JP4393552B2 - ピリドンカルボン酸誘導体を含有するローション剤 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品として有用なピリドンカルボン酸誘導体あるいはその医薬上許容される塩を含有するローション剤に関する。さらに詳しくは、抗菌作用を有するピリドンカルボン酸あるいはその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ざ瘡および毛包炎を含む皮膚感染症などの治療に有効なローション剤に関する。

ざ瘡および毛包炎の発症は複数の要因によるが、グラム陽性嫌気性細菌の一種であるアクネ菌、ブドウ球菌等が毛包脂腺管内で増殖することが最大の要因である。
従来、ざ瘡および毛包炎の主な治療法としては、軽度から中等度ではナジフロキサシン等の外用抗菌剤、中等度から重度ではミノサイクリン、ロキシスロマイシン等の経口抗菌剤が繁用されている。しかし、外用抗菌剤は効果が充分でなく、また経口剤は長期投与による副作用、耐性菌の増加が大きな問題となっている。

通常、抗菌剤による外用療法の効果は、薬物の抗菌力に加え、病変部の角質層の厚さおよび抗菌剤の角質内への浸透力の強弱に影響されるところが大きい。すなわち、抗菌製剤は、抗菌剤が完全に均一に溶解され、強力な浸透力を有し、薬剤の安定性に優れ、皮膚への親和性が高いことが重要である。

外用抗菌剤のみで完全に治癒することが難しい原因の一つとして、一般にアクネ菌、ブドウ球菌といった皮膚常在菌は角質層の下部や毛包に繁殖するため、薬剤が角質層の下部や毛包まで浸透しにくいことが挙げられる。

有効成分が速やかに、かつ、皮膚内に深く浸透することを目的とする製剤として、ピリドンカルボン酸誘導体、Ｎ-メチルピロリドン、オレイン酸およびプロピレングリコールからなる皮膚外用剤が提案されている（特許文献１）。

しかし、Ｎ-メチルピロリドンは、２００２年１０月に改訂された日米欧医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ：International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）の医薬品の残留溶媒ガイドライン（Ｑ３Ｃ）において、配合量を制限する必要のあるクラス２に指定されており、可能な限り使用を避けることが望ましい（非特許文献１）。また、安全性の面からも回避が求められる。
特開2002-356426号公報 PDE for N-Methylpyrrolidone(NMP) Q3C(M), Residual Solvents, ICH Harmonised Tripartite Guideline

したがって、本発明は、ざ瘡や毛包炎等の治療を目的とするローション剤であって、（１）有効成分である抗菌剤が速やかに角質層下部まで浸透して優れた抗菌効果を発揮し、（２）有効成分の安定性に優れ、且つ（３）Ｎ-メチルピロリドンなどの安全性に課題のある添加剤を加えないローション剤を設計することにより、安全性および抗菌効果に優れた製剤を提供することを課題とする。

かかる状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、特定のピリドンカルボン酸誘導体、低級アルコール、水溶性高分子および多価アルコールを配合したローション剤が、上記課題を充足することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（ａ）１-シクロプロピル-８-メチル-７-［５-メチル-６-（メチルアミノ）-３-ピリジル］-４-オキソ-１，４-ジヒドロ-３-キノリンカルボン酸および／またはその医薬上許容される塩、
（ｂ）低級アルコール、
（ｃ）水溶性高分子、および
（ｄ）多価アルコール
を含有し、ｐＨが９〜１２であるローション剤である。

本発明のローション剤は、抗菌性に優れたピリドンカルボン酸誘導体を有効成分として配合し、有効成分が皮膚内に効率よく浸透していくように設計されているので、ざ瘡、毛包炎等の皮膚感染症などの疾患に対して優れた治療効果を発揮する。また、有効で安全性が高く、適用部位に殆ど刺激を与えない。

薬理効力試験の結果を示す図である。 保存効力試験の結果を示す図である。

本発明で用いることができる１-シクロプロピル-８-メチル-７-［５-メチル-６-（メチルアミノ）-３-ピリジル］-４-オキソ-１，４-ジヒドロ-３-キノリンカルボン酸（以下、本発明に係るピリドンカルボン酸誘導体と呼ぶ）の医薬上許容される塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにリジン、アルギニンおよびオルニチンなどのアミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-ベンジル-β-フェネチルアミン、１-エフェナミン並びにＮ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。

