室温で用いた。
実施例1に記述したように、機械的に剥ぎ取ったブタの腸を切断し15cmの5つの切片にした。
次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した1M塩酸(HCl)/1M塩化ナトリウム(NaCl)溶液約1Lを加えた。次に容器を、約200rpmで約6から8時間の間振とう器の台の上に置いた。振とう後、HCl/NaCl溶液をそれぞれの容器から除去した。
腸を入れた容器それぞれに、0.22mm(ミクロン)フィルターで滅菌した100mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)/10mM水酸化ナトリウム(NaOH)溶液約1Lを加えた。次に容器を、約200rpmで約18時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、EDTA/NaOH溶液をそれぞれのボトルから除去した。
次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した1M塩化ナトリウム(NaCl)/10mMりん酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約18時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、NaCl/PBS溶液をそれぞれの容器から除去した。
次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した10mMPBS溶液約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約1時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、りん酸緩衝生理食塩水をそれぞれの容器から除去した。
最後に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した水約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約1時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、水をそれぞれの容器から除去した。
処理した試料断片は、種々の組織学分析用に切断し固定した。対照組織および処理組織双方の横断面試料および縦断面試料双方に、ヘマトキシリン−エオジン(H&E)およびマッソン三色染色を行った。対照試料では正常的かつ期待したとおりに非常に細胞性が見られたのに対し、処理組織試料では細胞および細胞片も見られなかった。
実施例5:種々のアルカリ性キレート剤
機械的に剥ぎ取ったブタの腸粘膜下組織の洗浄を、実施例1従って行った。本手順は、無菌条件下、室温で行い、化学溶液は全て室温で用いた。実施例1の化学洗浄過程に従ったが、工程Aのアルカリ性キレート剤の代りに類似した性質を持つ別のアルカリ性キレート剤で代用した。
A. 腸を入れた容器それぞれに、0.22mm(ミクロン)フィルターで滅菌した100mMエチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸(EGTA)/10mM NaOH溶液;100mM EDTA/10mM Ca(OH)2(水酸化カルシウム)溶液;または、100mM EDTA/10mM K2CO3(炭酸カリウム)溶液のうちどれかを約1L加えた。次に容器を、約200rpmで約18時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、アルカリ性キレート剤溶液をそれぞれのボトルから除去した。
B. 次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した1M塩酸(HCl)/1M塩化ナトリウム(NaCl)溶液約1Lを加えた。次に容器を、約200rpmで約6から8時間の間振とう器の台の上に置いた。振とう後、HCl/NaCl溶液をそれぞれの容器から除去した。
C. 次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した1M塩化ナトリウム(NaCl)/10mMりん酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約18時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、NaCl/PBS溶液をそれぞれの容器から除去した。
D. 次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した10mM PBS溶液約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約1時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、りん酸緩衝生理食塩水をそれぞれの容器から除去した。
E. 最後に、容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した水を約1L加えた。次に容器を、200rpmで約1時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、水をそれぞれの容器から除去した。試料を組織学分析のために固定した。
対照組織および処理組織双方の横断面試料および縦断面試料双方に、ヘマトキシリン−エオジン(H&E)およびマッソン三色染色を行った。対照試料では正常的かつ期待したとおりに非常に細胞性が見られたのに対し、処理組織試料では細胞および細胞片も見られなかった。
実施例6:種々の酸性剤および塩剤
実施例1の機械的に剥ぎ取ったブタの腸粘膜下組織を、工程Bについて代用の酸性剤および代用の塩剤を用いて化学洗浄した。本手順は、無菌条件下、室温で行い、化学溶液は全て室温で用いた。
A.腸を入れた容器それぞれに、0.22mm(ミクロン)フィルターで滅菌した100mMエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム(EDTA)/10mM水酸化ナトリウム(NaOH)溶液約1Lを加えた。次に容器を、約200rpmで約18時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、EDTA/NaOH溶液をそれぞれのボトルから除去した。
B.次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した1M CH3COOH(酢酸)/1M NaClまたは1M H2SO4(硫酸)/1M NaCl溶液約1Lを加えた。次に容器を、約6から8時間の間、約200rpmで振とう器の台の上に置いた。振とう後、溶液をそれぞれの容器から除去した。
