JP4399870B2 - ３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の製造方法 - Google Patents
３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の新規な製造方法であって、アミノマロニトリルまたはアミノアセトニトリルのどちらかとグリオキサルオキシム誘導体とから出発する製造方法に関する。
【０００２】
３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類は、プテリン−６−カルボキシアルデヒド製造の重要な中間体である（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ および Ｄ．Ｇ．Ｄｕｍａｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．1980, p.2485)。
【０００３】
ＧＢ−Ａ９２２７２５には、２−アミノ−３−クロロ−５−メチルピラジンから出発し、ナトリウムメトキシドと１３０℃で反応させることにより、３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンを製造する方法が記載されている。 この方法の欠点は、反応時間が比較的長くかかることである。
【０００４】
本発明の目的は、３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類を好収率で製造する、経済的な方法を提供することにある。
【０００５】
この目的は、請求項１に記載した本発明の新規な方法により達成される。
【０００６】
本発明によれば、製造方法の第一段階は、式
【０００７】
【化１７】
【０００８】
のアミノマロニトリルまたはその塩を、一般式
【０００９】
【化１８】
【００１０】
のグリオキサルオキシム誘導体で、それ自体は Ｔａｙｌｏｒ ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，95 (10), 1973, 6413-6418）により既知の方法によって、一般式
【００１１】
【化１９】
【００１２】
のオキシピラジンカルボニトリル誘導体に変換することからなる。
【００１３】
上記２種の反応剤すなわちアミノマロニトリルおよびグリオキサルオキシム誘導体は、市場で入手可能な化合物である。
【００１４】
基Ｒ1 はＣ1-4 アルキルまたはアリルをあらわす。 適当なＣ1-4 アルキル基は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルを含む。 適当なアリール基は、置換基を有するかまたは有しないフェニルおよびベンジルである。
【００１５】
第一段階の反応は、極性溶媒中で実施するのが有利である。 適当な極性溶媒は、水、低級カルボン酸、低級アルコール、アセトニトリルのようなニトリル、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルフォキシドを包含する。 適当な低級アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびtert−ブタノールを包含する。 適当な低級カルボン酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸およびらく酸を包含する。
【００１６】
第一段階の反応は、不活性ガス雰囲気下に、温度０〜１８０℃、好ましくは１０〜３０℃において行なうのが有利である。
【００１７】
第二段階において、オキシピラジンカルボニトリル誘導体（式IV）を加水分解して、一般式
【００１８】
【化２０】
【００１９】
のオキシピラジンカルボン酸塩とする。
【００２０】
上記のオキシピラジンカルボン酸塩において、Ｍは、たとえばアルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子のような金属原子またはアンモニウムをあらわす。
加水分解は、水性媒体中、塩基または酸の存在下に実施することが有利である。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物またはアンモニウム塩を包含する。 適当なアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。 適当なアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムである。 適当な酸は、硫酸およびＨＣｌ，ＨＢｒまたはＨＩのようなハロゲン化水素酸である。 加水分解は、塩基の存在下に実施することが好ましい。
【００２１】
上記の加水分解は、不活性ガス雰囲気下、０〜１００℃の温度において実施することが好ましい。 ５０〜８０℃の温度で実施することが、より好ましい。
【００２２】
第三段階では、オキシピラジンカルボン酸塩（式Ｖ）をハロゲン化して、一般式
【００２３】
【化２１】
【００２４】
のハロオキシピラジンとする。
【００２５】
置換基Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子をあらわす。 ハロゲン化は、ハロゲンまたはハロオキシ酸もしくはその塩を使用して実施することができる。
【００２６】
適当なハロゲンは、Ｃｌ2，Ｂｒ2およびＩ2であり、これらの中ではＢｒ2が最適である。 適当なハロオキシ酸は、つぎの酸を包含する：ＨＣｌＯ，ＨＢrＯ,ＨＩＯ，ＨＣｌＯ3，ＨＢrＯ3およびＨＩＯ3。 これらのアルカリ金属塩たとえばＫＯＢｒやＮａＢｒＯ3 なども含まれる。
【００２７】
第三段階のハロゲン化は、−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の温度で実施するのが有利である。
【００２８】
ハロゲン化に適当な溶媒は、水、低級アルコールまたは水性低級アルコールのような極性溶媒である。 適当な低級アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールを包含する。
