JP4211965B2 - サブミクロンの９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁液 - Google Patents

Description

【０００１】
【技術分野】
本発明は、
（１）活性成分としての、治療的に有効量の、サブミクロン形態の９−ヒドロキシ−リスペリドン脂肪酸エステル又は塩、あるいはその立体異性体又は立体異性体混合物並びに
（２）製薬学的に許容できる担体（ここで、製薬学的に許容できる担体は水であり、活性成分がその中に懸濁されている）、
を含んでなる、筋肉内又は皮下注射による投与のための徐放製剤として適する製薬学的組成物、並びにそのような組成物の調製法に関する。本発明は更に、精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、例えば痴呆における神経変性障害と関連する行動障害、精神遅滞における行動障害並びに自閉症、トレット症候（Tourette's syndrome）、双極症、鬱病、不安の処置における医薬品としての使用のための製薬学的組成物に関する。
【０００２】
リスペリドンは３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの一般名である。その調製法及び薬理学的活性は欧州特許第０，１９６，１３２号（米国特許第４，８０４，６６３号に対応する）に記載されている。その中には、錠剤、カプセル、滴剤、座薬、経口液剤及び注射液を含む様々な通常の製薬学的投与形態が例示されている。実際的には、リスペリドンは通常、錠剤、又は緩衝された経口又は筋肉内溶液中の基剤として投与される。経口又は筋肉内投与のための特定の溶液は国際公開第９６／０１６５２号パンフレットに記載されている。
【０００３】
リスペリドンは、比較的狭い治療インデックスを有する、著しく強力な薬剤である。それは過剰投与時に望ましくない副作用、最も著しくは錐体外路症候（ＥＰＳ）及び、より軽度には低血圧（末梢アルファ−アドレナリン活性による）をもたらす可能性がある。患者に抗精神病効果をもたらす目的のためには、リスペリドンの１日総投与量は約２ｍｇないし約８ｍｇの範囲にあり、神経変性障害に伴う行動障害の緩和のためには１日総投与量は通常、より少量で、具体的には、約０．５ｍｇないし約２ｍｇの範囲にある。個人差及び同時投薬により、患者の投与量決定を必要とする可能性がある。
【０００４】
リスペリドンは、源の薬剤のリスペリドンのものに匹敵する薬理学的プロファイル及び効力を有するが、より長い排出半減期を有する９−ヒドロキシリスペリドンに代謝されることが知られている。リスペリドンはその代謝物の９−ヒドロキシ−リスペリドンよりも早急に脳組織に分配され、それらから排出される。９−ヒドロキシリスペリドン、そのエナンチオマー形態及びそのＣ_2-20アルカン酸エステルは欧州特許第０，３６８，３８８号（米国特許第５，１５８，９５２号及び同第５，２５４，５５６号に対応する）に記載されている。前記のエステルは徐放製剤中への使用のためのリスペリドンの活性代謝物の著しく有効なプロドラッグであると考えられている。
【０００５】
数々の理由により、長時間にわたり、好ましくは約３週間以上、なかでも約１カ月にわたり有効である、持続又は遅延放出（徐放）製剤中のリスペリドンを投与することが所望される。
【０００６】
国際公開第９４／２５４６０号（欧州特許第０，６９７，０１９号に対応する）は最初のこのような徐放製剤に関し、水又は油のような製薬学的に許容できる担体中に懸濁されることができ、そして皮下又は筋肉内投与することができるリスペリドンの、水溶性に乏しい塩の、リスペリドンパモアート塩に関する。しかし、この塩は最適状態には及ばない薬物動態学的特性を有する。製剤からの活性成分の放出は早すぎるように見え、それが比較的高い初期血漿濃度及び作用の不適切な平均持続期間をもたらし、その両方の特徴は、真に有効な徐放製剤中で改善されなければならない。
【０００７】
国際公開第９５／１３８１４号パンフレットは、リスペリドンが生物相溶性で、生物分解性の壁形成物質（例えばｄｌ−（ポリラクチド−コ−グリコリド）のようなポリマー）中に微小カプセル封入されている、非経口投与のための徐放製剤に関する。微小カプセル封入製剤は適切な薬物動態学的特性を有するが、目的のために建設されたプラントにおける複雑な調製工程を必要とする。
【０００８】
ＰＣＴ／欧州特許第９７／０２５０４号は、活性成分のプロドラッグが微小形態にある、水中の９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁液につき開示している。予期せぬことには、これらの製剤は治療的に有効であるためには、ヒトにおいてあまりに長期に持続性であることが判明している。
【０００９】
その結果、有効で容易に入手できるリスペリドン又はリスペリドン様化合物の徐放性製剤がまだ必要である。
【００１０】
