CN100496493C - 2-氨基-4,5-三取代噻唑基衍生物 - Google Patents

2-氨基-4,5-三取代噻唑基衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN100496493C
CN100496493C CNB028157990A CN02815799A CN100496493C CN 100496493 C CN100496493 C CN 100496493C CN B028157990 A CNB028157990 A CN B028157990A CN 02815799 A CN02815799 A CN 02815799A CN 100496493 C CN100496493 C CN 100496493C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
formula
chemical compound
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028157990A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1541097A (zh
Inventor
C·J·洛夫
G·R·E·范洛门
J·G·P-O·多勇
J·-P·A·M·邦加茨
M·J·M·范德亚亚
R·J·M·亨德里克西
P·J·J·A·布恩斯特斯
L·P·库曼斯
N·范德马森
E·科塞曼斯
G·M·博克西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1541097A publication Critical patent/CN1541097A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100496493C publication Critical patent/CN100496493C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及式(I′)化合物、其N-氧化物，药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式在制备用于预防或治疗通过TNF-α和/或IL-12介导的炎症和/或自身免疫性疾病的药物中的用途，所述化合物中Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；被羟基、羧基、氰基、氨基、哌啶基取代的氨基、C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基取代的C1-6烷基；多卤代C1-4烷基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基-S(＝O)2-；单或二(C1-6烷基)氨基-S(＝O)2；或-C(＝N-Rx)NRyRz；Q为任选取代的C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，或Q为式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团，L为任选取代的苯基或任选取代的单环5-或6-元部分饱和杂环或芳香杂环或双环部分饱和杂环或芳香杂环；芳基为任选取代的苯基。

Description

2-氨基-4，5-三取代噻唑基衍生物
本发明涉及具有促炎细胞因子生产抑制性能(特别是TNF-α和/或IL-12抑制性能)的2-氨基-4，5-三取代噻唑基衍生物。本发明也涉及这些化合物的制备方法以及包含这种化合物的药用组合物。本发明也涉及2-氨基-4，5-三取代噻唑基衍生物在制备用于预防或治疗由TNF-α和/或IL-12(特别是IL-12)介导的疾病的药物的用途。
WO 99/64418描述了作TNF-α抑制剂的芳基-吡啶噻唑。
WO 02/34748涉及作为抗肿瘤剂的咪唑并吡啶衍生物。
本发明的化合物在其结构、药物活性或效价方面明显有别于现有技术。
本发明涉及一种下式的化合物，其N-氧化物，及药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式，在制备用于预防或治疗由TNF-α和/或IL-12介导的炎症和/或自身免疫性疾病的药物的用途：
Figure C02815799D00091
其中：
Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、羧基、氰基、氨基、哌啶基取代的氨基、C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；多卤代C1-4烷基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基-S(＝O)2-；单或二(C1-6烷基)氨基-S(＝O)2；或-C(＝N-Rx)NRyRz；
Rx为氢、C1-6烷基、氰基、硝基或-S(＝O)2-NH2；
Ry为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
Rz为氢或C1-6烷基；
Q为C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；被羟基、C1-6烷氧基、氨基或单或双(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；芳基C1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷羰基；Het；C1-4烷基-S(＝O)n-或R1HN-S(＝O)n-；或
Q为下式的基团：
Figure C02815799D00101
式中X和Y各独立地为O、NR3、CH2或S，R3为氢或C1-4烷基；
q为1到4的一个整数；
Z为O或NR4，R4为氢或C1-4烷基；
r为1到3的一个数值；
n为一个1或2的整数；
R1代表氢或下式的基团：
式中A为O、S或式-CR2a＝N-的二价基团，CR2a连接到式(a-1)的N上；和
R2a为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
L为苯基，任选至多被4个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；-C(＝N-Rx)NRyRz；或
L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；或-C(＝N-Rx)NRyRz；
Het为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤基；羟基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-或单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；
芳基为苯基，任选至多被5个取代基取代，各取代基独立地选自卤基；羟基；C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；氰基；硝基；氨基或单或二(C1-6烷基)氨基。
本发明也涉及一种下式的化合物，其N-氧化物，及药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式：
Figure C02815799D00121
其中：
Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、羧基、氰基、氨基、哌啶基取代的氨基、C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；多卤代C1-4烷基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基-S(＝O)2-；单或二(C1-6烷基)氨基-S(＝O)2；或-C(＝N-Rx)NRyRz；
Rx为氢、C1-6烷基、氰基、硝基或-S(＝O)2-NH2；
Ry为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
Rz为氢或C1-6烷基；
Q为C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；被羟基、C1-6烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；芳基C1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷羰基；Het；C1-4烷基-S(＝O)n-或R1HN-S(＝O)n-；或
Q为下式的基团：
Figure C02815799D00122
式中X和Y各独立地为O、NR3、CH2或S，R3为氢或C1-4烷基；
q为1到4的一个整数；
Z为O或NR4，R4为氢或C1-4烷基；
r为1到3的一个整数；
n为一个1或2的整数；
R1代表氢或下式的基团：
Figure C02815799D00131
式中A为O、S或式-CR2a＝N-的二价基团，CR2a连接到式(a-1)的N上；和
R2a为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
L为3-卤代苯基或3-氰基苯基，各任选被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；-C(＝N-Rx)NRyRz；或
L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；或-C(＝N-Rx)NRyRz；
Het为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤基；羟基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-或单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；
芳基为苯基，任选至多被5个取代基取代，各取代基独立地选自卤基；羟基；C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；氰基；硝基；氨基或单或二(C1-6烷基)氨基；
条件是所述化合物不是1，2-二氢-5-[2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基-4-噻唑基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈，并且当在L的定义中的双环芳香杂环代表咪唑并吡啶时，所述咪唑并吡啶为未取代。
在上文和下文中，作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义为具有1到4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，诸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义为具有1到6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，诸如C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C2-6链烯基定义为具有2到6个碳原子和1个双键的直链或支链烃基，诸如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C2-6炔基定义为具有2到6个碳原子和1个三键的直链或支链烃基，诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、3-甲基丁炔基等；C3-6环烷基通常指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；单环或双环部分饱和的杂环代表包括1或2个环并且包括至少一个选自O、N或S的杂原子以及至少一个双键的环体系，条件是所述环体系不是芳香体系；单环或双环芳香杂环代表包括1或2个环并且包括至少一个选自O、N或S的杂原子的芳香环体系；术语芳香族为本领域技术人员所熟悉，是指4n+2电子，就是说具有6个、10个、14个等π-电子(休克尔规则)的环状共轭体系。
如上所述的式(I)或(I’)的L或Q基可以根据适合情况通过任何环上的碳原子或杂原子连接到式(I)或(I’)分子的其余部分。例如，当Q为吡啶基时，其可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
画入环体系中的线是指可连接到任何适合的环原子的键。当环体系为双环环体系时，所述键可连接到任一环的适合环原子上。
正如前文所用的情况，当连接到碳原子时，术语(＝O)形成一个羰基部分，当连接到硫原子时，形成一个亚砜部分，当两个所述术语连接到一个硫原子时，形成一个砜部分。
使用卤基通常是指氟基、氯基、溴基和碘基。在上文和下文中，作为一个基团或基团的一部分的多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基被定义为单卤取代或多卤取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基，如二氟甲基或三氟甲基，1，1-二氟乙基等。在多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义中，当多于1个的卤原子连接到烷基上时，所述卤原子可以相同或不同。