【００２９】
第四段階において、ハロオキシピラジナミン（式VI）を、一般式
【００３０】
【化２２】
【００３１】
（式中、Ｒ1 は前記したとおりであり、Ｒ2 はＣ1-4 アルコキシ基またはアリロキシ基である。）
の３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミンに変換する。
【００３２】
適当なＣ1-4 アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシを包含する。 適当なアリロキシ基は、置換された、または置換されていない、フェノキシおよびベンジロキシ基を包含する。
【００３３】
対応するアルカリ金属Ｃ1-4 アルコキシドまたはアルカリ金属アリールアルコキシドが、アルコキシドとして有利に使用できる。 適当なアルカリ金属Ｃ1-4 アルコキシドは、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシドおよびカリウムプロポキシド、ならびにナトリウムブトキシドおよびカリウムブトキシドを包含する。 適当なアルカリ金属アリールアルコキシドは、ナトリウムフェノキシドおよびカリウムフェノキシド、ならびにナトリウムベンジルアルコキシドおよびカリウムベンジルアルコキシドを包含する。 対応するＣ1-4 アルコールまたはアリールアルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、イソブタノール、フェノールまたはベンジルアルコールが、アルコールとして有利に使用できる。 適当な塩基には、第二段階に関して述べた塩基と同じものが包含される。
【００３４】
第四段階においては、通常、対応するアルコールまたは対応する水性アルコールが、溶媒として使用される。
【００３５】
第四段階の反応は、不活性ガス雰囲気下に、０〜１８０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度において実施する。
【００３６】
第五段階においては、３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)を還元して、一般式Ｉの目的生成物とする。
【００３７】
この第五段階の還元は、水素、ＰＣｌ3またはＮａ2ＳＯ2Ｏ4を使用して接触的に行なうのが有利であって、水素を使用して接触的に行なうことが好ましい。
【００３８】
適当な水素化触媒は、適切に担体に担持された貴金属酸化物およびラネーニッケル触媒を包含する。 水素化触媒の例は、ラネーニッケル、カーボン担持白金またはアルミナ担持白金を包含する。 カーボン担持白金を使用するのが有利であって、とくに１〜１０重量％の白金をカーボンに担持したものを水素化触媒として使用することが望ましい。 水素化触媒は、３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン基準で、０．１〜４０重量％の量を使用することができ、５〜２０重量％を使用することが好ましい。 水素化はＨ2 加圧下に行なうのが有利であり、好ましくは１〜１０気圧の圧力の下に行なう。
【００３９】
第五段階の反応は、極性溶媒中で実施することが有利である。 適当な極性溶媒は、たとえば、低級アルコール、水、ジメチルフォルムアミドおよびカルボン酸類を包含する。 適当な低級アルコールは、第四段階に関して述べたものと同じである。 適当なカルボン酸塩は、たとえばギ酸および酢酸を包含する。
【００４０】
反応は、不活性ガス雰囲気下に、温度０〜２５０℃において実施するのが有利であり、好ましくは１２０〜１８０℃で実施する。
【００４１】
好ましい態様においては、全プロセスをオキシピラジンカルボン酸塩（式Ｖ）を単離することなく実施する。
【００４２】
本発明の別の態様においては、第一段階を、式
【００４３】
【化２３】
【００４４】
のアミノアセトニトリルまたはその塩を、一般式
【００４５】
【化２４】
【００４６】
（式中、Ｒ1 は前記したとおり）
のグリオキサルオキシム誘導体を用いて、塩基の存在下に、それ自体はＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，1985, 1145-1146により知られている方法に従って、一般式
【００４７】
【化２５】
【００４８】
（式中、Ｒ1 は前記したとおり。）
のオキシピラジナミンに変換することによって実施する。
【００４９】
反応剤アミノアセトニトリルは市場で入手できる。 適当なアミノアセトニトリル塩は、その塩酸塩および臭酸塩を包含する。
【００５０】
適当な塩基は、メチルモルフォリン、トリエチルアミン、ピリジン、アルカリ金属水酸化物、アルコキシドまたはアルカリ金属炭酸塩を包含する。 適当なアルコキシドは、第四段階で使用されるものと同じである。 適当なアルカリ金属水酸化物は、第二段階で使用されるものと同じである。 適当なアルカリ金属炭酸塩は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを包含する。
【００５１】
この変更態様に従う方法においては、第一段階の反応を極性溶媒中で実施することが有利である。 適当な極性溶媒は、ジクロロメタン、クロロフォルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、塩化エチレンおよび（ハイドロ）クロロフルオロカーボンのようなハロゲン化炭化水素、前記した低級アルコール、前記した低級カルボン酸、水、ジメチルフォルムアミドおよびジメチルアセトアミドを包含する。
【００５２】
第一段階の反応は、不活性ガス雰囲気下に、温度−３０〜１００℃において実施するのが有利である。 好ましい温度は、０〜４０℃である。
【００５３】
本発明の変更態様利の第二段階においては、オキシピラジナミン（式IX）をハロゲン化して、一般式
【００５４】
【化２６】
【００５５】
（式中、Ｒ1 およびＸはそれぞれ前記したとおり。）
のハロオキシピラジナミンとする。
【００５６】
ハロゲン化に適当なハロゲン化剤と適当な溶媒は、上記した変更態様において使用するものを包含する。
