JP4363986B2 - タンパク質の精製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、タンパク質の精製、特にヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを用いる精製に関する。
プロテインAおよびGは、アフィニティークロマトグラフィーにより抗体を精製するためにしばしば用いられる。たとえばR.Vola et al.(1994),Cell Biophys.24−25:27−36;Aybay and Imir(2000),J.Immunol.Methods 233(1−2):77−81;Ford et al.(2001),J.Chromatogr.B 754:427−435参照。これらのタンパク質が有用であるのは、それらが多様な抗体の定常(Fc)部に結合するからである。IgG抗体のFc部を含む組換え融合タンパク質も、同様な方法で精製できる。
アフィニティークロマトグラフィーは、抗体およびFc融合タンパク質などのタンパク質を精製するための有力な手段である。しかし、タンパク質を療法用として製造する場合は他のタンパク質の存在が問題であり、これにはアフィニティー吸収剤の一部として用いられ、アフィニティークロマトグラフィーに際して試料中へ浸出する可能性のあるタンパク質が含まれる。さらに、他のタンパク質混入物、たとえば精製されるタンパク質を産生する宿主細胞に由来するタンパク質が、試料中に存在する可能性もある。本発明は特に、最小限の操作を伴うフロースルー方式のヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーによりこれらの問題を解決する、高収率の方法を提供する。
定義
吸収剤:吸収剤は、固体支持体に固定した少なくとも1種類の分子、またはそれ自体が固体である少なくとも1種類の分子であって、クロマトグラフィーを実施するのに用いられるものである。
タンパク質:タンパク質は、ペプチド結合により連結した少なくとも5個のアミノ酸の鎖である。
タンパク質を精製する方法は、多数の工程を伴うことが多い。本発明は、精製されるタンパク質および第2タンパク質を含む混合物中の第2タンパク質の量を減らす方法であって、第2タンパク質は、第2タンパク質が吸収剤の一部であるアフィニティークロマトグラフィー工程で導入されたものである方法を包含する。そのような第2タンパク質の除去は、精製されるタンパク質の等電点と、第2タンパク質と精製されるタンパク質の複合体の等電点が近接する場合は、困難な可能性がある。イオン交換クロマトグラフィーはそのようなタンパク質の分離を行わないと思われるからである。ヒドロキシアパタイトを用いると、分離が可能かつ簡単になる。本発明方法は、他の不都合な物質を当該タンパク質から除去するという追加利点も備えている。さらに本発明には、当該タンパク質がフロースルーおよび洗液中に回収されかつ少なくとも1種類のタンパク質混入物がヒドロキシアパタイトに保持される条件下で、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを用いて抗体のFc領域を含むタンパク質を精製する方法が含まれる。
ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを用いた、TNFR:Fcを含む試料中のプロテインAレベルの低下
この実験は、TNFR:Fcを含み、特定量のプロテインA(TNFR:Fcと複合体を形成している可能性がある)を含有するタンパク質試料の残留プロテインAレベルを、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーにより低下させうることを証明する。
ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを用いた、TNFR:Fcを含む試料中の宿主細胞タンパク質レベルの低下
以下の実験は、TNFR:Fcを含む試料の宿主細胞タンパク質レベルを、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーにより低下させうることを証明する。
セラミックヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーによる、TNFR:Fc試料中の残留プロテインAおよび他のタンパク質の減少
以下の実験は、プロテインAと他のタンパク質混入物のレベルを同時に、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーにより低下させうることを証明する。
Claims (26)
- あるタンパク質および少なくとも1種類のタンパク質混入物を含む試料から当該タンパク質を精製するための方法であって、試料をヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー処理することを含み、
当該タンパク質を少なくとも1種類のタンパク質混入物から、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを実行する溶液中でのヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーにより分離し、
大部分の当該タンパク質分子がフロースルーおよび洗液中に回収され、
当該タンパク質は、固体支持体に固定された吸収剤としてのプロテインA、プロテインGまたはプロテインLGを用いるアフィニティークロマトグラフィーにより予め精製されており、