在任何组分中如果任何参数出现一次以上，则每个定义均是独立的。
可以理解某些式(I)或(I’)的化合物和它们的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构体形式可包含一个或多个手性中心并且以立体化学异构体形式存在。
前文和后文所用的术语“立体化学异构体形式”规定式(I)或(I’)和它们的N-氧化物、加成盐、季铵或生理功能衍生物可能拥有的所有立体异构体形式。除非另加指明，否则化合物的所有名称均是指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体以及式(I)或(I’)和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、季铵的各单独异构体形式(基本上不含其它异构体，即其它异构体含量低于10％，优选低于5％，特别是低于2％并且最优选低于1％)。式(I)或(I’)化合物的立体化学异构体形式显然将包括在本发明的范围内。
对于治疗用途来说，所述式(I)或(I’)化合物的盐是那些其反离子为药学上可接受的盐。但是，非药学上可接受的酸盐和碱盐也可具有用途，例如可用于药学上可接受的化合物的制备或纯化。所有药学上可接受或不可接受的盐均包括在本发明的范围内。
如上文或下文所述的药学上可接受的酸和碱加成盐是指包括能形成式(I)或(I’)化合物的治疗活性非毒性酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可通过用这种适合的酸处理碱而方便地获得。适合的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
相反，所述盐形式可通过用适合的碱处理转变成游离碱形式。
含酸式质子的式(I)或(I’)化合物也可通过用适合的有机碱和无机碱处理转变成其非毒性金属加成盐或胺加成盐。适合的碱盐形式包括例如铵盐；碱金属和碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等；与有机碱的盐，例如与伯、仲和叔脂族和芳族胺，如与甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷酮、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉形成的盐；与苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明形成的盐，和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
所述盐形式可通过用酸处理反向转变成游离酸形式。
如上文中所用的术语“加成盐”也包括式(I)或(I’)的化合物及其盐可形成的溶剂合物。这种溶剂合物的例子有水合物、醇合物等。
如上文所用的术语“季铵”是指式(I)或(I’)多化合物能通过其碱性氮与适合的季铵化剂如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳烷基卤(如甲基碘或苄基碘)间的反应形成的季铵盐。也可使用其它具良好离去基团的反应剂，诸如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有正电荷氮。药学上可接受的反离子包括例如氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。可使用离子交换树脂柱选择反离子。
本发明化合物的N-氧化物形式包括式(I)的化合物，该化合物中一个或几个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
一些式(I)或(I’)的化合物也可以其互变异构体的形式存在。这种形式虽然没有在上式中具体指明，但也将包括在本发明的范围内。
单环或双环部分饱和杂环的具体例子有吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并间二氧杂环已烯基、二氢吲哚基等。
单环或双环芳香杂环的具体例子有氮杂环丁二烯基、oxetylidenyl、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氮杂萘基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶基、喋啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡唑基嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基。
本发明一个有意义的实施方案涉及式(I’)或(I)的化合物，式中的Q为C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立地选自卤基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C1-6)烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；被羟基、C1-6烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷羰基；C1-4烷基-S(＝O)n-或R1HN-S(＝O)n-；或
Q为下式的基团
Figure C02815799D00181
并且其中Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、羧基、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；多卤代C1-4烷基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷酯基；氨基-S(＝O)2-；单或二(C1-6烷基)氨基-S(＝O)2；或-C(＝N-Rx)NRyRz。
本发明的另一有意义的实施方案涉及式(I’)或(I)的化合物，这些化合物中Q为C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；被羟基、C1-6烷氧基、氨基或单或双(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；芳基C1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷羰基；Het或C1-4烷基-S(＝O)n-；或者这些化合物中Q为C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；被羟基、C1-6烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；芳基C1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷羰基；或C1-4烷基-S(＝O)n-。
本发明的另一有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中具有下面的一项或多项限制：
a)L为3-卤代苯基或3-氰基苯基，其各任选被1个、2个或3个取代基取代，各取代基独立地选自：卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；-C(＝N-Rx)NRyRz；特别是L为3-卤代苯基或3-氰基苯基；或
L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；或-C(＝N-Rx)NRyRz；
b)L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-或-C(＝N-Rx)NRyRz；
c)Q为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立地选自卤基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C1-6)烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；被羟基、C1-6烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷基羰基氧基、芳基C1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷羰基；Het或C1-4烷基-S(＝O)n-；
d)Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；被以下取代基取代的C1-6烷基：羟基、氰基、氨基、哌啶取代的氨基、被C1-4烷基取代的哌啶取代的氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；多卤代C1-4烷基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基-S(＝O)2-；单或二(C1-6烷基)氨基-S(＝O)2-；或-C(＝N-Rx)NRyRz。
本发明的另一具体实施方案涉及涉及式(I)或(I’)的化合物，其中具有下面的一项或多项限制：
a)L为除3，4-二氢苯并噁嗪-3酮外的双环部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各取代基独立地选自：卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；
b)L为双环芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各取代基独立地选自：卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；
c)L为6-元部分饱和杂环或芳香杂环，任选至多被3个取代基取代，各取代基独立地选自：卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-或Het-NH-；
d)L为6-元芳香杂环，任选至多被3个取代基取代，各取代基独立地选自：卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-或Het-NH-；
e)L为5-元部分饱和杂环或芳香杂环，任选至多被3个取代基取代，各取代基独立地选自：卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-或Het-NH-；
f)L为5-元芳香杂环，任选至多被3个取代基取代，各取代基独立地选自：卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-或Het-NH-。
本发明的再一个有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中L为任选取代的吡啶基，更优选为任选取代的3-吡啶基，最优选为未取代的3-吡啶基。
本发明的再一有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、氰基、氨基、哌啶取代的氨基、被C1-4烷基取代的哌啶取代的氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；多卤代C1-4烷基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基-S(＝O)2-；单或二(C1-6烷基)氨基-S(＝O)2-；或-C(＝N-Rx)NRyRz。
本发明另一有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中Z为卤素，特别是氟；C1-6烷基，特别是甲基；氨基取代的C1-6烷基，特别是-CH2-NH2；羟基取代的C1-6烷基，特别是-CH(OH)CH3；哌啶基取代的氨基取代的C1-6烷基，特别是4-哌啶基氨基甲基；被C1-4烷基取代的哌啶取代的氨基取代的C1-6烷基，特别是1-甲基-4-哌啶基氨基甲基。本发明另一有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中Z为氟、甲基或-CH(OH)CH3。
本发明另一有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中Z为氟、甲基或-CH(OH)CH3并且L为5-元或6-元部分饱和杂环或芳香杂环，任选至多被3个取代基取代，各取代基独立地选自：卤基；羟基；氨基；氰基；羧基；单或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；被羟基、C1-4烷氧基、氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H2N-C(＝O)-NH-；单或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-或Het-NH-；