【００５７】
この変更態様に従うとき、ハロゲン化は、−３０〜１００℃の温度、好ましくは０〜３０℃の温度において実施するのが有利である。
【００５８】
この方法の変更態様のそのほかの反応段階は、上記した変更態様と同様に実施する。 すなわち、この変更態様の第三段階は、上記した変更態様の第四段階と同様に行ない、この変更態様の第四段階は、上記した変更態様の第五段階と同様に行なう。
【００５９】
この方法の変更態様は、式VIの中間体を単離することなく実施するのが有利である。
【００６０】
オキシピラジンカルボン酸塩(式Ｖ)、ハロオキシピラジナミン（式VI）および３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)は文献未記載であり、それゆえ、３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類製造の新規な中間体として、本発明の主題の一部をなす。
【００６１】
オキシピラジンカルボン酸塩のＭは、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属原子をあらわす場合が有利である。
【００６２】
ハロオキシピラジナミン（式VI）の置換基Ｘは前記したとおりであり、有利には臭素である。
【００６３】
ハロオキシピラジナミン（式VI）中および３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)中の基Ｒ1 は、上に定義したとおりであって、有利には、Ｃ1-4 アルキル、好ましくはメチルである。 ３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)において、Ｒ2 は上に定義したとおりであって、有利には、Ｃ1-4 アルコキシ、好ましくはメトキシである。
【００６４】
このようなわけで、最も好ましい化合物は３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VI）および３−メトキシ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)である。
【００６５】
〔実施例１〕
３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリルの製造
３４．８０ｇのアンチ型メチルグリオキサル−１−オキシム(３９１.６mmol）および９８．１５ｇのアミノマロニトリル−トルエン−４−スルフォネート（３７９mmol）を、まず６００mlのイソプロパノールとともに、容量１０００mlのフラスコ中に、アルゴン雰囲気下に装入し、２０℃において４時間撹拌した。 ５℃まで冷却したのち、生成物を濾過し、４０mlの冷水および４０mlの冷エタノールで洗淨した。 乾燥して、粗生成物（５５．２８ｇ）を得た。 この粗生成物を、１５０mlのエタノール中（スラリー状で）３０分間，８５℃において撹拌した。 生成物を１４℃で濾過し、乾燥した。 ５３．３５ｇの３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリルが得られた。
【００６６】
収率：９１．３％
融点：１８７〜１８８℃。
【００６７】
〔実施例２〕
３−アミノ−６−フェニル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリルの製造
２５．１ｇのイソニトロソアセトフェノン(１６７．４mmol)および４１．９ｇのアミノマロニトリル−トルエン−４−スルフォネート（１６２．１mmol）を、まず２５０mlのイソプロパノールとともに、容量５００mlのフラスコ中に、アルゴン雰囲気下に装入し、２０℃において４時間撹拌した。 ５℃まで冷却したのち、生成物を４０mlの冷水と４０mlの冷エタノールで洗淨した。 乾燥後、粗生成物（３３．１２ｇ）を得た。 この粗生成物を３回、２０℃において、１００mlの水中にスラリー分散させ、それから濾過した。 １１ｇの３−アミノ−６−フェニル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリルが得られた。
【００６８】
収率：３２％
【００６９】
〔実施例３〕
３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式Ｖ）の、中間体の単離を行なわない製造
３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリル（１０．０４ｇ，６６．８mmol）、ＫＯＨ(５．２３ｇ，純度８５％，８６．３mmol)および水(６６ｇ)を、まず２５０mlのフラスコ中に、アルゴン雰囲気下に装入し、４５℃に３時間加熱した。 ついで、１０．６ｇの臭素(６６．３mmol)を、１８℃において３０分間にわたって滴下して加えた（発熱反応であって、ガスの発生をみた）。 温度は２８℃に上昇した。 混合物を２０℃において１時間撹拌し、４０mlのｎ−ブタノールを添加して抽出を行なった。 二相を分離したのち、混合物を２回、各回３０mlのｎ−ブタノールで抽出した。 有機相を完全に濃縮した。 乾燥後、９．４ｇの３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミンが得られた。
【００７０】
収率：６８％
【００７１】
〔実施例４〕
３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンの製造
ａ）アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（３．５７ｇ，１６．８mmol）およびメタノール（５０ml）を、最初に装入した。 ２０℃において、ナトリウムメトキシド（３．４７ｇ，１９．２mmol）の溶液を、１５分間にわたり滴下して加えた。 混合物を６２℃において２時間撹拌した。 溶媒を蒸留により完全に除去した。 ＮＭＲ分析によれば、３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンが得られた。
【００７２】
収率：９０％