当該タンパク質は抗体免疫グロブリン定常ドメインを含み、そして
当該タンパク質はTNFR:Fcまたは抗体である
前記方法。 - プロテインA、プロテインGまたはプロテインLGが検出可能な濃度で試料中に存在し、当該タンパク質をプロテインA、プロテインGまたはプロテインLGから溶液中でのヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーにより分離する、請求項1に記載の方法。
- 当該タンパク質が培養動物細胞により培地中へ分泌されたものである、請求項1または2に記載の方法。
- 動物細胞がCHO細胞である、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも1種類のタンパク質混入物が培養動物細胞により培地中へ分泌されたものである、請求項3または4に記載の方法。
- 当該タンパク質が抗体のFc部を含む、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。
- 当該タンパク質がTNFR:Fcである、請求項6に記載の方法。
- 当該タンパク質が抗体である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィーの実行にプロテインAが使用される、請求項1に記載の方法。
- 溶液が5mM〜50mMの間の濃度のリン酸ナトリウム緩衝液を含む、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の方法。
- 溶液が6.0〜8.6の間のpHを有する、請求項1に記載の方法。
- 当該タンパク質がTNFR:Fcであり;
アフィニティークロマトグラフィーの実行にプロテインAが使用され;そして、
溶液が15mM〜35mMの間の濃度のリン酸ナトリウム緩衝液を含み、6.5〜7.5の間のpHを有する、
請求項1に記載の方法。 - あるタンパク質および少なくとも1種類のタンパク質混入物を含む試料から当該タンパク質を精製する方法であって、
試料を固体支持体に固定された吸収剤としてのプロテインA、プロテインGまたはプロテインLGを用いるアフィニティークロマトグラフィー処理し、そして、
試料をヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー処理することを含み、
当該タンパク質はTNFR:Fc、または抗体のFc部を含む抗体であり、そして
大部分の当該タンパク質分子がフロースルーおよび洗液中に回収される
前記方法。 - 当該タンパク質がTNFR:Fcである、請求項13に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィーの実行にプロテインAが使用される、請求項13または14に記載の方法。
- ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーがリン酸ナトリウム緩衝液を含む溶液中で実施される、請求項13ないし15のいずれか1項に記載の方法。
- リン酸ナトリウム緩衝液が溶液中に5〜50mMの間の濃度で存在する、請求項16に記載の方法。
- ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーが6.0〜8.6の間のpHで実施される、請求項13ないし17のいずれか1項に記載の方法。
- 当該タンパク質が培養動物細胞により培地中へ分泌されたものである、請求項13ないし18のいずれか1項に記載の方法。
- 動物細胞がCHO細胞である、請求項19に記載の方法。
- 少なくとも1種類のタンパク質混入物が培養動物細胞により培地中へ分泌されたものである、請求項19または20に記載の方法。
- 当該タンパク質がTNFR:Fcであり;
アフィニティークロマトグラフィーの実行にプロテインAが使用され;そして
15mM〜35mMの間の濃度のリン酸ナトリウム緩衝液を含む、6.5〜7.5の間のpH溶液中で、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを実施する、
請求項13に記載の方法。 - TNFR:Fcを精製する方法であって、大部分のTNFR:Fc分子がフロースルーおよび洗液中に回収され、少なくとも1種類のタンパク質混入物がTNFR:Fcから分離される条件下で、TNFR:Fcおよび少なくとも1種類のタンパク質混入物を含む試料をヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー処理することを含む方法。
- あるタンパク質を宿主細胞タンパク質から分離する方法であって、当該タンパク質および少なくとも1種類の宿主細胞タンパク質を含む試料をヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー処理することを含み、
これにより当該タンパク質から少なくとも1種類の宿主細胞タンパク質を分離し、
当該タンパク質は抗体免疫グロブリン定常ドメインを含み、
当該タンパク質はTNFR:Fcまたは抗体であり、
大部分の当該タンパク質分子がフロースルーおよび洗液中に回収され、
当該タンパク質および宿主細胞タンパク質が両方とも、培養動物細胞により培地中へ分泌されたものである、
前記方法。 - フロースルーおよび洗液中の当該タンパク質に対する宿主細胞タンパク質の濃度が100ppm未満である、請求項24に記載の方法。
- 当該タンパク質がTNFR:Fcである、請求項24または25に記載の方法。
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