本发明另一有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中Q为苯并噻唑基；被卤基或C1-6烷基取代的吡啶基；苯基或被一个、两个或三个以下取代基取代的苯基，所述取代基选自卤基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、1-甲基-2-咪唑基；Z为卤基；氰基；C1-6烷羰基；氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基；被羟基、C1-6烷氧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基或吗啉基取代的C1-6烷基；L为吡啶基；氨基取代的吡啶基；3-卤代苯基；咪唑并吡啶基；咪唑并噻唑基；嘧啶基；呋喃基。
本发明的还一种有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中Q为苯基，3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-甲基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲基苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、6-苯并噻唑基、6-氯吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、3-三氟甲基-4-甲氧基苯基；Z为溴、氯、氟、乙酰基、氨基羰基、乙氧基羰基、吗啉基乙基、吗啉基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基甲基、乙基氨基甲基、4-哌啶基氨基甲基、1-甲基-4-哌啶基氨基甲基、-CH(OH)CH3、氨基甲基、羟甲基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基、甲基；L为2-氨基-5-吡啶基、3-氟苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑-5-基、5-嘧啶基、5-氟吡啶-3-基、3-呋喃基。
本发明的还一种有意义的实施方案涉及式(I)或(I’)的化合物，其中Q为苯基，3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲基苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、6-苯并噻唑基、2-氯吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、5-氯-吡啶-3-基；Z为氟、4-哌啶基氨基甲基、1-甲基-4-哌啶基氨基甲基、吗啉基甲基、-CH(OH)CH3、氨基甲基、羟甲基、甲基；L为2-氨基-5-吡啶基、3-氟苯基、3-吡啶基、5-氟吡啶-3-基、3-呋喃基、咪唑并噻唑-5-基。
优选的式(I)或(I’)的化合物为1、4和14的化合物(参见表1)。
一般来说，其中Z为卤基的式(I)化合物(由式(I-a)表示)可通过在适合的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，并任选在适合的碱(如2，6-二甲基吡啶)的存在下，由式(II)的中间体与式卤基-R(III)的卤基导入剂(其中R代表卤基导入剂的其余部分)反应来制备。适合的卤基导入剂有例如1-氯-吡咯烷二酮、1-溴-吡咯烷二酮或
Figure C02815799D00251
(1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷双[四氟硼酸盐(1-)]。
Figure C02815799D00252
Z为氟基的式(I)化合物(由式(I-a-1)表示)可通过在适合的氟导入剂(如
Figure C02815799D00253
)的存在下，在适合的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或醇(如乙醇等))中，使式(IV)的中间体(式中W1代表适合的离去基团，如氯)与式(V)的中间体反应来制备。
Figure C02815799D00254
或者，式(I-a-1)的化合物也可通过在一种适合的溶剂(如四氢呋喃)的存在下，使式(XX)的中间体与式(V)的中间体反应来制备。
Figure C02815799D00255
Z为C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基(由Za表示)的式(I)化合物(由式(I-b)表示)可通过在苯基N，N，N-三甲基三卤化铵，如苯基N，N，N-三甲基三溴化铵或苄基三甲基二氯碘化铵)等，和适合的溶剂，如四氢呋喃或醇(如甲醇、乙醇等)的存在下，使式(VI)的中间体与式(V)的中间体反应来制备。
Figure C02815799D00261
Z为C1-6烷基或羟基(由Zb表示)的式(I)化合物(由式(I-c)表示)可通过在适合的溶剂，如醇(如乙醇等))的存在下，使式(VII)的中间体(式中W2代表适合的离去基团，如卤素(如溴))与式(V)的中间体反应来制备。
Figure C02815799D00262
式(I-c)的化合物也可通过在Br2或苯基三甲基三溴化铵和适合的溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃和醇(如乙醇)的存在下，使式(VII′)的中间体与式(V)的中间体反应来制备。
Figure C02815799D00263
Z为氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基取代的C1-6烷基(由Zc-C1-6烷基)表示的式(I)化合物(由式(I-d)表示)可通过让式(VIII)的中间体(式中W3代表适合的离去基团，如卤素(如氯))与式(IX)的中间体在一种适合的碱(如NaHCO3)和适合的溶剂(如乙腈)的存在下反应来制备。
Figure C02815799D00264
Z为哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基取代的CH2(由式CH2-Zd表示)的式(I)化合物(式(I-e)表示)可通过让式(XVII)的中间体与式(XVIII)的中间体在H2、适合的催化剂(如Pt/C)和适合的溶剂(如醇(如甲醇))的存在下反应来制备。
Z为4-哌啶基取代的氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物(式(I-f)表示)可通过在适合的酸(如氢氯酸等)存在下，使式(XIX)的中间体(其中P代表适合的保护基团(如C1-6烷氧基羰基或苄氧基羰基))去保护来制备。
Figure C02815799D00272
保护基的使用全面描述于由JWF McOmie编辑，Plenum Press(1973)出版的′Protective Groups in Organic Chemistry′和TW Greene &PGM Wutz，Wiley Interscience(1991)的＂Protective Groups in OrganicSynthesis＂(第2版)中。
式(I)的化合物可按照本领域技术人员所熟悉的官能基转化反应(包括下面所述的反应)相互转换。
按照本领域技术人员熟悉的将三价氮转变成其N-氧化物形式的方法，将式(I)的化合物转变成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)的原料与适合的有机或无机过氧化物反应来进行。适合的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适合的有机过氧化物可包括酸(如过氧化苯甲酸或卤代过氧化苯甲酸(如3-氯过氧化苯甲酸)、过氧化链烷酸(如过氧乙酸)、过氧化氢烷基(如过氧化氢叔丁基)。适合的溶剂有例如水、低级醇(如乙醇等)、烃类(如甲苯)、酮类(如2-丁酮)和/或卤代烃类(如二氯甲烷)和这些溶剂的混合物。
L被氨基取代的式(I)化合物可通过与C1-6烷基羰基氯在适合的溶剂(如吡啶)中反应转变成L被C1-6烷羰基氨基取代的式(I)化合物。
Q被氰基取代的式(I)化合物可通过与适合的酸(如浓盐酸)，在适合的惰性溶剂(如水)存在下反应转变成Q被羧基取代的式(I)化合物。
L被C1-6烷基-C(＝O)-NH-取代的式(I)化合物可通过与适合的酸(如氢溴酸等)，在适合的溶剂(如水)的存在下反应转变成L被氨基取代的式(I)化合物。
Z为氰基的式(I)化合物可通过在H2SO4/H2O混合物中反应转变成Z为氨基羰基的式(I)化合物。
Z为氰基的式(I)化合物可通过与适合的还原剂(如H2)，在适合的催化剂(如阮内镍)和适合的溶剂(如四氢呋喃、NH3、醇(如CH3OH)的存在下反应转变成Z为-CH2-NH2的式(I)化合物。
Z为C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物可在适合的还原剂(如LiAlH4)和适合的溶剂(如四氢呋喃)的存在下转变成Z为-CH2-OH的式(I)化合物。
Z为C1-6烷羰基的式(I)化合物可在适合的还原剂(如NaBH4或LiAlH4)和适合的溶剂(如四氢呋喃或乙醚)的存在下转变成Z为C1-5烷基-CHOH-的式(I)化合物。
Z为氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可通过与哌啶或C1-4烷基取代的哌啶在H2、适合的催化剂(如披钯碳)、适合的催化剂毒素(如噻吩溶液)和适合的溶剂(如醇(如甲醇等))的存在下反应转变成Z为哌啶基或C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
Z为氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可通过与聚甲醛在H2、适合的催化剂(如披钯碳)、适合的催化剂毒素(如噻吩溶液)和适合的溶剂(如醇(如甲醇等))的存在下反应转变成Z为二甲基氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在下面章节中，描述了几种制备前述制备过程所用的中间体的方法。许多中间体和原料均可商业购置或者是可按照通常为本领域技术人员熟悉的常规反应步骤制备的已知化合物。
式(II)的中间体可通过式(IV)的中间体与式(V)的中间体在适合的溶剂(如醇(如乙醇))的存在下反应来制备。
式(II)的中间体也可通过式(X)的中间体与式(V)的中间体在苯基N，N，N-三甲基三卤化铵(如苯基N，N，N-三甲基三溴化铵或苄基N，N，N-三甲基二氯碘化铵物等)和适合的溶剂(如四氢呋喃)存在下反应来制备。
Figure C02815799D00292
式(IV)的中间体可通过L与式(XI)的中间体(式中W1如上定义)在C(＝S)2和AlCl3的存在下反应来制备。
Figure C02815799D00293
W1为溴的式(IV)的中间体(由式(IV-a)表示)也可通过式(X)的中间体与N，N，N-三甲基三溴化苯铵在适合的溶剂(如四氢呋喃)和醇(如甲醇)的存在下反应来制备。
Figure C02815799D00301
式(V)的中间体可通过式(XII)的中间体与适合的碱(如氢氧化钠)在适合的溶剂(如醇，如乙醇)存在下反应来制备。
Figure C02815799D00302
式(V)的中间体也可通过式(XIII)的中间体与异硫氰酸苯甲酰酯在适合的碱(如氢氧化钠)和适合的溶剂(如四氢呋喃或醇(如乙醇))的存在下反应来制备。
Figure C02815799D00303
式(XII)的中间体可通过式(XIII)的中间体与异硫氰酸苯甲酰酯在适合的溶剂(如四氢呋喃)中反应来制备。
Zb为C1-6烷基的式(VII)中间体(式(VII-a)表示)可通过式(X’)的中间体与式(XIV)的离去基团导入剂(如Br2)在适合的酸(如乙酸或氢溴酸水溶液)中反应来制备，其中的R’代表离去基团导入剂的其余部分。
Figure C02815799D00311
Zb代表氰基的式(VII)中间体(由式(VII-b)表示)可通过Zb代表氰基的式(VII’)中间体(式(VII’-a)表示)与式(XIV)的中间体在适合的溶剂(如二氯甲烷)中反应来制备。
Figure C02815799D00312
式(X’)的中间体可通过L与式(X)的中间体(式中W1如上定义)在AlCl3和适合的溶剂(如二氯甲烷)的存在下反应来制备。
Figure C02815799D00313
式(VIII)的中间体可通过式(XVI)的中间体(式中W2和W3如上定义)与式(V)的中间体在适合的溶剂(如醇(如甲醇))的存在下反应来制备。
Figure C02815799D00314
W2代表溴的式(XVI)中间体(由式(XVI-a)表示)可通过式(XXI)的中间体与Br2在适合的酸(如乙酸等)的存在下反应来制备。
W3代表氯并且C1-6烷基代表-(CH2)2-的式(XXI)中间体(由式(XXI-a)表示)可通过式(XXII)的中间体与HCl反应来制备。
Figure C02815799D00322
式(XVII)的中间体可通过式(I-a)的化合物与正丁锂在N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的存在下反应来制备。
Figure C02815799D00323
式(XIX)的中间体可通过Z代表C1-6烷基NH2的式(I-d)化合物(由式(I-d-1)表示)与式(XXIII)的中间体在H2、适合的催化剂(如披钯碳)、适合的催化剂毒素(如噻吩溶液)和适合的溶剂(如醇，如甲醇等)的存在下反应来制备。
Figure C02815799D00324