ｂ）アルゴン雰囲気下、まず３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン(４．２ｇ，２０mmol)、メタノール(２２．５ｇ)、水（２１．２ｇ）およびＫＯＨ（１．４ｇ，２１．２mmol）をフラスコ中に装入した。 ７０℃において、混合物を３．５時間撹拌した。 メタノールを蒸留除去し、生成物を３回、各回２０mlのｎ−ブタノールで抽出した。 ３．０７ｇの３−メトキシ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミンが得られた。
【００７３】
収率：９９％
【００７４】
〔実施例５〕
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンの製造
まず、３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミン（１ｇ，６．４４mmol）およびメタノール(５０ml)を、０．１９ｇのＰｔ／Ｃ−５％とともにオートクレーブ中に装入した。 オートクレーブをまずアルゴンでフラッシュし（３回）、ついで水素を圧力１０気圧で適用した。 水素化は５時間、１３０℃において進行した。 ２０℃において、オートクレーブをアルゴンでフラッシュした。 触媒を濾過分離し、５mlのメタノールで洗淨した。 ０．８５ｇの３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンが得られた。
【００７５】
収率：９５％
融点：７５〜７６．５℃。
【００７６】
〔実施例６〕
５−メチル−１−オキシピラジン−２−アミン
まず、イソニトロソアセトン（１８．７ｇ，０．２１mmol）およびメチルモルフォリン（２２．０ｇ，０．２１３mmol）を、クロロフォルム(２００ml)とともに、アルゴン雰囲気下、フラスコに装入した。 ６５℃において、アミノアセトニトリル塩酸塩（２４．３５ｇ，０．２５７mmol）を２時間にわたって添加し、撹拌をさらに２時間、この温度において続けた。 ２０℃において、水(８０ml)およびＨＣｌ(３２％濃度，１２．９ｇ)を添加した。 粗生成物溶液をセライトで濾過し、二相を分離した。 ＮａＯＨ（３０％濃度，７１．０ｇ）を用いて、水性相のpHを１１に調節した。 生成物を、４０℃において２−メチル−２−ブタノールで抽出した（４回，各回６０ml）。 有機相を蒸留により、完全に除去した。 ７．６８ｇの収率３０％に相当する生成物が得られた。
【００７７】
【００７８】
〔実施例７〕
３−メトキシ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミンの製造（３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミンの単離を行わない）ａ）まず、５−メチル−１−オキシピラジン−２−アミン（２．０ｇ，１５．９mmol）、ＫＯＨ（８５％純度，１．２１ｇ，１８．３mmol）、水（６ｇ）およびメタノール（９．５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、フラスコに装入した。 ついで３℃において、臭素（４．９２ｇ，３０．７mmol）を、３０分間にわたり滴下して加えた。 温度は１０℃に上昇した。 混合物を２０℃において１時間撹拌し、ＫＯＨ（６４mmol）およびメタノール（７．９ｇ）を添加した。 この混合物を、７２℃において２時間撹拌した。 メタノールを蒸留除去し、生成物を２−メチル−２−ブタノールで（３回，各回４０ml）抽出した。 有機層を完全に濃縮した。 乾燥後、収率６３％に相当する１．５８ｇの生成物が得られた。
【００７９】
【００８０】
ｂ）３−アミノ−６−メチル−４−オキソピラジン−２−カルボニトリル（２０ｇ，１２９．８mmol)、ＫＯＨ(純度８５％，１３．３６ｇ，２０３．９mmol）および水（１３０ｇ）を、アルゴン雰囲気下にまずフラスコに装入し、４５℃に３時間加熱した。 ９℃において、３３．５８ｇ（２１０mmol）の臭素および２５ｇのメタノールを、３０分間にわたって滴下して加えた（発熱反応であって、ガスの発生をみた）。 温度は１３℃に上昇した。 この混合物を２０℃において１時間撹拌し、１９．１４ｇ(２９０mmol)のＫＯＨおよび６３ｇのメタノールを添加した。 混合物を７２℃で２時間撹拌した。 メタノールを蒸留除去し、生成物を２−メチル−２−ブタノールで連続的に抽出した。 ３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンが、２−メチル−２−ブタノール中で沈澱した。 ５℃で濾過分離して乾燥し、２１．０５ｇの３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンが得られた。
【００８１】
収率：８２％
【発明の属する技術分野】
本発明は、３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の新規な製造方法であって、アミノマロニトリルまたはアミノアセトニトリルのどちらかとグリオキサルオキシム誘導体とから出発する製造方法に関する。
【０００２】
３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類は、プテリン−６−カルボキシアルデヒド製造の重要な中間体である（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ および Ｄ．Ｇ．Ｄｕｍａｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．1980, p.2485)。
【０００３】
ＧＢ−Ａ９２２７２５には、２−アミノ−３−クロロ−５−メチルピラジンから出発し、ナトリウムメトキシドと１３０℃で反応させることにより、３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンを製造する方法が記載されている。 この方法の欠点は、反応時間が比較的長くかかることである。
【０００４】
