JP4237620B2 - 光透過の測定を行なうための、および決定された測定用変数を評価するためのシステム、方法およびコンピュータプログラム - Google Patents

光透過の測定を行なうための、および決定された測定用変数を評価するためのシステム、方法およびコンピュータプログラム Download PDF

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Description

この発明は、光透過の測定の実行および、その場合提供される信号の解析に関する。それは、特に、試供用チューブ上の送信測定の自動実行および解析に関する。
たとえば、血清あるいは他の人間(動物)の分子の生物学の/生化学または、植物体内の液体、分泌、排泄物に関する研究所では、調査されるサンプルが、サンプルチューブ内としてしばしば提供される。サンプルチューブには、提供されたサンプルをサンプル個々に割り当てるために使用されるラベルが典型的に備えられる。典型的には、これらのラベルはさらにコンピュータ判読可能なバーコードあるいは別の機械可読の記入を含む。
この出願は、スイス特許出願、No. CH 1681/01 および、2002年11月12提出の国際出願 PCT/EP02/10232を優先権主張するものであり、参考のためにここに開示する。
実際の分子の生物学の/生化学の分析(多くの場合時間を消費する)の前においても、貧弱なサンプル、あるいはさらに処理しないサンプルが分類されるように、および／または、サンプルが別の処理に従ってソートされるように、サンプルはあらかじめ分析される。この前もっての分析は光を使用して、典型的にはサンプルへの放射に基づき実行され、そして高速で自動的に実行されることになっている。この目的のために、少なくともこれらのサンプルが位置するチューブに沿った細い帯状の箇所がラベルで覆われずに、サンプルがより容易に照射されるように、注意が注がれる。しかしながら、ラベルはしばしば大きすぎるか、チューブ直径が小さすぎるかして偶然選択されることがある。そのため、サンプルチューブの周囲にラベルが重なる結果、サンプルは、外部からもはや見えない。そのようなサンプルをあらかじめ分析する放射用の既存システムのほとんどは、そのような「隠れたサンプル」の自動前分析を実行する目的に対し、ほとんどで失敗する。他のシステムは非常に高価で複雑である。
タイトル名「光学の装置、システムおよび応用」の特許出願(これはこの特許出願と同じ出願日が割り当てられ、同じ特許出願名で出願される)において、例えば、サンプルチューブを完全に覆っているラベルのためにサンプルが外部から見えなくても、そのサンプルに対して前分析を自動的に行えるシステムが開示され請求されている。この目的のために、近赤外線の範囲で異なる波長の光を放射する２つの光源を持つシステムが開発された。さらに、このシステムは、この光を混合するための光学装置を含んでいる。
この発明による目的の達成は、例えば、血清は、近赤外線の波長範囲中の光の吸収に関して、水と極めて似た挙動をなすという考察に基づく。したがって、水特有の透過挙動が血清の検知のために利用できる。そのため、少数の共通の例を得るために、血清として、溶血の血清、血症(脂肪含む)、血清、ビリルビン血清、リンパ液および尿が参照される。
例えば血液(つまり血清、凝血)のすべての過程を生ずる要素の透過カーブ、および、サンプルチューブ内に存在する空気、グラス、プラスチックカバー、ゲル、または粒状のごとき他のすべての材料の透過も同時に、血液サンプルへの光の照射により、950nmと1450nmの間の波長で記録される。さらに、これらの測定は繰り返されるが、サンプルはバーコード帯で覆われている。続いて、２つの波長の範囲が、透過範囲により決定され、「血清」と「非血清」と間の明瞭な分離を可能にする。これらの範囲は、第１の光源のための1200nmから1400nmの間と、第２の光源のための1000nmから1200nmの間がある。第１の光源の光の波長が1250nmおよび／または1300nm、そして、第２の光源の光の波長がおよそ1070nmである光源が特に好ましい。
(サンプル自身によって引き起こされた)サンプルの異なる透過値により、およびチューブ上のラベルの異なる貼り合わせにより、サンプルを通り抜けた後に捕らえられる測定信号において非常に高い増幅範囲が必要である。ラベル上に印刷されたバーコードは、それもまた照明されるために、その測定をさらに困難にする。測定結果が空間的な偏差によって悪くなるので、異なる波長の光を用いて正確に同じ位置のサンプルに対して照明すること(つまり、空間分布および角度の分布に関して同一のサンプル照明すること)は、この目的では絶対に必要になる。
２つ以上の発光ダイオード(LED)あるいはレーザーダイオード(LD)からの光が、サンプルを通じて同時に同じ位置で照らされた後、対応する信号が検知され、分析に供給される。この場合、特有のパラメーターは、透過値の測定後、第１の光源の第２の光源に対する商の算出により決定される。このパラメーターは、血清の存在に論じる目的で使用されてもよい。
サンプルは、測定の構成に関して可動にされるべきであり、また、測定の構成は、サンプルに対して移動可能とすべきである。そのような方法により、(通常静止している)サンプルチューブに沿った測定のシーケンス、それゆえ、高い測定ステップでサンプルに対する一様な走査を可能にする。この分析はこの種の透過測定を支援するに違いない。
この発明の目的は、自動的に透過測定がサンプルに対して実行されることを可能にする、単純な代替方法および対応する装置を示唆することである。