本发明的化合物显示出细胞因子生产调节活性，特别是细胞因子生产抑制活性，更特别是促炎细胞因子生产抑制活性。细胞因子是通过调节对免疫或炎症反应的细胞之间的相互作用影响其它细胞功能的任何分泌的多肽。细胞因子的例子包括白介素-1(IL-1)到白介素-23(IL-23)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)。本发明的化合物对负责白细胞运输和活化的趋化性细胞因子即趋化因子的生产也显示出抑制活性。受式(I)或(I’)化合物抑制的趋化因子生产是MCP-1生产(单核细胞趋化性蛋白质1)。
具体受式(I)或(I’)化合物抑制的细胞因子生产是TNF-α和/或白介素-12(IL-12)生产。
TNF-α主要由单核细胞、巨嗜细胞、T和B淋巴细胞、中性白细胞、肥大细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞、角化细胞、星形细胞、小神经胶质细胞、平滑肌细胞等生产。这种促炎细胞因子在促炎链的顶点处形成；其在相对于许多传染性疾病、炎症和自体免疫疾病的发病机理方面的细胞因子网络中起关键作用。过度或不规则的TNF-α生产与导致或加剧多种疾病有关，所述疾病包括类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；脊椎关节病；系统性红斑狼疮；骨关节炎；痛风性关节炎；青少年(juvenile)关节炎和其它关节病；多软骨炎；sclerodoma；Wegener肉芽肿病；皮肤肌炎；Steven-Johnson综合症；特发口炎性腹泻；内分泌眼病；格雷夫斯病；小泡炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；眼色素层炎；角膜结膜炎(干性和春季角膜结膜炎)；过敏性鼻炎；天疱疮；嗜曙红细胞增多；Loffler综合症；嗜曙红细胞肺炎；寄生虫感染；支气管肺曲霉病；多动脉炎nodosa；嗜曙红细胞肉芽肿；由于药物反应偶发的影响气道的嗜曙红细胞相关疾病；浓毒症；败血症休克；内毒素休克；革兰氏阴性细菌浓毒症；毒素休克综合症；脑型疟；成人呼吸窘迫综合症；支气管炎(急性、花生仁吸入性、卡他性、慢性、革鲁布性、痨病样支气管炎)；慢性气道阻塞或肺病；肺纤维化；尘肺(铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟肺、棉屑肺)；结核病；硅肺；对其它药物治疗(例如阿司匹林或β-激动剂治疗)气道反应过度的加剧；肺肉样瘤病；骨吸收病；脑膜炎；再灌注损伤；移植物对宿主反应；同种移植物排斥；移植排斥；感染引起的发烧和肌痛如感冒；恶病质(由于例如细菌、病毒或寄生虫感染或体液或其它器官功能的丧失或退化，或继发性恶性肿瘤；疟疾和vermal恶病质；源于垂体、甲状腺或胸腺功能障碍的恶病质以及尿毒症恶病质；获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的继发性恶病质)；AIDS；ARC(AIDS相关综合症)；糖尿病；癌症；血管生成；淋巴瘤；Kawasaki综合症；Behcet综合症；口疮溃疡；皮肤相关疾病，如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成；erythema nodosum leprosum；节段性回肠炎；溃疡性结肠炎；肠炎，应急性肠综合症，pyresis；哮喘(内源性、外源性、过敏性、非特异性、运动引发和职业性和细菌感染引发的哮喘)；喘鸣婴儿综合症；多发性硬化；帕金森病；胰腺炎；心脏病；充血性心脏衰竭；心肌梗塞；急性肝衰减；肾小球性肾炎；治疗相伴综合症(包括雅里希-赫克斯海默反应和伴随IL-2输注、抗CD3抗体输注、血液透析、黄热病接种的综合症)。
在单核细胞和/或巨嗜细胞中TNF-α也显示出能激活HIV(人免疫缺陷病毒)复制。所以，TNF-α生产或活性的抑制有助于限制HIV增殖。TNF-α也在其它病毒感染如C型肝炎CMV(巨细胞病毒)、感冒和疱疹病毒感染(包括单纯性疱疹1型病毒、单纯性疱疹2型病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒、人疱疹病毒-6、-7和-8)，假性狂犬病和鼻气管炎中起作用。
IL-12响应细菌、细菌产物(脂多糖)和免疫信号，主要由单核细胞、巨嗜细胞和树突细胞生产。IL-12的生产由在炎症和免疫响应时产生的其它细胞因子和内源介质调节。IL-12在免疫系统中起中心作用。从动物模型和人类疾病获得的证据表明IL-12不适当和延长时间的生产以及IL-12诱导产生T辅助1细胞类型响应的能力有助于慢性炎性疾病诸如类风湿性关节炎、胶原蛋白引发的关节炎、过敏性脑炎、结肠炎、炎性肠病、节段性回肠炎和多发性硬化等的发展和维持，以及在自身免疫病诸如糖尿病或移植物对宿主疾病、休克或肌与骨骼和相连组织疾病的引发。负面影响也包括贫血(溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症贫血)，中性白细胞减少，淋巴细胞减少，伴随着单核细胞浸润的肝脾肿大和伴随着间质细胞浸润的肺水肿。IL-12的过量生成可加速疾病炎症的加重或疾病(诸如类风湿性关节炎)的诱发或也可加大疾病的严重性。
在治疗慢性炎症和自身免疫疾病中通过式(I)或(I′)化合物抑制TNF-α和/或IL-12生成可提供一种非特异性免疫抑制(如皮质甾类)有意义的、潜在低毒性替代物。TNF-α和IL-12生产的组合调节与单纯治疗相比，可将所治疗疾病减轻到更大的程度。同时抑制疾病的免疫和炎症目标的治疗效果可提供另外的临床效果。本发明的化合物也表明可与免疫抑制和/或抗炎药物一起使用而用作辅助治疗剂，如作为所述药物治疗活性的增效剂，以降低所需的剂量或因此降低所述药物的潜在副作用。免疫抑制和/或抗炎药物包括例如环肽、cyclopeptolide或大环内酯免疫抑制或消炎药物，诸如属于环孢素类的药物如环孢素A或G、他克莫司类物质、子囊霉素、霉帕霉素、糖皮质类固醇药物、布地奈德、倍氯米松、氟替卡松和莫米松。
式(I)或(I′)的化合物可用于预防或治疗细胞因子介导的疾病，因此可抑制、遏制或拮抗促炎细胞因子，如TNF-α和/或IL-12，特别是IL-12的生产或活性。
通过TNF-α和/或IL-12介导的疾病是指TNF-α和/或IL-12通过细胞因子本身或通过细胞因子引起另一细胞因子，如IL-1或IL-6或某些所释放的介体起作用的任何和所有疾病。
由于式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式的细胞因子生产抑制活性、特别是其促炎细胞因子生产抑制活性、更特别是其TNF-α和/或IL-12抑制活性、甚至更特别是其IL-12抑制活性，它们可用于治疗或预防通过细胞因子介导的疾病或病症，特别是与促炎细胞因子如TNF-α和/或IL-12的过度生产或不规则生产相关的疾病或病症，包括炎性疾病或自身免疫疾病。与促炎细胞因子的过度生产或不规则生产相关的疾病包括风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；脊椎关节病；系统性红斑狼疮；骨关节炎；痛风性关节炎；青少年(juvenile)关节炎和其它关节疾病；多软骨炎；sclerodoma；Wegener肉芽肿病；皮肤肌炎；Steven-Johnson综合症；特发口炎性腹泻；内分泌眼病；格雷夫斯病；小泡炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；眼色素层炎；角膜结膜炎(干性和春季角膜结膜炎)；过敏性鼻炎；天疱疮；嗜曙红细胞增多；Loffler综合症；嗜曙红细胞肺炎；寄生虫感染；支气管肺曲霉病；多动脉炎nodosa；嗜曙红细胞肉芽肿；由于药物反应偶发的影响气道的嗜曙红细胞相关疾病；浓毒症；败血症休克；内毒素休克；革兰氏阴性细菌浓毒症；毒素休克综合症；脑型疟；成人呼吸窘迫综合症；支气管炎(急性、花生仁吸入性、卡他性、慢性、革鲁布性、痨病样支气管炎)；慢性气道阻塞或肺病；肺纤维化；结核病；尘肺(铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟肺、棉屑肺)；对其它药物治疗(例如阿司匹林或β-激动剂治疗)气道反应过度的加剧；硅肺；肺肉样瘤病；骨吸收病；脑膜炎；过敏性脑炎，再灌注损伤；移植物对宿主反应；同种移植物排斥；移植排斥；肌骨骼和相连组织疾病，感染引起的发烧和肌痛诸如感冒；恶病质(由于例如细菌、病毒或寄生虫感染或体液或其它器官功能的丧失或退化，或继发性恶性肿瘤；疟疾和vermal恶病质；源于垂体、甲状腺或胸腺功能障碍的恶病质以及尿毒症恶病质；获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的继发性恶病质)；AIDS；ARC(AIDS相关综合症)；糖尿病，癌症，血管生成，淋巴瘤，Kawasaki综合症；Behcet综合症；口疮溃疡；皮肤相关疾病诸如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、erythema nodosum leprosum；节段性回肠炎；溃疡性结肠炎；肠炎；应急性肠综合症；pyresis；哮喘(内源性、外源性、过敏性、非特异性、运动引发和职业性和细菌感染引发的哮喘)、喘鸣婴儿综合症；多发性硬化；帕金森病；胰腺炎；心脏病；充血性心脏衰竭；心肌梗塞；急性肝衰减；肾小球性肾炎；治疗相伴综合症(包括雅里希-赫克斯海默反应和伴随IL-2输液、抗CD3抗体输液、血液透析、黄热病接种的综合症)。HIV或其它病毒感染如C型肝炎、CMV、感冒和疱疹病毒感染、假性狂犬病和鼻气管炎、angiofollicular lympoid增生、贫血(溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症贫血)、中性白细胞减少、淋巴细胞减少、伴随着单核细胞浸润的肝脾肿大和伴随着间质细胞浸润的肺水肿；或用于预防这些疾病。式(I)或(I′)的化合物特别是可用于治疗类风湿性关节炎、节段性回肠炎、应急性肠病、结肠炎、牛皮癣或多发性硬化。
式(I)或(I′)化合物的细胞因子生产抑制活性，如TNF-α和/或IL-12生产抑制活性可在活体试验“在人全血培养基中细胞因子生产的抑制”来证实。适合的体外试验是“在LPS(脂多糖)和抗-CD3激发的小鼠的血清中细胞因子的测定”，“在小鼠中LPS-半乳糖胺诱导的休克的抑制”，“小鼠中胶原蛋白诱导的关节炎的抑制”。
式(I)或(I′)的化合物也可抑制白介素-6(IL-6)。
本发明的化合物也作为制备其它噻唑基衍生物的中间体。
就上述药理性质来看，式(I)或(I′)的化合物和其任何亚族、N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式可用作药物。具体地说，本发明的化合物可用于制备用于治疗或预防细胞因子介导的疾病、更特别是TNF-α和/或IL-12介导的疾病诸如炎症和自身免疫病的药物。
式(I)或(I′)的化合物的用途提供了一种治疗或预防包括人类在内的温血动物所患的由细胞因子介导的疾病、特别是TNF-α和/或IL-12介导的疾病，如炎症和自身免疫病的方法。所述方法包括给予，优选经口给予所述温血动物(包括人类)有效量的式(I)或(I′)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和可能的立体化学异构体形式。
本发明也提供了预防或治疗由细胞因子介导的疾病、特别是TNF-α和/或IL-12介导的疾病的组合物，所述组合物包括治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物或其任何亚类可配制成各种适合于给药的药物形式。可例举的适合组合物包括常用作全身给药的所有组合物。为制备本发明的药用组合物，将有效量的具体化合物(作为活性成分，任选以加成盐形式)以紧密混合物的形式与药学上可接受的载体混和，所述载体可根据给药所需制剂形式而取多种多样的形式。要求这些药用组合物为具体适合于经口、直肠、经皮或经肠胃外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液制剂如悬浮液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况下，可使用任何常用的药用介质，例如水、二醇类、油、醇等；在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下可使用固体载体，如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊容易给药，因此它们是最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然要使用固体药物载体。对于肠胃外给药的组合物来说，其载体通常包括无菌水，并且至少大部分为无菌水，但是也可包括其它成分，例如助溶解的成分。注射溶液可制成例如其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液和两者的混和溶液。也可制备可注射的悬浮液，在这种情况下可使用适合的液体载体、悬浮剂等。也包括使用在用前易于立即转变成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或适合的润湿剂，任选混入不会对皮肤有明显负作用的少量任何性质的适合添加剂。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可以各种方式给药，例如透皮贴片、spot-on、软膏形式给药。本发明的化合物也可通过本领域使用的吸入或吹入方法给药和以本领域常用的以这些方法给药的制剂形式给药。因此，本发明的化合物通常可以溶液、悬浮液或干粉的形式给药到肺。开发用于经口或鼻吸入或吹入的输送溶液、悬浮液或干粉的系统均适合于本发明化合物的给药。
