JP4388805B2 - 2−アミノ−4,5−三置換チアゾリル誘導体 - Google Patents
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Description
Zはハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、C1−4アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−4アルキル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノ−S(=O)2−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−S(=O)2;或いは−C(=N−Rx)NRyRzであり、
Rxは水素、C1−6アルキル、シアノ、ニトロまたは−S(=O)2−NH2であり、
Ryは水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、
Rzは水素またはC1−6アルキルであり、
QはC3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々は場合によりハロ;ヒドロキシ;シアノ;カルボキシル;アジド;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキルカルボニルアミノ;C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アリールC1−6アルキルオキシ;アリールオキシ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルカルボニル;Het;C1−4アルキル−S(=O)n−またはR1HN−S(=O)n−から各々独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
或いは、
Qは式
ここでXおよびYは各々独立してO、NR3、CH2またはSであり、ここでR3は水素またはC1−4アルキルであり、
qは値1〜4の整数であり、
ZはOまたはNR4であり、ここでR4は水素またはC1−4アルキルであり、
rは値1〜3の整数であり、
nは値1または2の整数であり、
R1は水素、または式
ここでAはO、Sまたは式(a−1)のNに結合されているCR2aを有する式−CR2a=N−の2価の基であり、そして
R2aは水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシであり、
Lは場合によりハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−;Het−NH−;−C(=N−Rx)NRyRzから各々独立して選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、或いは
Lは単環式の5もしくは6−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により3個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−;Het−NH−または−C(=N−Rx)NRyRzから独立して選択され、
Hetは単環式の5もしくは6−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により3個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−から独立して選択され、
アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノから各々独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである]
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である。
式
Zはハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、C1−4アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−4アルキル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノ−S(=O)2−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−S(=O)2或いは−C(=N−Rx)NRyRzであり、
Rxは水素、C1−6アルキル、シアノ、ニトロまたは−S(=O)2−NH2であり、
Ryは水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、
Rzは水素またはC1−6アルキルであり、
QはC3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々は場合によりハロ;ヒドロキシ;シアノ;カルボキシル;アジド;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキルカルボニルアミノ;C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アリールC1−6アルキルオキシ;アリールオキシ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルカルボニル;Het;C1−4アルキル−S(=O)n−またはR1HN−S(=O)n−から各々独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
或いは、
Qは式
ここでXおよびYは各々独立してO、NR3、CH2またはSであり、ここでR3は水素またはC1−4アルキルであり、
qは値1〜4の整数であり、
ZはOまたはNR4であり、ここでR4は水素またはC1−4アルキルであり、
rは値1〜3の整数であり、
nは値1または2の整数であり、
R1は水素、または式
ここでAはO、Sまたは式(a−1)のNに結合されているCR2aを有する式−CR2a=N−の2価の基であり、そして
R2aは水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシであり、
Lは各々が場合によりハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−;Het−NH−;−C(=N−Rx)NRyRzから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい3−ハロフェニルまたは3−シアノフェニルであるか、或いは
Lは単環式の5もしくは6−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により3個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−;Het−NH−または−C(=N−Rx)NRyRzから独立して選択され、