この発明の別の目的は、コンピュータあるいはデジタル信号プロセッサ(DSP)および、コンピュータまたはデジタル信号プロセッサにロードされる、対応するコンピュータプログラム製品を使用して、光の透過測定の分析を制御するための制御プログラムを提供することである。
これらの要求は、独立クレーム１の装置によるこの発明によって達成される。
これらの要求は、独立クレーム１１の方法によるこの発明によって達成される。
これらの要求は、独立クレーム２０の制御プログラムにより、および独立クレーム２４の記録媒体によるこの発明によって達成される。
測定/分析は、この発明による高い再現性で実行されるのが望ましい。その装置は、マニュアルを介することなく、迅速で信頼できるよう機能することを可能にする。「血清」および／または「非血清」の認識は、例えば、研究所や臨床現場において、多数のプロセスの自動化/単純化を許可する。この発明のさらなる利点は以下の記述に起因する。
この発明によれば、サンプルチューブ中のサンプルの内部の境界面の位置は、商の１次導関数の生成および分析により決定されてもよい。更に、この発明によれば、境界面は、１次導関数の第１および第２のゼロクロスを解析することにより決定されてもよい。この発明の１つの実施例では、境界面の位置が出力されてもよく、その出力は好ましくは、ディスプレイのスクリーンあるいはプリンタ上になされる。
サンプルチューブ中のサンプルの充填レベルは、２次導関数の生成および分析に基づく本発明によって決定されてもよい。この発明の１つの実施例では、充填レベルが出力され、その出力は、好ましくはディスプレイのスクリーンあるいはプリンタ上に実行される。
１次導関数の決定中に、好ましくは１次導関数から商の部分を排除するためにサーチウインドウが決定され、それにより、プロセスをより迅速に、および／又は、コンピュータの集約化を軽減する。
この発明の適用は、チューブをサンプリングすることに限定されない。さらに、この発明は他のサンプル容器に対して適用できる。
図示し、および／又は開示された実施例を随意に結合したものも、それが明示的に示されなくても、この発明の範囲に含まれる。すべての図面中の参照番号は、これらの要素が必ずしも個々に説明されていなくとも、それぞれのケースでの同じ要素を示す。
以下の概略図は、この発明の範囲を限定せずに、この発明による装置および(または)システムの好ましい実施例を説明するために用いられる。
図１はこの発明に基づく透過測定のための装置での使用に適した円柱の混合ブロックの縦断面図を示す。その混合ブロックは、光学装置の一部であり、異なる波長の光を混合する。この装置１は、少なくとも２つの光源２、３に連結可能であり、第１の光源２は、第１の波長の光を放射し、第２の光源３は、第２の波長および／又は別の波長の光を放射する。装置１は、第１の波長の光を導くために第１の光導波路ファイバー束４を含む。また、第２の波長および／または別の波長の光を導くために第２のおよび／又は別の光導波路ファイバー束５を含む。この混合ブロック６は、注入表面７および放射表面８を持つ。光導波路ファイバー束４、５のファイバーは、直径(ｄ)を持ち、それらは、好ましくは統計的に互いに混合され、そして、可能な限りに高い密度にパッキングされ、本質的に互いに並列に位置する。混合ブロック６へ２つ以上の異なる波長を同時に供給するために、光導波路ファイバー束４、５が、混合ブロック６の注入表面７へ取り付けられる。光導波路ファイバーは好ましくは本質的に垂直の端面を持ち、それは次に注入表面７と平行に取り付けられる。ねじかプラグ・インの接続が特に好ましく、注入表面上の位置に光導波路ファイバーを緊密に適合させることを保証し、また、接続に対する光の完全なシールドをさらに提供する。混合ブロック６は、ビーム光放射を各光導波路ファイバーの束４、５から直径(D)の光スポット拡張するために、少なくとも光学的なアクティブ長(L)を持つ。混合ブロック６は、放射光を中継するためにいずれかの適した形状を有してもよく、そして、そのため、直線状、曲げられた、および／または少なくとも部分的に湾曲したものとして形成されてもよく、本質的に一様な、または変化させた断面形状、例えば多角形の断面形状を有してもよい。
混合ブロック６への入射に際して、光ビームの直径は、本質的に、光導波路ファイバーの直径ｄに相当する。光導波路ロッドでは、個々の光ビームは拡大し、光学的アクティブの混合ブロック長(L)を横断した後、出口か放射表面上に直径(D)を持つ光スポットを生成する。
混合ブロック６のサイズ決定には、多くの可能性があり、どんな光学のレンズやミラーも必要としない混合ブロックが好ましい。この場合、製作費を低減でき、また、さらに、例えばシステムの振動のために、レンズおよび(または)ミラーの配列からくる危険が除外される。さらに、個々の光ビームの透過表面の個数が低下される。更に、光導波路中の、および混合スペースおよび(または)混合ブロック中の光の全反射を利用する、目的の達成が好ましい。
第１と第２の光導波路ファイバー束４、５が高密度で六角形にパックされ、かつ、最適に混合されていると仮定された場合、各ファイバーは平均で等しい個数の同一色の隣接のものを持つ。しかしながら、実際には、統計的にみて混合しておれば十分である。別のファイバー束が光導波路ファイバー束４、５と最良に混合された場合、光導波路ファイバーのいずれもが、同じ波長の光を導くものと隣接しない。