为有助于式(I)化合物的溶解，在所述组合物中可包括合适的成分如环糊精(CD)。适用的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或其醚和混和醚，其中环糊精葡糖酐单元的一个或多个羟基被C1-6烷基(特别是甲基、乙基或异丙基，如无规甲基化的β-CD)、羟基C1-6烷基(特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基)；羧基C1-6烷基(特别是羧甲基或羧乙基)；C1-6烷羰基(特别是乙酰基)取代。特别值得注意的络合剂和/或加溶剂是β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混和醚是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团如羟丙基和羟乙基醚化。
平均摩尔取代度(M.S.)被用作每摩尔葡糖酐的烷氧基单元平均摩尔数的度量。平均取代度(D.S.)是指每个葡糖酐单元的平均取代羟基数。M.S和D.S.值可通过各种分析技术诸如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)来测定。所用的技术不同，所获得某一环糊精衍生物的相应值稍有不同。优选以质谱测量时，M.S.范围为0.125到10，D.S.范围为0.125到3。
其它适用于经口或经直肠给药的组合物包括颗粒物，所述颗粒物包括含式(I)化合物和一种或多种适合的药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体。
此中所用的术语“固体分散体”是指包括至少两种组分(在这里为式(I)的化合物和水溶性聚合物)的固态(相对于液态或气态)的体系，其中一种组分多多少少平均分散于另一组分或其它组分(在通常为人们所熟悉的其它药学上可接受的制剂的情况下，包括诸如增塑剂、防腐剂等)。当所述组分的分散体是化学和物理均一或在热动力学上定义为单相的体系的时候，这种固相分散体被称为“固体溶液”。固体溶液是优选的物理体系，因为其中的组分通常易于为所给药的生物体所摄取。这种优点可容易地解释为当所述固体溶液与液体介质诸如肠胃液接触时能形成液体溶液。其溶解的容易性可至少部分归结于固体溶液组分溶解所需的能量低于结晶或微晶固相组分溶解所需的能量。
术语“固体分散体”也包括不如固体溶液那样均匀的分散体。这种分散体并不完全为化学或物理均一或包括多相。例如，术语“固体分散体”也涉及具有区域或小区域的体系，其中无定形、微晶或结晶的式(I)化合物，或无定形、微晶或结晶的水溶性聚合物或两者多多少少均匀分散于包括水溶性聚合物或式(I)化合物的另一相或包括式(I)化合物和水溶性聚合物的固体溶液中。所述区域是在固体分散体内的区域，其明显的区别特征在于某些物理性质，尺寸小，并且均匀或无规分布于整个固体分散体中。
制备固体分散体可用各种技术，包括熔融挤塑、喷雾干燥和溶液蒸发。
所述溶液蒸发方法包括下列步骤：
a)任选在高温下，将式(I)的化合物和水溶性聚合物溶解于一种适合的溶剂中；
b)任选在真空下，加热从a)得到的溶液直到溶剂蒸发。将溶液倾倒到一个大表面上，形成薄膜并蒸发去溶剂。
在喷雾干燥技术中，也将两组分溶解于适合的溶剂中，并将得到的溶液通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾，接着在高温下蒸发去得到的液滴的溶剂。
优选的制备固体分散体的技术是熔融挤塑方法，其包括下列步骤：
a)混和式(I)的化合物和适合的水溶性聚合物，
b)任选将添加剂混入到所获得的混合物中，
c)加热和配混这样获得的共混物直到获得均匀熔体，
d)强压如此获得的熔体通过一个或多个喷嘴；和
e)冷却熔体直到固化。
术语“熔体”和“熔融”应有广泛的意义。这些术语不仅是指从液态向液态的改变，而且也指向玻璃态和橡胶态的转变，并且其中可能混合物的一种组分多多少少均匀地包埋于其它组分中。在具体情况下，一种组分熔融，其它组分溶解于所形成的熔体中而形成溶液，冷却后可能形成具有有利的溶解性质的固体溶液。
在如上所述制备固体分散体后，可将获得的产物粉碎和过筛。
可将固体分散体产物研磨或粉碎成粒径为600μm以下，优选400μm以下，最优选125μm以下的颗粒。
如上所述制备的颗粒然后可通过常规技术配制成如片剂和胶囊剂等药剂形式。
可以理解本领域技术人员能够优化上述固体分散体制备技术的参数，诸如最佳溶剂、操作温度、所用装置种类、喷雾干燥速率、熔体挤出器的产率。
颗粒形式的水溶性聚合物是在20℃下以2％(W/V)的浓度溶解于水溶液中时具有1到5000mPa.s、更优选1到700mPa.s并最优选1到100mPa.s的表观粘度的聚合物。例如，适合的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素、羧烷基纤维素的碱金属盐、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳素衍生物、二聚、低聚或多聚糖诸如海藻糖、海藻酸或其碱金属盐和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜耳胶和汉生胶、聚丙烯酸和其盐、聚甲基丙烯酸和其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、聚氧化烯以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
如WO97/18839中所公开的那样，在制备上述的颗粒物中也可将一种或多种环糊精用作水溶性聚合物。所述环糊精包括本领域人们熟悉的药学上可接受的未取代和取代的环糊精，更特别是α-、β-或γ-环糊精或其药学上可接受的衍生物。
可用于制备上述颗粒物的取代环糊精包括在美国专利3,459,731中所述的聚醚。
可用于制备上述颗粒物的取代环糊精包括在美国专利3,459,731中描述的聚醚。其它取代环糊精为其中一个或多个环糊精羟基的氢被以下基团所取代的醚：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或它们的混合醚。特别地，这类取代环糊精为其中一个或多个环糊精羟基的氢被以下基团所取代的醚：C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基。更特别是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基所取代。
特别有用的是β-环糊精醚，例如M.Nogradi在Drugs of the Future，1984，9卷，8期，577-578页中所述的二甲基-β-环糊精，和聚醚，例如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精。这种烷基醚可以是具有约0.125到3(如约0.3到2)的取代度的甲基醚。这种羟丙基环糊精可例如通过β-环糊精和环氧丙烷间的反应形成，可具有约0.125到10(如约0.3到3)的MS值。
另一类型的取代环糊精是磺基丁基环糊精。
式(I)化合物对水溶性聚合物的比率可在较宽的范围内变化。例如可使用1/100到100/1的比率。式(I)化合物对环糊精的有用比率为1/10到10/1。更有用的比率范围为约1/5到5/1。
也可以方便地配制纳米颗粒形式的式(I)化合物，其表面吸附了足以维持有效平均粒径低于1000nm的量的表面改性剂。相信有用的表面改性剂包括物理粘附到而非化学键合到式(I)化合物表面上。
适合的表面改性剂可优选选自已知的有机和无机药学赋形剂。这种赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。
配制式(I)化合物的另一有效方式包括配制成一种药用组合物，其中将式(I)化合物混入到亲水聚合物中，并且将所得混合物作为许多小珠粒的包衣层，由此产生可方便地制备和适合于制备经口给药药剂剂型的组合物。
所述珠粒包括一圆形或球形的中心核、亲水聚合物和式(I)化合物的涂膜以及任选的密封包衣层。
在珠粒中适合作为核的材料多种多样，条件是所述材料为药学上可接受并且具有适合的尺寸和坚固性。这种材料的例子有聚合物、无机物质、有机物质和糖及其衍生物。
为便于给药以及均匀给药，将前述药物组合物配制成单位剂量形式特别有利。此中所用的单位剂量形式是指适合作为单位剂量的物理分立单位，各个单位含有经计算能产生所需治疗效果的预定量的活性成分和所需的药用载体。这种单位剂量形式的例子有片剂(包括整理片剂和包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等和其分门别类的多种形式。
本发明的化合物是口服活性化合物，并优选经口给药。
正如本领域技术人员所熟悉的那样，给药的确切剂量和频率取决于具体所用的式(I)或(I′)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体病人的年龄、体重、性别、病情和身体状况以及个体所用的其它药物。此外，显然所述有效每日剂量可根据所治疗对象的反应和/或根据给予本发明化合物的医生的评价降低或增加。
式(I)或(I′)多化合物也可与其它常规消炎或免疫抑制剂诸如类固醇、环加氧酶-2抑制剂、非类固醇类消炎药、TNF-α抗体诸如乙酰水杨酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸、双氯芬酸钠、酮咯酸氨丁三醇、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生钠、噻洛芬酸、氟比洛芬、甲芬那酸、尼氟灭酸、甲氯芬那酸盐、消炎痛、丙谷美辛、酮洛芬、萘丁美酮、醋氨酚、吡罗昔康、滕诺息卡、尼美舒利、fenylbutazon、曲马朵、倍氯米松二丙酸盐、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、氟羟泼尼松龙、塞来考昔、罗非考昔、英夫利昔单抗、来氟米特、依那西普、CPH82、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、抗淋巴细胞免疫球蛋白、抗胸腺细胞免疫球蛋白、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司类物质、子囊霉素、雷帕霉素、莫罗单抗-CD3。
因此，本发明也涉及式(I)或(I′)的化合物与另一种消炎或免疫抑制剂的组合物。所述组合物可用作药剂。本发明也涉及含有(a)一种式(I)或(I′)的化合物，和(b)另一种消炎或免疫抑制化合物的产品，其在治疗过量或不规则细胞因子产生相关疾病中作为同时使用、单独使用或顺序使用的联合制剂。不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合成单剂。
实验部分
下文中，“DMF”被定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”被定义为二异丙醚，“THF”被定义为四氢呋喃。
A.中间体化合物的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
Figure C02815799D00441
将AlCl3(50g)分次加入到咪唑[1，2-a]吡啶(0.05mol)的CS2(250ml)溶液中。将混合物加温到±40℃。然后滴加氯乙酰氯(0.11mol)的CS2(50ml)溶液，将得到的反应混合物搅拌并回流过夜。让反应混合物冷却，然后在冰-乙醇浴中冷却并通过滴加冰水分解。滴加甲醇(100ml)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将得到的沉淀物过滤并干燥(真空)。中间体1收率为7.3克(63％)。
b)中间体2的制备
将1-(6-氨基-3-吡啶)乙酮氢溴酸盐(0.007mol)溶解于四氢呋喃(50ml)/甲醇(10ml)中并将混合物在室温下搅拌。分次加入N，N，N-三甲基苯三溴化铵(0.007mol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将残渣在2-丙酮/2-丙醇中搅拌、过滤并干燥。中间体2的收率为1.85g(88.6％)。
实施例A2
a)中间体3的制备
Figure C02815799D00452
将2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮氢溴酸盐(0.0030mol)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(0.0030mol)在乙醇(30ml)中的混合物搅拌并回流4小时，然后在搅拌下冷却。将混合物过滤并将滤渣顺序用乙醇、2-丙酮洗涤。残渣溶于甲醇/二氯甲烷/(水/碳酸钠/乙酸钠)中并搅拌10分钟直到大部分物质溶解。分离各层，水相用二氯甲烷萃取(剩余固体物溶解)(×4)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤苯蒸发掉溶剂。中间体3的收率为0.84g(88％；熔点：204-206℃)。
b)中间体4的制备
Figure C02815799D00453