本発明の目的は、３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類を好収率で製造する、経済的な方法を提供することにある。
【０００５】
この目的は、請求項１に記載した本発明の新規な方法により達成される。
【０００６】
本発明によれば、製造方法の第一段階は、式
【０００７】
【化１７】
のアミノマロニトリルまたはその塩を、一般式
【０００９】
【化１８】
のグリオキサルオキシム誘導体で、それ自体は Ｔａｙｌｏｒ ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，95 (10), 1973, 6413-6418）により既知の方法によって、一般式
【００１１】
【化１９】
のオキシピラジンカルボニトリル誘導体に変換することからなる。
【００１３】
上記２種の反応剤すなわちアミノマロニトリルおよびグリオキサルオキシム誘導体は、市場で入手可能な化合物である。
【００１４】
基Ｒ1 はＣ1-4 アルキルまたはアリルをあらわす。 適当なＣ1-4 アルキル基は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルを含む。 適当なアリール基は、置換基を有するかまたは有しないフェニルおよびベンジルである。
【００１５】
第一段階の反応は、極性溶媒中で実施するのが有利である。 適当な極性溶媒は、水、低級カルボン酸、低級アルコール、アセトニトリルのようなニトリル、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルフォキシドを包含する。 適当な低級アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびtert−ブタノールを包含する。 適当な低級カルボン酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸およびらく酸を包含する。
【００１６】
第一段階の反応は、不活性ガス雰囲気下に、温度０〜１８０℃、好ましくは１０〜３０℃において行なうのが有利である。
【００１７】
第二段階において、オキシピラジンカルボニトリル誘導体（式IV）を加水分解して、一般式
【００１８】
【化２０】
のオキシピラジンカルボン酸塩とする。
【００２０】
上記のオキシピラジンカルボン酸塩において、Ｍは、たとえばアルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子のような金属原子またはアンモニウムをあらわす。
加水分解は、水性媒体中、塩基または酸の存在下に実施することが有利である。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物またはアンモニウム塩を包含する。 適当なアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。 適当なアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムである。 適当な酸は、硫酸およびＨＣｌ，ＨＢｒまたはＨＩのようなハロゲン化水素酸である。 加水分解は、塩基の存在下に実施することが好ましい。
【００２１】
上記の加水分解は、不活性ガス雰囲気下、０〜１００℃の温度において実施することが好ましい。 ５０〜８０℃の温度で実施することが、より好ましい。
【００２２】
第三段階では、オキシピラジンカルボン酸塩（式Ｖ）をハロゲン化して、一般式
【００２３】
【化２１】
のハロオキシピラジンとする。
【００２５】
置換基Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子をあらわす。 ハロゲン化は、ハロゲンまたはハロオキシ酸もしくはその塩を使用して実施することができる。
【００２６】
適当なハロゲンは、Ｃｌ2，Ｂｒ2およびＩ2であり、これらの中ではＢｒ2が最適である。 適当なハロオキシ酸は、つぎの酸を包含する：ＨＣｌＯ，ＨＢrＯ,ＨＩＯ，ＨＣｌＯ3，ＨＢrＯ3およびＨＩＯ3。 これらのアルカリ金属塩たとえばＫＯＢｒやＮａＢｒＯ3 なども含まれる。
【００２７】
第三段階のハロゲン化は、−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の温度で実施するのが有利である。
【００２８】
ハロゲン化に適当な溶媒は、水、低級アルコールまたは水性低級アルコールのような極性溶媒である。 適当な低級アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールを包含する。
【００２９】
第四段階において、ハロオキシピラジナミン（式VI）を、一般式
【００３０】
【化２２】
（式中、Ｒ1 は前記したとおりであり、Ｒ2 はＣ1-4 アルコキシ基またはアリロキシ基である。）
の３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミンに変換する。
【００３２】
適当なＣ1-4 アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシを包含する。 適当なアリロキシ基は、置換された、または置換されていない、フェノキシおよびベンジロキシ基を包含する。
【００３３】
対応するアルカリ金属Ｃ1-4 アルコキシドまたはアルカリ金属アリールアルコキシドが、アルコキシドとして有利に使用できる。 適当なアルカリ金属Ｃ1-4 アルコキシドは、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシドおよびカリウムプロポキシド、ならびにナトリウムブトキシドおよびカリウムブトキシドを包含する。 適当なアルカリ金属アリールアルコキシドは、ナトリウムフェノキシドおよびカリウムフェノキシド、ならびにナトリウムベンジルアルコキシドおよびカリウムベンジルアルコキシドを包含する。 対応するＣ1-4 アルコールまたはアリールアルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、イソブタノール、フェノールまたはベンジルアルコールが、アルコールとして有利に使用できる。 適当な塩基には、第二段階に関して述べた塩基と同じものが包含される。