図２は、この発明によって透過測定を実行するための装置での使用に適した異なるタイプの混合ブロックの縦断面を示す。光導波路ファイバー束４、５の混合および混合ブロック６へのそれらの接続は、図１の中の第１の実施例に相当する。図２中で示される実施例は、光導波路ファイバー束４、５が最適に最良に混合されなくても、単に統計的に混合されれば、十分な混合光の品質が生じる図１中のそれに関しての長所を持つ。混合ブロック６の側表面での全反射によって、光導波路ファイバーの端部から起こる、広げられた光ビームは、放射表面８の少なくとも半分をカバーする。(参照図２において、ファイバー端から入射する光ビームを混合ブロック６内にてポイントで示す。)
図２は、さらに、混合ブロックの放射表面８に、光導波路ファイバー束が取り付けられていない点で図１と異なる。第１の実施例(図１)では、混合ブロック６は円形の光導波路のロッドであり、その注入面７および放射面８は等しい大きさで、前記ロッドの断面に一致する。第３の光導波路ファイバー束９は、本質的に、円形の開始表面１０および終端表面１１を有し、それらは本質的に長方形のものとして示されている。第２の実施例では、混合ブロック６は、光導波路のロッドであり、その注入面７および放射面８が本質的に大きさが等しく、その注入面７は本質的に円形で、放射面８は本質的に長方形として示される。したがって、第１の実施例では、アクティブ光の断面は、第３の光導波路ファイバー束９の目的で変換されるのに対し、第２の実施例では、混合ブロック６の目的で変換される。
示された実施例にもかかわらず、混合ブロック６の注入および(または)放射面の形は、円形のディスクから外れているかもしれず、例えば、楕円形、多角形、あるいは直線および湾曲したエッジを持つ混合形状を持つかもしれない。さらに、注入と放射の面は異なるエリアを持つことがある。示されるように、選択的に第３の光導波路ファイバー束９は省略されてもよい。
図３は、混合ブロックの第１の実施例による、光源から照明用表面までの光導波路の平面図を示す。異なる波長の光を混合するための光学の装置１は２つの光源２、３に接続される。その第１の光源２は、第１の波長の光を放射し、第２の光源３は第２および(または)別の波長の光を放射する。混合ブロック６が注入面７および放射面８を有するのと同様に、第１の光導波路ファイバー束４および、第２のおよび／または別の光導波路ファイバー束５を含む。光導波路ファイバー束４、５のファイバーは、好ましくは互いに統計的に混合され、本質的に互いに並列に位置し、そして、異なる波長の同時供給のために、混合ブロック６の注入面７に結合される。混合ブロック６は、各光導波路ファイバー束４、５のからの入射光ビームの拡張のために、好ましくは少なくとも１つの光学的活性長Ｌを持つ。好ましくは、例えば、光源２、３および混合ブロック６へのすべての接続１３は、プラグ差込み、ねじ差込が行われ、かつ、遮光状態に実施される。
材料(例えば水晶ガラス、プラスチックまたは、２００nmから４００nmの波長光を伝えるための典型的な他の材質)の特性のどれが、混合ブロックのために選択されるかが決定され、それと同時に、第１、第２および別の光源のために選択された波長、混合ブロック内のビーム光の拡大、それ故、注入面７および放射面８間の混合ブロック６の光学活性長Ｌに対する寸法が決定される。
図４は、大きく変化するサンプル２１に対する透過測定を実行するための第１の装置２０の詳細を示す。サンプルホルダーおよびサンプルチューブ３０に対する透過測定を実行するための装置の光学部の断面図が示される。２つの光源２、３(それは近赤外線の範囲(NIR)で異なる波長成分を持つ光を放射する)は示されていない。異なる波長の光を混合するための光学装置１における第３の光導波路ファイバー束９だけが示される。その装置２０はさらに検知器２２およびサンプルホルダー２３を含んでいる。疑似のコヒレンスでサンプル２１へ２つの波長の混合光を照射するために、装置２０は照明光学器２６を備え、これは、混合ブロック６の放射面８を受け取るかあるいは(示されたように)、装置１の第３の光導波路ファイバー束９の終端面１１を受け取るように構成される。さらに、装置２０は、開口２８を有する受光用光学器２７を含み、サンプル２１を透過した(ここでは実質的に水平方向)光を検出器２２に伝える。この二つの光学器２６、２７は一つ以上のレンズ２９、２９'を持ち、要求に応じ、これらのレンズは固定されるか、光軸１２に沿って移動可能に位置する。開口２８は拡散光をフィルタ処理するために用いられる。好ましくは、レンズ２９、２９'および検知器２２は各々、遮光ハウジング２４中に位置する。第３の光導波路ファイバー９は、この場合、ハウジング２４内に入り込み、そして、好ましくは、そこの対応する箇所(不図示)にねじ差込されるか、および／またはプラグ差込みされる。その開口２８も遮光ハウジング２５内に位置し、開口２８が調節され、特定の動作状況のためにセットできるように、開口２８は好ましくは、レンズ２９’および検出器２２のために、ハウジング２４に対して可動および／または回転可能になっている。ライン３６あるいはバスは、検知器によって生成された信号を、図４中で不図示のコンピュータ(後で述べるように、そこで信号が変換され、対応するデータが格納され、処理され、分析される)へ導く。
２つの光学器２６、２７は、接続要素３８によって互いに接続される。その結果、それらはサンプル２１に関して、および(または)サンプルチューブ３０(２方向の矢印参照)に関して一体的にシフトできる。サンプルチューブ３０を走査するために、光学器２６、２７は、好ましくは、Ｚ方角に移動され、光学器２６、２７および(または)サンプルホルダー２３は、図５にあるように、好ましくは座標空間系のXおよび／又はY方角へ移動可能である。
第１の光源２の光の波長成分は、好ましくは1200nmと1400nmの間にある。また、第２の光源３のものは好ましくは1000nmと1110nmの間にある。特に、好ましくは、第１の波長の光の波長は1250nmおよび(または)1300nmであり、また、第２の光源の光の波長は1070nmである。
この場合、サンプルチューブ３０は、粒状化するか分離したゲルおよび空気４０とともに、凝血４３のような固体のサンプル部分、血症な血清４２および血清４１のような液体のサンプル部分３２を含む。サンプルチューブ３０は壁３３(例えば石英ガラスで作成)および栓３９(例えばプラスチックあるいはゴムで作成)を持っている。これらの材質およびさらにそれらの相の境界３１はすべて「血清」あるいは「非血清」と認識され、装置２０中の検出器によって識別される。
バーコードのあるラベルは示していない。しかしながら、それは、個々のバーコード帯は一般に典型的であり、装置２０のサンプルホルダー２３中に本質的に垂直に保持されたサンプルチューブ(容器)３０に対して、おおよそ水平方向に個々のバーコード帯を走査させ、これにより、本質的にバーコードを垂直方向に読むことは一般に普通である。集光された疑似のコヒレンス光の放射は、ラベル上のバーコード帯および(または)サンプル内部の相境界が、選択された波長の１つの測定結果を害することを防止できる。
光を吸収する物質の集中、およびこの物質を含んでいる液体の光学の吸収が、ランバート・べール法則にリンクすることが知られている。このランバート・ベール法則は次式で与えられる。
A = c * ε * l = log Io/I (4)
ここで
A ＝測定された光吸収
c ＝溶解した試料の濃度 [M = mol/l]
ε＝溶かされた試料の分子吸光係数 [1/(M*cm)]
l ＝光が透過しなければならない液体の層厚さ (経路長 [cm])
Io ＝サンプルへの照射強度
I ＝ サンプルから到来する光強度
物質濃度の直接的な計算のために(特に図５のごとく、マイクロプレートを通じ垂直方向の伝導で、そのマイクロプレートのくぼみにサンプルが位置する)、パス長の決定が不可避である。ほとんどの生物学の適用において溶剤が水で、そしてその水が977nmで最大吸収を持つので、近赤外線の範囲(NIR: 750―2500nm)の照明を使用することにより、水の吸収が利用される。しかしながら、977nmで水の吸収はサンプル温度の関数となる。その結果、このために、しばしば水の等吸収点にはずれ、ほぼ998nmでの吸収を測定し、したがってサンプル温度と無関係に吸収を測定する。900nmでの水のベースの吸収を考慮に入れて、ランバートビール法則でスタートすると、サンプル内の物質のパス長および濃度は、サンプルに対応する波長の光を照射し、その吸収を測定した後で計算されてもよい。
998nmの波長(水の特定の吸収)を持つ光、900nmの波長(水のベースの吸収)を持つ光、および、例えば280nm(蛋白質の特定の吸収)を持つ光および(または)260nm(核酸の特定の吸収)の光が好ましい。
図５は、マイクロプレート上で透過測定を実行するための第２の装置にて、サンプルホルダーおよび対象物についての垂直断面図を示す。マイクロプレート３５は、標本ステージまたはサンプルホルダー２３の中におよび／又はその上に置かれ、好ましくはフレームとして提供される。そのマイクロプレートのくぼみ(ここでは９６個のくぼみを持つ)は例えば、サンプル２１で少なくとも部分的に満たされる。図示されるように、充填レベル３４はこの場合、大きく異なっている。充填レベルの差がわずかな場合には、理由を大きく変えるために提起されるかもしれない。２つの光源２、３(近赤外線の範囲(NIR)で異なる波長成分を持つ光を放射)、および３番目の光源(任意に必要とされるモノクロメーターおよび(または)波長フィルタと同様に、好ましくは200から400nmまでの範囲で光を放射)は、ここでは示されない。異なる波長の光を混合するための光学装置１の第３の光導波路ファイバー束９だけが示される。このシステム２０はさらに検知器２２を含む。２つの波長の混合光を疑似のコヒレンスでサンプル２１に照射するために、システム２０は照明光学器２６を含み、これは、混合ブロック６の放射面８を受け止めるか、あるいは(示されるように)装置１の第３の光導波路ファイバー束９の終端面１１を受け止めるように構成される。さらに、システム２０は、開口２８を有する受光用光学器２７を備え、サンプル２１に実質的に垂直に透過した光を検知器２２に中継する。２つの光学器２６、２７は各々１つ以上のレンズ２９、２９'を持ち、要求によって、それらは、光軸１２に沿って固定されるか、移動可能に位置する。開口２８は散在した光をフィルタ処理するために使用される。好ましくは、レンズ２９、２９'および検知器２２は各々、遮光ハウジング２４中に位置する。第３の光導波路ファイバー９は、この場合、ハウジング内に注がれ、そして、好そこの対応する位置(不図示)に対し、好ましくは、ねじで留められるか、および/または、差込み接続される。開口２８も、遮光ハウジング２５内に位置し、好ましくは、レンズ２９’および検出器２２のために、ハウジングに対して可動および／または回転可能である。これにより、開口２８は、特定の動作状態に調節されセットされる。ライン３６あるいはバスは、検知器によって生成された信号を、コンピュータ(ここでは図示せず)へ導き、そこで、これらの信号は変換され、対応するデータが格納され、そして分析される。測定データの分析は、ランバートビール法則によって実行される。擬似の局部化したコヒレンスの光放射は、サンプルの正確に同じ位置を通じて光の透過を可能にし、その結果、各波長の光はサンプルを通じて正確に等しいパス長ｌをカバーする。
２つの光学器２６、２７は、接続要素３８によって互いに接続される。その結果、それらはサンプル２１に関して、および(または)マイクロプレート３５に関して一体的にシフトされる(２方向の矢印のごとく)。マイクロプレート３５(それらは液体32で少なくとも部分的に満たされる)の走査のために、光学器２６、２７は、Xおよび／またはY方向に移動し、光学器２６、２７および(または)標本ステージまたはサンプルホルダー２３も好ましくは空間座標系のZ方角へ移動可能である。しかしながら、マイクロプレート３５は、好ましくは、静止状態に維持される２つの光学器２６、２７に関して移動し、この場合、接続要素３８は不要にできる。サンプルホルダー２３および光学器２６、２７は特に好ましくは各々、または、X、YおよびZ方向に移動可能、および／または調整可能であるように構成される。
この場合、第１の光源２の光の波長成分は、好ましくは900nmと1100nmの間にある。また、第２の光源３のものは好ましくは800nmと1000nmの間にある。特に好ましくは、第１の光源の光の波長は998nmであり、また、第２の光源の光の波長は900nmである。第３の光源の光の波長は、特に好ましくは、200nmと1000nmの間の範囲であり特に好ましくは、260nmおよび(または)280nmの波長である。
全面的な分析あるいは信号(それは、ライン３６あるいはバスによって提供される)の分析の一部は、それはコントロール・プログラムを実行する、例えば、マイクロプロセッサーによって、好ましくはデジタル信号プロセッサ(DSP)によって実行されてもよい。しかしながら、その分析はまた、ある適応に供せられた一般のコンピュータを使用して実行されてもよい。そのコンピュータは、アナログ信号をデジタル化することができるように装備されなくてはならない。単にその後、分析ステップが実行される。即ち、商が生成され、そして、適用に依存して、第１および第２の偏移が決定される。この目的のために、コンピュータは、分析の実行を指定する特別の接続プログラムにアクセスする。
接続プログラムは、例えばそれはそれが前もって定義したフローチャートに従って、希望の分析ステップを実行する方法で、コンピュータあるいはDSPをコントロールすることができる、任意のプログラミングあるいは機械語、あるいはコマンド・セットで、コンピュータプログラムのために同意語として現在のコンテキストの中で使用される用語である。
分析ステップの実行は直接実行されてもよく、あるいは、コントロール・プログラムが前もって、あるいは分析の間に、コンピュータかDSPによって処理される特殊記号に変換される。
透過測定を実行するための第１の装置５５は図６中に示される。その装置５５は、概要のブロックダイヤグラム、最も本質的なコンポーネントおよび接続だけの形で示される。接続の箇所は双方向になっていることに気付くべきである。他の接続は多数のラインあるいはチャンネルを持っているかもしれない。装置５５は、第１および第２の波長成分を含む光波を発生するためのシステム５２、４３、４４を含む。示された実施例では、光波を生成するためのシステムがLEDコントローラ５２を含み、それは多重チャンネルの接続５１によってコンピュータ５６によって接続される。
LED活性器は、例えば、デジタル信号をアナログ信号に変換するためのデジタル/アナログ変換器、および発光ダイオード(LED)４３および４４に供給される２つの電流を提供するためのドライバーステージ(例えばFET出力ステージ)を含む。LED４３、４４がその電流によって活性化された場合、それらは第１および第２の波長成分の光波を放射する。例えば、目標とされた方法でコンピュータが２つのLED４３、４４を断続的に点灯させることが考えられる。光波は、カバーまたはストッパー４６があるサンプルチューブ４５の方向に、異なる波長の光を混合するための光学装置１によってガイドされる。図１から５の中で示されるような光学の装置は特に適切である。図６では、光学装置１が、単一のブロックとして概略的に示される。その光学装置１は、光波がサンプルを有するサンプルチューブ４５に透過するように、サンプルを持っているサンプルチューブ４５に光波をガイドする、光学のチャンネルを提供する。
サンプルチューブ４５に沿って光波間でZ軸と平行に相対的な移動を生成する移動ユニット(図６では不図示)が備えられる。その移動ユニットは、さらに例えば、サンプルチューブ４５(Z軸と平行)の縦の軸のまわりにサンプルチューブ４５の回転運動を生成してもよい。その結果、チューブ４５は異なる側面から分析できる。その移動ユニットはコンピュータ５６によって制御される。
第１および第２の波長成分を受け取るための検知器４７(レシーバー)は、サンプルチューブ４５の全く反対の横に置かれる。検知器４７は、例えば、図４あるいは５のいずれかに示されたような光学器を装備してもよい。その検知器は例えば、１つ以上のフォトダイオードを持つようにしてもよい。これらのフォトダイオードは例えばコンピュータ５６によってスイッチ制御されてもよい。その結果、第１および(または)第２のフォトダイオードが使用されてもよい。InGaAsフォトダイオードはうまく適合する。
示された実施例では、検知器４７の出力信号は、プリアンプ４８に送信され、そのアンプはロックイン(制限)アンプ４９に接続される。そのようなプリアンプは、好ましくは火信号がサンプルチューブを透過した後に大きく減じられた場合に使用される。そのプリアンプは例えば演算用のプリアンプであってもよく、その増幅率はコンピュータ５６によって103と108の間で調整可能である。例えば増幅率の変更によって、検知器４７の入力部での光源の強度変化が補償されてもよい。プリアンプ４８の目的は、検知器４７のフォトダイオード電流(LED４３および４４の変調された合計信号)を、ロックインアンプ４９で使用可能な入力電圧に変換し、かつそれを増幅するためである。ロックインアンプ４９は、復調および(または)フィルタリングを使用して、第１と第２の波長成分の分離を許可する。さらに、ロックインアンプ４９は信号の増幅を実行する。100と500の間の増幅率がこの目的に適する。それはむしろ２重の位相ロックインアンプである。
アナログ/デジタル変換器５０は、ロックインアンプ４９の下流部に接続される。そのアナログ/デジタル変換器５０は、例えば、12ビットの解像度を持つ。この変換器５０は、第１の波長成分を第１のデジタル測定値(X)(これらは第１の波長での透過度を示す)に変換し、そして、第２の波長成分を第２のデジタル測定値(Y)(これらは第２の波長での透過度を示す)に変換する。第１と第２のデジタル測定価値(X、Y)は、分析システム(図示した例では、コンピュータ５６の形態で構成される)に送信される。その分析システムは、第１のデジタル測定値(X)および第２のデジタル測定価値(Y)から商を生成し、商の導関数を決定する。その導関数は、好ましくは位置に応じて生成される。
ロックインアンプ４９は、好ましくはXチャンネルおよびYチャンネル経由でアナログ/デジタル変換器５０に接続される。本装置５５は、好ましくは分析システム(コンピュータ５６)が１次導関数に基づくサンプルチューブ４５中のサンプル内部の境界面の位置を決定するように設計されてもよい。さらに、境界面は、１次導関数の第１および第２のゼロクロスを分析することにより、および２次導関数のゼロクロス(これは１次導関数のゼロクロス間に位置する)を分析することにより、決定されてもよい。もっぱら単に１次導関数の援助によって境界面が基本的に決定されることに注目すべきである。しかしながら、記述された目的の達成は、２次導関数も用いられることで更に正確となる。
装置５５は、分析システム(コンピュータ５６)が商の２次導関数を決定するように設計されてもよい。この分析システムは、このように２次導関数に基づき、サンプルチューブ４５中のサンプルの充填レベルを決定してもよい。
装置５５の別の実施例によれば、充填レベルは、１次導関数のポイント(１次導関数が絶対最小になるポイント)を決定するために、２次導関数を分析することにより決定されてもよい。
LEDコントローラ５２は、好ましくは、光波(これは光学装置１によってサンプルチューブに供給される)を生成するために第１の波長成分および第２の波長成分を変調する変調器を含む。
LED４３および４４は好ましくは近赤外線波長の光を放射するLEDである。第１の光源４３の光の波長成分は、好ましくは1200nmと1400nmの間にある。また、第２の光源４４のものは好ましくは1000nmと1110nmの間にある。特に好ましくは第１の光源の光の波長は1250nmおよび(または)1300nmであり、また、第２の光源の光の波長は1070nmである。
LED４３、４４は、同じ周波数(例えば3kHz)にて90°の位相シフトで動作(モード１)するか、異なる周波数(例えば3kHzおよび1.5kHz)にて位相シフト無しで動作(モード２)で動作してもよい。LED４３、４４は、例えば矩形波信号を用いて動作される。
モード１において、ロックインアンプは、２つの周波数(例えば3kHzおよび1.5kHz)を使用して、実際に２重のチャンネルのロックインアンプとして動作する。モード２では対照的に、ロックインアンプはしかしながら、１つの周波数(しかしそれは位相が90°シフトされる)を使用して、２重チャンネルのロックインアンプとして動作する。
分析システムは好ましくはデジタル信号プロセッサ(DSP)を含む。このDSPは例えばコンピュータに統合されてもよく、あるいは、プラグ・インのカードを使用して、そこに差し込まれてもよい。
DSP６０を有するコンピュータ５６の詳細は図７に示される。これは典型的な概略図である。DSP６０は、アドレスバス６５およびデータバス６４によって、コンピュータ５６の様々な要素に接続される。制御プログラムおよび、あり得る他のプリセットデータおよび／またはパラメーターが格納されるフラッシュROM６２を備える。さらに、通常のRAM６１1が備えられる。装置５５の外部コンポーネントをフクティブにするためにチップセレクト(CS)ロジック６６が使用される。RCの要素(図７では不図示)は、妨害するスパイクを除去することができるように、DSPとLEDコントローラ５２への接続部５１の間に備えられてもよい。 シリアルのRS-232インターフェース５３を管理するためにユニバーサル非同期受信/送信機(UART)のコンポーネント６３が備えられる。点線によって示されるように、装置５５のA/D変換器５０は、外部からデータバス６４に接続する。
分析システムは、第１のデジタル測定値(X)および第２のデジタル測定値(Y)が入力され、格納され、そして分析されるように設計されてもよい。その分析システムは、デジタル信号プロセッサ(DSP)を制御するために使用される制御コードの格納のためにさらにメモリを含んでもよい。コンピュータ５６は、好ましくはバス・インターフェース(例えばRS-232インターフェースの形式)を持つように設計されてもよい。
特別の実施例では、DSPが、
LED４３、４４の変調、
デジタル測定信号(X,Y)の入力、
プリアンプ４８の増幅率の変更、
プリアンプ４８からの過負荷ビット(過負荷の場合には、これがその後、増幅率を低減するために表示されてもよい)の可能な入力、
分離のレベルおよび／又は充填レベルの計算、
キャップのタイプ４６の決定、
測定サイクル中にZ軸と平行な移動のためのモータの活性化、
他のシステム、例えばマスターシステムとの通信、
検出器４７の異なるダイオード間での切り替え、
の機能および制御タスクを有する。
この発明に基づく方法では少なくとも以下のステップを含む。
第１および第２の波長成分を含む光波を発生させ、
サンプルチューブに沿った光波の相対的な移動が行われる間に、サンプルが充填されたサンプルチューブに光波を用いて照射し、
光波がサンプルを有するサンプルチューブを透過した後の第１および第２の波長成分を(合計信号として)受け取り、
第１および第２の波長成分を分離し、
第１の波長成分を、第１の波長での透過の程度を示す、第１のデジタル測定値(X)に変換し、
第２の波長成分を、第２の波長での透過の程度を示す、第２のデジタル測定値(Y)に変換し、
第１のデジタル測定値(X)および第２のデジタル測定値(Y)の商を生成し、そして、商の１次導関数を決定する。
円柱混合ブロックの縦断面図 異なるタイプの混合ブロックの縦断面図 混合ブロックの第１の実施例に基づく、光源から照明エリアまでの光ガイド部の平面図 サンプルチューブに対して透過測定を実行するためのサンプルホルダーおよび第１のシステムの光学部の縦断面を示した図 マイクロプレートに対して透過測定を実行するためのサンプルホルダーおよび第２のシステムの光学部の縦断面を示した図 この発明に基づく透過測定を実行するための装置のブロック図 この発明に基づくＤＳＰを有するコンピュータのブロック図
符号の説明
１ 装置
２ 光源
３ 光源
４ 光導波路ファイバー束
５ 光導波路ファイバー束
６ 混合ブロック
７ 注入面
８ 放射面
２３ サンプルホルダー
２６、２７ 光学器
２８ 開口
３０ サンプルチューブ
３１ 境界
４１ コンピュータ
４２ LEDコントローラ
４３ LED
４４ LED
４７ 検出器
４８ プリアンブ
４９ ロックインアンプ
５０ A/Dコンバータ

Claims (24)

  1. サンプル容器に対する透過測定を実行するための装置であって、
    第１および第２の波長成分を含む光波を発生する２つの光源と、前記第１および第２の波長成分を混合する光学デバイスを備え、空間分布および角度分布に関して同一であるサンプル照射を異なる波長で行う、サンプル照射システムと、
    前記光学デバイスにより供給される前記光波の異なる波長成分が同じ位置に正確に透過するように、前記サンプル容器に前記光波を導く光学チャンネルと、
    前記光学チャンネルと前記サンプルとの間で前記サンプル容器に沿って両者の間の相対移動を行う移動ユニットと、
    サンプルを含む前記サンプル容器を透過した光波を受光し、第１および第２の波長成分に分離する受光器と、
    第１の波長成分を、第１の波長での透過度を示す第１のデジタル測定値(X)に変換し、第２の波長成分を、第２の波長での透過度を示す第２のデジタル測定値(Y)に変換するコンバータと、
    第１のデジタル測定値(X)および第２のデジタル測定値(Y)から商を生成し、その商の１次導関数を決定することにより、測定データを分析する分析システムとを備え、
    対応する前記デジタル測定値(X)および(Y)は、サンプル容器と光学チャンネルとの間の前記相対移動の間の位置に関して得られたものであり、前記商の導関数が、サンプルの２つの相または濃度層の間の境界面、すなわち、サンプル容器内の充填レベルを決定するように、前記デジタル測定値(X)および(Y)から得られる、装置。
  2. 光波を発生する前記サンプル照射システムの第１の光源は１２００nmから１４００nmの間の波長を放射し、光波を発生する前記サンプル照射システムの第２の光源は１０００nmから１１１０nmの間の波長を放射する請求項１記載の装置。
  3. 第１の光源の波長は１２５０nmまたは１３００nmであり、第２の光源の波長は１０７０nmである請求項２記載の装置。
  4. 光波を発生する前記サンプル照射システムは、
    第１の波長成分の光波を発生する第１の発光ダイオードと、
    第２の波長成分の光波を発生する第２の発光ダイオードと、および、
    光波を発生するために第１の波長成分および第２の波長成分を変調する変調器とを備える請求項１に記載の装置。
  5. 前記発光ダイオードは近赤外波長の光を放射する請求項４記載の装置。
  6. 前記受光器は、増幅率を調節できるプリアンプを有し、このプリアンプは、受光器の入力部での光波の強度変化を補償可能に前記分析システムに接続される請求項１記載の装置。
  7. 前記受光器は、復調器を用いて第１および第２の波長成分を分離するために、および／またはフィルタ処理するために、ロックインアンプを有する請求項１記載の装置。
  8. 前記分析システムは、デジタル信号プロセッサ(DSP)を含む請求項１記載の装置。
  9. 前記分析システムは、前記第１のデジタル測定値(X)および第２のデジタル測定値(Y)を入力、格納し、解析する請求項８記載の装置。
  10. 前記分析システムは、前記デジタル信号プロセッサ(DSP)に使用される制御コードを格納するためのメモリを含む請求項８記載の装置。
  11. サンプル容器に対する透過測定を行う方法であって、
    第１および第２の波長成分を放射する２つの光源を用いて光波を発生して、異なる波長で空間分布及び角度分布に関して同一であるサンプル照射をし、
    光混合デバイスを用いて前記２つの光源の第１および第２の波長成分を混合し、混合された波長成分を光学チャンネルに導き、
    前記光学チャンネルを用いて、混合された波長成分を有する光波を、サンプル容器内のサンプルに前記異なる波長成分が同じ位置に正確に透過するように、サンプル容器に導き、
    光学チャンネルとサンプルとの間で、サンプルが入ったサンプル容器に沿った相対的な移動が行われる間に、前記サンプル容器を前記正確に同じ位置で光波の前記異なる波長成分で照射し、
    光波がサンプルを有するサンプル容器を透過した後に前記第１および第２の波長成分を受光し、
    前記第１および第２の波長成分を分離し、
    前記第１の波長成分を、第１の波長での透過度を示す第１のデジタル測定値(X)に変換し、
    前記第２の波長成分を、第２の波長での透過度を示す第２のデジタル測定値(Y)に変換し、
    前記第１のデジタル測定値(X)および第２のデジタル測定値(Y)の商を生成し、そして、商の１次導関数を決定するステップを含み、
    対応するデジタル測定値(X)および(Y)は、サンプル容器と光学チャンネルとの間の相対移動の間の位置について得られたものであり、前記商の導関数が、サンプルの２つの相または濃度層の間の境界面すなわちサンプル容器内の充填レベルが決定されるように、対応する空間座標から得られる、方法。
  12. 前記境界面の決定が、対応する空間座標による第１のデジタル測定値(Ｘ)および第２のデジタル測定値(Ｙ)の商の１次導関数の第１および第２のゼロクロスを解析することにより、実行される請求項１１記載の方法。
  13. 対応する空間座標による第１のデジタル測定値(Ｘ)および第２のデジタル測定値(Ｙ)の商の２次導関数を解析することにより、サンプル容器内のサンプルの前記充填レベルの決定が実行される請求項１１記載の方法。
  14. 第１および第２の波長成分を分離するために復調が行われる請求項１１記載の方法。
  15. 光波を発生させるために、二つの方形波信号を用いて二つの発光ダイオードまたはレーザダイオードが作動される請求項１１に記載の方法。
  16. 第１および第２の波長成分の分離の前に前置増幅が実行され、強度変化を適切にするために、前置増幅は動的に調整される請求項１１記載の方法。
  17. 対応する空間座標による第１のデジタル測定値(Ｘ)および第２のデジタル測定値(Ｙ)の商の１次導関数の前記決定から商の一部を排除するために、前記１次導関数の決定の前にサーチウインドウが決定される請求項１１記載の方法。
  18. 請求項１１に記載された方法に基づき、サンプル容器内に位置するサンプル内の境界面が自動的に決定され、境界面の位置は、ディスプレイのスクリーンまたはプリンタに出力される方法。
  19. 請求項１７に記載された方法に基づき、サンプル容器内に位置するサンプルの充填レベルが自動的に決定され、充填レベルは、ディスプレイのスクリーンまたはプリンタに出力される方法。
  20. サンプル容器に対する光学的透過測定の実施と解析のための装置を制御するコンピュータまたはデジタル信号プロセッサに、
    第１および第２の波長成分を放射する２つの光源を用いて光波を発生して、異なる波長で空間分布及び角度分布に関して同一であるサンプル照射をするステップと、
    光混合デバイスを用いて前記２つの光源の第１および第２の波長成分を混合し、混合された波長成分を光学チャンネルに導くステップと、
    前記光学チャンネルを用いて、混合された波長成分を有する光波を、サンプル容器内のサンプルに前記異なる波長成分が同じ位置に正確に透過するように、サンプル容器に導くステップと、
    光学チャンネルとサンプルとの間で、サンプルが入ったサンプル容器に沿った相対的な移動が行われる間に、前記サンプル容器を前記正確に同じ位置で光波の前記異なる波長成分で照射するステップと、
    光波がサンプルを有するサンプル容器を透過した後に前記第１および第２の波長成分を受光するステップと、
    前記第１および第２の波長成分を分離するステップと、
    前記第１の波長成分を、第１の波長での透過度を示す第１のデジタル測定値(X)に変換するステップと、
    前記第２の波長成分を、第２の波長での透過度を示す第２のデジタル測定値(Y)に変換するステップと、
    前記第１のデジタル測定値(X)および第２のデジタル測定値(Y)の商を生成し、そして、商の１次導関数を決定するステップを含むステップとを実行される制御プログラムであって、
    対応するデジタル測定値(X)および(Y)は、サンプル容器と光学チャンネルとの間の相対移動の間の位置について得られたものであり、前記商の導関数が、サンプルの２つの相または濃度層の間の境界面すなわちサンプル容器内の充填レベルが決定されるように、対応する空間座標から得られる、
    制御プログラム。
  21. さらに、対応する空間座標による第１のデジタル測定値(Ｘ)および第２のデジタル測定値(Ｙ)の商の１次導関数を生成することにより、サンプル容器内のサンプル内の境界面の位置を決定するステップを含む請求項２０記載の制御プログラム。
  22. さらに、対応する空間座標に基づき、第１のデジタル測定値(Ｘ)および第２のデジタル測定値(Ｙ)の商の２次導関数を生成することにより、サンプル容器内のサンプルの充填レベルを決定するステップを含む請求項２０記載の制御プログラム。
  23. さらに、透過測定の順序を制御するステップを含む請求項２０記載の制御プログラム。
  24. 請求項２０〜２３のいずれかに記載された制御プログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体。
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