在室温下搅拌1-(3-氟苯基)乙酮(0.0082mol)和四氢呋喃(50ml)。用1小时分次加入N，N，N-三甲基苯三溴化铵(0.0082mol)。将形成的沉淀物过滤并洗涤。将滤液在室温下搅拌。加入[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]硫脲。将混合物搅拌18小时。蒸发掉溶剂。残渣用乙腈(25ml)结晶。过滤出沉淀物、用DIPE洗涤并干燥。产量为1.7克。用乙腈(25ml)重结晶。将沉淀物过滤、用DIPE洗涤并干燥。中间体4的收率为1.3克。
c)中间体5的制备
Figure C02815799D00461
将中间体14(0.005mol)(按照实施例A8b制备)、[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(0.005mol)的甲醇(50ml)溶液搅拌回流14小时。将反应混合物冷却。将沉淀物过滤并干燥。中间体5的收率为1.5克。
实施例A3
a)中间体6的制备
Figure C02815799D00462
将异硫氰酸苯甲酰酯(0.068mol)的THF(50ml)溶液滴加到4-氟-3-甲基-苯胺(0.068mol)的THF(150ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂。残渣悬浮在DIPE中，过滤、洗涤并干燥(真空)。得到中间体6。
b)中间体7的制备
Figure C02815799D00463
将中间体6(0.055mol)和1M NaOH(0.06mol)在乙醇(500ml)中的混合物搅拌回流1小时。让反应混合物冷却并蒸发掉溶剂。残渣悬浮在水中，过滤、洗涤并干燥(真空)。中间体7的收率为9.8克(97％)。
实施例A4
中间体8的制备
Figure C02815799D00471
将异硫氰酸苯甲酰酯(0.027mol)的THF(10ml)混合物在室温下滴加到6-苯并噻唑胺(0.027mol)的THF(80ml)混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂。将乙醇(100ml)加入到残渣中。将混合物加温。滴加1M NaOH(0.027mol)。搅拌混合物，升温到室温。过滤沉淀物并干燥。收率为4克。将滤液蒸发，得到5克F1。合并过滤的沉淀物和F1并在水中搅拌。过滤出沉淀物并干燥。得到5克中间体8(88％)。
实施例A5
a)中间体9的制备
Figure C02815799D00472
将咪唑并[1，2-a]吡啶(0.42mol)在CH2Cl2(1000ml)中的混合物冷却到5℃(冰/EtOH)。分次加入氯化铝(150g)(温度升到30℃)。用30分钟在10℃滴加丙酰氯(0.84mol)在二氯甲烷(500ml)中的混合物。将混合物搅拌回流48小时后冷却。滴加冰/甲醇(1000ml)。搅拌混合液4小时。分离出有机层并蒸发掉溶剂。将残渣在2-丙酮中搅拌，过滤并在40℃真空干燥。得到64.79克中间体9(73％)。
b)中间体10的制备
Figure C02815799D00481
将48％HBr/水(50ml)加入到中间体9(0.095mol)在乙酸(150ml)的混合物中。将混合物加温到70℃。滴加Br2(0.095mol)。将混合物在70℃搅拌14小时后冷却。蒸发掉溶剂。将残渣与EtOH/甲苯共蒸发。将残渣于2-丙酮中搅拌。将沉淀物过滤并在40℃真空干燥。将残渣(12.682g)在回流的2-丙酮中搅拌。加入乙醇直到反应混合物均匀。让混合物冷却。将沉淀物过滤并在50℃真空干燥。回收到100％的中间体10。
实施例A6
中间体11的制备
Figure C02815799D00482
在氮气气氛下进行反应。在-70℃下搅拌β-氧代-吡啶丙腈离子(1-)钠(0.005mol)的二氯甲烷混合物。在-70℃下用30分钟滴加Br2(0.005mol)/二氯甲烷(10ml)。将混合物加温到室温。在20℃将混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷(100ml)。将混合物过滤并将滤液蒸发(低温下)。中间体11收率：1g(91％)。
实施例A7
中间体12的制备
Figure C02815799D00483
在异丙醇/CO2冷却浴中，在氮气气氛下搅拌化合物99(0.0141mol)的四氢呋喃(125ml)的混合物。加入四氢呋喃(100ml)并持续搅拌直到-78℃的温度。滴加正丁锂。加入完成后，将反应混合物在-78℃再搅拌至少1小时，然后滴加DMF(11ml)。接着在-78℃再搅拌至少1小时。然后让反应混合物升温到-15℃，滴加100ml 1N HCl和100ml冰水。接着继续搅拌30分钟，用500ml乙酸乙酯萃取。向分离的水层加入碳酸钾直到pH达到约9，将混合物再次用100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。残渣在50ml沸腾乙腈/二氯甲烷(3/1)中搅拌。将残渣过滤、用乙腈洗涤并在50℃真空干燥。中间体12收率3.08g。
实施例A8
a)中间体13的制备
Figure C02815799D00491
将
Figure C02815799D00492
(0.14mol)和12N HCl(240ml)搅拌回流。蒸发掉溶剂并将残渣溶于冰/二氯甲烷中。混合物用碳酸钠碱化。分离出有机层，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残渣在硅胶(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)上纯化。蒸发所需的部分。中间体13收率15g。
b)中间体14的制备
Figure C02815799D00493
向中间体13(15g)和乙酸(60ml)的混合物滴加溴(0.08ml)并在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂并将残渣在二异丙醚中结晶。过滤出沉淀物并干燥。中间体14收率14g。
实施例A9
中间体15的制备
Figure C02815799D00501
将化合物93(0.00122mol)和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.3g)在噻吩溶液(0.1ml)和甲醇(50ml)中的溶液在10％ Pd/C(0.1g)存在下用氢气(1当量)氢化。将催化剂滤除。将滤液蒸发并与甲苯共蒸发。将残渣经硅胶纯化，使用二氯甲烷/甲醇(96/4)作为洗脱液。合并所需的部分并蒸发。固体物从10ml二异丙醚中结晶，过滤，洗涤并在50℃(真空)干燥。中间体15收率0.276g。
B.最终化合物的制备
实施例B1
a)化合物1的制备
Figure C02815799D00502
将中间体3(0.016mol)溶解于DMF(40ml)中，冷却到5℃后一次性加入1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷双[四氟硼酸盐(l-)]
Figure C02815799D00503
(0.017mol)。搅拌反应混合物，让其缓慢升温到室温并再搅拌24小时。加入NH3/MeOH溶液和水，同时快速搅拌和冷却，将混合物搅拌6小时。将混合物倾入到水(100ml)中，过滤并用水洗涤。残渣经快速硅胶柱层析(洗脱液：THF/己烷20/80)纯化。收集产物部分并蒸发掉溶剂。将残渣干燥(24小时，20℃，真空)。收率：2.19g化合物1(40％，熔点208-210℃)。
b)化合物2的制备
Figure C02815799D00511
将中间体3(0.0026mol)溶解于DMF(10ml)中后，冷却到±0℃。一次性加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.0026mol)。将反应混合物搅拌2小时，升温到室温。蒸发掉溶剂。残渣在水和碳酸钾中研磨，过滤，用水、乙腈洗涤，然后溶解于乙醇(150ml)中。将溶液过滤并将滤液用HCl/2-丙醇酸化(到pH1)。蒸发掉溶剂。收率：0.30g化合物2(29％)。
为了制备5-溴衍生物诸如化合物99，可使用1-溴-2，5-吡咯烷二酮。
c)化合物3的制备
Figure C02815799D00512
将
Figure C02815799D00513
(0.03mol，粗制物，含Br-)(按照A2a)制备)在DMF(50ml)中搅拌直到溶解。分次加入
Figure C02815799D00514
(0.003mol)并在室温下将混合物搅拌过夜。蒸发掉溶剂并与甲苯共蒸发。将残渣在甲苯中搅拌。过滤出沉淀物并干燥。收率：1.2g。将滤液通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/2；90/10)纯化。收集所需的部分并蒸发掉溶剂。将残渣在乙腈中重结晶。过滤出沉淀物并干燥。收率：0.34g。将该部分干燥过夜(80-90℃；真空)。收率：0.3g化合物3。
实施例B2
a)化合物5的制备
Figure C02815799D00521
搅拌1-(3-吡啶基)-1，3-丁二酮(0.01mol)和THF(200ml)。在20℃分次加入N，N，N-三甲基苯三溴化铵(0.01mol)。将混合物搅拌45分钟。加入乙醇(100ml)并将混合物搅拌15分钟。加入[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(0.01mol)。将混合物在20℃搅拌过夜后，搅拌回流。将混合物再搅拌1小时。过滤出沉淀物并干燥。收率：0.6g。将滤液的溶剂蒸发。残渣用2-丙酮结晶。过滤出沉淀物并干燥。收率：1.5g化合物5(34％)。
b)化合物6的制备
Figure C02815799D00522
搅拌2-溴-1-(3-吡啶基)-1-丙酮氢溴酸盐(0.005mol)和[3-(三氟)苯基]硫脲(0.005mol)在乙醇(50ml)中的混合物并回流8小时。将反应混合物冷却，过滤，用乙醇和2-丙酮洗涤并然后干燥(60℃，真空，16小时)。收率：1.52g化合物6(73％)。
c)化合物7的制备
Figure C02815799D00523
将中间体11(0.007mol)和(4-氟苯基)硫脲(0.008mol)在乙醇(150ml)中的混合物搅拌回流4小时后，在20℃搅拌过夜。将沉淀物过滤，用2-丙醇洗涤并干燥。收率：0.8g化合物7(30％)。
d-1)化合物8的制备
Figure C02815799D00531
在-60℃搅拌β-氧代-3-吡啶丙腈离子(l-)钠(0.029mol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物。在-60℃滴加Br2(0.029mol)的二氯甲烷(20ml)溶液并让反应混合物升温到室温。加入(4-氟苯基)硫脲(0.029mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。加入乙醇(100ml)并将反应混合物搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将残渣在2-丙醇中搅拌，过滤，在氨水中搅拌，过滤并干燥。收率：4.2g化合物8。
d-2)化合物96的制备
Figure C02815799D00532
在氮气气氛下向搅拌着的β-氧代-3-吡啶丙腈离子(1-)钠(0.088mol)和四氢呋喃(250ml)的混合物分次加入苯基三甲基三溴化铵(0.088mol)。接着在室温下将反应混合物再搅拌3小时，依次加入(4-氟-3-三氟甲基-苯基)硫脲(0.084mol)和乙醇(100ml)。室温下再搅拌所述反应混合液3小时，回流3小时并在室温下再搅拌16小时。加入四氢呋喃(150ml)并继续搅拌1小时。将混合物过滤并将残渣用四氢呋喃洗涤。然后再于沸腾的乙腈(75ml)/水(100ml)/碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)中搅拌30分钟。在35℃将混合物过滤，残渣用乙腈-水(1/2)、水、乙醇、二异丙醚洗涤。将残渣在60℃干燥(真空)。收率：11.74g化合物96。
实施例B3
化合物9的制备
Figure C02815799D00541
将按照A2c制备的中间体5
Figure C02815799D00542
(0.0025mol)、N-甲基甲胺盐酸盐(0.003mol)和NaHCO3(0.01mol)在乙腈(25ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。再加入N-甲基甲胺盐酸盐(0.012mol)和碳酸氢钠(0.0125mol)并将混合物在70℃搅拌48小时(在耐压管中)。将混合物冷却。蒸发掉溶剂。将残渣溶解于二氯甲烷中并用水洗涤。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发掉溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/2)纯化。收集所需部分并将溶剂蒸发。残渣在DIPE中研磨。将沉淀物过滤并干燥。收率：0.1g化合物9。
实施例B4
化合物10的制备
Figure C02815799D00543
将硫酸/水(90/10)(50ml)在反应瓶中搅拌。在20℃分次加入化合物84(0.0082mol，按照B2c制备)。将反应混合物加热到70℃左右，然后在20℃搅拌过夜。重新加热混合物并在70℃再搅拌1小时，然后在20℃搅拌3小时。将混合物倾倒在冰上，将混合物用浓氨水碱化并放置过夜。过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。残渣用DMF/甲醇结晶，过滤并干燥。收率：1.5g化合物10.