【００３４】
第四段階においては、通常、対応するアルコールまたは対応する水性アルコールが、溶媒として使用される。
【００３５】
第四段階の反応は、不活性ガス雰囲気下に、０〜１８０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度において実施する。
【００３６】
第五段階においては、３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)を還元して、一般式Ｉの目的生成物とする。
【００３７】
この第五段階の還元は、水素、ＰＣｌ3またはＮａ2ＳＯ2Ｏ4を使用して接触的に行なうのが有利であって、水素を使用して接触的に行なうことが好ましい。
【００３８】
適当な水素化触媒は、適切に担体に担持された貴金属酸化物およびラネーニッケル触媒を包含する。 水素化触媒の例は、ラネーニッケル、カーボン担持白金またはアルミナ担持白金を包含する。 カーボン担持白金を使用するのが有利であって、とくに１〜１０重量％の白金をカーボンに担持したものを水素化触媒として使用することが望ましい。 水素化触媒は、３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン基準で、０．１〜４０重量％の量を使用することができ、５〜２０重量％を使用することが好ましい。 水素化はＨ2 加圧下に行なうのが有利であり、好ましくは１〜１０気圧の圧力の下に行なう。
【００３９】
第五段階の反応は、極性溶媒中で実施することが有利である。 適当な極性溶媒は、たとえば、低級アルコール、水、ジメチルフォルムアミドおよびカルボン酸類を包含する。 適当な低級アルコールは、第四段階に関して述べたものと同じである。 適当なカルボン酸塩は、たとえばギ酸および酢酸を包含する。
【００４０】
反応は、不活性ガス雰囲気下に、温度０〜２５０℃において実施するのが有利であり、好ましくは１２０〜１８０℃で実施する。
【００４１】
好ましい態様においては、全プロセスをオキシピラジンカルボン酸塩（式Ｖ）を単離することなく実施する。
【００４２】
本発明の別の態様においては、第一段階を、式
【００４３】
【化２３】
のアミノアセトニトリルまたはその塩を、一般式
【００４５】
【化２４】
（式中、Ｒ1 は前記したとおり）
のグリオキサルオキシム誘導体を用いて、塩基の存在下に、それ自体はＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，1985, 1145-1146により知られている方法に従って、一般式
【００４７】
【化２５】
（式中、Ｒ1 は前記したとおり。）
のオキシピラジナミンに変換することによって実施する。
【００４９】
反応剤アミノアセトニトリルは市場で入手できる。 適当なアミノアセトニトリル塩は、その塩酸塩および臭酸塩を包含する。
【００５０】
適当な塩基は、メチルモルフォリン、トリエチルアミン、ピリジン、アルカリ金属水酸化物、アルコキシドまたはアルカリ金属炭酸塩を包含する。 適当なアルコキシドは、第四段階で使用されるものと同じである。 適当なアルカリ金属水酸化物は、第二段階で使用されるものと同じである。 適当なアルカリ金属炭酸塩は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを包含する。
【００５１】
この変更態様に従う方法においては、第一段階の反応を極性溶媒中で実施することが有利である。 適当な極性溶媒は、ジクロロメタン、クロロフォルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、塩化エチレンおよび（ハイドロ）クロロフルオロカーボンのようなハロゲン化炭化水素、前記した低級アルコール、前記した低級カルボン酸、水、ジメチルフォルムアミドおよびジメチルアセトアミドを包含する。
【００５２】
第一段階の反応は、不活性ガス雰囲気下に、温度−３０〜１００℃において実施するのが有利である。 好ましい温度は、０〜４０℃である。
【００５３】
本発明の変更態様利の第二段階においては、オキシピラジナミン（式IX）をハロゲン化して、一般式
【００５４】
【化２６】
（式中、Ｒ1 およびＸはそれぞれ前記したとおり。）
のハロオキシピラジナミンとする。
【００５６】
ハロゲン化に適当なハロゲン化剤と適当な溶媒は、上記した変更態様において使用するものを包含する。
【００５７】
この変更態様に従うとき、ハロゲン化は、−３０〜１００℃の温度、好ましくは０〜３０℃の温度において実施するのが有利である。
【００５８】
この方法の変更態様のそのほかの反応段階は、上記した変更態様と同様に実施する。 すなわち、この変更態様の第三段階は、上記した変更態様の第四段階と同様に行ない、この変更態様の第四段階は、上記した変更態様の第五段階と同様に行なう。
【００５９】
この方法の変更態様は、式VIの中間体を単離することなく実施するのが有利である。
【００６０】
オキシピラジンカルボン酸塩(式Ｖ)、ハロオキシピラジナミン（式VI）および３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)は文献未記載であり、それゆえ、３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類製造の新規な中間体として、本発明の主題の一部をなす。
【００６１】
オキシピラジンカルボン酸塩のＭは、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属原子をあらわす場合が有利である。
【００６２】
ハロオキシピラジナミン（式VI）の置換基Ｘは前記したとおりであり、有利には臭素である。
【００６３】
ハロオキシピラジナミン（式VI）中および３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)中の基Ｒ1 は、上に定義したとおりであって、有利には、Ｃ1-4 アルキル、好ましくはメチルである。 ３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)において、Ｒ2 は上に定義したとおりであって、有利には、Ｃ1-4 アルコキシ、好ましくはメトキシである。
【００６４】
このようなわけで、最も好ましい化合物は３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VI）および３−メトキシ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)である。
【００６５】
〔実施例１〕
３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリルの製造
３４．８０ｇのアンチ型メチルグリオキサル−１−オキシム(３９１.６mmol）および９８．１５ｇのアミノマロニトリル−トルエン−４−スルフォネート（３７９mmol）を、まず６００mlのイソプロパノールとともに、容量１０００mlのフラスコ中に、アルゴン雰囲気下に装入し、２０℃において４時間撹拌した。 ５℃まで冷却したのち、生成物を濾過し、４０mlの冷水および４０mlの冷エタノールで洗淨した。 乾燥して、粗生成物（５５．２８ｇ）を得た。 この粗生成物を、１５０mlのエタノール中（スラリー状で）３０分間，８５℃において撹拌した。 生成物を１４℃で濾過し、乾燥した。 ５３．３５ｇの３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリルが得られた。
【００６６】
収率：９１．３％
【００６７】
〔実施例２〕
３−アミノ−６−フェニル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリルの製造
２５．１ｇのイソニトロソアセトフェノン(１６７．４mmol)および４１．９ｇのアミノマロニトリル−トルエン−４−スルフォネート（１６２．１mmol）を、まず２５０mlのイソプロパノールとともに、容量５００mlのフラスコ中に、アルゴン雰囲気下に装入し、２０℃において４時間撹拌した。 ５℃まで冷却したのち、生成物を４０mlの冷水と４０mlの冷エタノールで洗淨した。 乾燥後、粗生成物（３３．１２ｇ）を得た。 この粗生成物を３回、２０℃において、１００mlの水中にスラリー分散させ、それから濾過した。 １１ｇの３−アミノ−６−フェニル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリルが得られた。
【００６８】
収率：３２％
〔実施例３〕
３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式Ｖ）の、中間体の単離を行なわない製造
３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリル（１０．０４ｇ，６６．８mmol）、ＫＯＨ(５．２３ｇ，純度８５％，８６．３mmol)および水(６６ｇ)を、まず２５０mlのフラスコ中に、アルゴン雰囲気下に装入し、４５℃に３時間加熱した。 ついで、１０．６ｇの臭素(６６．３mmol)を、１８℃において３０分間にわたって滴下して加えた（発熱反応であって、ガスの発生をみた）。 温度は２８℃に上昇した。 混合物を２０℃において１時間撹拌し、４０mlのｎ−ブタノールを添加して抽出を行なった。 二相を分離したのち、混合物を２回、各回３０mlのｎ−ブタノールで抽出した。 有機相を完全に濃縮した。 乾燥後、９．４ｇの３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミンが得られた。
【００７０】
収率：６８％
〔実施例４〕
３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンの製造
ａ）アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（３．５７ｇ，１６．８mmol）およびメタノール（５０ml）を、最初に装入した。 ２０℃において、ナトリウムメトキシド（３．４７ｇ，１９．２mmol）の溶液を、１５分間にわたり滴下して加えた。 混合物を６２℃において２時間撹拌した。 溶媒を蒸留により完全に除去した。 ＮＭＲ分析によれば、３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンが得られた。
【００７２】
収率：９０％
ｂ）アルゴン雰囲気下、まず３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミン(４．２ｇ，２０mmol)、メタノール(２２．５ｇ)、水（２１．２ｇ）およびＫＯＨ（１．４ｇ，２１．２mmol）をフラスコ中に装入した。 ７０℃において、混合物を３．５時間撹拌した。 メタノールを蒸留除去し、生成物を３回、各回２０mlのｎ−ブタノールで抽出した。 ３．０７ｇの３−メトキシ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミンが得られた。
【００７３】
収率：９９％
〔実施例５〕
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンの製造
まず、３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミン（１ｇ，６．４４mmol）およびメタノール(５０ml)を、０．１９ｇのＰｔ／Ｃ−５％とともにオートクレーブ中に装入した。 オートクレーブをまずアルゴンでフラッシュし（３回）、ついで水素を圧力１０気圧で適用した。 水素化は５時間、１３０℃において進行した。 ２０℃において、オートクレーブをアルゴンでフラッシュした。 触媒を濾過分離し、５mlのメタノールで洗淨した。 ０．８５ｇの３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンが得られた。
【００７５】
収率：９５％
【００７６】
〔実施例６〕
５−メチル−１−オキシピラジン−２−アミン