Hetは単環式の5もしくは6−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により3個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−から独立して選択され、
アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノから各々独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである]
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態、
ただし、化合物は1,2−ジヒドロ−5−[2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−5−メチル−4−チアゾリル]−6−メチル−2−オキソ−3−ピリジンカルボニトリル以外であり、且つ
ただし、Lの定義中の二環式芳香族複素環がイミダゾピリジルを表す場合には、該イミダゾピリジルは未置換である、
にも関する。
Qが式
そしてここでZがハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−4アルキル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノ−S(=O)2−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−S(=O)2または−C(=N−Rx)NRyRzである、式(I’)または(I)の化合物に関連する。
QがC3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々が場合によりハロ;ヒドロキシ;シアノ;カルボキシル;アジド;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキルカルボニルアミノ;C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アリールC1−6アルキルオキシ;アリールオキシ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルカルボニルまたはC1−4アルキル−S(=O)n−から各々独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、式(I’)または(I)の化合物に関連する。
a)Lは各々が場合によりハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−;Het−NH−;−C(=N−Rx)NRyRzから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい3−ハロフェニルまたは3−シアノフェニルであり、特にLは3−ハロフェニルまたは3−シアノフェニルであり、或いは
Lは単環式の5もしくは6−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により3個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−;Het−NH−または−C(=N−Rx)NRyRzから独立して選択され;
b)Lは単環式の5もしくは6−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環または二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により3個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−;Het−NH−または−C(=N−Rx)NRyRzから独立して選択され;
c)Qはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはイミダゾピリジルであり、該環の各々が場合によりハロ;ヒドロキシ;シアノ;カルボキシル;アジド;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキルカルボニルアミノ;C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アリールC1−6アルキルオキシ;アリールオキシ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルカルボニル;HetまたはC1−4アルキル−S(=O)n−から各々独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
d)Zはハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、C1−4アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたC1−6アルキル;ポリハロ−C1−4アルキル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノ−S(=O)2−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−S(=O)2または−C(=N−Rx)NRyRzである。
a)Lは3,4−ジヒドロ−ベンゾキサジン−3−オン以外の二環式の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、ここで該環系の各々は場合により3個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−またはHet−NH−から独立して選択され;
b)Lは二環式の芳香族複素環であり、ここで該環系の各々は場合により3個までの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−またはHet−NH−から独立して選択され;
c)Lは場合により3個までの置換基で置換されていてもよい6−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−またはHet−NH−から独立して選択され;
d)Lは場合により3個までの置換基で置換されていてもよい6−員の芳香族複素環であり、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−またはHet−NH−から独立して選択され;
e)Lは場合により3個までの置換基で置換されていてもよい5−員の部分的飽和のもしくは芳香族の複素環であり、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−またはHet−NH−から独立して選択され;
f)Lは場合により3個までの置換基で置換されていてもよい5−員の芳香族複素環であり、各置換基はハロ;ヒドロキシ;メルカプト;アミノ;シアノ;カルボキシル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−;H2N−C(=O)−NH−;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C(=O)−NH−またはHet−NH−から独立して選択される。
a)式(I)の化合物および水溶性重合体を適当な溶媒中に、場合により高められた温度で、溶解させ、
b)a)で生じた溶液を、場合により真空下で、溶媒が蒸発するまで加熱する。溶液を大きい表面上に注いで薄い膜を形成し、そしてそこから溶媒を蒸発させることもできる。
a)式(I)の化合物および適当な水溶性重合体を混合し、
b)場合により、添加剤をこのようにして得られた混合物と配合し、
c)このようにして得られた配合物を均質な溶融物が得られるまで加熱しそして混和し、
d)このようにして得られた溶融物を1つもしくはそれ以上のノズルの中に強制的に送り、そして
e)溶融物をそれが固化するまで冷却する。
A.中間化合物の製造
実施例A1
b)中間体2の製造
実施例A2
b)中間体4の製造
c)中間体5の製造
実施例A3
b)中間体7の製造
実施例A4
実施例A5
b)中間体10の製造
実施例A6
実施例A7
実施例A8
b)中間体14の製造
実施例A9
B.最終化合物の製造
実施例B1
b)化合物2の製造
c)化合物3の製造
実施例B2
b)化合物6の製造
c)化合物7の製造
d−1)化合物8の製造
d−2)化合物96の製造
実施例B3
実施例B4
実施例B5
実施例B6
実施例B7
実施例B8
b)化合物90および化合物91の製造
実施例B9
実施例B10
実施例C1
ヒト全血刺激
健康な男性ドナーからの末梢血液をヘパリン処理した注射器(12.5Uヘパリン/ml)の中に吸引した。血液試料を、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンが補充されたRMPI1640媒体(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)、ベルギー)の中で3倍に希釈し、そして300μl画分を24−ウエルマルチディスク板(ヌンク(Nunc)、ロスキルデ(Roskilde)、デンマーク)の中に分配した。血液試料を加湿された6%CO2−雰囲気中で100μlの薬品溶媒(最終濃度、RPMI1640中0.02%のジメチルスルホキシド)を用いてまたは100μlの適切薬用量の試験化合物を用いてプレインキュベーションし(37℃で60分間)、その後100μlのリポ多糖類を100ng/mlの最終濃度での添加により刺激した。6時間後に、細胞を含まない上澄み液を遠心により集めそしてTNF−αの存在に関して試験するまで−20℃で貯蔵した。
実施例C2
ヒト全血刺激
健康な男性ドナーからの末梢血液をヘパリン処理した注射器(12.5Uヘパリン/ml)の中に吸引した。血液試料を、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンが補充されたRMPI1640媒体(ライフ・テクノロジーズ、ベルギー)の中で3倍に希釈し、そして300μl画分を24−ウエルマルチディスク板(ヌンク、ロスキルデ、デンマーク)の中に分配した。血液試料を加湿された6%CO2−雰囲気中で100μlの薬品溶媒(最終濃度、RPMI1640中0.02%のジメチルスルホキシド)を用いてまたは100μlの適切薬用量の試験化合物を用いてプレインキュベーションし(37℃で60分間)、その後100μlのリポ多糖類を100ng/mlの最終濃度での添加により刺激した。24時間後に、細胞を含まない上澄み液を遠心により集めそしてIL−12p40の存在に関して試験するまで−20℃で貯蔵した。
実施例C3
サイトカイン蛋白質濃度をファン・ワウエ(Van Wauwe)他(1996、Inflamm Res,45,357−363)に記載されているサンドイッチイライサ(sandwich ELISA)により測定した。ヒトサイトカイン類に対する捕獲抗体として使用されるネズミモノクローナルはR&Dシステムズ(R&D Systems)(アビンントン(Abington)、英国)から得られ、そしてそれぞれTNF−αおよびIL−12に関してMAB210およびMAB611とコード付けされた。ヒトサイトカイン類を検出するために使用されるビオチニル化された山羊ポリクローナル抗体はR&Dシステムズから得られた(BAF210、BAF219)。サイトカイン水準は標準曲線からR&Dシステムズから提供された組み換えサイトカイン類を用いて計算された。
Claims (14)
- 式
Zはハロ;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、C1-4アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C 1-6アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたC1-6アルキル;ポリハロC1-4アルキル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;C 1-6アルキルカルボニルオキシ;アミノ−S(=O)2−;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ−S(=O)2或いは−C(=N−Rx)NRyRzであり、
Rxは水素、C1-6アルキル、シアノ、ニトロまたは−S(=O)2−NH2であり、
Ryは水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり、
Rzは水素またはC1-6アルキルであり、
Qはベンズチアゾリル;ハロもしくはC 1-6 アルキルで置換されたピリジル;フェニルまたはハロ、C 1-6 アルキル、ポリハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルチオ、1−メチル−2−イミダゾリルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
Lはピリジル;アミノで置換されたピリジル;3−ハロフェニル;イミダゾピリジル;イミダゾチアゾリル;ピリミジニル;またはフラニルである]
の化合物、その薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態を有効成分として含有することを特徴とする、TNF−α(腫瘍壊死因子−アルファ)および/またはIL−12(インターロイキン12)が介在する自己免疫疾患の予防または処置のための薬剤。 - Qがベンズチアゾリル;ハロもしくはC 1-6 アルキルで置換されたピリジル;フェニルまたはハロ、C 1-6 アルキル、ポリハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルチオから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、そして、
Zがハロ;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C 1 -6アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたC1-6アルキル;ポリハロC1-4アルキル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルカルボニルオキシ;アミノ−S(=O)2−;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ−S(=O)2または−C(=N−Rx)NRyRzである、
請求項1に記載の薬剤。 - Lがピリジル;アミノで置換されてピリジル;イミダゾピリジル;イミダゾチアゾリル;ピリミジニル;フラニルである請求項1または2に記載の薬剤。
- Zがハロ;C1-6アルキル;アミノで置換されたC1-6アルキル;ヒドロキシで置換されたC1-6アルキル;4−ピペリジニルアミノメチル;1−メチル−4−ピペリジニルアミノメチルである請求項1または3に記載の薬剤。
- 式
Zはハロ;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、ピペリジニルで置換されたアミノ、C1-4アルキル置換されたピペリジニルで置換されたアミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C 1-6アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたC1-6アルキル;ポリハロC1-4アルキル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;C 1-6アルキルカルボニルオキシ;アミノ−S(=O)2−;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ−S(=O)2或いは−C(=N−Rx)NRyRzであり、
Rxは水素、C1-6アルキル、シアノ、ニトロまたは−S(=O)2−NH2であり、
Ryは水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり、
Rzは水素またはC1-6アルキルであり、
Qはベンズチアゾリル;ハロもしくはC 1-6 アルキルで置換されたピリジル;フェニルまたはハロ、C 1-6 アルキル、ポリハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルチオ、1−メチル−2−イミダゾリルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
Lはピリジル;アミノで置換されたピリジル;3−ハロフェニル;イミダゾピリジル;イミダゾチアゾリル;ピリミジニル;またはフラニルである]
を有する化合物、その薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態。 - Qがベンズチアゾリル;ハロもしくはC 1-6 アルキルで置換されたピリジル;フェニルまたはハロ、C 1-6 アルキル、ポリハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシ、C 1-6 アルキルチオから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、そして、
Zがハロ;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C 1 -6アルキルオキシ、ピペリジニル、ピペラジジル、モルホリニルまたはチオモルホリニルで置換されたC1-6アルキル;ポリハロC1-4アルキル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;C 1-6アルキルカルボニルオキシ;アミノ−S(=O)2−;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ−S(=O)2または−C(=N−Rx)NRyRzである、
請求項5に記載の化合物。 - Lがピリジル;アミノで置換されてピリジル;イミダゾピリジル;イミダゾチアゾリル;ピリミジニル;フラニルである請求項5に記載の化合物。
- Zがハロ;シアノ;C 1-6 アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C 1-6 アルキル;ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはじ(C 1-6 アルキル)アミノ、ピペリジニルアミノ、1−メチル−4−ピペリジニルアミノまたはモルホリニルで置換されたC 1-6 アルキルである請求項5に記載の化合物。
- Zがハロ;C1-6アルキル;アミノで置換されたC1-6アルキル;ヒドロキシで置換されたC1-6アルキル;4−ピペリジニルアミノメチル;1−メチル−4−ピペリジニルアミノメチルである請求項5、7または8に記載の化合物。
- Lが3−ピリジルである請求項5〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬品としての使用のための請求項5〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬剤学的に許容可能な担体および活性成分として治療的に有効な量の請求項5〜10のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
- 薬剤学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求項5〜10のいずれか1項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求項12に記載の組成物の製造方法。
- a)適当な溶媒の存在下で、場合により適当な塩基の存在下で、式(II)の中間体を式ハロ−R(III)(ここで、Rはハロ−導入剤の残部を表す)のハロ−導入剤と反応させ、
そして、所望に応じて、式(I−a)の化合物を酸との処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩にまたは塩基との処理により治療的に有効な無毒の塩基付加塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリとの処理により遊離塩基に転化するかまたは塩基付加塩を酸との処理により遊離酸に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態または第四級アミンを製造することを特徴とする式(I−a)の化合物の製造方法。
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