本発明のローション剤における、本発明に係るピリドンカルボン酸誘導体および／またはその医薬上許容される塩の含有量は、治療効果を発揮する量であれば特に限定されないが、通常、ローション剤中に０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜５重量％含有される。

本発明で用いることができる低級アルコールは、Ｃ１〜３のアルコールであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールを挙げることができる。エタノール、イソプロパノールが好ましく、特にエタノールが好ましい。配合量は本発明により得られるローション剤全量に対し、１〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％である。

本発明で用いることができる多価アルコールは、分子内に水酸基を２個以上有するものであり、一般に外用製剤、化粧品に用いられるものであれば特に限定されないが、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、キシリトール、マンニット等が挙げられる。好ましくは、1,3-ブチレングリコールである。これらを１種または２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得られるローション剤全量に対し、１〜３０重量％である。

本発明で用いることができる水溶性高分子は、一般に外用製剤、化粧品に用いられるものであれば特に限定されないが、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール20000、ポリエチレングリコール4000000およびポリエチレングリコール600000等のポリオキシエチレン系高分子およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体共重合系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレートおよびポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、メチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体が挙げられる。好ましくは、セルロース誘導体であり、さらに好ましくはヒドロキシエチルセルロースである。これらを１種または２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得られるローション剤全量に対し、０．１〜５重量％、好ましくは、０．７〜２重量％である。

本発明で用いることができるｐＨ調製剤は、ｐＨを９〜１２に調整することができ、さらに緩衝能を有している化合物であれば特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの金属水酸化物；モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンおよび２-アミノ-２-メチル-１,３-プロパンジオールなどのヒドロキシ低級アルキルアミン；炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酒石酸ナトリウムなどの弱酸の金属塩などが挙げられ、好ましくは、金属水酸化物および弱酸の金属塩であり、さらに好ましくは水酸化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムである。これらを１種または２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得られるローション剤全量に対し、０．０１〜２０重量％、好ましくは、０．１〜２量％である。

本発明の目的の範囲において、さらに安定化剤等を配合することができる。安定化剤としてはアスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、感光素201号等を挙げることができる。また、本発明のローション剤は防腐剤を配合しなくても保存効果を有するが、必要に応じて防腐剤を添加することもできる。
本発明のローション剤の投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択されるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して経皮投与すればよく、１日30〜2000mgを１回から数回、経皮投与すればよい。

本発明の溶液性ローション剤の製造方法は特に限定されるものではないが、例えば、所定量の本発明に係るピリドンカルボン酸誘導体を、酸若しくはアルカリにて調整された所定量の精製水に溶解する（主薬相）。また、例えば水溶性高分子などのゲル基剤を精製水などに膨潤させた後に溶解し、所定量の添加剤を精製水に溶解させたものおよび／または低級アルコール若しくは多価アルコールなどの水性基剤成分を添加して合一する（添加物相）。つぎに、主薬相と添加物相を混合して目的とするローション剤とすることができる。または、主薬相と添加物相を混合して適量の水性基剤成分を添加混合して、最後に残部の水性基剤成分で全量調整して目的とするローション剤を得ることもできる。

以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
ローション剤の調製
表１に示した処方割合に基づき、ヒドロキシプロピルセルロースを適量の精製水に溶解させた後、ここに１０％水酸化カリウム溶液、１-シクロプロピル-８-メチル-７-［５-メチル-６-（メチルアミノ）-３-ピリジル］-４-オキソ-１，４-ジヒドロ-３-キノリンカルボン酸（実施例中では化合物Ａと略称する）の順に加えて溶解させた。さらに1,3-ブチレングリコール、エタノールおよび炭酸水素ナトリウムを加えて溶解させた。最後に精製水の残量を加えて目的とするローション剤を得た。

［実施例２〜実施例４］
ローション剤の調製
実施例１と同様にして、表１に記載の処方割合にしたがって、目的とするローション剤を得た。

［試験例１］ ｐＨ試験
ｐＨメーター（堀場製作所製）を用いて、各実施例のローション剤のｐＨを直接測定した。

［試験例２］ 安定性試験
実施例１〜４のローション剤を容器に充てんした後に性状を目視観察した後、４０℃・相対湿度７５％の条件下に13週間保管した。保管後のローション剤の性状を目視観察し、また化合物Ａの含量を測定した。