例えば、欧州特許出願公報（ＥＰ−Ａ）第０，４９９，２９９号に記載されたようなナノ粒子は、従来の当該技術分野で周知である。これらの粒子は本質的に、有効な平均粒度が約４００ｎｍ未満であるような粒子の表面上に吸収された表面変性剤を有する結晶性薬物からなる。前記粒子は水溶性の乏しい活性成分を配合するのに特に有用であることも知られている。
【００１１】
本発明は、少なくとも３週間以上、なかでも約１カ月間、治療的に有効である９−ヒドロキシリスペリドンアルカン酸エステルの、有効で、許容性の良好な、持続性又は遅延性放出（徐放性）製剤の開発への研究からもたらされる。「少なくとも３週間以上有効」の表現により、活性成分、９−ヒドロキシリスペリドン（アルカン酸エステルからの加水分解により放出される遊離アルコール）の血漿濃度が約１０ｎｇ／ｍｌより多くなければならないことを意味する。一方、前記血漿濃度は、製剤が「有効」であると称されるためには、常に約１００ｎｇ／ｍｌの閾値未満に留まらなければならない。閾値は、それより上では患者が望ましくない副作用を経験する可能性がある、かなりの時間、例えば１５分より長い間の平均血漿濃度か、あるいは逆に、それより下で、問題の製剤の全身的許容性がまだ許容できる血漿濃度の値である。閾値は、例えば活性成分の予期されない突発的放出による、短時間の、例えば１５分未満の一過性の高い血漿濃度を含まない。
【００１２】
前記の両者の特徴−最小の治療濃度より高いが副作用発生閾値より低い血漿濃度−は、目的の患者に許容されるために現代の徐放製剤が成就しなければならない基本的条件であると考えられる。薬剤の投与回数及び、各投与後の望ましくない副作用の発生を制約することは、疑いなく、治療との患者の相溶性を改善するであろう。しかし、これらの基本的条件の他に、患者の相溶性を更に改善するであろう数々の更なる望ましい点を確認することができ、それらの２件の最も明白な点は良好な局所許容性及び投与の容易性である。
【００１３】
良好な局所許容性は注射部位における最小の刺激及び炎症を意味し、投与の容易性は針のサイズ及び具体的な薬剤配合物の１回量を投与するのに要する時間を意味する。更に、徐放製剤は安定で、通常の条件下で少なくとも２年間の貯蔵有効期間をもたなければならない。
【００１４】
前記の条件を満たす、９−ヒドロキシリスペリドンアルカン酸エステルの有効で、許容性の良好な、持続性又は遅延性放出（徐放）製剤の開発へ向けての研究が、筋肉内又は皮下注射による投与のための徐放製剤として適切な製薬学的組成物が、水を含んでなる製薬学的に許容できる担体中の、本質的に、治療的に有効量の、式
【００１５】
【化２】

【００１６】
［式中、Ｒは直鎖のＣ_9-19アルキル基を表す］
を有し、比表面積＞４ｍ²／ｇ（２，０００ｎｍ未満の有効平均粒度に相当する）を維持するのに有効量の界面活性剤をその表面に吸収させた、結晶性９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル又は塩、あるいはその立体異性体又は立体異性体混合物からなる粒子の分散物、
を含んでならなければならないという発見に導いた。
【００１７】
驚くべきことには、微小化９−ヒドロキシリスペリドンＣ_10-20アルカン酸エステル（Ｒが直鎖のＣ_9-19アルキル基を表す）の水性懸濁液が、ヒトにおいて例外的に長期間持続性の効果を有するが、試験動物、なかでもイヌにおいてはその効果をもたないように見える。ヒト及びイヌにおける薬剤の薬物動態学はしばしば匹敵するものであるので、これは極めて予期しないことである。９−ヒドロキシリスペリドンアルカン酸エステルの水性懸濁液の、ヒトにおける薬物動態学的特性は以前に可能であると考えられていたものよりずっと高度に粒度に依存する。
【００１８】
Ｃ_10-20アルカン酸は、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸及びエイコサン酸からなる群から選択される。エステルがＣ₁₅（ペンタデシル）鎖を有すること及びそれに対応する活性成分が９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステルであることが、許容性の観点からのみならず、薬物動態態的観点から優れたエステルであることが判明した。
【００１９】
本発明のナノ粒子は比表面積＞４ｍ²／ｇ（すなわち２，０００ｎｍ未満の平均粒度に対応する）、好ましくは比表面積＞６ｍ²／ｇ、そしてなかでも１０ないし１６ｍ²／ｇの範囲内に維持するのに十分な量の、その表面上に吸着された界面活性剤又は表面変性剤を有する。有効な表面変性剤は活性物質の表面に物理的に接着するが、それに化学的には結合しないものを含むと考えられる。
【００２０】
