JP4169519B2 - ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピリジン誘導体の製造方法に関し、より詳しくは銅塩を利用した多置換ピリジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ピリジン類は医薬品や農薬、架橋剤など多くの化学製品の中間体および最終化学製品として重要である。このようなピリジン類を、入手し易い原料を使用して、簡単な工程（工程の少ない）により、かつ反応が官能基選択的およびレジオ（位置）選択的に進行する製造方法を開発することが望まれてきた。
【０００３】
従来、ピリジンの合成法として、アルキン１分子とニトリル類１分子からアザジルコナシクロペンタジエンを得て、次いで、ニッケル錯体存在下、さらにアルキン１分子と反応させることによりピリジンを得る方法が知られている（特開２０００−２５６３２１）。しかしながら、この方法によれば、対称型のアルキン（例えば、３−ヘキシン等）を効率的に導入することができるが、非対称のアルキンを位置選択的に導入することは難しいという問題があった。
【０００４】
従って、置換基が異なる多置換ピリジン誘導体を位置選択的、かつ、簡便に得ることが所望された。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者は、アザジルコナシクロペンタジエン中のＺｒ−Ｃ結合及びＺｒ−Ｎ結合の違いに注目し、この違いを利用して位置選択的に非対称のアルキンを導入させることについて鋭意検討した結果、ニッケル錯体の代わりに銅塩を用いることで、位置選択的に求核攻撃を利用した非対称のアルキンの導入に成功し、もって多置換ピリジンを選択的かつ高収率で得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
即ち、本発明では、下記式（１）で示されるピリジン誘導体の製造方法であって、
【化４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリールオキシ基；置換基を有していてもよいアミノ基；置換基を有していてもよいシリル基、又は水酸基であり、ただし、Ｒ1及びＲ2は、互いに架橋してＣ4〜Ｃ20飽和環又は不飽和環を形成してもよく、前記環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子又は式−Ｎ（Ｂ）−で示される基（式中、Ｂは水素原子又はＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよく、かつ、置換基を有していてもよい。］銅塩存在下、下記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンと、
【化５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記の意味を有する。Ｍは、遷移金属を示し、Ｌ1及びＬ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、アニオン性配位子を示す。但し、Ｌ1及びＬ2は、架橋されていてもよい。］下記式（３）で示されるアルキンと
【化６】
［式中、Ｒ4は、上記の意味を有する。Ｘは、脱離基を示す。］を反応させることを特徴とするピリジン誘導体の製造方法が提供される。
【０００７】
本発明において、前記銅塩が塩化銅又はシアン化銅であることが好ましい。
【０００８】
また、本発明において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基であり、Ｒ4が水素原子であることが好ましい。
【０００９】
また、本発明において、Ｘがハロゲン原子、トシラート基（―Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3）、トリフラート基（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＦ3）又はＣ1〜Ｃ20アルコキシ基であることが好ましい。
【００１０】
また、本発明において、Ｍが周期表第４族から第６族の遷移金属であることが好ましく、Ｍがジルコニウムであることが更に好ましい。
【００１１】
また、本発明において、前記アニオン性配位子が、非局在化環状η5−配位系配位子であって、置換されていてもよいシクロペンタジエニル基、インデニル基、フルオレニル基又はアズレニル基であることが好ましい。
【００１２】
また、本発明において、前記式（１）で示されるピリジン誘導体が、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−３，４−ジプロピルピリジン、３，４−ジエチル−６−メチル−２−フェニルピリジン、２−エチル−６−メチル−３，４−ジプロピルピリジン、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−３，４−ジフェニルピリジン、６−メチル−３，４−ジフェニル−２−プロピルピリジン、３−ブチル−６−メチル−２−フェニル−４−（トリメチルシリル）ピリジン、３−ブチル−６−メチル−２−プロピル−４−（トリメチルシリル）ピリジン、又は２−エチル−６−メチル−３−フェニル−４−（トリエチルシリル）ピリジンであることが好ましい。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明では、銅塩存在下、下記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンと、下記式（３）で示されるアルキンとを反応させることを特徴とする、下記式（１）で示されるピリジン誘導体の製造方法が提供される。
【００１４】
【化７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｍ、Ｌ1、Ｌ2及びＸは、上記の意味を有する。］
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリールオキシ基；置換基を有していてもよいアミノ基；置換基を有していてもよいシリル基、又は水酸基である。
【００１６】
本明細書では、Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基は、飽和若しくは不飽和の非環式であってもよいし、飽和若しくは不飽和の環式であってもよい。Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基が非環式の場合には、線状でもよいし、枝分かれでもよい。Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基には、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ20アリル基、Ｃ4〜Ｃ20アルキルジエニル基、Ｃ4〜Ｃ20ポリエニル基、Ｃ6〜Ｃ18アリール基、Ｃ6〜Ｃ20アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ20アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ10アルキル基などが含まれる。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ20アリル基、Ｃ4〜Ｃ20アルキルジエニル基、及び、Ｃ4〜Ｃ20ポリエニル基は、それぞれ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10アリル基、Ｃ4〜Ｃ10アルキルジエニル基、及び、Ｃ4〜Ｃ10ポリエニル基であることが好ましく、それぞれ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アリル基、Ｃ4〜Ｃ6アルキルジエニル基、及び、Ｃ4〜Ｃ6ポリエニル基であることが更に好ましい。
【００１８】
Ｃ6〜Ｃ18アリール基、Ｃ6〜Ｃ20アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ20アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基、及び、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルケニル基は、それぞれ、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ12アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ12アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル基、及び、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルケニル基であってもよい。
【００１９】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアルキル基の例としては、制限するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ドデカニル、トリフルオロメチル、ペルフルオロ−ｎ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、２−フェノキシエチル等がある。
【００２０】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアリール基の例としては、制限するわけではないが、フェニル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、ナフチル、ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−カルボメトキシフェニル、４−カルボメトキシフェニル等がある。
【００２１】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアルコキシ基の例としては、制限するわけではないが、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ｔ−ブトキシ等がある。