化合物Ａ含量の測定方法は、化合物Ａ約5 mg に対応する量の製剤を量り、うすめたリン酸および内標準溶液を加えて、その一部を試料溶液とした。これを逆相高速液体カラムクロマトグラフ法（検出波長：265nm、移動相；リン酸緩衝溶液（pH=2.0）：アセトニトリル：水=5:4:12）で測定した。
試料溶液中の化合物Ａの含量を、製剤調製時添加量に対する割合として表１に示す。表１から明らかなように、いずれのローション剤も安定性に優れている。

［試験例３］ 薬理効力試験
各実施例に示したローション剤を、P.acnesによるマウス熱傷皮膚感染モデルを用いて実施した。すなわち，麻酔下にてマウス背部を電気バリカンで剃毛し、熱した分銅を押し当て、熱傷を作製した。1時間後、麻酔下にて菌液を熱傷部位の皮下に接種し、感染を惹起した。感染2時間後、製剤を麻酔下のマウス熱傷部位に塗布した。

感染24時間後、マウスを安楽死させたのち、皮膚熱傷部位表面の製剤を拭き取り、皮膚熱傷部位を採取し、細切後、滅菌生理食塩液とともにホモジナイズした。このホモジナイズ液を適宜希釈し、ウサギ溶血液加変法GAM寒天平板に塗沫した。37℃、7日間嫌気培養後、コロニーを計数し、皮膚中生菌数（Log CFU/skin）を算出した。結果を図１に示す。図１から明らかなように、化合物Aの含有量が高くなるにつれ、抗菌効果も高くなる。

［試験例４］ 局所刺激試験
実施例３で製造したローション剤を用いて、ウサギ（Kbl:NZW，雌，17週齢：４例）を用いた７日間の累積刺激性試験を実施した。
すなわち、ウサギの背部皮膚を除毛して投薬部位として、投薬部位を注射針で井桁状に角質層を損傷させた擦過皮膚とした。なお、皮膚の損傷は毎回投薬前に行った。製剤（0.5mL）を投与し、その上からリント布で覆い包帯で固定し、さらに、ウレタン板をのせて包帯を巻いた。翌日、投薬部位の製剤を除去して、皮膚の状態を観察した。２日目以降の投薬は皮膚状態観察後に行った。

皮膚反応の判定は、全例について各判定日ごとに、試験物質を除去して約１時間後の皮膚状態について行い、判定の基準は、表２および表３に示すDraizeの基準に従った。

＜紅斑と痂皮形成＞

＜浮腫形成＞

擦過皮膚について、各判定日における合計評点（紅斑と痂皮形成の評点と浮腫形成の評点の合計）を適用箇所数で除した平均評点を求め、その推移について評価した。

表４より、本発明のローション剤は刺激性がないことがわかる。

［実施例５および比較例１］
実施例１と同様にして、表５に記載の処方割合にしたがって、目的とするローション剤を得た。実施例５と比較例１のローション剤は、エタノールを含有するか否かの点で異なる。

［試験例４］ 保存効力試験
第１４改訂日本薬局方の参考情報：「保存効力試験」の項に準拠して試験した。すなわち概略のみを以下に記載すると、まず、指標菌（A. niger）を寒天平板培地で培養し、無菌的に採取して、滅菌生理食塩液に浮遊させて分散させた後、ガーゼでろ過し、ろ液を接種菌液とした。続いて、各製剤に接種菌液を均等に混合した後、２４℃ 条件下に一定期間保管した。接種菌液および１週間後並びに２週間後の製剤中の菌数をカンテン平板混釈法により測定して、製剤への接種菌数および１週間後並びに２週間後の製剤中の菌数を算出した。結果を図２に示す。
図２から明らかなように、エタノールを含有したローション剤（実施例５）ではA．nigerの菌数が減少しているが、エタノールを含有していないローション剤（比較例１）では菌数が減少していない。この結果から、本発明に係るローション剤が、真菌による汚染に強く、保存効力に優れていることが分かる。

Claims (2)

1. （ａ）１-シクロプロピル-８-メチル-７-［５-メチル-６-（メチルアミノ）-３-ピリジル］-４-オキソ-１，４-ジヒドロ-３-キノリンカルボン酸および／またはその医薬上許容される塩、
   （ｂ）１〜２０重量％のエタノール、
   （ｃ）水溶性セルロース誘導体、および
   （ｄ）１,３-ブチレングリコール
   を含有し、ｐＨが９〜１２であるローション剤。
2. 前記セルロース誘導体(ｃ)が、ヒドロキシエチルセルロースである、請求項１に記載のローション剤。

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