まず、イソニトロソアセトン（１８．７ｇ，０．２１mmol）およびメチルモルフォリン（２２．０ｇ，０．２１３mmol）を、クロロフォルム(２００ml)とともに、アルゴン雰囲気下、フラスコに装入した。 ６５℃において、アミノアセトニトリル塩酸塩（２４．３５ｇ，０．２５７mmol）を２時間にわたって添加し、撹拌をさらに２時間、この温度において続けた。 ２０℃において、水(８０ml)およびＨＣｌ(３２％濃度，１２．９ｇ)を添加した。 粗生成物溶液をセライトで濾過し、二相を分離した。 ＮａＯＨ（３０％濃度，７１．０ｇ）を用いて、水性相のpHを１１に調節した。 生成物を、４０℃において２−メチル−２−ブタノールで抽出した（４回，各回６０ml）。 有機相を蒸留により、完全に除去した。 ７．６８ｇの収率３０％に相当する生成物が得られた。
【００７７】
〔実施例７〕
３−メトキシ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミンの製造（３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イルアミンの単離を行わない）ａ）まず、５−メチル−１−オキシピラジン−２−アミン（２．０ｇ，１５．９mmol）、ＫＯＨ（８５％純度，１．２１ｇ，１８．３mmol）、水（６ｇ）およびメタノール（９．５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、フラスコに装入した。 ついで３℃において、臭素（４．９２ｇ，３０．７mmol）を、３０分間にわたり滴下して加えた。 温度は１０℃に上昇した。 混合物を２０℃において１時間撹拌し、ＫＯＨ（６４mmol）およびメタノール（７．９ｇ）を添加した。 この混合物を、７２℃において２時間撹拌した。 メタノールを蒸留除去し、生成物を２−メチル−２−ブタノールで（３回，各回４０ml）抽出した。 有機層を完全に濃縮した。 乾燥後、収率６３％に相当する１．５８ｇの生成物が得られた。
【００７９】
ｂ）３−アミノ−６−メチル−４−オキソピラジン−２−カルボニトリル（２０ｇ，１２９．８mmol)、ＫＯＨ(純度８５％，１３．３６ｇ，２０３．９mmol）および水（１３０ｇ）を、アルゴン雰囲気下にまずフラスコに装入し、４５℃に３時間加熱した。 ９℃において、３３．５８ｇ（２１０mmol）の臭素および２５ｇのメタノールを、３０分間にわたって滴下して加えた（発熱反応であって、ガスの発生をみた）。 温度は１３℃に上昇した。 この混合物を２０℃において１時間撹拌し、１９．１４ｇ(２９０mmol)のＫＯＨおよび６３ｇのメタノールを添加した。 混合物を７２℃で２時間撹拌した。 メタノールを蒸留除去し、生成物を２−メチル−２−ブタノールで連続的に抽出した。 ３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンが、２−メチル−２−ブタノール中で沈澱した。 ５℃で濾過分離して乾燥し、２１．０５ｇの３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンが得られた。
【００８１】
収率：８２％
Claims (12)
- 一般式
の３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の製造方法であって、
第一段階で、式
のグリオキサルオキシムと、それ自体は既知の方法により反応させて、一般式
のオキシピラジンカルボニトリルに変換し、これを第二段階で加水分解して、一段式
のオキシピラジンカルボン酸とし、第三段階でハロゲン化して、一般式
のハロオキシピラジナミンとし、これを第四段階で、塩基の存在下のアルコールを用いて、またはアルコキシドを用いて、一般式
の３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミンとし、これを第五段階で還元して一般式Ｉの最終生成物とすることからなる製造方法。 - 第二段階の加水分解を、塩基または酸の存在下に行なうことを特徴とする請求項１の製造方法。
- 第二段階および第四段階で使用する塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物またはアンモニウム塩であることを特徴とする請求項１または２の製造方法。
- 第四段階で使用するアルコキシドがアルカリ金属Ｃ１−４アルコキシドまたはアルカリ金属アリールアルコキシドであることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
- 第五段階の還元を、水素、ＰＣｌ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ４を使用して接触的に実施することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
- 第四段階で使用する水素化触媒がカーボン担持白金であることを特徴とする請求項５の製造方法。
- 反応を、式Ｖの中間生成物を単離することなく実施することを特徴とする請求項１ないし６のいずれかの製造方法。
- 一般式
の３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の製造方法であって、
第一段階で、式
のグリオキサルオキシム誘導体とともに塩基の存在下に一般式
のオキシピラジナミンに変換し、これを第二段階でハロゲン化して、一般式
のハロオキシピラジナミンを形成し、これを第三段階で塩基の存在下にアルコールを用いて、またはアルコキシドを用いて、一般式
の３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミンに変換し、これを、第四段階で還元して一般式Ｉの目的生成物とすることを特徴とする製造方法。 - 反応を、中間生成物ＶＩを単離することなく進めることを特徴とする請求項８の製造方法。
- 一般式
のオキシピラジンカルボン酸塩。 - 一般式
のハロオキシピラジナミン。 - 一般式
の３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン類。
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