【００２２】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアリールオキシ基の例としては、制限するわけではないが、フェノキシ、ナフトキシ、フェニルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２−トリルオキシ、３−トリルオキシ、４−トリルオキシ、ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、４−フェノキシフェニルオキシ、４−フルオロフェニルオキシ、３−カルボメトキシフェニルオキシ、４−カルボメトキシフェニルオキシ等がある。
【００２３】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアミノ基の例としては、制限するわけではないが、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メチルフェニルアミノ、フェニルアミノ等がある。
【００２４】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいシリル基としては、制限するわけではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリメトキシシリル、トリエトキシシリル、ジフェニルメチルシリル、トリフェニルシリル、トリフェノキシシリル、ジメチルメトキシシリル、ジメチルフェノキシシリル、メチルメトキシフェニル等がある。
【００２５】
Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ20アリールオキシ基、アミノ基、シリル基には、置換基が導入されていてもよく、この置換基としては、例えば、Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基、アミノ基、水酸基又はシリル基などが挙げられる。
【００２６】
ただし、Ｒ1及びＲ2は、互いに架橋してＣ4〜Ｃ20飽和環又は不飽和環を形成してもよい。これらの置換基が形成する環は、４員環〜１６員環であることが好ましく、４員環〜１２員環であることが更に好ましい。この環は、ベンゼン環等の芳香族環あってもよいし、脂肪族環であってもよい。また、これらの置換基が形成する環に、更に単数又は複数の環が形成されていてもよい。
【００２７】
前記飽和環または不飽和環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子または式―Ｎ（Ｂ）―で示される基（式中、Ｂは水素原子またはＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよい。即ち、前記飽和環または不飽和環はヘテロ環であってもよい。かつ、置換基を有していてもよい。不飽和環は、ベンゼン環等の芳香族環であってもよい。
【００２８】
Ｂは，水素原子またはＣ1〜Ｃ10炭化水素基であることが好ましく、水素原子またはＣ1〜Ｃ7炭化水素基であることが更に好ましく、Ｂは水素原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル基またはベンジル基であることが更になお好ましい。
【００２９】
この飽和環又は不飽和環は、置換基を有していてもよく、たとえば、Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ20アリールオキシ基、アミノ基、水酸基又はシリル基などの置換基が導入されていてもよい。
【００３０】
本発明において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基であることが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、トリメチルシリル基又はトリエチルシリル基であることが更に好ましい。
【００３１】
本発明において、Ｒ4が水素原子であることが好ましい。
【００３２】
本発明のピリジン誘導体の製造方法では、下記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンが用いられる。
【００３３】
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記の意味を有する。］
【００３４】
Ｍは、遷移金属を示す。Ｍとしては、周期表第４族〜第６族の遷移金属であることが好ましく、周期表第４族の金属、即ち、チタン、ジルコニウム及びハフニウムであることが更に好ましく、ジルコニウムであることが特に好ましい。
【００３５】
Ｌ1及びＬ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、アニオン性配位子を示す。ただし、Ｌ1及びＬ2は、架橋されていてもよい。前記アニオン性配位子は、非局在化環状η5−配位系配位子、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ20アリールオキシ基又はジアルキルアミド基であることが好ましく、非局在化環状η5−配位系配位子であることが更に好ましい。非局在化環状η5−配位系配位子としては、置換されていてもよいシクロペンタジエニル基、インデニル基、フルオレニル基又はアズレニル基を挙げることができ、無置換のシクロペンタジエニル基、及び置換されたシクロペンタジエニル基であることが好ましい。
【００３６】
この置換シクロペンタジエニル基は、例えば、メチルシクロペンタジエニル、エチルシクロペンタジエニル、イソプロピルシクロペンタジエニル、ｎ−ブチルシクロペンタジエニル、ｔ−ブチルシクロペンタジエニル、ジメチルシクロペンタジエニル、ジエチルシクロペンタジエニル、ジイソプロピルシクロペンタジエニル、ジ−ｔ−ブチルシクロペンタジエニル、テトラメチルシクロペンタジエニル、インデニル基、２−メチルインデニル基、２−メチル−４−フェニルインデニル基、テトラヒドロインデニル基、ベンゾインデニル基、フルオレニル基、ベンゾフルオレニル基、テトラヒドロフルオレニル基、オクタヒドロフルオレニル基及びアズレニル基である。
【００３７】
非局在化環状η5−配位系配位子は、非局在化環状π系の１個以上の原子がヘテロ原子に置換されていてもよい。水素の他に、周期表第１４族の元素及び／又は周期表第１５、１６及び１７族の元素のような１個以上のヘテロ原子を含むことができる。
【００３８】
非局在化環状η5−配位系配位子、例えば、シクロペンタジエニル基は、中心金属と、環状であってもよい、一つの又は複数の架橋配位子により架橋されていてもよい。架橋配位子としては、例えば、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2、ＣＨ（Ｃ4Ｈ9）Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）2、（ＣＨ3）2Ｓｉ、（ＣＨ3）2Ｇｅ、（ＣＨ3）2Ｓｎ、（Ｃ6Ｈ5）2Ｓｉ、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ3）Ｓｉ、（Ｃ6Ｈ5）2Ｇｅ、（Ｃ6Ｈ5）2Ｓｎ、（ＣＨ2）4Ｓｉ、ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ｏ−Ｃ6Ｈ4又は２、２'−（Ｃ6Ｈ4）2が挙げられる。
【００３９】
上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンは、二つ以上のメタロセン部分 (moiety)を有する化合物も含む。このような化合物は多核メタロセンとして知られている。前記多核メタロセンは、いかなる置換様式及びいかなる架橋形態を有していてもよい。前記多核メタロセンの独立したメタロセン部分は、各々が同一種でも、異種でもよい。前記多核メタロセンの例は、例えばＥＰ−Ａ−６３２０６３、特開平４−８０２１４号、特開平４−８５３１０、ＥＰ−Ａ−６５４４７６に記載されている。
【００４０】
本発明のピリジン誘導体の製造方法では、下記式（３）で示されるアルキンが用いられる。
【００４１】
【化９】
［式中、Ｒ4は、上記の意味を有する。］
【００４２】
Ｘは、脱離基を示す。脱離基としては、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン原子、トシラート基（―Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3）、トリフラート基（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＦ3）又はＣ1〜Ｃ20アルコキシ基等が挙げられる。脱離基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、トシラート基が好ましく、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート基が更に好ましい。
【００４３】
上記式（３）で示されるアルキンの量は、それぞれ、アザメタラシクロペンタジエン（２）１モルに対し、０．１モル〜１００モルであり、好ましくは０．５モル〜３モルであり、更に好ましくは０．８モル〜２．０モルである。
【００４４】
本発明のピリジン誘導体の製造方法において、前記反応は銅塩の存在下で行う。
【００４５】
銅塩は、銅イオンを含む塩であれば特に制限はなく用いられ、ＣｕＸ［式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。］、シアン化銅であることが好ましく、ＣｕＣｌであることがより好ましい。
【００４６】
銅塩の量は、それぞれ、アザメタラシクロペンタジエン（２）１モルに対し、０．１モル〜１００モルであり、好ましくは０．５モル〜３モルであり、更に好ましくは、０．５モル〜２．０モルである。
【００４７】
本発明において、ピリジン誘導体は、典型的には、上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンの溶液に、アルキン（３）と銅塩を添加し、攪拌して製造する。アザメタラシクロペンタジエン（２）は単離されたものを用いる必要はなく、溶液中で調製されたアザメタラシクロペンタジエンをそのまま用いても良い。
【００４８】
本発明において、アザメタラシクロペンタジエン（２）中のメタラサイクル中のｓｐ2−Ｃにおいて、銅塩の存在によって、直ちに金属Ｍから銅に金属交換反応が生じるが、この炭素原子がアルキン（３）を選択的に攻撃し、下記に示されるような中間体（４ａ）、中間体（４ｂ）を経て、多置換ピリジン誘導体（１）が選択的に生成されると考えられる。
【００４９】
【化１０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｍ、Ｌ1、Ｌ2及びＸは、上記の意味を有する。Ｍ1は、銅又は金属Ｍを含む錯体を示す。］
なお、上記反応機構は仮説に過ぎず、本発明はこれらの反応機構に限定されるものではない。
【００５０】
反応は、好ましくは−１００℃〜３００℃の温度範囲で行われ、特に好ましくは−８０℃〜２００℃の温度範囲、更に好ましくは−８０℃〜６０℃の温度範囲で行われる。圧力は、例えば、０．１バール〜２５００バールの範囲内で、好ましくは０．５バール〜１０バールの範囲内である。
【００５１】
溶媒としては、上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンを溶解することができる溶媒が好ましい。溶媒は、脂肪族又は芳香族の有機溶媒が用いられる。エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素；ｏ−ジクロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素が用いられる。
【００５２】
上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンは、ビスシクロペンタジエニル金属ジアルキルのようなメタロセン１モルに、約１モルのアルキン、及び約１モルのニトリルを作用させることにより得ることができる。本発明において、上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンとしてアザジルコナシクロペンタジエンを用いる場合には、例えば、下記のジルコノセンを用いて合成することができる。
【００５３】
ビス（シクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（メチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ブチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（イソプロピルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ｎ−ブチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ｔ−ブチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ジメチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ジエチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ジイソプロピルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ジ−ｔ−ブチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（テトラメチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム。
【００５４】
なお、ビス（シクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（メチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ブチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（イソプロピルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ｎ−ブチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ｔ−ブチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ジメチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ジエチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ジイソプロピルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ジ−ｔ−ブチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（テトラメチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウムなどのジクロロ体については、ナトリウム等のアルカリ金属、マグネシウム等のアルカリ土類金属のような強塩基で還元するか、又は、ジアルキル体に変換してから、アザジルコナシクロペンタジエンを生成させる。
【００５５】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
【００５６】
すべての反応は、特に言及しない限り、乾燥した窒素雰囲気下のもとで行われた。溶媒として用いたテトラヒドロフラン(THF)は窒素気流下、ナトリウム金属、ベンゾフェノンで蒸留して無水とした。ジルコノセンジクロライドは、日亜化学工業から購入したものを用いた。アルキンは、アルドリッチ化学から購入したものを用いた。また、ｎ−ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液)及びEtMgBr (1.0 MのTHF溶液)は、関東化学から購入したものを用いた。 その他の試薬も、市販品を購入し、そのまま用いた。
【００５７】
1H及び13C NMRスペクトルは、２５℃のCDCl3（1% TMS含有)溶液を用いて、Bruker ARX-400又はJEOL JNM-AL 300 NMRスペクトロメター上で測定した。シリカガラスキャピラリカラムSHIMADZU CBP1-M25-O25 及び SHIMADZU C-R6A-Chromatopac integrator を備えたSHIMADZU GC-14A ガスクロマトグラフで測定した。
【００５８】
実施例１
2-(4-t-ブチルフェニル)-6-メチル-3,4-ジプロピルピリジン
ビス（シクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム（Cp2ZrCl2）(365 mg, 1.25 mmol) のTHF (5 mL) 溶液に、EtMgBr (2.5 mmol)を−78℃にて加えた。同温にて１時間攪拌した後、４−オクチン(1.0 mmol)を加え、反応混合物を３時間かけて０℃まで昇温させた。続いて反応混合物にｐ-t-ブチルベンゾニトリル(1.0 mmol)を加え、５０℃にて１時間攪拌した。０℃まで冷却した後、プロパルギルブロマイド (1.5 mmol) 及びCuCl (1.0 mmol)を反応混合物に加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を終了させ、エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、表題化合物を得た。GC収率93 %。単離収率81
%。橙色液体。
【００５９】
1H NMR (CDCl3, Me4Si)δ0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 11H), 1.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.62 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 14.31, 14.39, 23.81, 24.18, 24.31, 30.63, 31.38, 34.33, 34.53, 122.39, 124.95, 128.32, 130.87, 139.06, 150.03, 150.33, 154.45, 159.15; IR (neat) 2961, 2934, 2872, 1591, 1553, 1466, 1433, 1399, 1379, 1364, 1267, 1109, 1020, 839 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値 C22H30N 308.2378, 実測値 308.2354。
【００６０】
実施例２
3,4-ジエチル-6-メチル-2-フェニルピリジン
実施例１と同様の手順で行った。ただし、４−オクチンの代わりに３−ヘキシンを用い、ｐ-t-ブチルベンゾニトリルの代わりにベンゾニトリルを用いた。GC収率98 %、単離収率77 %。橙色液体。
【００６１】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.52-2.61 (m, 5H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 14.65, 15.20, 21.45, 24.21, 25.02, 121.98, 127.37, 128.08, 128.68, 132.01, 141.92, 151.69, 154.75, 158.90;ｆ IR (neat) 2969, 2934, 2876, 1591, 1555, 1497, 1464, 1449, 1429, 1387, 1339, 1055, 1028, 872, 764, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C16H18N 224.1439, 実測値 224.1443。
【００６２】
実施例３
2-エチル-6-メチル-3,4-ジプロピルピリジン
実施例１と同様の手順で行った。ただし、ｐ-t-ブチルベンゾニトリルの代わりにプロピオノニトリルを用いた。GC収率57 %、単離収率43 %。橙色液体。
【００６３】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43-1.67 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.49-2.59 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 14.26, 14.64, 14.70, 23.78, 24.07, 24.34, 28.50, 30.00, 34.44, 121.42, 130.14, 149.79, 154.42, 160.89; IR (neat) 2961, 2934, 2874, 1593, 1559, 1456, 1379, 1256, 1233, 1090, 1051, 949, 845 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C14H23N 205.1830, 実測値 205.1820。
【００６４】
実施例４
2-(4-t-ブチルフェニル)-6-メチル-3,4-ジフェニルピリジン
実施例１と同様の手順で行った。ただし、４−オクチンの代わりに１，２−ジフェニルアセチレンを用いた。GC収率73 %、単離収率50 %。橙色固体：融点159℃。
【００６５】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ1.24 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 6.85-6.88 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 5H), 7.18-7.19 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 24.45, 31.25, 34.42, 122.97, 124.56, 126.29, 127.13, 127.54, 127.78, 129.29, 129.48, 131.38, 131.52, 138.00, 138.05, 139.80, 149.92, 149.99, 156.81, 157.78; IR (KBr) 2963, 2867, 1584, 1537, 1474, 1429, 1364, 1271, 1113, 841, 770, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C28H26N 376.2065, 実測値 376.2057。
【００６６】
実施例５
6-メチル-3,4-ジフェニル-2-プロピルピリジン
実施例１と同様の手順で行った。ただし、４−オクチンの代わりに１，２−ジフェニルアセチレンを用い、ｐ-t-ブチルベンゾニトリルの代わりにブチロニトリルを用いた。GC収率66%、単離収率57 %。橙色固体：融点67℃。
【００６７】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.68 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 5H), 7.01-7.04 (m, 5H), 7.12-7.25 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 14.20, 23.57, 24.36, 38.14, 121.66, 126.70, 127.05, 127.69, 127.81, 129.20, 130.59, 132.11, 138.32, 139.78, 149.35, 156.48, 159.93; IR (KBr) 2957, 2901, 2870, 1586, 1541, 1499, 1462, 1439, 1381, 1358, 1201, 1074, 868, 771, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C21H21N 287.1674, 実測値 287.1667。
【００６８】
実施例６
3-ブチル-6-メチル-2-フェニル-4-(トリメチルシリル)ピリジン
ビス（シクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム（Cp2ZrCl2）(365 mg, 1.25 mmol)のTHF溶液 (5 mL) に、n-ブチルリチウム(2.5 mmol)を−78℃にて加えた。同温にて１時間攪拌した後、1-トリメチルシリル-1-ヘキシン (2.0 mmol)を加え、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。続いて反応混合物にベンゾニトリル(1.0 mmol)を加え、５０℃にて１時間攪拌した。０℃まで冷却した後、プロパルギルブロマイド (1.5 mmol) 及びCuCl (1.0 mmol)を反応混合物に加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を終了させ、エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、表題化合物を得た。GC収率54 %、単離収率46 %。橙色液体。
【００６９】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.36 (s, 9H), 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06-1.20 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (s, 3H), 7.33-7.41 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ0.35, 13.48, 22.78, 24.17, 32.39, 33.51, 127.38, 127.77, 128.10, 128.82, 137.69, 141.85, 149.20, 153.72, 158.44; IR (neat) 2957, 2930, 2874, 1570, 1524, 1495, 1460, 1447, 1416, 1368, 1298, 1252, 1092, 918, 855, 839, 754, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C19H27N 297.1913, 実測値 297.1894。
【００７０】
実施例７
3-ブチル-6-メチル-2-プロピル-4-(トリメチルシリル)ピリジン
実施例６と同様の手順で行った。ただし、ベンゾニトリルの代わりにブチロニトリルを用いた。GC収率34 %、単離収率27 %。橙色液体。
【００７１】
1H NMR (CDCl3, Me4Si)δ0.32 (s, 9H), 0.95-1.04 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 4H), 7.01 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.31, 13.90, 14.46, 23.33, 23.87, 24.13, 32.60, 34.29, 37.01, 126.41, 137.29, 148.33, 153.75, 159.05; IR (neat) 2959, 2934, 2874, 1574, 1530, 1433, 1373, 1252, 1148, 1084, 860, 839, 756, 689 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C16H29NSi 263.2069, 実測値 263.2076。
【００７２】
実施例８
2-エチル-6-メチル-3-フェニル-4-(トリエチルシリル)ピリジン
ビス（シクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム（Cp2ZrCl2）(365 mg, 1.25 mmol)のTHF溶液 (5 mL) に、n-ブチルリチウム(2.5 mmol)を−78℃にて加えた。同温にて１時間攪拌した後、トリエチルシリルフェニルアセチレン (1.0 mmol)を加え、反応混合物を３時間かけて室温まで昇温させた。続いて反応混合物にプロピオノニトリル(1.0 mmol)を加え、室温にて３時間攪拌した。０℃まで冷却した後、プロパルギルブロマイド (1.5 mmol) 及びCuCl (1.0 mmol)を反応混合物に加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を終了させ、エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、253 mg (81 %)の表題化合物を橙色固体として得た。GC収率94 %：融点60℃。
【００７３】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.43 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 5.39 , 8.04, 15.26, 24.13, 32.37, 122.09, 124.10, 127.64, 127.70, 128.90, 143.81, 156.76, 159.10, 168.96; IR (neat) 2957, 2874, 1574, 1520, 1493, 1466, 1441, 1375, 1350, 1073, 1001, 880, 768, 733, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値 C20H29NSi 311.2069, 実測値 311.2059。
【００７４】
実施例１〜８の出発物質および生成物、収率を表１に示す。表中、収率はGC収率を示し、括弧内は単離収率を示す。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【発明の効果】
本発明の方法により、多置換ピリジン誘導体を位置選択的かつ簡便に得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピリジン誘導体の製造方法に関し、より詳しくは銅塩を利用した多置換ピリジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ピリジン類は医薬品や農薬、架橋剤など多くの化学製品の中間体および最終化学製品として重要である。このようなピリジン類を、入手し易い原料を使用して、簡単な工程（工程の少ない）により、かつ反応が官能基選択的およびレジオ（位置）選択的に進行する製造方法を開発することが望まれてきた。
【０００３】
従来、ピリジンの合成法として、アルキン１分子とニトリル類１分子からアザジルコナシクロペンタジエンを得て、次いで、ニッケル錯体存在下、さらにアルキン１分子と反応させることによりピリジンを得る方法が知られている（特開２０００−２５６３２１）。しかしながら、この方法によれば、対称型のアルキン（例えば、３−ヘキシン等）を効率的に導入することができるが、非対称のアルキンを位置選択的に導入することは難しいという問題があった。
【０００４】
従って、置換基が異なる多置換ピリジン誘導体を位置選択的、かつ、簡便に得ることが所望された。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者は、アザジルコナシクロペンタジエン中のＺｒ−Ｃ結合及びＺｒ−Ｎ結合の違いに注目し、この違いを利用して位置選択的に非対称のアルキンを導入させることについて鋭意検討した結果、ニッケル錯体の代わりに銅塩を用いることで、位置選択的に求核攻撃を利用した非対称のアルキンの導入に成功し、もって多置換ピリジンを選択的かつ高収率で得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
即ち、本発明では、下記式（１）で示されるピリジン誘導体の製造方法であって、
【化４】
【化５】
【化６】
【０００７】
本発明において、前記銅塩が塩化銅又はシアン化銅であることが好ましい。
【０００８】
また、本発明において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基であり、Ｒ4が水素原子であることが好ましい。
【０００９】
また、本発明において、Ｘがハロゲン原子、トシラート基（―Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3）、トリフラート基（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＦ3）又はＣ1〜Ｃ20アルコキシ基であることが好ましい。
【００１０】
また、本発明において、Ｍが周期表第４族から第６族の遷移金属であることが好ましく、Ｍがジルコニウムであることが更に好ましい。
【００１１】
また、本発明において、前記アニオン性配位子が、非局在化環状η5−配位系配位子であって、置換されていてもよいシクロペンタジエニル基、インデニル基、フルオレニル基又はアズレニル基であることが好ましい。
【００１２】
また、本発明において、前記式（１）で示されるピリジン誘導体が、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−３，４−ジプロピルピリジン、３，４−ジエチル−６−メチル−２−フェニルピリジン、２−エチル−６−メチル−３，４−ジプロピルピリジン、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−３，４−ジフェニルピリジン、６−メチル−３，４−ジフェニル−２−プロピルピリジン、３−ブチル−６−メチル−２−フェニル−４−（トリメチルシリル）ピリジン、３−ブチル−６−メチル−２−プロピル−４−（トリメチルシリル）ピリジン、又は２−エチル−６−メチル−３−フェニル−４−（トリエチルシリル）ピリジンであることが好ましい。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明では、銅塩存在下、下記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンと、下記式（３）で示されるアルキンとを反応させることを特徴とする、下記式（１）で示されるピリジン誘導体の製造方法が提供される。
【００１４】
【化７】
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリールオキシ基；置換基を有していてもよいアミノ基；置換基を有していてもよいシリル基、又は水酸基である。
【００１６】
本明細書では、Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基は、飽和若しくは不飽和の非環式であってもよいし、飽和若しくは不飽和の環式であってもよい。Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基が非環式の場合には、線状でもよいし、枝分かれでもよい。Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基には、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ20アリル基、Ｃ4〜Ｃ20アルキルジエニル基、Ｃ4〜Ｃ20ポリエニル基、Ｃ6〜Ｃ18アリール基、Ｃ6〜Ｃ20アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ20アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ10アルキル基などが含まれる。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ20アリル基、Ｃ4〜Ｃ20アルキルジエニル基、及び、Ｃ4〜Ｃ20ポリエニル基は、それぞれ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10アリル基、Ｃ4〜Ｃ10アルキルジエニル基、及び、Ｃ4〜Ｃ10ポリエニル基であることが好ましく、それぞれ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6アリル基、Ｃ4〜Ｃ6アルキルジエニル基、及び、Ｃ4〜Ｃ6ポリエニル基であることが更に好ましい。
【００１８】
Ｃ6〜Ｃ18アリール基、Ｃ6〜Ｃ20アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ20アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基、及び、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルケニル基は、それぞれ、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ12アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ12アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル基、及び、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルケニル基であってもよい。
【００１９】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアルキル基の例としては、制限するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ドデカニル、トリフルオロメチル、ペルフルオロ−ｎ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、２−フェノキシエチル等がある。
【００２０】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアリール基の例としては、制限するわけではないが、フェニル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、ナフチル、ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−カルボメトキシフェニル、４−カルボメトキシフェニル等がある。
【００２１】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアルコキシ基の例としては、制限するわけではないが、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ｔ−ブトキシ等がある。
【００２２】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアリールオキシ基の例としては、制限するわけではないが、フェノキシ、ナフトキシ、フェニルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２−トリルオキシ、３−トリルオキシ、４−トリルオキシ、ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、４−フェノキシフェニルオキシ、４−フルオロフェニルオキシ、３−カルボメトキシフェニルオキシ、４−カルボメトキシフェニルオキシ等がある。
【００２３】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいアミノ基の例としては、制限するわけではないが、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メチルフェニルアミノ、フェニルアミノ等がある。
【００２４】
本明細書において有用な、置換基を有していてもよいシリル基としては、制限するわけではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリメトキシシリル、トリエトキシシリル、ジフェニルメチルシリル、トリフェニルシリル、トリフェノキシシリル、ジメチルメトキシシリル、ジメチルフェノキシシリル、メチルメトキシフェニル等がある。
【００２５】
Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ20アリールオキシ基、アミノ基、シリル基には、置換基が導入されていてもよく、この置換基としては、例えば、Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基、アミノ基、水酸基又はシリル基などが挙げられる。
【００２６】
ただし、Ｒ1及びＲ2は、互いに架橋してＣ4〜Ｃ20飽和環又は不飽和環を形成してもよい。これらの置換基が形成する環は、４員環〜１６員環であることが好ましく、４員環〜１２員環であることが更に好ましい。この環は、ベンゼン環等の芳香族環あってもよいし、脂肪族環であってもよい。また、これらの置換基が形成する環に、更に単数又は複数の環が形成されていてもよい。
【００２７】
前記飽和環または不飽和環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子または式―Ｎ（Ｂ）―で示される基（式中、Ｂは水素原子またはＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよい。即ち、前記飽和環または不飽和環はヘテロ環であってもよい。かつ、置換基を有していてもよい。不飽和環は、ベンゼン環等の芳香族環であってもよい。
【００２８】
Ｂは，水素原子またはＣ1〜Ｃ10炭化水素基であることが好ましく、水素原子またはＣ1〜Ｃ7炭化水素基であることが更に好ましく、Ｂは水素原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル基またはベンジル基であることが更になお好ましい。
【００２９】
この飽和環又は不飽和環は、置換基を有していてもよく、たとえば、Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ20アリールオキシ基、アミノ基、水酸基又はシリル基などの置換基が導入されていてもよい。
【００３０】
本発明において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基であることが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、トリメチルシリル基又はトリエチルシリル基であることが更に好ましい。
【００３１】
本発明において、Ｒ4が水素原子であることが好ましい。
【００３２】
本発明のピリジン誘導体の製造方法では、下記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンが用いられる。
【００３３】
【化８】
【００３４】
Ｍは、遷移金属を示す。Ｍとしては、周期表第４族〜第６族の遷移金属であることが好ましく、周期表第４族の金属、即ち、チタン、ジルコニウム及びハフニウムであることが更に好ましく、ジルコニウムであることが特に好ましい。
【００３５】
Ｌ1及びＬ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、アニオン性配位子を示す。ただし、Ｌ1及びＬ2は、架橋されていてもよい。前記アニオン性配位子は、非局在化環状η5−配位系配位子、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ6〜Ｃ20アリールオキシ基又はジアルキルアミド基であることが好ましく、非局在化環状η5−配位系配位子であることが更に好ましい。非局在化環状η5−配位系配位子としては、置換されていてもよいシクロペンタジエニル基、インデニル基、フルオレニル基又はアズレニル基を挙げることができ、無置換のシクロペンタジエニル基、及び置換されたシクロペンタジエニル基であることが好ましい。
【００３６】
この置換シクロペンタジエニル基は、例えば、メチルシクロペンタジエニル、エチルシクロペンタジエニル、イソプロピルシクロペンタジエニル、ｎ−ブチルシクロペンタジエニル、ｔ−ブチルシクロペンタジエニル、ジメチルシクロペンタジエニル、ジエチルシクロペンタジエニル、ジイソプロピルシクロペンタジエニル、ジ−ｔ−ブチルシクロペンタジエニル、テトラメチルシクロペンタジエニル、インデニル基、２−メチルインデニル基、２−メチル−４−フェニルインデニル基、テトラヒドロインデニル基、ベンゾインデニル基、フルオレニル基、ベンゾフルオレニル基、テトラヒドロフルオレニル基、オクタヒドロフルオレニル基及びアズレニル基である。
【００３７】
非局在化環状η5−配位系配位子は、非局在化環状π系の１個以上の原子がヘテロ原子に置換されていてもよい。水素の他に、周期表第１４族の元素及び／又は周期表第１５、１６及び１７族の元素のような１個以上のヘテロ原子を含むことができる。
【００３８】
非局在化環状η5−配位系配位子、例えば、シクロペンタジエニル基は、中心金属と、環状であってもよい、一つの又は複数の架橋配位子により架橋されていてもよい。架橋配位子としては、例えば、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2、ＣＨ（Ｃ4Ｈ9）Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）2、（ＣＨ3）2Ｓｉ、（ＣＨ3）2Ｇｅ、（ＣＨ3）2Ｓｎ、（Ｃ6Ｈ5）2Ｓｉ、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ3）Ｓｉ、（Ｃ6Ｈ5）2Ｇｅ、（Ｃ6Ｈ5）2Ｓｎ、（ＣＨ2）4Ｓｉ、ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ｏ−Ｃ6Ｈ4又は２、２'−（Ｃ6Ｈ4）2が挙げられる。
【００３９】
上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンは、二つ以上のメタロセン部分 (moiety)を有する化合物も含む。このような化合物は多核メタロセンとして知られている。前記多核メタロセンは、いかなる置換様式及びいかなる架橋形態を有していてもよい。前記多核メタロセンの独立したメタロセン部分は、各々が同一種でも、異種でもよい。前記多核メタロセンの例は、例えばＥＰ−Ａ−６３２０６３、特開平４−８０２１４号、特開平４−８５３１０、ＥＰ−Ａ−６５４４７６に記載されている。
【００４０】
本発明のピリジン誘導体の製造方法では、下記式（３）で示されるアルキンが用いられる。
【００４１】
【化９】
【００４２】
Ｘは、脱離基を示す。脱離基としては、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン原子、トシラート基（―Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3）、トリフラート基（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＦ3）又はＣ1〜Ｃ20アルコキシ基等が挙げられる。脱離基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、トシラート基が好ましく、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート基が更に好ましい。
【００４３】
上記式（３）で示されるアルキンの量は、それぞれ、アザメタラシクロペンタジエン（２）１モルに対し、０．１モル〜１００モルであり、好ましくは０．５モル〜３モルであり、更に好ましくは０．８モル〜２．０モルである。
【００４４】
本発明のピリジン誘導体の製造方法において、前記反応は銅塩の存在下で行う。
【００４５】
銅塩は、銅イオンを含む塩であれば特に制限はなく用いられ、ＣｕＸ［式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。］、シアン化銅であることが好ましく、ＣｕＣｌであることがより好ましい。
【００４６】
銅塩の量は、それぞれ、アザメタラシクロペンタジエン（２）１モルに対し、０．１モル〜１００モルであり、好ましくは０．５モル〜３モルであり、更に好ましくは、０．５モル〜２．０モルである。
【００４７】
本発明において、ピリジン誘導体は、典型的には、上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンの溶液に、アルキン（３）と銅塩を添加し、攪拌して製造する。アザメタラシクロペンタジエン（２）は単離されたものを用いる必要はなく、溶液中で調製されたアザメタラシクロペンタジエンをそのまま用いても良い。
【００４８】
本発明において、アザメタラシクロペンタジエン（２）中のメタラサイクル中のｓｐ2−Ｃにおいて、銅塩の存在によって、直ちに金属Ｍから銅に金属交換反応が生じるが、この炭素原子がアルキン（３）を選択的に攻撃し、下記に示されるような中間体（４ａ）、中間体（４ｂ）を経て、多置換ピリジン誘導体（１）が選択的に生成されると考えられる。
【００４９】
【化１０】
なお、上記反応機構は仮説に過ぎず、本発明はこれらの反応機構に限定されるものではない。
【００５０】
反応は、好ましくは−１００℃〜３００℃の温度範囲で行われ、特に好ましくは−８０℃〜２００℃の温度範囲、更に好ましくは−８０℃〜６０℃の温度範囲で行われる。圧力は、例えば、０．１バール〜２５００バールの範囲内で、好ましくは０．５バール〜１０バールの範囲内である。
【００５１】
溶媒としては、上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンを溶解することができる溶媒が好ましい。溶媒は、脂肪族又は芳香族の有機溶媒が用いられる。エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素；ｏ−ジクロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素が用いられる。
【００５２】
上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンは、ビスシクロペンタジエニル金属ジアルキルのようなメタロセン１モルに、約１モルのアルキン、及び約１モルのニトリルを作用させることにより得ることができる。本発明において、上記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンとしてアザジルコナシクロペンタジエンを用いる場合には、例えば、下記のジルコノセンを用いて合成することができる。
【００５３】
ビス（シクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（メチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ブチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（イソプロピルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ｎ−ブチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ｔ−ブチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ジメチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ジエチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ジイソプロピルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（ジ−ｔ−ブチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム；
ビス（テトラメチルシクロペンタジエニル）ジエチルジルコニウム。
【００５４】
なお、ビス（シクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（メチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ブチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（イソプロピルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ｎ−ブチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ｔ−ブチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ジメチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ジエチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ジイソプロピルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（ジ−ｔ−ブチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム；
ビス（テトラメチルシクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウムなどのジクロロ体については、ナトリウム等のアルカリ金属、マグネシウム等のアルカリ土類金属のような強塩基で還元するか、又は、ジアルキル体に変換してから、アザジルコナシクロペンタジエンを生成させる。
【００５５】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
【００５６】
すべての反応は、特に言及しない限り、乾燥した窒素雰囲気下のもとで行われた。溶媒として用いたテトラヒドロフラン(THF)は窒素気流下、ナトリウム金属、ベンゾフェノンで蒸留して無水とした。ジルコノセンジクロライドは、日亜化学工業から購入したものを用いた。アルキンは、アルドリッチ化学から購入したものを用いた。また、ｎ−ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液)及びEtMgBr (1.0 MのTHF溶液)は、関東化学から購入したものを用いた。 その他の試薬も、市販品を購入し、そのまま用いた。
【００５７】
1H及び13C NMRスペクトルは、２５℃のCDCl3（1% TMS含有)溶液を用いて、Bruker ARX-400又はJEOL JNM-AL 300 NMRスペクトロメター上で測定した。シリカガラスキャピラリカラムSHIMADZU CBP1-M25-O25 及び SHIMADZU C-R6A-Chromatopac integrator を備えたSHIMADZU GC-14A ガスクロマトグラフで測定した。
【００５８】
実施例１
2-(4-t-ブチルフェニル)-6-メチル-3,4-ジプロピルピリジン
ビス（シクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム（Cp2ZrCl2）(365 mg, 1.25 mmol) のTHF (5 mL) 溶液に、EtMgBr (2.5 mmol)を−78℃にて加えた。同温にて１時間攪拌した後、４−オクチン(1.0 mmol)を加え、反応混合物を３時間かけて０℃まで昇温させた。続いて反応混合物にｐ-t-ブチルベンゾニトリル(1.0 mmol)を加え、５０℃にて１時間攪拌した。０℃まで冷却した後、プロパルギルブロマイド (1.5 mmol) 及びCuCl (1.0 mmol)を反応混合物に加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を終了させ、エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、表題化合物を得た。GC収率93 %。単離収率81
%。橙色液体。
【００５９】
1H NMR (CDCl3, Me4Si)δ0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 11H), 1.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.62 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 14.31, 14.39, 23.81, 24.18, 24.31, 30.63, 31.38, 34.33, 34.53, 122.39, 124.95, 128.32, 130.87, 139.06, 150.03, 150.33, 154.45, 159.15; IR (neat) 2961, 2934, 2872, 1591, 1553, 1466, 1433, 1399, 1379, 1364, 1267, 1109, 1020, 839 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値 C22H30N 308.2378, 実測値 308.2354。
【００６０】
実施例２
3,4-ジエチル-6-メチル-2-フェニルピリジン
実施例１と同様の手順で行った。ただし、４−オクチンの代わりに３−ヘキシンを用い、ｐ-t-ブチルベンゾニトリルの代わりにベンゾニトリルを用いた。GC収率98 %、単離収率77 %。橙色液体。
【００６１】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.52-2.61 (m, 5H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 14.65, 15.20, 21.45, 24.21, 25.02, 121.98, 127.37, 128.08, 128.68, 132.01, 141.92, 151.69, 154.75, 158.90;ｆ IR (neat) 2969, 2934, 2876, 1591, 1555, 1497, 1464, 1449, 1429, 1387, 1339, 1055, 1028, 872, 764, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C16H18N 224.1439, 実測値 224.1443。
【００６２】
実施例３
2-エチル-6-メチル-3,4-ジプロピルピリジン
実施例１と同様の手順で行った。ただし、ｐ-t-ブチルベンゾニトリルの代わりにプロピオノニトリルを用いた。GC収率57 %、単離収率43 %。橙色液体。
【００６３】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43-1.67 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.49-2.59 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 14.26, 14.64, 14.70, 23.78, 24.07, 24.34, 28.50, 30.00, 34.44, 121.42, 130.14, 149.79, 154.42, 160.89; IR (neat) 2961, 2934, 2874, 1593, 1559, 1456, 1379, 1256, 1233, 1090, 1051, 949, 845 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C14H23N 205.1830, 実測値 205.1820。
【００６４】
実施例４
2-(4-t-ブチルフェニル)-6-メチル-3,4-ジフェニルピリジン
実施例１と同様の手順で行った。ただし、４−オクチンの代わりに１，２−ジフェニルアセチレンを用いた。GC収率73 %、単離収率50 %。橙色固体：融点159℃。
【００６５】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ1.24 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 6.85-6.88 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 5H), 7.18-7.19 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 24.45, 31.25, 34.42, 122.97, 124.56, 126.29, 127.13, 127.54, 127.78, 129.29, 129.48, 131.38, 131.52, 138.00, 138.05, 139.80, 149.92, 149.99, 156.81, 157.78; IR (KBr) 2963, 2867, 1584, 1537, 1474, 1429, 1364, 1271, 1113, 841, 770, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C28H26N 376.2065, 実測値 376.2057。
【００６６】
実施例５
6-メチル-3,4-ジフェニル-2-プロピルピリジン
実施例１と同様の手順で行った。ただし、４−オクチンの代わりに１，２−ジフェニルアセチレンを用い、ｐ-t-ブチルベンゾニトリルの代わりにブチロニトリルを用いた。GC収率66%、単離収率57 %。橙色固体：融点67℃。
【００６７】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.68 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 5H), 7.01-7.04 (m, 5H), 7.12-7.25 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 14.20, 23.57, 24.36, 38.14, 121.66, 126.70, 127.05, 127.69, 127.81, 129.20, 130.59, 132.11, 138.32, 139.78, 149.35, 156.48, 159.93; IR (KBr) 2957, 2901, 2870, 1586, 1541, 1499, 1462, 1439, 1381, 1358, 1201, 1074, 868, 771, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C21H21N 287.1674, 実測値 287.1667。
【００６８】
実施例６
3-ブチル-6-メチル-2-フェニル-4-(トリメチルシリル)ピリジン
ビス（シクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム（Cp2ZrCl2）(365 mg, 1.25 mmol)のTHF溶液 (5 mL) に、n-ブチルリチウム(2.5 mmol)を−78℃にて加えた。同温にて１時間攪拌した後、1-トリメチルシリル-1-ヘキシン (2.0 mmol)を加え、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。続いて反応混合物にベンゾニトリル(1.0 mmol)を加え、５０℃にて１時間攪拌した。０℃まで冷却した後、プロパルギルブロマイド (1.5 mmol) 及びCuCl (1.0 mmol)を反応混合物に加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を終了させ、エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、表題化合物を得た。GC収率54 %、単離収率46 %。橙色液体。
【００６９】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.36 (s, 9H), 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06-1.20 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (s, 3H), 7.33-7.41 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ0.35, 13.48, 22.78, 24.17, 32.39, 33.51, 127.38, 127.77, 128.10, 128.82, 137.69, 141.85, 149.20, 153.72, 158.44; IR (neat) 2957, 2930, 2874, 1570, 1524, 1495, 1460, 1447, 1416, 1368, 1298, 1252, 1092, 918, 855, 839, 754, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C19H27N 297.1913, 実測値 297.1894。
【００７０】
実施例７
3-ブチル-6-メチル-2-プロピル-4-(トリメチルシリル)ピリジン
実施例６と同様の手順で行った。ただし、ベンゾニトリルの代わりにブチロニトリルを用いた。GC収率34 %、単離収率27 %。橙色液体。
【００７１】
1H NMR (CDCl3, Me4Si)δ0.32 (s, 9H), 0.95-1.04 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 4H), 7.01 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.31, 13.90, 14.46, 23.33, 23.87, 24.13, 32.60, 34.29, 37.01, 126.41, 137.29, 148.33, 153.75, 159.05; IR (neat) 2959, 2934, 2874, 1574, 1530, 1433, 1373, 1252, 1148, 1084, 860, 839, 756, 689 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値C16H29NSi 263.2069, 実測値 263.2076。
【００７２】
実施例８
2-エチル-6-メチル-3-フェニル-4-(トリエチルシリル)ピリジン
ビス（シクロペンタジエニル）ジクロロジルコニウム（Cp2ZrCl2）(365 mg, 1.25 mmol)のTHF溶液 (5 mL) に、n-ブチルリチウム(2.5 mmol)を−78℃にて加えた。同温にて１時間攪拌した後、トリエチルシリルフェニルアセチレン (1.0 mmol)を加え、反応混合物を３時間かけて室温まで昇温させた。続いて反応混合物にプロピオノニトリル(1.0 mmol)を加え、室温にて３時間攪拌した。０℃まで冷却した後、プロパルギルブロマイド (1.5 mmol) 及びCuCl (1.0 mmol)を反応混合物に加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を終了させ、エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、253 mg (81 %)の表題化合物を橙色固体として得た。GC収率94 %：融点60℃。
【００７３】
1H NMR (CDCl3, Me4Si) δ 0.43 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, Me4Si) δ 5.39 , 8.04, 15.26, 24.13, 32.37, 122.09, 124.10, 127.64, 127.70, 128.90, 143.81, 156.76, 159.10, 168.96; IR (neat) 2957, 2874, 1574, 1520, 1493, 1466, 1441, 1375, 1350, 1073, 1001, 880, 768, 733, 700 cm-1; 高分解能質量分析計 計算値 C20H29NSi 311.2069, 実測値 311.2059。
【００７４】
実施例１〜８の出発物質および生成物、収率を表１に示す。表中、収率はGC収率を示し、括弧内は単離収率を示す。
【００７５】
【表１】
【発明の効果】
本発明の方法により、多置換ピリジン誘導体を位置選択的かつ簡便に得ることができる。
Claims (8)
- 下記式（１）で示されるピリジン誘導体の製造方法であって、
ただし、Ｒ1及びＲ2は、互いに架橋してＣ4〜Ｃ20飽和環又は不飽和環を形成してもよく、前記環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子又は式−Ｎ（Ｂ）−で示される基（式中、Ｂは水素原子又はＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよく、かつ、置換基を有していてもよい。］
銅塩存在下、下記式（２）で示されるアザメタラシクロペンタジエンと、
Ｍは、遷移金属を示し、
Ｌ1及びＬ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、アニオン性配位子を示す。但し、Ｌ1及びＬ2は、架橋されていてもよい。］
下記式（３）で示されるアルキンと
を反応させることを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。 - 前記銅塩が塩化銅又はシアン化銅である、請求項１に記載のピリジン誘導体の製造方法。
- Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項１又は２に記載のピリジン誘導体の製造方法。
- Ｘがハロゲン原子、トシラート基（―Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3）、トリフラート基（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＦ3）又はＣ1〜Ｃ20アルコキシ基である、請求項１〜３のいずれかに記載のピリジン誘導体の製造方法。
- Ｍが周期表第４族から第６族の遷移金属である、請求項１〜４のいずれかに記載のピリジン誘導体の製造方法。
- Ｍがジルコニウムである、請求項１〜５のいずれかに記載のピリジン誘導体の製造方法。
- 前記アニオン性配位子が、非局在化環状η5−配位系配位子であって、置換されていてもよいシクロペンタジエニル基、インデニル基、フルオレニル基又はアズレニル基である、請求項１〜６のいずれかに記載のピリジン誘導体の製造方法。
- 前記式（１）で示されるピリジン誘導体が、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−３，４−ジプロピルピリジン、３，４−ジエチル−６−メチル−２−フェニルピリジン、２−エチル−６−メチル−３，４−ジプロピルピリジン、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−３，４−ジフェニルピリジン、６−メチル−３，４−ジフェニル−２−プロピルピリジン、３−ブチル−６−メチル−２−フェニル−４−（トリメチルシリル）ピリジン、３−ブチル−６−メチル−２−プロピル−４−（トリメチルシリル）ピリジン、又は２−エチル−６−メチル−３−フェニル−４−（トリエチルシリル）ピリジンである請求項１〜７のいずれかに記載のピリジン誘導体の製造方法。
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