C.次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した1M塩化ナトリウム(NaCl)/10mMりん酸緩衝生理食塩水(PBS)約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約18時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、NaCl/PBS溶液をそれぞれの容器から除去した。
D.次に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した10mM PBS約1Lを加えた。次に容器を、200rpmで約1時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、りん酸緩衝生理食塩水をそれぞれの容器から除去した。
E.最後に容器それぞれに、0.22mmフィルターで滅菌した水を約1L加えた。次に容器を、200rpmで約1時間振とう器の台の上に置いた。振とう後、水をそれぞれの容器から除去した。
処理した試料断片を、種々の組織学分析用に切断し固定した。対照組織および処理組織双方の横断面試料および縦断面試料双方に、ヘマトキシリン−エオジン(H&E)およびマッソン三色染色を行った。対照試料では正常的かつ期待したとおりに非常に細胞性が見られたのに対し、処理組織試料では細胞および細胞片も見られなかった。
実施例7:酢酸セルロースゲル電気泳動およびアルシアンブルーアッセイにより測定されるICLのグリコサミノグリカン(GAG)含量
ICLのGAG含量を測定するため、化学洗浄したICLの抽出物について、酢酸セルロースゲル電気泳動次いでアルシアンブルー染色を行った。
ICLの試料は、実施例1で概説した化学洗浄を行い、0.125cm2の断片に切ってエッペンドルフチューブに入れた。試料を消化するためパパイン100μl(0.1Mリン酸ナトリウム、0.1M塩化ナトリウム、0.005M EDTA、システイン0.9mg/ml中パパイン0.1mg/ml、pH5.8)を各チューブに加え、60℃で約18時間インキュベートした。既知量のGAG(ヘパリン)を含む標準液を同時に用意した。次に、Dowex(0.4g HCl型)および水3mlを加えた。Dowex樹脂を除去するため回転した後、1ml除去し凍結乾燥した。次いで純水100μlに再水和した後約5分間遠心した。
Newton他(1974)の方法を用いて、試料をアセテートシート上に分けた。アセテートシートを0.1Mの塩化リチウム/EDTAバッファー(pH5.8)中に浸漬し、丁寧に吸い取らせた。試料(各5μl)をシートの陰極の端にアプライし、5mAで30分電気泳動した。
電気泳動の後直ぐに、シートをアルシアンブルー染色溶液(50%エチレンアルコール中、0.2%アルシアンブルー8GX、0.05M塩化マグネシウム、0.025M酢酸ナトリウムバッファー(pH5.8))に浸し、室温で約30分間振とう器台に置いた。次にシートを、振とう器台上で少なくとも3回の脱色溶液(50%エチレンアルコール中、0.05M塩化マグネシウム、0.025M酢酸ナトリウムバッファー(pH5.8))による洗浄で計約30分間脱色した。パパインで消化したICLでは検出できるGAG染色は見られず、一方わずか0.005マイクログラムのヘパリン標準液では検出できた。
これらの結果から、化学洗浄したICL中に残るGAGの総量が1%未満(乾燥質量)であることが示された。
実施例8:塩化メチレン抽出により測定されるICLの脂質含量
ICLをプラスチックプレートの上に平らに広げ、2時間空気乾燥した。乾燥した後、ICLを約1cm2の小さな断片に切り、断片1.100gをソックスレーシンブルに移した。
Kontes商品の丸底フラスコ24/40に、塩化メチレン90mlを加えた。ソックスレーを換気フードの中に取り付けた、そのソックスレーは、フラスコの底を加熱した水浴中につけ、氷冷した水を蒸留器を通して流しているものである。
ソックスレーを取り外した後、改めて抽出を4時間行った。溶媒および抽出材料の入った丸底フラスコを、塩化メチレンが蒸発して残りが5mlになるまで、加熱した水浴の中に置いた。次に塩化メチレンを11×13ガラスカルチャーチューブに移し、残った溶媒を蒸発させた。チューブに塩化メチレン2mlを加え、チューブに素早く蓋をし、−20℃のフリーザーに入れた。
抽出材料の質量を測定した。ガラスチューブを氷浴の中に置いた。Ludia1.12mlアルミニウム計量容器の重量をミクロ天秤(スペクトルスーパーマイクロ)にのせて差し引いた。再び懸濁した抽出物10μlを計量容器に加え、計量容器をホットプレートの上に45秒置せて溶媒を蒸発させた。計量容器を約190秒間冷やして、ミクロ天秤の上に置いた。次に、20μlおよび30μlの抽出物について、この手順を繰り返し行った。
結果は、脂質のパーセンテージが化学洗浄したICLの乾燥質量において、約0.7%未満であることを示す。これに対し、化学洗浄していないICLはより高い脂質率;本発明の方法で化学洗浄していないICLの乾燥質量で少なくとも約1.5%を含む。
実施例9:ICLのアミノ酸分析
コラーゲンは、グリシン−X−Y(Xはしばしばプロリンであり、Yは多くの場合ヒドロキシプロリンである)のアミノ酸の三つ組の繰り返しを持つ、三重らせん部により特徴付けられるタンパク質である。ヒドロキシプロリンは、しばしばコラーゲンを識別および定量するためのアミノ酸として使われる。(Udenfriend、Science、152:1335〜1340、1966)
ICLの完全なアミノ酸分析を決定するため、機械的に洗浄した(化学洗浄ではなく)ブタICLおよび化学洗浄したICLについて、PICO−TAG HPLCを行った。
約0.31から約0.36gの各秤量条件のICL試料断片を、さらにCEMAVC80オーブンを用いて乾燥した(CEM Corp.;Matthews、NC)。より小さい試料は、質量が約9.5から約13.1mgのこれらの乾燥ICL断片から切断した。試料をねじ蓋カルチャーチューブに入れ、試料を1%フェノール/6M HCl中、110℃で約16時間加水分解した(各条件でn=3)。次に、材料濃度を1mg/mlに標準化するため、ICL加水分解産物を0.1M HClで希釈した。ラベルを貼ったガラスチューブ(6×55)に内標準として、加水分解産物20mlおよび1.25mmol/ml L−ノルロイシン8mlを入れた。次に試料を凍結し、凍結乾燥した。エタノール:水:トリエチルアミンが2:2:1の溶液20mlをチューブに加え、凍結および凍結乾燥を行い、再度乾燥した。試薬(エタノール:水:トリエチルアミン:PITCが7:1:1:1)20mlを試料に加え、室温で20分間変性させた後、凍結および凍結乾燥した。最後に試料をPICO−TAG試料希釈液200mlに懸濁し、HPLCバイアルに分取した。