实施例B5
化合物11的制备
Figure C02815799D00551
在14℃将化合物8(按照B2d制备)(0.014mol)在NH3/CH3OH(150ml)和THF(50ml)的混合物用阮内镍(催化量)氢化。吸收氢气(2当量)后，将催化剂滤除并将滤液蒸发。残渣在2-丙醇中搅拌，过滤并干燥。收率：2.8g。将所述物质的一部分(0.5g)通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇97/3)纯化。收集产物部分并蒸发掉溶剂。将残渣干燥。收率：0.4g化合物11。
实施例B6
化合物13的制备
Figure C02815799D00552
将LiAlH4(0.007mol)悬浮在THF(100ml)中并在室温下搅拌。加入化合物12(按照B2a制备)(0.0034mol)并将混合物在室温下搅拌2小时。依次滴加水(5ml)、氢氧化钠(1N；10ml)和水(50ml)。将混合物用dicalite过滤。蒸发掉溶剂。残渣溶于二氯甲烷和水中。分离的有机层用水洗涤，干燥并过滤。蒸发掉溶剂。残渣经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)纯化。收集所需部分并蒸发掉溶剂。将残渣研制。过滤出沉淀物并干燥。收率：0.1g化合物13。
实施例B7
化合物14的制备
Figure C02815799D00561
在20℃将硼氢化钠(0.015mol)缓慢加入到化合物5(按照B2a制备)(0.0034mol)在甲醇(100ml)的混合物中。将混合物搅拌过夜。于20℃下再滴加硼氢化钠(0.5g)。将混合物再在20℃搅拌过夜。将反应混合物过滤，用水洗涤后干燥。收率：1.6g化合物15。
实施例B8
a)化合物89的制备
Figure C02815799D00562
将化合物93(0.2g，0.0005mol)、1-甲基-4-哌啶酮(0.1g)、10％Pd/C(0.1g)、噻吩溶液(0.1ml)和甲醇(50ml)的混合物在室温下在氢气(0.0005mol)下搅拌7天。加入1-甲基-4-哌啶酮数次。滤除催化剂，残渣经硅胶过滤(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/甲醇-氨95/5/0到90/100/0到90/5/0)。收集所需部分，蒸发掉溶剂。残渣经柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇-氨95/5)纯化。收集所需部分，蒸发掉溶剂并将残渣干燥。收率：0.044g化合物89。
b)化合物90和化合物91的制备
Figure C02815799D00571
化合物91
Figure C02815799D00572
化合物90
将化合物93(0.5g；0.00135mol)、聚甲醛(0.85g)、10％ Pd/C(0.9g)、噻吩溶液(1ml)和甲醇(50ml)的混合物在室温下及在氢气(0.0027mol)下搅拌。24小时后，滤除催化剂并蒸发滤液。残渣经柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇-氨98/2到95/5)纯化。收集两个部分(F1，F2)。蒸发掉F1的溶剂，将残渣在二异丙醚中搅拌，过滤并干燥。收率：0.069g化合物90。蒸发掉F2的溶剂，残渣在二氯甲烷中搅拌，过滤并干燥。收率：0.023g化合物91。
实施例B9
化合物100和化合物101的制备
Figure C02815799D00581
化合物101
Figure C02815799D00582
化合物100
将中间体12(0.0008mol)和吗啉(0.006mol)在甲醇(50ml)中的混合物用5％ Pt/C作为催化剂在室温下氢化4天。吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤除并蒸发掉溶剂。残渣经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95/5)纯化得到两个部分。收集所述两个部分并蒸发掉溶剂而得到残渣I和II。将残渣I在二异丙醚中搅拌。滤出沉淀物并干燥。得到0.079g化合物100。将残渣II干燥。得到0.056g化合物101。
实施例B10
化合物88的制备
Figure C02815799D00583
向搅拌着的中间体15(0.0005moD的异丙醇(10ml)溶液加入6NHCl/异丙醇(2ml)。在100℃下将反应混合物搅拌3.5小时后让其冷却到室温。蒸发掉溶剂。残渣在10ml碳酸氢钠饱和水溶液+5ml水中搅拌1小时。将沉淀物过滤、用水洗涤并在50℃干燥。得到0.170g化合物88。
表1列出了按照上述实施例制备的式(I)化合物。
表1：
Figure C02815799D00601
Figure C02815799D00602
Figure C02815799D00611
Figure C02815799D00641
Figure C02815799D00651
表2列出了按照上述实验部分制备的各化合物的碳(C)、氢(H)和氮(N)的实验(实验列)和理论(理论列)元素分析值。
表2
Figure C02815799D00661
化合物46和100的NMR波谱解析
化合物46：1H NMR(360MHz；DMSO-d6)d ppm 2.57(s，1H)7.30(d，J＝7.68Hz，1H)7.56(t，J＝7.96Hz，1H)7.92(d，J＝9.51Hz，1H)8.15(m，2H)8.82(dt，J＝8.37，1.58Hz，1H)8.89(d，J＝4.94Hz，1H)9.15(d，J＝1.92Hz，1H)10.73(s，1H).
化合物100：1H NMR(360MHz；DMSO-d6)d ppm 2.45(m，4H)3.59(t，J＝4.30Hz，4H)3.72(s，2H)7.49(t，J＝9.40Hz，1H)7.52(ddd，J＝7.89，4.83，0.82Hz，1H)7.90(dt，J＝8.76，3.58Hz，1H)8.05(dt，J＝7.91，1.94Hz，1H)8.29(dd，J＝6.36，2.79Hz，1H)8.58(dd，J＝4.76，1.65Hz，1H)8.89(d，J＝1.56Hz，1H)10.59(s，1H).
C.药理学实施例
实施例C1：人血中TNF-α生产的体外抑制
人全血刺激
将来自健康男性供血者的末梢血采入到肝素化注射器中(12.5U肝素/ml)。用配有2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RMPI 1640培养基(Life Technologies，比利时)将血样稀释3倍，取300μl分布到24孔多叠(multidisc)板(Nunc，Roskilde，丹麦)中。将血样在湿润化的6％ CO2气氛中用100μl药物溶剂(最终在RPMI1640中含0.02％二甲亚砜)或用适合剂量的受试化合物预孵化(37℃ 60分钟)，然后加入100μl脂多糖(并使最终浓度为100ng/ml)刺激。6小时后，通过离心收集无细胞上清液并在-20℃下存贮直到测试TNF-α的存在。
实施例C.2：在人血中IL-12p40生产的体外抑制
人全血刺激
将来自健康男性供血者的末梢血采入到肝素化注射器中(12.5U肝素/ml)。用配有2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RMPI 1640培养基(LifeTechnologies，比利时)将血样稀释3倍，取300μl分布到24孔多叠(multidisc)板(Nunc，Roskilde，丹麦)中。将血样在湿润化的6％ CO2气氛中用100μl药物溶剂(最终在RPMI1640中含0.02％二甲亚砜)或用适合剂量的受试化合物预孵化(37℃ 60分钟)，然后加入100μl脂多糖(并使最终浓度为100ng/ml)刺激。24小时后，通过离心收集无细胞上清液并在-20℃下存贮直到测试IL-12p40的存在。
实施例C.3：细胞因子测量
如Van Wauwe等人(1996，Inflamm Res，45，357-363)所述通过夹心ELISA测定细胞因子蛋白质浓度。用作人体细胞因子捕获抗体的鼠单克隆购自R&D Systems(Abingdon，英国)，其对应于TNF-α和IL-12的代码名称分别为MAB210和MAB611。用于检测人体细胞因子的生物素化山羊多克隆抗体购自R&D Systems(BAF210，BAF219)。使用由R&D Systems提供的重组细胞因子由标准曲线计算细胞因子水平。
表3列出了在1×10-6和1×10-7M本发明化合物实验剂量下TNF-α和IL-12生产的百分抑制率。
表3
Figure C02815799D00681

Claims (16)

1.一种下式的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式，在制备用于预防或治疗由TNF-α(肿瘤坏死因子α)和/或IL-12(白介素12)介导的炎症和/或自身免疫性疾病的药物中的用途：
Figure C02815799C00021
其中：
Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、氨基、哌啶基取代的氨基、C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；氰基；C1-6烷氧基羰基；
Q为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；多卤代C1-6烷基；Het
L为3-卤代苯基；或
L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选被氨基取代；
Het为任选被C1-6烷基取代的单环的5元部分饱和杂环或芳香杂环。
2.权利要求1的化合物的用途，其中Q为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；多卤代C1-6烷基；
并且其中Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；被羟基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基取代的C1-6烷基；氰基；C1-6烷氧基羰基。
3.权利要求1或2的化合物的用途，其中L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选被氨基取代。
4.权利要求1或3的化合物的用途，其中Z为卤基；C1-6烷基；氨基取代的C1-6烷基；羟基取代的C1-6烷基；4-哌啶基氨基甲基；1-甲基-4-哌啶基氨基甲基。
5.一种下式的化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式：
Figure C02815799C00031
其中：
Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、氨基、哌啶基取代的氨基、C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；氰基；C1-6烷氧基羰基；
Q为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；多卤代C1-6烷基；Het；
L为3-卤代苯基；或
L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选被氨基取代；
Het为任选被C1-6烷基取代的单环的5元部分饱和杂环或芳香杂环；
条件是当在L的定义中的双环芳香杂环代表咪唑并吡啶时，所述咪唑并吡啶为未取代。
6.权利要求5的化合物，其中Q为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；多卤代C1-6烷基；
并且其中Z为卤基；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；被羟基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基取代的C1-6烷基；氰基；C1-6烷氧基羰基。
7.权利要求5的化合物，其中L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选被氨基取代。
8.权利要求5到7中任一项的化合物，其中L为6-元部分饱和杂环或芳香杂环，任选被氨基取代。
9.权利要求5的化合物，其中Q为苯并噻唑基；被卤基或C1-6烷基取代的吡啶基；苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、1-甲基-2-咪唑基；Z为卤基；氰基；C1-6烷羰基；氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基；被羟基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基或吗啉基取代的C1-6烷基；L为吡啶基；氨基取代的吡啶基；3-卤代苯基；咪唑并吡啶基；咪唑并噻唑基；嘧啶基；呋喃基。
10.权利要求5、7、8或9中任一项的化合物，其中Z为卤基；C1-6烷基；氨基取代的C1-6烷基；羟基取代的C1-6烷基；4-哌啶基氨基甲基；1-甲基-4-哌啶基氨基甲基。
11.权利要求5到10中任一项的化合物，其中L为3-吡啶基。
12.权利要求5到10中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
13.一种药用组合物，所述药用组合物包括药学上可接受的载体和治疗有效量的作为活性成分的权利要求5到10中任一项的化合物。
14.一种权利要求13的组合物的制备方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求5到10中任一项的化合物紧密混合。
15.一种制备权利要求5的化合物的方法，其特征在于：
a)在适合的溶剂中，并任选在适合的碱的存在下，使式(II)的中间体与式卤基-R(III)的卤基导入剂反应，其中R代表卤基导入剂的其余部分
Figure C02815799C00051
其中的L和Q与权利要求5中的定义相同；
b)在适合的氟导入剂的存在下，在适合的溶剂中，使式(IV)的中间体与式(V)的中间体反应
Figure C02815799C00052
其中的L和Q与权利要求5中的定义相同，并且W1代表适合的离去基团；
c)在适合的溶剂中，使式(XX)的中间体与式(V)的中间体反应
其中L和Q与权利要求5中的定义相同，并且W1代表适合的离去基团；
d)在适合的卤基-导入剂和适合的溶剂存在下，使式(VI)的中间体与式(V)的中间体反应
Figure C02815799C00062
其中L和Q与权利要求5中的定义相同，并且Za表示C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基；
e)在适合的溶剂存在下，使式(VII)的中间体与式(V)的中间体反应
Figure C02815799C00063
其中L和Q与权利要求5中的定义相同，Zb表示C1-6烷基或氰基并且W2代表适合的离去基团；
f)在Br2和适合的溶剂存在下，使式(VII′)的中间体与式(V)的中间体反应
Figure C02815799C00064
其中L和Q与权利要求5中的定义相同，并且Zb表示C1-6烷基或氰基；
g)在适合的碱和适合的溶剂存在下，使式(VIII)的中间体与式(IX)的中间体反应
其中L和Q与权利要求5中的定义相同，并且Zc-C1-6烷基代表被氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基取代的C1-6烷基，W3代表适合的离去基团；
h)在H2、适合的催化剂和适合的溶剂的存在下，使式(XVII)的中间体与式(XVIII)的中间体反应
Figure C02815799C00072
其中L和Q与权利要求5中的定义相同，并且Zd表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；
i)在适合的酸存在下，使式(XIX)的中间体去保护
Figure C02815799C00073
其中L和Q与权利要求5中的定义相同，并且P代表适合的保护基团；
并且，如果需要，可将式(I)化合物按照本领域熟悉的转化方法相互转变，并且如果需要，可通过用酸处理将式(I)化合物转变成具有治疗活性的非毒性酸加成盐，或者通过用碱处理将式(I)化合物转变成具有治疗活性的非毒性碱加成盐，或者反过来，通过用碱处理将酸加成盐形式转变成游离碱，或通过用酸处理将碱加成盐转变成游离酸；并且如果需要，可制备其立体化学异构体形式、季铵或N-氧化物形式。
16.一种产品，所述产品包含(a)权利要求5的化合物和(b)另一种消炎或免疫抑制化合物，作为同时、单独或顺序用于治疗炎症或自身免疫性疾病的联合制剂。