適切な表面変性剤は好ましくは、既知の有機及び無機の製薬学的賦形剤から選択することができる。このような賦形剤は様々なポリマー、低分子量のオリゴマー、天然産物及び界面活性剤を含む。好ましい表面変性剤は非イオン性及びアニオン性界面活性剤を含む。賦形剤の代表的な例は、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルシルエーテル(allcyl ether)、例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ(商標)、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポロキサマー(poloxamer)、チロキサポール及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。これらの賦形剤の大部分はｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉｔｉｏｎ及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ，ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，１９８６により共同出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に詳細に記載されている。表面変性剤は市販されておりそして／又は当該技術分野で知られた方法により調製することができる。２種以上の表面変性剤を組み合わせて使用することができる。
【００２１】
特に好ましい表面変性剤は、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ＢＡＳＦ社から市販の、酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８、Ｆ１０８及びＦ１２７のようなポロキサマー、ＢＡＳＦ社から市販の、エチレンジアミンへの酸化エチレンと酸化プロピレンの序列付加（sequential addition）から誘導された四官能ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）９０８（Ｔ９０８）のようなポロキサミン、デキストラン、レシチン、Ｃｙｔｅｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社から市販の、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（商標）（ＡＯＴ）、ＤｕＰｏｎｔ社から市販のドデシル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌ（商標）Ｐ、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ社から市販のスルホン酸アルキルアリールポリエーテルであるＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−２００、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎｓ（商標）２０、４０、６０及び８０、脂肪酸のソルビタンエステルであるＳｐａｎ（商標）２０、４０、６０及び８０、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．社から市販の脂肪酸のソルビタンエステルであるＡｒｌａｃｅｌ（商標）２０、４０、６０及び８０、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ社から市販のポリエチエレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘ（商標）３５５０及び９３４、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．社から市販のステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ１１０、Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．社から市販のＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ−４０、塩化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、子ウシ血清アルブミン及びＣ₁₈Ｈ₁₇ＣＨ₂（ＣＯＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂（ＣＨＯＨ）₄ＣＨ₂ＯＨ）₂であるＳＡ９０ＨＣＯを含む。特に有効であると判明した表面変性剤はチロキサポール及びポロキサマー、好ましくはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８を含む。
【００２２】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８はポロキサマー３３８に対応し、概括的に、ｘ、ｙ及びｚの平均値がそれぞれ１２８、５４及び１２８である、式ＨＯ［ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_x［ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂Ｏ］_y[ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_zＨに適合するポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンのブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８のその他の商品名は、Ｈｏｄａｇ社から市販のＨｏｄａｇ Ｎｏｎｉｏｎｉｃ（商標）１１０８−Ｆ及びＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社から市販のＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標）ＰＥ／Ｆ１０８である。
【００２３】
抗精神病薬及び表面変性剤の最適な相対的な量は、様々なパラメーターによる。表面変性剤の最適な量は例えば、選択された具体的な抗精神病薬及び表面変性剤、それがミセルを形成する場合は表面変性剤の臨界ミセル濃度、抗精神病薬の表面積、等による可能性がある。特定の表面変性剤は好ましくは、抗精神病薬の表面積１平方メーター当たり０．１ないし１ｍｇの量で存在する。抗精神病薬としてパルミチン酸９−ヒドロキシリスペリドン、そして表面変性剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８が使用される場合は約６：１の両方の成分の相対的量（ｗ／ｗ）が好ましい。
【００２４】
本明細書に使用される２，０００ｎｍ未満の有効平均粒度は、沈降フィールドフローフラクショネーション（ＳＦＦＦ）、光子相関分光分析法又はディスク遠心分離法のような当該技術分野で既知の通常の方法により測定される時に、少なくとも９０％の粒子が、２，０００ｎｍ未満の直径を有することを意味する。有効な平均粒度に関しては、少なくとも９５％、そして、より好ましくは少なくとも９９％の粒子が有効平均粒度、例えば２，０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有することが好ましい。最も好ましくは、本質的に全粒子が２，０００ｎｍ未満の粒度を有する。
【００２５】
本発明の粒子を、液体分散媒質中に抗精神病薬を分散させること、及び抗精神病薬の粒度を２，０００ｎｍ未満の有効平均粒度に減少させるために、粉砕媒質の存在下における機械的手段を適用すること、の段階を含んでなる方法により調製することができる。粒子は表面変性剤の存在下で粒度を減少させることができる。代替的には、粒子を磨砕後に表面変性剤と接触させることができる。
【００２６】
本発明の粒子を調製するための概括的方法は、
（ａ）微小化形態の抗精神病薬を得ること、
（ｂ）微小化抗精神病薬を液体媒質に添加してプレミックスを形成すること、並びに
（ｃ）粉砕媒質の存在下でプレミックスを機械的手段にかけて有効平均粒度を減少させること、
を含む。
【００２７】
微小化形態の選択された抗精神病薬は市販のものを購入するか又は当該技術分野で既知の方法を使用して調製される。微小化抗精神病薬の粒度は、ふるい分析により決定される約１００μｍ未満であることが好ましい。微小化抗精神病薬の粒度が約１００μｍより大きい場合は、抗精神病薬の粒子は１００μｍ未満の粒度に減少させることが好ましい。
【００２８】
次いで、微小化抗精神病薬を、本質的にそれに不溶性である液体媒質に添加してプレミックスを形成することができる。液体媒質中の抗精神病薬の濃度（重量対重量百分率）は広範に変動することができ、選択された抗精神病薬、選択された表面変性剤及びその他の因子に依存する。組成物中の抗精神病薬の適切な濃度は０．１ないし６０％の間、好ましくは０．５ないし３０％の間を変動し、そしてより好ましくは約７％（ｗ／ｖ）である。
【００２９】
より好ましい方法は、有効な平均粒度を減少させるための、機械的手段にそれをかける前の、プレミックスへの表面変性剤の添加を伴う。表面変性剤の濃度（重量対重量百分率）は０．１％ないし９０％、好ましくは０．５％ないし８０％の間を変動する可能性があり、そしてより好ましくは約７％（ｗ／ｖ）である。
【００３０】
プレミックスは２，０００ｎｍ未満に、分散物の有効な平均粒度を減少させるための機械的手段にそれをかけることにより直接使用することができる。磨砕のためにボールミルが使用される時にはプレミックスを直接使用することが好ましい。代替的には、抗精神病薬及び、場合によっては表面変性剤を、均質な分散物が達成されるまで、例えばローラーミル又はＣｏｗｌｅｓタイプのミキサーのような適切な撹拌を使用して液体媒質中に分散させることができる。
【００３１】
抗精神病薬の有効平均粒度を減少させるために適用される機械的手段は好都合には分散ミルの形態を採ることができる。適切な分散ミルはボールミル、磨砕ミル、振動ミル、遊星型(planetary)ミル、サンドミル及びビードミルのような媒質ミルを含む。粒度の所望の減少を提供するのに要する比較的短い粉砕時間のために、媒質ミルが好ましい。媒質ミルに対する、プレミックスの見掛けの粘度は好ましくは、０．１と１Ｐａ．ｓ．の中間のいずれかにある。ボールミルに対するプレミックスの見掛けの粘度は好ましくは１と１００ｍＰａ．ｓ．の中間のいずれかにある。
【００３２】
粒度減少段階のための粉砕媒質は、３ｍｍ未満、そしてより好ましくは１ｍｍ未満の平均粒度を有する、好ましくは球形又は粒状形態の堅い媒質から選択することができる。このような媒質は望ましくは、本発明の粒子に、より短い加工時間を提供し、粉砕機器に、より少ない摩耗を与える可能性がある。粉砕媒質のための材料の選択は非常に重要であるとは考えられない。しかし、マグネシア、ケイ酸ジルコニウム及びガラス粉砕媒質で安定化された９５％ＺｒＯは、製薬学的組成物の調製に許容できると考えられる汚染度を有する粒子を提供する。更に、ポリマービーズ、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ及び、イットリウムで安定化された９５％ＺｒＯのようなその他の媒質が有用である。好ましい粉砕媒質は２．５ｇ／ｃｍ³を越える密度を有し、マグネシア及びポリマービーズで安定化された９５％ＺｒＯを含む。
【００３３】
磨砕時間は広範に変動する可能性があり、主として、選択された具体的な機械的手段及び加工条件に依存する。ロールミルに対しては、２日間以上までの加工時間を要する可能性がある。
【００３４】
粒子は抗精神病薬を著しくは劣化させない温度で粒度を減少されなければならない。３０ないし４０℃未満の加工温度が通常好ましい。所望される場合は、加工機器を、通常の冷却用機器で冷却することができる。その方法は好都合には、外界温度の条件下で、そして、安全で、粉砕法のために有効な加工圧下で実施される。
【００３５】
表面変性剤は、それがプレミックス中に存在しない場合は、前記のプレミックスに対して記載された量を、磨砕後に、分散物に添加しなければならない。その後に、分散物を、例えば激しく震盪することにより混合することができる。場合によっては、分散物は、例えば超音波源を使用する音波破砕を受けることができる。
【００３６】
本発明に拘る水性組成物は好都合には更に、沈殿防止剤及び緩衝剤、及び、場合によっては１種類以上の保存剤及び等張剤を含んでなる。具体的な成分は同時にこれらの物質の２種類以上として働く、すなわち保存剤及び緩衝剤のように働く、又は緩衝剤及び等張剤のように働く可能性がある。
【００３７】
本発明に拘る水性懸濁液中への使用に適する沈殿防止剤はセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−及びポリオキシ−プロピレンエーテルである。好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムは０．５ないし２％、最も好ましくは１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。本発明に拘る水性懸濁液中への使用に適する湿潤剤はソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート２０及びポリソルベート８０、レシチン、ポリオキシエチレン−及びポリオキシプロピレンエーテル、デオキシコール酸ナトリウム、である。好ましくは、ポリソルベート２０は０．５ないし３％、より好ましくは０．５ないし２％、最も好ましくは１．１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。
【００３８】
適切な緩衝剤は弱酸の塩であり、分散物を中性ないし非常に僅かに塩基性（ｐＨ８．５まで）、好ましくは７ないし７．５のｐＨ範囲内にさせるのに十分な量で使用しなければならない。リン酸水素二ナトリウム（無水）（具体的には約０．９％（ｗ／ｖ））及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（具体的には約０．６％（ｗ／ｖ））の混合物の使用が特に好ましい。この緩衝剤はまた、分散物を等張にさせ、そして更に、その中に懸濁されたエステルの凝集を受けにくくする。
【００３９】
保存剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロルブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾアート、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクロゾール、メタクレゾール、塩化ベンズエトニウム（benzethonium）、塩化ミリスチル−γ−ピコリニウム、酢酸フェニル水銀及びチメロサールからなる群から選択することができる抗微生物剤及び抗酸化剤である。なかでも、２％（ｗ／ｖ）まで、好ましくは１．５％（ｗ／ｖ）までの濃度で使用することができるベンジルアルコールである。
【００４０】
等張剤は例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、硫酸ナトリウムである。懸濁物は好都合には、０ないし１０％（ｗ／ｖ）の等張剤を含んでなる。マンニトールは０ないし７％の濃度で使用することができる。しかし、より好ましくは、懸濁物を等張にするためには、明らかに、イオンが懸濁されたエステルの凝集を防止する補助をするために、約１ないし約３％（ｗ／ｖ）、特には約１．５ないし約２％（ｗ／ｖ）の１種類以上の電解質が使用される。なかでも、緩衝剤の電解質は等張剤として働く。
【００４１】
注射用徐放製剤のための特に望ましい特徴はそれが投与され得る容易性に関する。なかでも、このような注射はできるだけ短い時間の間に、できるだけ細い針を使用して実行可能でなければならない。これは、約７５ｍＰａ．ｓ未満の、好ましくは６０ｍＰａ．ｓ未満の粘度を維持することにより本発明の水性懸濁液により達成することができる。このような粘度以下の水性懸濁液はシリンジ（例えばバイアルから）中に容易に取り込み、そして、細い針（例えば２１Ｇ１1/2、２２Ｇ２又は２２Ｇ１1/4の針）を通して注射することができる。
【００４２】
理想的には、本発明に拘る水性懸濁液は、注射される容量を最少に維持するように許容できるだけ多いプロドラッグ及びできるだけ少ないその他の成分を含んでなるであろう。なかでも、このような組成物は、組成物の総容量に基づいた重量で、
（ａ）３ないし２０％（ｗ／ｖ）のプロドラッグ、
（ｂ）０．５ないし２％（ｗ／ｖ）の湿潤剤、
（ｃ）組成物を中性ないし非常に僅かに塩基性（ｐＨ８．５）にさせるのに十分な１種類以上の緩衝剤、
（ｄ）０．５ないし２％（ｗ／ｖ）の沈殿防止剤、
（ｅ）２％（ｗ／ｖ）までの保存剤、並びに
（ｆ）全量デ１００％まで加えられる水、
を含んでなるであろう。
【００４３】
数々の障害の処置における９−ヒドロキシリスペリドンの有用性を考慮すると、本発明はまた、精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、例えば痴呆における神経変性障害に伴う行動障害、精神遅滞における行動障害並びに自閉症、トレット症候（Tourette's syndrome）、双極症、鬱病、不安の処置における医薬品としての使用のための前述のような製薬学的組成物に関する。
【００４４】
更に、本発明は、精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、例えば痴呆における神経変性障害に伴う行動障害、精神遅滞における行動障害並びに自閉症、トレット症候（Tourette's syndrome）、双極症、鬱病、不安の処置のための医薬品の調製のための前述のような組成物の使用法に関する。
【００４５】
本発明は更に、精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、例えば痴呆における神経変性障害に伴う行動障害、精神遅滞における行動障害並びに自閉症、トレット症候（Tourette's syndrome）、双極症、鬱病、不安を罹患する温血動物、なかでもヒトを処置する方法に関し、ここで該方法が、治療的に有効量の前記の水性懸濁液の投与を含んでなる。具体的には、前記の製剤は大体３週間毎に、又は可能な場合には更に長い間隔をおいて投与されるであろう。投与量は約２ないし４ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にすべきである。
【００４６】
以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図している。
【００４７】
【実施例】
（実験部分）
Ａ．９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステルの調製法
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）中のヘキサデカン酸（１．５４ｇ、６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、１０分間室温で撹拌した。９−ヒドロキシリスペリドン（２．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで４−ピロリジノピリジン（９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水（２００ｍｌ）を添加し、これをクロロホルム（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。混合物をジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）中で粉砕し、濾過しそしてイソプロパノール（６０ｍｌ）中で再結晶させた。結晶を濾取、乾燥すると、９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステル（２．６７ｇ、８０．４％）が得られた。
Ｂ．組成物の例
以下の製剤は以下の概括的レシピに従って調製した。
【００４８】
界面活性剤、沈殿防止剤及び緩衝剤を室温で水中に撹拌しながら溶解させ、溶液を１２１℃で３０分間加熱することにより滅菌した。活性成分（微細化）を２５ｋＧＹにおけるガンマ照射により滅菌し、滅菌条件下で前以て調製された溶液に懸濁させた。適切なガラスバイアルに懸濁液及び粉砕媒質でそれらの総量の約３０％まで充填し、次いで数時間、約５０ｒｐｍでロール機にかけた。次いで、サブミクロンの製剤をふるいにかけて粉砕媒質を除去し、滅菌条件下で貯蔵した。製剤Ａ（微細化）を０時間、製剤Ｂを４時間、製剤Ｃを７時間、そして製剤Ｄを３８時間ロール機にかけた。
製剤（ｗ／ｖ）
パルミチン酸９−ヒドロキシリスペリドン ７．０２％
（４．５％９−ヒドロキシリスペリドン）
ポリソルベート２０ １．１％
カルボキシメチルセルロースナトリウム３０ｍＰａ．ｓ １ ％
ベンジルアルコール非経口 １．５％
無水リン酸水素二ナトリウム ０．９％
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．６％
水、全量で１００％まで加える １００ ％
このように得られたサブミクロン分散物Ａ〜Ｄそれぞれの粘度及びｐＨは以下であった。
【００４９】

粒度分布はＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘを使用して測定し、比表面積はＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓを使用して測定した。以下の値が製剤Ａ〜Ｄについて得られた。

製剤Ｃ及びＤは３カ月安定性試験にかけられ、貯蔵された製剤Ｃ及びＤにつき以下の値が得られた。

Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．Ｆ１及び類似の油の製剤の薬理学的試験
４種の製剤Ａ〜Ｄそれぞれを２１Ｇ１1/2ＢＤ Ｍｉｃｒｏｌａｎｃｅ針を使用して、２．５ｍｇ／ｋｇ体重を４頭のビーグル犬の左後ろ脚の大腿二頭筋に筋肉内注射し、注射の容易性は問題なかった。９−ヒドロキシリスペリドンの血漿濃度を測定するために、血液試料を２カ月間採取した。以下の薬物動態学的パラメータを実験データ（平均±Ｓ．Ｄ．）から計算した。

Claims (9)

1. 水を含んでなる製薬学的に許容できる担体中の、治療的に有効量の、式
   

   

   ［式中、Ｒは直鎖のＣ_9-19アルキル基を表す］
   で示され、比表面積＞４ｍ²／ｇ（２，０００ｎｍ未満の有効平均粒度に相当する）を維持するのに有効量でその表面に吸着された界面活性剤をもつ結晶性９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル又は塩、あるいはその立体異性体又は立体異性体の混合物から本質的になる粒子の分散物を含んでなる、筋肉内又は皮下注射による投与のための徐放製剤として適切な製薬学的組成物。
2. Ｒが直鎖のＣ₁₅（ペンタデシル）鎖を表し、活性成分が９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステルである、請求項１記載の組成物。
3. 組成物が更に、沈殿防止剤並びに、１種類以上の保存剤、緩衝剤及び等張剤を含んでなる、請求項１記載の組成物。
4. 沈殿防止剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、界面活性剤がポリソルベート２０である、請求項３記載の組成物。
5. 保存剤がベンジルアルコールであり、等張剤がマンニトール又はリン酸塩緩衝剤である、請求項４記載の組成物。
6. ７５ｍＰａ．ｓ未満の粘度を有する請求項１記載の組成物。
7. 組成物の総容量に対する重量で、
   （ａ）３ないし２０％（ｗ／ｖ）の結晶性９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル又は塩、あるいはその立体異性体又は立体異性体の混合物、
   （ｂ）０．５ないし２％（ｗ／ｖ）の湿潤剤、
   （ｃ）組成物を中性ないし非常に僅かに塩基性（ｐＨ８．５まで）にさせるのに十分な１種類以上の緩衝剤、
   （ｄ）０．５ないし２％（ｗ／ｖ）の沈殿防止剤、
   （ｅ）２％（ｗ／ｖ）までの保存剤、並びに
   （ｆ）全量で１００％まで加えられる水分、
   を含んでなる、請求項１記載の組成物。
8. 精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、神経変性障害と関連する行動障害、精神遅滞における行動障害、自閉症、トレット症候（Tourette's syndrome）、双極症、鬱病、または不安の処置における医薬品としての使用のための請求項１ないし７のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
9. 精神病、精神分裂病、分裂感情性障害、非分裂性精神病、神経変性障害と関連する行動障害、精神遅滞における行動障害、自閉症、トレット症候（Tourette's syndrome）、双極症、鬱病、または不安の処置のための医薬品の調製のための請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物の使用。