アミノ酸標準液を以下のように調製した:アミノ酸標準液(製品番号:A−9531、シグマ)0.1mlを、1.9mlの0.1M HClに加えた。0.1M HClを用いて、1:1で5段階希釈液を用意した。各段階希釈液100mlと8mlの1.25mmol/mlL−ノルロイシンとを、ガラスチューブ(6×55)に加え、ICL試料と同様の方法で調製した。
試料および標準液を、3.9×150mmPICO−TAGアミノ酸カラム(製品番号88131;Waters社;Milford、MA)に流した。試料は10ml、標準液は20ml注入し、それぞれ3連で分析した。
化学洗浄したICL材料についての結果は、材料中の主なコラーゲンアミノ酸含量が、純粋コラーゲン調製物の含量と似ていることを示す。ヒドロキシプロリンをコラーゲン含量の基準として用いると、ICL中のコラーゲンの質量パーセンテージは、乾燥質量で少なくとも約93%であると算出される。これに対し、化学洗浄していないICLはより多くの量の非コラーゲンアミノ酸を含み;ICLの乾燥質量で約11から25%が非コラーゲン材料であった。
前述の発明の明瞭化および理解のために、説明および実施例を用いて細かく述べてきたが、添付の請求の範囲内で変更と変形ができることは、当技術分野の当業者にとっては明らかであろう。
Claims (21)
- コラーゲン組織基質を産出するために、天然の哺乳動物組織から非コラーゲン成分を除去する、洗剤および酵素を用いない方法であって:
(a)アルカリ性溶液中での組織と1〜200mMのキレート剤との接触工程と、
(b)組織と塩を含む0.5〜2MのpHが0から1の間である酸性溶液との接触工程と、
(c)組織とほぼ生理的pHに緩衝された0.1〜2Mの塩溶液との接触工程と、
(d)組織のすすぎ洗い工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 工程(a)のキレート剤がエチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびエチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸(EGTA)からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- キレート剤の濃度が50から150mMの間であることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 工程(a)のアルカリ性剤が水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムまたは過酸化ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- アルカリ性剤の濃度が0.001から1Mの間であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 工程(b)の酸性溶液が塩酸(HCl)、酢酸(CH3COOH)および硫酸(H2SO4)からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 酸性溶液の濃度が0.75から1.25Mの間であることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 酸性溶液の濃度が1Mであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 酸性塩溶液のpHが0と0.75との間であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 酸性塩溶液のpHが0.1から0.5の間であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 工程(b)または(c)のどちらかの塩が無機塩であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 工程(b)または(c)のどちらかの塩が塩化ナトリウム(NaCl)、塩化カルシウム(CaCl2)、塩化カリウム(KCl)および硫酸アンモニウム(NH3SO4)からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 工程(b)の塩が、0.1から2Mの間の濃度であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 工程(b)または(c)のどちらかの塩が、0.75から1.25Mの濃度であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 工程(b)または(c)のどちらかの塩が、1Mの濃度であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記組織が、真皮、動脈、静脈、心膜、心臓弁、硬膜、靱帯、骨、軟骨、筋膜および腸からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記腸組織が、小腸の粘膜下組織を含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記組織が、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ヤギまたはウマ由来であることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- すすぎ洗い剤が、水または生理的緩衝食塩水からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 工程(b)が工程(a)よりも先に行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- コラーゲン組織基質を産出するために、天然の哺乳動物組織から非コラーゲン成分を除去する、洗剤および酵素を用いない方法であって:
(a)8と12との間のpHでの、組織とエチレンジアミン四酢酸の塩基性溶液との接触工程と、
(b)0と1との間のpHでの、組織と塩化ナトリウムの酸性溶液との接触工程と、
(c)5から9の間のpHでの、組織と塩化ナトリウムの溶液との接触工程と、
(d)組織のすすぎ洗い工程と
を含むことを特徴とする方法。
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