CNB028157990A 2001-08-13 2002-08-09 2-氨基-4,5-三取代噻唑基衍生物 Expired - Fee Related CN100496493C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203087.0 2001-08-13
EP01203087 2001-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1541097A CN1541097A (zh) 2004-10-27
CN100496493C true CN100496493C (zh) 2009-06-10

Family

ID=8180790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028157990A Expired - Fee Related CN100496493C (zh) 2001-08-13 2002-08-09 2-氨基-4,5-三取代噻唑基衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7232838B2 (zh)
EP (1) EP1418909B1 (zh)
JP (1) JP4388805B2 (zh)
KR (2) KR100979988B1 (zh)
CN (1) CN100496493C (zh)
AU (1) AU2002324045C1 (zh)
BR (1) BR0211887A (zh)
CA (1) CA2451980C (zh)
EA (1) EA007717B1 (zh)
ES (1) ES2407807T3 (zh)
HK (1) HK1069997A1 (zh)
HR (1) HRP20040097B1 (zh)
HU (1) HUP0401748A3 (zh)
IL (2) IL160329A0 (zh)
MX (1) MXPA04001399A (zh)
NO (1) NO327409B1 (zh)
NZ (1) NZ530950A (zh)
PL (1) PL368130A1 (zh)
UA (1) UA82176C2 (zh)
WO (1) WO2003015773A2 (zh)
ZA (1) ZA200401162B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531687A (zh) * 2015-02-27 2018-01-02 加利福尼亚大学董事会 能够实现软骨复壮的小分子

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3836019B2 (ja) * 2001-11-21 2006-10-18 松下電器産業株式会社 受信装置、送信装置及び送信方法
TW200519106A (en) * 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
NZ548884A (en) * 2004-01-30 2010-06-25 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
AP2358A (en) 2005-05-09 2012-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use.
WO2006128172A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
EA015034B1 (ru) * 2005-09-13 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
WO2007095603A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
JP5369257B2 (ja) 2006-02-15 2013-12-18 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用
CA2645072A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole derivatives with anti-hcv activity
SI2402317T1 (sl) 2006-03-31 2013-10-30 Novartis Ag DGAT inhibitor
JP2010528019A (ja) 2007-05-22 2010-08-19 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ヘテロアリール置換チアゾール
CA2693162C (en) * 2007-07-17 2017-05-16 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CN101827836B (zh) 2007-10-18 2014-02-19 詹森药业有限公司 三取代的1,2,4-三唑化合物
CN101952282A (zh) 2007-12-20 2011-01-19 诺瓦提斯公司 用作pi 3激酶抑制剂的噻唑衍生物
US20110105436A1 (en) * 2008-03-10 2011-05-05 Auckland Uniservices Limited Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
MY152486A (en) 2008-03-19 2014-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4 - triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2009135944A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
US8106209B2 (en) * 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
US8680113B2 (en) 2008-07-01 2014-03-25 Ptc Therapeutics, Inc. BMI-1 protein expression modulators
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
WO2010039237A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US8293753B2 (en) * 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
BR112014007963A2 (pt) 2011-10-04 2013-04-11 Inst For Hepatitis And Virus Res aminotiazoles substituídos como inibidores de cãncer, incluindo carcinoma hepatocelular, e como inibidores da replicação do vírus da hepatite
CN103159695B (zh) * 2011-12-08 2015-08-12 首都师范大学 可抑制hiv复制并对耐药hiv病毒株有效的噻唑类化合物及其制备方法和用途
CN102863435B (zh) * 2012-09-25 2015-02-18 盐城工学院 一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
KR20170001969U (ko) 2015-11-27 2017-06-07 주식회사 바이오해저드특수청소 조류 퇴치기
CN105524056A (zh) * 2016-01-05 2016-04-27 中山大学肿瘤防治中心 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
BE795907A (fr) 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
EP0149884B1 (en) * 1983-09-09 1992-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives, their production and use
DE3406232A1 (de) 1984-02-21 1985-08-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Faserreaktive formazanfarbstoffe
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6267022A (ja) 1985-09-18 1987-03-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 抗炎症剤
US5000775A (en) * 1985-12-31 1991-03-19 Monsanto Company 2-amino-4,5-disubstituted-oxazole/thiazole compounds as herbicide antidotes
JPH07149745A (ja) 1993-11-30 1995-06-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な２−アミノチアゾール誘導体
US5856347A (en) 1994-11-29 1999-01-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
HUP9900730A3 (en) 1995-11-23 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
AU4506399A (en) 1998-06-05 1999-12-30 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
DE60136530D1 (de) * 2000-03-01 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituierte thiazolyl derivate
US6403588B1 (en) * 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531687A (zh) * 2015-02-27 2018-01-02 加利福尼亚大学董事会 能够实现软骨复壮的小分子

Also Published As

Publication number Publication date
KR101034489B1 (ko) 2011-05-17
US20040254191A1 (en) 2004-12-16
NO20040632L (no) 2004-03-11
KR100979988B1 (ko) 2010-09-03
AU2002324045B2 (en) 2007-10-04
EP1418909B1 (en) 2013-02-20
CA2451980C (en) 2012-12-11
US7803823B2 (en) 2010-09-28
AU2002324045C1 (en) 2008-05-29
JP4388805B2 (ja) 2009-12-24
HK1069997A1 (en) 2005-06-10
MXPA04001399A (es) 2004-05-27
ZA200401162B (en) 2005-07-27
CA2451980A1 (en) 2003-02-27
EA007717B1 (ru) 2006-12-29
IL160329A (en) 2010-05-31
HUP0401748A3 (en) 2011-03-28
KR20040031712A (ko) 2004-04-13
JP2005501099A (ja) 2005-01-13
NO327409B1 (no) 2009-06-22
PL368130A1 (en) 2005-03-21
BR0211887A (pt) 2004-09-21
HRP20040097A2 (en) 2004-06-30
EA200400306A1 (ru) 2004-08-26
CN1541097A (zh) 2004-10-27
WO2003015773A2 (en) 2003-02-27
US20070203189A1 (en) 2007-08-30
UA82176C2 (en) 2008-03-25
WO2003015773A3 (en) 2003-12-18
HRP20040097B1 (hr) 2013-10-11
KR20100076043A (ko) 2010-07-05
NZ530950A (en) 2006-03-31
ES2407807T3 (es) 2013-06-14
EP1418909A2 (en) 2004-05-19
IL160329A0 (en) 2004-07-25
HUP0401748A2 (hu) 2004-12-28
US7232838B2 (en) 2007-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100496493C (zh) 2-氨基-4,5-三取代噻唑基衍生物
CN100502863C (zh) 2,4,5-三取代噻唑衍生物和它们的抗炎活性
ES2317889T3 (es) Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido.
RU2632915C2 (ru) Производные пиридинона и пиридазинона
JP2005534715A5 (zh)
Pettus et al. Small molecule p38 MAP kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases: novel structures and developments during 2006-2008
WO2000012497B1 (en) Quinazoline derivatives as medicaments
TW200908969A (en) Organic compounds
AU2002324045A1 (en) 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases
JP2016164177A5 (zh)
JP2012515737A (ja) メトトレキサートおよびｄｈｏｄｈ阻害剤を含む組合せ剤
CN104428301A (zh) Nampt抑制剂
CN102131805A (zh) 用作激酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物
CN102131806A (zh) 用作激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物
JP2009530293A (ja) チアゾリジンジオン類似体およびグルココルチコイドアゴニストの併用療法
TW200934777A (en) N-heterocyclic imidazo[1,2-α]pyridine-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
CN104650092A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
JP2006528658A (ja) Ｐｄｅ４阻害薬として有用なニコチンアミド化合物
JP2006528623A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1069997

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1069997

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090610

Termination date: 20210809

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee