JP4131741B2

JP4131741B2 - 複素環式ｍｅｋ阻害剤、及びその使用方法

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Publication number: JP4131741B2
Application number: JP2006525449A
Authority: JP
Inventors: ウォレス、イーライ; ハーリー、ブライアン; ヤン、フン、ウン; リスシカトス、ジョセフ; マーロウ、アリソン、エル．; ブレーク、ジム
Original assignee: アレイバイオファーマ、インコーポレイテッド
Priority date: 2003-09-03
Filing date: 2004-09-01
Publication date: 2008-08-13
Anticipated expiration: 2024-09-01
Also published as: IL219669A0; MXPA06002466A; US7271178B2; US7230099B2; IL219671A0; EP1673339A2; US7511058B2; IL173936A; IS8392A; WO2005023759A2; PT1673339E; US20060189649A1; IL219670A0; US20060189808A1; AU2004270699A1; US20060189668A1; AU2004270699B2; BRPI0414111A; KR20060070558A; IL173936A0

Description

本発明は、哺乳動物における癌及び炎症などの過剰増殖性疾患の治療において有用である、一連の新規な複素環式化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療においてこのような化合物を使用する方法、及びこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。

増殖因子受容体及びプロテインキナーゼによる細胞シグナル伝達は、細胞の成長、増殖、及び分化の重要な調節機能である。正常な細胞増殖では、受容体活性化による増殖因子（即ちＰＤＧＦ又はＥＧＦなど）により、ＭＡＰキナーゼ経路が活性化される。正常な非制御の細胞増殖に係わる最も重要で最もよく理解されているＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性なＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化及び間接的リン酸化をもたらす。次いでＲａｆは、ＭＥＫ１及び２の、２つのセリン残基（ＭＥＫ１についてＳ２１８及びＳ２２２、またＭＥＫ２についてＳ２２２及びＳ２２６）をリン酸化する（Ａｈｎｅｔａｌ．、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１、３３２、４１７〜４３１）。次いで活性化したＭＥＫは、その唯一の公知の基質、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫリン酸化は、ＥＲＫ１についてＹ２０４及びＴ２０２、またＥＲＫ２についてＹ１８５及びＴ１８３上で起こる（Ａｈｎｅｔａｌ．、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１、３３２、４１７〜４３１）。リン酸化したＥＲＫは二量体化し、次いで核に移行（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅ）し、そこで蓄積される（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖｅｔａｌ．、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３、６０５〜６１５）。核においてＥＲＫは、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム集合及び移行、並びにｍＲＮＡプロセシング及び翻訳を含むがそれらに限定されない、いくつかの重要な細胞機能に関係する（Ａｈｎｅｔａｌ．、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ、２０００、６、１３４３〜１３５４）。全体的にみて、増殖因子による細胞の処置がＥＲＫ１及び２の活性化を導き、それにより増殖が、またいくつかの場合に分化がもたらされる（Ｌｅｗｉｓｅｔａｌ．、Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、１９９８、７４、４９〜１３９）。

増殖性疾患において、ＥＲＫキナーゼ経路に係わる遺伝子変異、並びに／或いは増殖因子受容体、下流シグナル伝達タンパク質、又はプロテインキナーゼの過剰発現が、制御されない細胞増殖、及びそれに起因する腫瘍形成を招いている。例えば、いくつかの癌は変異を含み、これが増殖因子の連続的な生成によってこの経路の連続的な活性化をもたらす。他の変異が、活性化したＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の非活性化という欠陥を導き、重ねてＭＡＰキナーゼ経路の活性化をもたらす可能性がある。大腸癌の５０％に、また膵癌の＞９０％に、並びに多くの他の型の癌において変異した、催腫瘍性形態のＲａｓが見出されている（Ｋｏｈｌｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３、２６０、１８３４〜１８３７）。最近、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫において同定されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ｅｔａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、２００２、４１７、９４９〜９５４）。これらのｂＲａｆにおける変異は、恒常的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードをもたらす。一次腫瘍試料及び細胞系の研究も、膵臓、結腸、肺、卵巣、及び腎臓の癌における、ＭＡＰキナーゼ経路の恒常的若しくは過剰活性化を示している（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ｅｔａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９、１８、８１３〜８２２）。したがって、癌と、遺伝子変異がもたらす過剰活性なＭＡＰキナーゼ経路との間に、強い相関関係が存在する。

細胞増殖及び分化においてＭＡＰキナーゼカスケードの恒常的又は過剰活性化が、中心的役割を果すので、過剰増殖性疾患においてこの経路の阻害が有益であると考えられる。この経路においてＭＥＫが、Ｒａｓ及びＲａｆの下流に存在するので、重要な役割を果すものである。さらに、ＭＥＫリン酸化のための唯一公知の基質がＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２であるので、ＭＥＫは魅力的な治療標的である。いくつかの研究において、ＭＥＫの阻害が治療的利益の可能性を有することが示されている。例えば、低分子ＭＥＫ阻害剤が、ヌードマウス異種移植片におけるヒトの腫瘍の成長を阻害し（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄｅｔａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９、５（７）、８１０〜８１６；Ｔｒａｃｈｅｔｅｔａｌ．、ＡＡＣＲ、Ａｐｒｉｌ６〜１０、２００２、Ｐｏｓｔｅｒ＃５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．、ＩＢＣ２^ｎｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｆＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅｓ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ９〜１０、２００２）、動物における静的異痛を遮断し（２００１年１月２５日公開の国際公開第０１／０５３９０号）、急性骨髄性白血病細胞の成長を阻害する（Ｍｉｌｅｌｌａｅｔａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、２００１、１０８（６）、８５１〜８５９）ことが示されている。

低分子のＭＥＫ阻害剤が開示されている。過去数年において少なくとも１３件の特許出願が出ている：１９９５年１月２４日出願の米国特許第５，５２５，６２５号；１９９８年１０月８日公開の国際公開第９８／４３９６０号；１９９９年１月１４日公開の国際公開第９９／０１４２１号；１９９９年１月１４日公開の国際公開第９９／０１４２６号；２０００年７月２０日公開の国際公開第００／４１５０５号；２０００年７月２０日公開の国際公開第００／４２００２号；２０００年７月２０日公開の国際公開第００／４２００３号；２０００年７月２０日公開の国際公開第００／４１９９４号；２０００年７月２０日公開の国際公開第００／４２０２２号；２０００年７月２０日公開の国際公開第００／４２０２９号；２０００年１１月１６日公開の国際公開第００／６８２０１号；２００１年９月２０日公開の国際公開第０１／６８６１９号；及び、２００２年１月２４日公開の国際公開第０２／０６２１３号。

本発明は、過剰増殖性疾患の治療において有用である、新規な複素環式化合物、並びに薬学的に許容できるその塩及びプロドラッグを提供する。具体的には、本発明の一態様は、ＭＥＫ阻害剤として作用する式Ｉの化合物に関する。癌治療のための方法も提供される。式Ｉの化合物を含有する製剤、及びそれを必要とする患者を治療するためにその化合物を使用する方法も提供される。さらに、式Ｉの阻害性化合物を調製する方法も記載されている。

したがって、本発明は式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を提供する。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分はいずれも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＯＲ^３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、リン酸又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分はいずれも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ””、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ_２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
或いはＲ^３及びＲ^４が、それらが結合している原子と共に４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環はいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ””、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルであり、Ｒ””は低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、或いはＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうち任意の２つが、それらが結合している原子と共に４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環はいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ^４及びＲ^５は、独立に水素、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、或いは
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している原子と共に４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環を形成し、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環のいずれかは、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ””、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ””、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分はいずれも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ””、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｗが、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３、又はＣＲ^３ＯＲ^３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３、及びＣＲ^３ＯＲ^３はいずれも、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＯＲ^３、−Ｒ^２、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、及びＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、及びＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルはいずれも、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＲ^３から独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
ｍが０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊが０、１、又は２であり、
Ｙがリンカーである）

他の実施形態において、本発明は一般式ＩＩの化合物に関する。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｊが、上記定義の通りであり、また
Ｒ^１１が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分はいずれも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＯＲ^３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよい）

他の実施形態において、本発明は一般式ＩＩＩの化合物に関する。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｊは上記定義の通りである）

他の実施形態において、本発明は一般式ＩＶの化合物に関する。

他の実施形態において、本発明は一般式Ｖの化合物に関する。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｊは上記定義の通りである）

さらなる態様において、本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物を含む、ＭＥＫを阻害する組成物を提供する。

本発明はまた、式Ｉ〜Ｖの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝生成物、及び薬学的に許容できる塩も対象とする。式Ｉ〜Ｖの化合物を製造する方法も記載されている。

さらなる態様において、本発明は、ＭＥＫにより媒介される疾患又は医学的状態を治療するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。例えば本発明は、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量で、１種又は複数の式Ｉ〜Ｖの化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグを、前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ＭＥＫ媒介による状態の治療又は予防であって、それを必要とするヒト又は哺乳動物に、前記ＭＥＫ媒介による状態を治療し又は予防するのに有効な量で、式Ｉ〜Ｖの化合物、又は薬学的に許容できるその塩若しくはｉｎｖｉｖｏで開裂可能なそのプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む治療又は予防を提供する。

本発明の化合物は、他の公知の治療剤と組み合わせてさらに有利に使用できる。

本発明はまた、医薬組成物であって、有効な量の、式Ｉ〜Ｖの化合物から選択した薬剤、又はそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、若しくは薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。

本発明の追加的な利点及び新規な特徴は、一部は以下の記載において示すものとし、また一部は下記の明細書の検討により当業者には明らかであろうし、或いは本発明の実施により学習できる。本発明の利点は、添付する特許請求の範囲において特に指摘している手段、組合せ、組成物、及び方法によって実現及び達成できる。

本明細書に組み込まれ、明細書の一部を構成している添付図面は、本発明の非限定的な実施形態を例示し、その記載と共に、本発明の原理を説明する役割を果す。

本発明の式Ｉ〜Ｖの化合物並びに本発明の、それらの化合物の薬学的に許容できる塩及びプロドラッグは、過剰増殖性疾患の治療において有用である。具体的には、本発明の一態様はＭＥＫ阻害剤として作用する式Ｉ〜Ｖの化合物に関する。一般に、本発明の一態様は、一般式Ｉを有する化合物並びに薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、及び溶媒和物に関する。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分はいずれも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＯＲ^３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ^３が、水素、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、リン酸又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分はいずれも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ””、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ_２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
或いはＲ^３及びＲ^４が、それらが結合している原子と共に４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環を形成し、前記炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環はいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ””、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、またＲ””が低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリールアルキルであり、或いはＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうち任意の２つが、それらが結合している原子と共に４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環を形成し、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環はいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ^４及びＲ^５は、独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、或いは
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している原子と共に４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環を形成し、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール環、若しくは複素環のいずれかは、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ””、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ””、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分はいずれも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ””、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３、又はＣＲ^３ＯＲ^３であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３、及びＣＲ^３ＯＲ^３はいずれも、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＯＲ^３、−Ｒ^２、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、及びＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、及びＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルはいずれも、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＲ^３から独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、
ｍが０、１、２、３、４、又は５であり、
ｊが０、１、又は２であり、
Ｙがリンカーである）

式Ｉの好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ^１が２−Ｃｌである、（ｂ）Ｒ^７がＭｅ、ＮＨ_２、又はＨである、（ｃ）Ｒ^８がＢｒ又はＣｌである、（ｄ）Ｒ^９がＦである、（ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、又は−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３である、又は（ｆ）上記の組合せの構造を有する。

「リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）」は、共有結合的又は非共有結合的相互作用により、２つ以上の分子実体を結合する分子実体である。リンカーの例には、ＮＲ^３、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）、及びＣＨ_２が含まれる（Ｒ^３は、上記において定義しているものである）が、それらに限定されない。

図１〜６は、一般式Ｉを有する本発明の化合物を合成する非限定的な例を示す。

一般式Ｉの化合物のほかに、本発明には一般式ＩＩの化合物がさらに含まれる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｊは上記定義の通りであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ^４（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル部分はいずれも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＯＲ^３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよい）

式ＩＩの好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ^１がＣｌである、（ｂ）Ｒ^７がＨ、１−（４−メチルピペラジニル）、モルホリニル、−ＮＭｅ_２、又は−ＣＨ_２（ピペリジニル）である、（ｃ）Ｒ^８がＣｌ又はＢｒである、（ｄ）Ｒ^９がＣｌ又はＨである、（ｅ）Ｗが−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨである、或いは（ｆ）上記の組合せの構造を有する。

図７〜１３は、一般式ＩＩを有する本発明の化合物を合成する非限定的な例を示す。図１８は、一般式ＩＩを有する化合物のリン酸エステルプロドラッグの合成を示す。

式ＩＩＩの好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ^１がＣｌである、（ｂ）Ｒ^７がメチル、又はベンジルである、（ｃ）Ｒ^８がＢｒである、（ｄ）Ｒ^９がＣｌである、（ｅ）Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨである、或いは（ｆ）上記の組合せの構造を有する。

図１４は、一般式ＩＩＩを有する本発明の化合物を合成する非限定的な例を示す。

式ＩＶの好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ^１が２−Ｃｌである、（ｂ）Ｒ^７がメチルである、（ｃ）Ｒ^９がＦである、（ｄ）Ｗが−ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨである、或いは（ｅ）上記の組合せの構造を有する。

図１５は、一般式ＩＶを有する本発明の化合物を合成する非限定的な例を示す。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｊは上記定義の通りである）図１６〜１７は、一般式Ｖを有する本発明の化合物を合成する非限定的な例を示す。

式Ｖの好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ^１が２−Ｃｌ、２−Ｈ、又は２−Ｆである、（ｂ）Ｒ^８がＣｌ又はＢｒである、（ｃ）Ｒ^９がＨ、Ｆ、又はＣｌである、（ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、又は−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３である、或いは（ｅ）上記の組合せの構造を有する。

本明細書において使用している用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」「アルキル」及び「低級アルキル」は、炭素原子１〜１０個を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指し、この場合アルキル基は、下記において記載している１種又は複数の置換基により独立に置換されていてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるがこれらに限定されない。

用語「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」「低級アルケニル」及び「アルケニル」は、炭素原子２〜１０個、及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖一価炭化水素基を指し、またエテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキス−５−エニルなどが含まれるがこれらに限定されず（ただしアルケニル基は、本明細書に記載の１種又は複数の置換基により独立に置換されていてもよい）、また「シス」及び「トランス」配向、又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基が含まれる。

用語「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル」「低級アルキニル」及び「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、炭素原子２〜１２個の直鎖若しくは分岐鎖一価炭化水素基を指す。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれるがこれらに限定されない（ただしアルキニル基は、本明細書に記載の１種又は複数の置換基により独立に置換されていてもよい）。

用語「アリル」は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲ（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は本明細書において定義している任意の置換基である）を有する基を指す（ただしアリルは、本明細書に記載の１種又は複数の置換基により独立に置換できる）。

用語「炭素環」、「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「シクロアルキル」、又は「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個を有する飽和又は部分不飽和環状炭化水素基を指す。用語「シクロアルキル」には、単環状及び多環状（例えば二環状及び三環状）シクロアルキル構造（ただし多環状構造には、飽和若しくは部分不飽和シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、又はアリール若しくはヘテロアリール環に縮合した飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルが含まれてもよい）が含まれる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、１つ又は複数の置換可能な位置で、種々の基により独立に置換されていてもよい。例えば、このようなシクロアルキル基は、例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよい。

用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子１〜１２個の飽和直鎖若しくは分岐鎖一価炭化水素基であって、少なくとも１つの炭素原子を、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されたヘテロ原子で置き換え、炭素基又はヘテロ原子基とすることができる炭化水素基を指す（即ちヘテロ原子は、基の中心若しくは末端に出現できる）。ヘテロアルキル基は、本明細書に記載の１種又は複数の置換基により独立に置換されていてもよい。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシ、及びヘテロアルコキシ基を包含する。

用語「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、又は「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、及び硫黄から選択したヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和若しくは部分不飽和炭素環状基を指し、この場合、１つ又は複数の環原子は、以下に記載の１種又は複数の置換基により独立に置換されていてもよい。この基は、炭素基又はヘテロ原子基とすることができる。この用語には、芳香族基に縮合した複素環が含まれる縮合環系がさらに含まれる。「ヘテロシクロアルキル」には、複素環基が芳香族基若しくはヘテロ芳香族基と縮合している基も含まれる。ヘテロシクリルアルキル環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルが含まれるがそれらに限定されない。スピロ部分も、本定義の範囲内に含まれる。上掲の基に由来する前述の基は、そのようなことが可能な場合Ｃ−結合型又はＮ−結合型とすることができる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合型）、又はピロール−３−イル（Ｃ−結合型）とすることができる。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合型）、又はイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合型）とすることができる。環炭素原子２個をオキソ（＝Ｏ）部分で置換している複素環基の一例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、非置換のものとし、又は、規定したように、１つ又は複数の置換可能な位置で種々の基により置換される。例えば、このような複素環基は、例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよい。

用語「アリール」は、単環を有する（例えばフェニル）、多環を有する（例えばビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である多重縮合環を有する（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）一価芳香族炭素環状基を指し、例えばハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシにより一置換、二置換、若しくは三置換されてもよい。

用語「ヘテロアリール」は、５員、６員、若しくは７員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素、及び硫黄から選択した少なくとも１個、最高４個までのヘテロ原子を含む５〜１０原子の縮合環系（その少なくとも１つが芳香族）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフルオロピリジニルである。スピロ部分も、本定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えばハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシにより一置換、二置換、若しくは三置換されてもよい。

用語「ハロ」には、フルオロ、ブロモ、クロロ、及びヨード置換基が含まれる。

用語「アリールアルキル」は、１つ又は複数の（上記定義の）アリール部分により置換されている（やはり上記定義の）アルキル部分を意味する。より好ましいアリールアルキル基は、アリール−Ｃ_１〜３−アルキルである。例にはベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。

用語「ヘテロアリールアルキル」は、（上記定義の）ヘテロアリール部分により置換されている（やはり上記定義の）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、５員若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ_１〜３アルキルである。例にはオキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、（上記定義の）ヘテロシクリル部分により置換されている（やはり上記定義の）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５員若しくは６員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜３−アルキルである。例にはテトラヒドロピラニルメチルが含まれる。

用語「シクロアルキルアルキル」は、（上記定義の）シクロアルキル部分により置換されている（やはり上記定義の）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリル基は、５員若しくは６員シクロアルキル−Ｃ_１〜３−アルキルである。例にはシクロプロピルメチルが含まれる。

用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、また「Ａｃ」はアセチルを意味する。

一般に、式Ｉ〜Ｖの化合物の種々の部分又は官能基は、１種又は複数の置換基により置換されていてもよい。本発明の目的に適した置換基の例には、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＯＲ^３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル（ただし、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、本明細書で定義の通りである）が含まれるがそれらに限定されない。

ある構造に結合する置換基を定義するため２つ以上の基を連続して使用する例では、最初に名指した基が末端になるものとみなし、最後に名指した基が当該の構造に結合するものとみなすと理解すべきである。したがって、例えばアリールアルキル基では、アルキル基によって当該の構造に結合する。

本発明の化合物において、（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ、又は（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔなどの項を使用している場合、Ｒ^４及びＲ^５は、１を超える各反復数ｍ又はｔにより変動できる。例えば、ｍ又はｔが２である場合、（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ又は（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔの項は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）−、或いはＲ^４及びＲ^５の定義の範囲内に当る、任意の数の同様な部分に等しいとしてよい。

本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を所有できる。したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体、又はそれらの混合物として生成させることができる。特記なき限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は名称には、個々の鏡像異性体の両方、ジアステレオマー混合物、それらのラセミ体などが含まれることを意図している。したがって、本発明には、式Ｉ〜Ｖの、ジアステレオマー混合物及び純粋な鏡像異性体を含む、すべてのこのような異性体も含まれる。ジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出、によって、個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づき、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学的活性化合物（例えばアルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換するステップ、ジアステレオマーを分離するステップ、及び個々のジアステレオマーを、対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ステップによって、分離することができる。立体化学の測定方法、及び立体異性体の分離方法は、当技術分野においてよく知られている（「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２の第４章における考察を参照されたい）。

本発明はまた、式Ｉ〜Ｖの化合物を含有する医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することにより増殖性障害、又は異状な細胞増殖を治療する方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、薬学的に許容できるプロドラッグに変換することができる。

用語「プロドラッグ」は、血液中において式Ｉ〜Ｖ化合物の官能基を例えば加水分解することにより、ｉｎｖｉｖｏで速やかに変換されて式Ｉ〜Ｖの親化合物を生じる化合物を意味する。「薬学的に許容できるプロドラッグ」は、生理学的条件下で、又は加溶媒分解によって、指定された化合物に、或いはこのような化合物の薬学的に許容できる塩に変換できる化合物である。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば２つ、３つ、又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合により、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、若しくはカルボン酸基に共有結合されている化合物が含まれる。このアミノ酸残基には、通常３つの文字記号で表示される２０種の、しかしそれらに限定されない、天然アミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。本発明の１つの好ましいプロドラッグは、リン酸残基に共有結合した式Ｉ〜Ｖの化合物である。本発明の他の好ましいプロドラッグは、バリン残基に共有結合した式Ｉ〜Ｖの化合物である。

追加的な型のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基を有する式Ｉ〜Ｖの化合物を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５において概説されているように、遊離ヒドロキシ基を有する式Ｉ〜Ｖの化合物を、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれらに限定されない基を使用して誘導体化することができる。ヒドロキシ基を有する式Ｉ〜Ｖの化合物のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルプロドラッグが含まれるように、ヒドロキシ及びアミノ基を有する式Ｉ〜Ｖの化合物のカルバメートプロドラッグも含まれる。式Ｉ〜Ｖの化合物の（アシロキシ）メチル及び（アシロキシ）エチルエーテルプロドラッグであって、アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むがそれらに限定されない基で場合によって置換されアルキルエステルとなることができ、又はアシル基が上述のアミノ酸エステルであるプロドラッグをもたらす、ヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この型のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、１０において記載されている。遊離アミンを有する式Ｉ〜Ｖの化合物は、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドプロドラッグとして誘導体化することもできる。すべてのこれらのプロドラッグ部分には、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むがそれらに限定されない基を組み込むことができる。

さらに、本発明には、式Ｉ〜Ｖの化合物の溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、及び薬学的に許容できる塩も含まれる。

用語「溶媒和物」は、１種又は複数の溶媒分子との、分子の凝集体を指す。

用語「薬学的に活性な代謝生成物」は、規定した化合物又はその塩の、体内における代謝により生成された薬理学的に活性な生成物である。化合物の代謝生成物は、当技術分野で公知の常用技術を使用して特定でき、またそれらの活性は本明細書において記載されているような試験を使用して測定できる。

化合物のプロドラッグ及び活性な代謝生成物は、当技術分野で公知の常用技術を使用して特定できる。当技術分野において種々の形態のプロドラッグが知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、それぞれのものが特に、参照により本明細書に組み込まれている、例えば、（ａ）ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄｂｙＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）、及びＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９〜３９６、ｅｄｉｔｅｄｂｙＫ．Ｗｉｄｄｅｒ、ｅｔａｌ．（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９８５）；（ｂ）ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄｂｙＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎａｎｄＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ５「プロドラッグの設計及び用途（ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ）」、ｂｙＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄｐ．１１３〜１９１（１９９１）；（ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ、８、１〜３８（１９９２）；（ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅｔａｌ．、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５（１９８８）；並びに（ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ、ｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２：６９２（１９８４）を参照されたい。

本明細書において使用している「薬学的に許容できる塩」には、特に指示していない限り、規定した化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保有し、生物学的になど有害なものではない塩が含まれる。本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、又はその両方である官能基を所有でき、したがっていくつかの無機若しくは有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれとも反応して、薬学的に許容できる塩を形成できる。薬学的に許容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む塩などの、無機若しくは有機酸又は無機塩基との本発明の化合物の反応により調製した塩が含まれる。本発明の単一化合物には２つ以上の酸性若しくは塩基性部分が含まれてよいので、本発明の化合物には単一化合物において単塩、二塩、若しくは三塩が含まれてよい。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当技術分野において利用可能な任意の適切な方法、例えば酸性化合物、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による、或いは、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシド酸、クエン酸又は酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又はケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸などによる遊離塩基の処理によって調製できる。

本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、任意の適切な方法、例えば無機若しくは有機塩基による遊離酸の処理によって調製できる。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属により形成されるものである。好ましい有機塩基塩には、例えばアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミンなどが含まれる。他の酸性部分の塩には、例えば、プロカイン、キニン、及びＮ−メチルグルソアミンに、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン、及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸により形成される塩を加えたものにより形成される塩が含まれてよい。

本発明の化合物は、下記において記載している反応経路及び合成スキームを使用して調製でき、当技術分野において容易に入手可能であり、又は公知の方法を使用して合成することができる出発材料を使用した当技術分野において利用可能な技術を用いている。

本発明の化合物を調製する説明図を、スキーム１〜９に示す。

スキーム１は、式Ｉの化合物を調製する一方法を例示する。ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適当なエーテル溶媒中における低温（−１００〜−６０℃）での脱プロトン化に続いて、固体ドライアイスにより実施することができる二酸化炭素急冷により、アレーン１０１からカルボン酸１０２を調製することができる。脱プロトン化は、−７８℃におけるＴＨＦ中でのＬＤＡにより達成することができる。一急冷方法は、−７８℃におけるＴＨＦ中のドライ二酸化炭素飽和溶液にカニューレによりアリールリチウムＴＨＦ溶液を添加するステップと、次いで室温まで加温するステップとを含む。ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適当なエーテル溶媒中における低温（−１００〜−６０℃）でのＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＬＤＡによる適切な２−置換アニリンの脱プロトン化により、それに続いてカルボン酸１０２を添加し、室温まで加熱するステップにより、アニリン１０３を調製することができる。一実施形態において、脱プロトン化は、−７８℃におけるＴＨＦ中でのＬＤＡにより、それに続いてカルボン酸１０２を添加し、室温まで加温するステップにより、達成することができる。エステル１０４は、フィッシャーエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４）、ＭｅＯＨ中のＴＭＳＣＨＮ_２又はＴＭＳＣｌとの反応を含むがそれらに限定されない標準方法により調製することができる。アセチレン誘導体１０５は、２５℃と１００℃の間の温度において、適正に置換したアセチレン、ＣｕＩ、アミン塩基、パラジウム触媒、及びＤＭＥ、ＴＨＦ若しくはＤＭＦなどの有機溶媒を使用した、臭化物１０４のＳｏｎａｇａｓｈｒｉａカップリングにより調製する。適切なパラジウム触媒には、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、及びＰｄ_２ｄｂａ_３／ｄｐｐｆが含まれるがそれらに限定されない。適切なアミン塩基には、Ｅｔ_３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、及びジイソプロピルアミンが含まれるがそれらに限定されない。一実施形態において、アセチレン１０５を調製するＰｄ（０）媒介カップリングは、室温においてＴＨＦ中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、ＣｕＩ、ジイソプロピルアミン、及び適正に置換したアセチレンにより達成される。ケトン１０６を調製するアセチレン１０５の加水分解は、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴＦＡ、トリフルオロスルホンアミド、ＦｅＣｌ_３、又はＨｇＳＯ_４／Ｈ_２ＳＯ_４を含むがそれらに限定されない標準方法により達成することができる。ベンズイソキサゾール１０７は、ケトン１０６から２ステップ手順で調製することができる。−７８〜５℃の範囲にある温度での、ＴＨＦ又はＥｔ_２Ｏなどの適切な有機溶媒中におけるアセトンオキシムカリウム塩の添加に続いて、酸触媒作用により環化する。アセトンオキシムの添加は、０℃でこの塩にケトン１０６のＴＨＦ溶液を添加することにより非常に容易に実行される。環化は、ある温度範囲における様々な酸性水溶液条件で達成することができる。一実施形態において、還流におけるＭｅＯＨ中での５％ＨＣｌ水溶液によるイソプロピリデンアミノオキシ安息香酸メチルエステルの処理により環化が達成される。ベンズイソキサゾール１０８を生成させるハロゲン化は、ＤＭＦ中のＮＣＳ又はＮＢＳなどの標準手順により達成される。カルボン酸１０９を生成させるエステル１０８の加水分解は、標準条件下で実行することができる。この酸は、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣ、及び適当なヒドロキシルアミン又はアミンを含むがそれらに限定されない標準カップリング手順により、ヒドロキサム酸エステル１１０又はアミド１１２に変換することができる。別法として、ヒドロキサム酸エステル１１０又はアミド１１２は、最初に標準方法により酸塩化物に変換し、引き続きヒドロキシルアミン又はアミンを添加する、２ステップで調製することができる。カルボン酸１０９の活性化エステルを調製するステップに続いて、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中で適当なスルホンアミド及び第三級アミン塩基で処理するステップにより、アシルスルホンアミド１１１を合成することができる。一実施形態において、アシルスルホンアミド１１１は、ＴＨＦ中での高温（５０℃）におけるＣＤＩによるカルボン酸１０９の処理に続く、適当なスルホンアミド及びＤＢＵによる処理によって調製する。

スキーム２は、式Ｉの化合物を合成する代替的方法を例示する。ニトリル１１３は、５０〜１２０℃の範囲にある高温での、ＤＭＡ、ＮＭＰ、又はＤＭＦなどの適切な有機溶媒中におけるシアン化亜鉛による臭化物１０４のパラジウム媒介カップリングにより調製することができる。ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ、又はＢＩＮＡＰなどの配位子と共にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、又はＰｄ_２ｄｂａ_３を含むがそれらに限定されない、いくつかのパラジウム触媒が使用できる。一実施形態において、１２０℃でのＮＭＰ中のシアン化亜鉛、Ｐｄ_２ｄｂａ_３、及びｄｐｐｆによる処理により、臭化物１０４からニトリル１１３を調製する。−７８〜５℃の範囲にある温度での、ＴＨＦ又はＥｔ_２Ｏなどの適切な有機溶媒中におけるアセトンオキシムのカリウム塩の添加に続いて、酸触媒作用による環化により、ニトリル１１３から２ステップ手順でアミノベンズイソキサゾール１１４を調製することができる。一実施形態において、ＴＨＦ中の０℃におけるアセトンオキシム塩にニトリル１１３のＴＨＦ溶液を添加し、これに続いて室温まで加温するステップにより、アセトンオキシムの添加を行うことができる。環化は、ある温度範囲における様々な酸性水溶液条件で達成することができる。一実施形態において環化方法は、Ｅｔ_２Ｏ中の２ＭＨＣｌにより、ＭｅＯＨ中においてオキシム添加生成物を処理するステップを含む。ベンズイソキサゾール１１５を生成させるハロゲン化は、ＤＭＦ中のＮＣＳ又はＮＢＳなどの標準手順を使用し達成される。２ステップ手順で、化合物１１６を調製する。その２ステップ手順は、対応するカルボン酸を生成させるために、標準条件下でエステル１１５を加水分解するステップに続いて、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣ、及び適当なヒドロキシルアミンを含むがそれらに限定されない標準的カップリング手順により、このカルボン酸をヒドロキサム酸エステル１１６に変換するステップを含む。

スキーム３は、式ＩＩの化合物を合成する一方法を例示する。４，６−ジヒドロキシニコチン酸エチルエステル１１７から、２ステップで４，６−ジクロロニコチン酸１１８を調製することができる。第１のステップでは、ＰＯＣｌ_３、塩化オキサリル、又は塩化チオニルなどの適当な試薬を使用して４，６−ジヒドロキシニコチン酸エチルエステル１１７を塩素化する。一実施形態において、高温でＰＯＣｌ_３、及びＥｔ_３Ｎにより塩素化が達成される。得られたジクロロエチルエステルを加水分解して、化合物１１８を得るステップは標準条件下で実施することができる。ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適当なエーテル溶媒中における低温（−１００〜−６０℃）でのＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、又はＬＤＡによる適切に置換したアニリンの脱プロトン化ステップに続いて、カルボン酸１１８を添加し室温まで加熱するステップにより、アニリン１１９を調製することができる。一実施形態において、脱プロトン化は、−７８℃におけるＴＨＦ中でのＬｉＨＭＤＳに引き続いてカルボン酸１１８を添加し室温まで加温するステップにより、達成することができる。アニリン１１９から３ステップでアミノピリジン１２０を調製する。第１のステップでは、２５〜７５℃の範囲にある温度でＴＨＦ中において２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素で酸１１９を処理するステップによって、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製する。第２のステップでは、８０℃においてＤＭＦ中でｔｅｒｔ−ブチルエステルにアジ化ナトリウムを添加する。Ｚｎダスト／ＡｃＯＨ、Ｈ_２ガスの存在する状態におけるＰｔ／Ｃ若しくはＰｔＯ_２、Ｐｈ_３Ｐ、又はＳｎＣｌ_２／ＭｅＯＨを含むがそれらに限定されない標準条件下におけるアジ化物の還元によりアミノピリジン１２０を調製する。一実施形態において、塩化メチレンと酢酸との混合物中におけるＺｎダストによる処理によって、アジ化物の還元を達成する。アミノピリジン１２０から２ステップで、Ｚ＝Ｆであるイミダゾピリジン１２１を調製する。第１のステップでは、ＭｅＯＨと水との混合物、又はｐＨ７リン酸塩緩衝液中でのＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（商標）によるアミノピリジン１２０の処理によって、フッ素化を達成する。イミダゾピリジン１２１（Ｚ＝Ｈ又はＦ）を生成させる環化は、高温（５０〜１２０℃）におけるＤＭＦ又はＥｔＯＨなどの適切な有機溶媒中でのクロロ若しくはブロモアセトアルデヒドによる処理によって達成することができる。一実施形態において、７０℃でＥｔＯＨ中におけるクロロアセトアルデヒドによる処理によって環化を実現する。別法として、２ステップでアニリン１１９をジクロロエステル１２２に変換することができる。第１のステップでは、ＤＭＦ中のＮＣＳなどの標準条件下で塩素化を実施する。第２のステップでは、フィッシャーエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４）、ＭｅＯＨ中のＴＭＳＣＨＮ_２又はＴＭＳＣｌとの反応を含むがそれらに限定されない標準方法によりエステル化を達成することができる。アミノピリジン１２３は、アジ化ナトリウムの添加を室温で達成することができる点を除いて、アミノピリジン１２０について上述したように調製することができる。環化（イミダゾピリジン１２１については上述したように達成した）に続く標準的な塩基性ケン化により、イミダゾピリジン１２４が得られる。ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣ、及び適当なヒドロキシルアミンを含むがそれらに限定されない標準的カップリング手順を使用し、イミダゾピリジン１２１又は１２４のいずれからもヒドロキサム酸エステル１２５を調製することができる。別法として、標準的方法により酸塩化物に変換し、続いてヒドロキシルアミンを添加するステップにより２ステップでヒドロキサム酸エステル１２５を調製することができる。

スキーム４は、式ＩＩの化合物を調製する代替的方法を例示する。ジクロロメタン又はジクロロエタンなどの適切な有機溶媒中で、適正に官能基化した２−アミノピリジン１２６は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、６８、４９３５〜４９３７：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５、３２０９〜３２１３）が開示するように、臭化亜鉛又は縮合生成物（１２７）などのルイス酸と反応して、３−ジアルキルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環系１２８をもたらす。ベンゾトリアゾール、グリオキサール、並びに、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１−メチルピペラジン、Ｎ−メチルアリルアミン、ジアリルアミン、及びＮ−メチルベンジルアミンなどの任意の適当な第二級アミンを使用して、縮合生成物１２７（即ちグリオキサール、ベンゾトリアゾール、及び第二級アミンの縮合）を生成させることができる。エステル１２８を標準的ケン化方法によって加水分解し、得られた酸は、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣ、及び適当なヒドロキシルアミンを含むがそれらに限定されない標準的カップリング手順によってヒドロキサム酸エステル１２９に変換することができる。別法として、最初に標準方法によりカルボン酸を酸塩化物又は活性化エステルに変換し、続いてヒドロキシルアミンを添加するステップにより２ステップでヒドロキサム酸エステル１２９を調製することができる。

スキーム５は、式ＩＩの化合物を調製する代替的方法を例示する。Ｋｅｒｃｈｅｒら（作成中原稿）により開発された修正マンニッヒ反応手順を用いた３−アミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３１の調製を例示している。この反応は、ホルムアルデヒド３７％水溶液と、６：１アセトニトリル／水中における適切なアミンとを組み合わせるステップにより一般に実施される。ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、ジメチルアミン、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン、及び１−メチルピペラジンを含むがそれらに限定されないいくつかの第二級アミンを使用することができる。アミンとホルムアルデヒドとの溶液をおよそ半時間攪拌し、その時間後トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムと、適当なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３０とを順次添加する。マンニッヒ反応は、トリフルオロメタンスルホン酸第ＩＩＩＡ族ランタニド塩、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムにより優先的に触媒作用を受けるが、別法として、過剰のプロトン酸（ＡｃＯＨ又はＨＣｌ）、又は高温を用い実施できる。

スキーム６は、式ＩＩの化合物を調製する代替的方法を例示する。スキーム６では、還元的アルキル化による３−アミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３４の調製を例示している。ステップ１では、適当な３−ホルミル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３２と適切なアミンとから、塩化メチレン、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランなどの適切な非反応性有機溶媒中で酢酸を添加し、若しくは添加せずにＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、ＮＭｅ_４ＢＨ（ＯＡｃ）_３などの標準還元方法を使用して３−アミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３３を調製する。還元アミノ化は、室温においてテトラヒドロフラン中でアミン及び酢酸でアルデヒド誘導体１３２を処理し、続いてＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨを添加するするステップによって一般に達成される。Ｒ”＝Ｈである場合、対応する第二級アミン１３３は場合によって、例えばカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）などの酸反応活性保護基により保護して、その後のステップにおける取扱いを容易にすることができる。ステップ２では、標準的ケン化方法によりこのエステルを加水分解し、得られた酸を、ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣ、及び適当なヒドロキシルアミンを含むがそれらに限定されない標準的カップリング手順によってヒドロキサム酸エステル１３４に変換することができる。別法として、最初に標準方法によりカルボン酸を酸塩化物又は活性化エステルに変換し、続いてヒドロキシルアミンを添加するステップにより２ステップでヒドロキサム酸エステル１３４を調製することができる。保護基は、存在する場合、カップリング後除去する。

スキーム７は、式ＩＩＩの化合物を調製する一方法を例示する。スキーム７では、３−アルキル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体の調製を例示している。化合物１３５から、２ステップ方法で化合物１３６を調製する。適切に官能基化した２−クロロピリジン誘導体１３５を、ヒドラジンとの反応により２−ヒドラジノピリジンに変換する。この反応は、高温（５０〜１００℃）でのＤＭＦ又はＤＭＡなどの非反応性有機溶媒中における２−クロロピリジン誘導体１３５とのヒドラジンの反応により一般に達成される。次いで、ジクロロメタンなどの適切な非反応性有機溶媒中において、またトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはピリジンなどの適切な塩基が存在する状態で、フッ化物、塩化物、又は臭化物などの適当なカルボン酸ハロゲン化物、或いは適当なカルボン酸無水物若しくは混合無水物により２−ヒドラジノピリジンをアシル化して、中間体１３６を得る。別法として、適当なカルボン酸、及びＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣを含むがそれらに限定されない適当なカップリング剤による標準的ペプチドカップリング手順により２−ヒドラジノピリジンのアシル化を達成することができる。還流するジクロロメタン中において、過剰のオキシ塩化リンで処理するステップによって、中間体１３６を３−アルキル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン１３７に変換する。このエステル１３７は標準的ケン化方法により加水分解し、また得られた酸１３８を、ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣ、及び適当なヒドロキシルアミンを含むがそれらに限定されない標準的ペプチドカップリング手順によってヒドロキサム酸エステル１３９に変換することができる。別法として、最初に標準方法によりカルボン酸を酸塩化物又は活性化エステルに変換し、続いてヒドロキシルアミンを添加するステップにより２ステップでヒドロキサム酸エステル１３９を調製することができる。

スキーム８は、式ＩＶの化合物を調製する一方法を例示する。スキーム８では、３−メチル−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール誘導体の合成を例示している。化合物１４０から、２ステップ方法で化合物１４１を調製する。求核置換を行うため、高温（還流）において３：１アセトン／水においてアジ化ナトリウムによりメチルエステル１４０を処理する。次いで４−アジド誘導体を単離し、還流して水中加熱して、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール環系１４１への環化を行う。標準的ケン化方法によりエステル１４１を加水分解し、得られたカルボン酸を、ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣ、及び適当なヒドロキシルアミンを含むがそれらに限定されない標準的ペプチドカップリング手順によってヒドロキサム酸エステル１４２に変換することができる。別法として、最初に標準方法によりカルボン酸を酸塩化物又は活性化エステルに変換し、続いてヒドロキシルアミンを添加するステップにより２ステップでヒドロキサム酸エステル１４２を調製することができる。

スキーム９は、式Ｖの化合物を調製する一方法を例示する。２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン１４３を、３ステップシーケンスでアミノピリジン１４４に変換する。第１のステップでは、２５℃と１００℃の間の温度において、ＴＭＳ−アセチレン、ＣｕＩ、アミン塩基、パラジウム触媒、及びＤＭＥ、ＴＨＦ若しくはＤＭＦなどの有機溶媒を使用した、Ｓｏｎａｇａｓｈｒｉａカップリングにより、ニトロアセチレンピリジンが得られる。適切なパラジウム触媒には、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、及びＰｄ_２ｄｂａ_３／ｄｐｐｆが含まれるがそれらに限定されない。適切なアミン塩基には、Ｅｔ_３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、及びジイソプロピルアミンが含まれるがそれらに限定されない。次いで、ＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３などの標準条件下でＴＭＳ基を除去し、続いてＺｎダスト／ＡｃＯＨ、Ｆｅ、又はＳｎＣｌ_２／ＭｅＯＨのいずれかを使用してニトロ基を還元するステップにより、アミノピリジン１４４を調製する。Ｚ＝Ｈについては、環化反応においてアミノピリジン１４４を直接使用する。Ｚ＝Ｃｌである場合、ＤＭＦ中のＮＣＳにより標準条件下でアミノピリジン１４４をハロゲン化し、次いで環化に進む。Ｚ＝Ｆである場合、２−クロロ−３−アミノピリジン中間体を、ＤＭＳＯ中のＫＦ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘで処理して、アミノピリジン１４５を調製する。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン１４６を生じる環化は、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基が存在する状態において室温で、ＤＭＦなどの適切な有機溶媒中においてＯ−（４−ニトロフェニル）−ヒドロキシルアミンによりアミノピリジン１４５を処理するステップによって達成される。例えば、次の経路の１つを使用してカルボン酸１４９を調製することができる。１つの経路は、適正に置換したブロモベンゼンと、アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン１４６とによるパラジウム媒介のクロスカップリングを包含する。この場合、クロスカップリングは、温度６０〜１２０℃においてパラジウム触媒と、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、及びトルエンなどの有機溶媒とにより達成することができる。適切なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ_２（ｂｄａ）_３、及びＰｄ（ｄｂａ）_２が含まれるがそれらに限定されない。適切な配位子にはＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、及び（ｏ−トリル）_３Ｐが含まれるがそれらに限定されない。適切なアミン塩基には、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ、及びＣｓ_２ＣＯ_３が含まれるがそれらに限定されない。第２の経路は、アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン１４６と、適正に置換した２−フルオロニトロベンゼンとのＳ_ＮＡｒ反応を包含する。この場合、カップリングは、高温（８０〜１５０℃）で、キシレン、トルエン、ＤＭＳＯ、又はＤＭＦなどの適切な有機溶媒中において２つの成分を混合するステップにより達成することができる。Ｓ_ＮＡｒカップリングにおいてＫ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基を使用してもよい。次いで、芳香環の官能基化、それに続く酸化により、カルボン酸１４９を調製する。第１の場合では、官能基化は、ＤＭＦ中でのＮＣＳ又はＮＢＳのいずれかによる、標準条件下におけるハロゲン化を包含する。第２の場合では、官能基化は、ニトロアレーンを所望のアレーン又はアリールハロゲン化物に変換するサンドマイヤー化学（ニトロ基還元；ジアゾ化；ハロゲン化又はプロトン化）を包含する。両方法において、カルボン酸１４９を調製する最後のステップは、トルイル部分の酸化である。この酸化は、ＫＭｎＯ_４、ＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ_３、又はＮａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７／ＨＣｌを含むが、それらに限定されない標準方法により達成することができる。得られたカルボン酸１４９は、ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、又はＤＩＣと、適当なヒドロキシルアミンとを含むが、それらに限定されない、標準的ペプチドカップリング手順によってヒドロキサム酸エステル１５０に変換することができる。別法として、最初に標準方法によりカルボン酸を酸塩化物又は活性化エステルに変換し、続いてヒドロキシルアミンを添加するステップにより２ステップでヒドロキサム酸エステル１５０を調製することができる。

本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖性障害の治療用の医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ若しくは水和物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物にも関する。一実施形態において、前記医薬組成物は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳、頭、頚、腎性、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸（大腸）、食道、精巣、婦人科又は甲状腺癌の治療のためのものである。他の実施形態において、前記医薬組成物は、皮膚の良性の過形成（例えば乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性疾患の治療のためのものである。

本発明はまた、膵炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発腎疾患を含む）の治療、或いは哺乳動物における疼痛の治療用の医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ若しくは水和物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物に関する。

本発明はまた、哺乳動物における胚細胞着床の予防用の医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ若しくは水和物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物に関する。

本発明はまた、哺乳動物における血管形成又は脈管形成関連疾患を治療する医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ若しくは水和物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物にも関する。一実施形態において、前記医薬組成物は腫瘍脈管形成、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、年齢関連性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸及び類表皮癌からなる群から選択された疾患を治療するためのものである。

本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を投与することを含む方法にも関する。一実施形態において、前記方法は、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、又は甲状腺癌の治療に関する。他の実施形態において、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性疾患の治療に関する。

本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞分裂周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調整物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、投与するステップを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物における膵炎若しくは腎臓疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を投与するステップを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物における胚細胞着床を予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容できるその化合物の塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物における血管形成又は脈管形成関連疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容できるその化合物の塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与するステップを含む方法にも関する。一実施形態において、前記方法は腫瘍脈管形成、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、年齢関連性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び類表皮癌からなる群から選択された疾患を治療するためのものである。

本発明の化合物又は薬学的に許容できる前記化合物の塩、プロドラッグ及び水和物により、本発明の方法によって治療することができる患者には、例えば、乾癬、再狭窄アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、ＣＭＭＬ、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚若しくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣、婦人科腫瘍（例えば子宮肉腫、ファロピオ管（卵管）癌、子宮内膜癌、頚部癌、膣癌、又は陰門癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば甲状腺癌、副甲状腺癌、若しくは副腎癌）、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓若しくは尿管癌（例えば腎細胞癌腫、腎盂の癌腫）、或いは中枢神経系新生物（例えば一次性ＣＮＳリンパ腫、脊柱軸腫瘍、脳幹膠腫、又は下垂体腺腫）を有すると診断されている患者が含まれる。

本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害する医薬組成物であって、ある量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩若しくは溶媒和物若しくはプロドラッグを、ある量の化学療法剤と組み合わせて含み、その化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量と、その化学療法剤の量とを合わせて異常細胞増殖を阻害するのに有効である組成物にも関する。当技術分野において、多くの化学療法剤が現在知られている。一実施形態において、この化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞分裂周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調整物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。

本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害する、又は過剰増殖性障害を治療する方法であって、放射線療法と併用して、ある量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩若しくは溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含み、その化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量が、その放射線療法と併用して、その哺乳動物における異常細胞増殖を阻害するのに、又は過剰増殖性障害を治療するのに有効である方法に関する。放射線療法を施す技術は当技術分野において知られ、これらの技術は、本明細書に記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。

本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、及び／又は異常細胞の成長を阻害する目的のための放射線治療に、これらの異常細胞をより敏感にすることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、放射線による治療に対して哺乳動物における異常細胞を増感させる（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）方法であって、ある量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその化合物の塩若しくは溶媒和物若しくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含み、その量が、放射線で治療するために異常細胞を増感させるのに有効である方法に関する。この方法における本化合物、塩、若しくは溶媒和物の量は、本明細書に記載の、このような化合物の有効量を確認する手段によって決定することができる。

本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害する方法、また哺乳動物における異常細胞増殖を阻害する医薬組成物であって、ある量の本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩若しくは溶媒和物、そのプロドラッグ、或いはその同位体標識化誘導体、並びに、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤及び抗増殖剤から選択されるある量の１種又は複数の物質を含む方法にも、また医薬組成物にも関する。

ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管形成剤を、本明細書に記載の本発明の化合物及び医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、及びロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックス−メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、参照によりそれらの全文が本明細書に組み込まれている国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公告第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公告）、欧州特許公告第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公告）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及び、欧州特許公告第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公告）中に記載されている。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又はまったく有しないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。

用語「異常な細胞増殖（ａｂｎｏｒｍａｌｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ）」及び「過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、本出願において区別なく使用している。

本明細書において使用している「異常な細胞増殖」は、特に指示していない限り、正常な規則的機序に依存していない（例えば接触阻害が失われている）細胞増殖を指す。これには、例えば、（１）変異チロシンキナーゼの発現又は受容体チロシンキナーゼの過発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常（ａｂｅｒｒａｎｔ）チロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼにより増殖する何らかの腫瘍、（４）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖する何らかの腫瘍、並びに（５）異常セリン／テロインキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な成長が含まれる。

本明細書において使用している用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、特に指示していない限り、このような用語が当てはまる障害又は状態、或いはこのような障害又は状態の１つ又は複数の症状の進行を逆行させること、軽減すること、抑制すること、或いはそれらを予防することを意味する。本明細書において使用している用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、別に指示していない限り、直前に定義している「治療する」のように、治療する行為を指す。

このような量に対応するであろう所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重篤度、治療を必要とする哺乳動物の個性（例えば重量）などの因子に応じて変動するであろうが、それでもやはり当分野の熟練者により常用的に決定することができる。「治療する」は、ＭＥＫの活性により少なくとも一部影響を受ける、ヒトなどの哺乳動物における疾患状態の少なくとも緩和を意味することを意図しており、特にある哺乳動物がその疾患状態に罹り易いことが判明しているが、その哺乳動物がその疾患状態を有していると未だ診断されていない場合に、その疾患の発生を予防すること；その疾患状態を調節し且つ／又は抑制すること；並びに／或いはその疾患状態を軽減することが含まれるが、それらのことに限定されない。

ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防処置を含む）向けに式Ｉ〜Ｖの化合物又は薬学的に許容できるその化合物の塩若しくはプロドラッグを使用するためには、その化合物又は塩若しくはプロドラッグを通常は、医薬組成物としての標準的な製薬方法に従って製剤する。本発明のこの態様により、本明細書において上記に定義した式Ｉ〜Ｖの化合物又は薬学的に許容できるその化合物の塩若しくはプロドラッグを、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、経口用（例えば錠剤、ロゼンジ、ハード若しくはソフトカプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散可能な粉末若しくは顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液又は懸濁液として）、吸入投与向け（例えば微粉砕粉末、又は液体エアロゾルとして）、吹入投与向け（例えば微粉砕粉末として）、或いは非経口投与向け（例えば静脈内、皮下若しくは筋肉内投与向け滅菌水性若しくは油性溶液として、又は直腸投与向け座薬として）に適した形態におけるものとすることができる。例えば、経口用に意図した組成物は、例えば１種又は複数の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は防腐剤を含有できる。

錠剤製剤として適切な薬学的に許容できる賦形剤には、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒及び崩壊剤、デンプンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルなどの防腐剤、及びアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、無被覆物又は被覆物のいずれかとして、それらの崩壊性、及びその後の胃腸管内での有効成分吸収性を調節し、或いはそれらの安定性及び／又は外観を改良でき、いずれかの場合、当技術分野で公知の従来の被覆剤及び被覆手順を用いる。

経口用組成物は、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤の形態とすることができ、或いは、有効成分が水と、又はラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として存在させることができる。

水性懸濁液は、一般に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチン、又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いは脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステル、例えばポリエチレンソルビトールモノオレエートとエチレンオキシドの縮合生成物、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステル、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートとエチレンオキシドの縮合生成物などの１種又は複数の分散若しくは湿潤剤と一緒に、微粉砕された形態における有効成分を含有する。水性懸濁液は、１種又は複数の防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームなど）をも含有できる。

植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油など）又は鉱物油（流動パラフィンなど）中に有効成分を懸濁させることにより油性懸濁液をも製剤できる。油性懸濁液は、みつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤をも含有できる。上記に示したものなどの甘味剤、及び芳香剤をも添加して、口に合った経口製剤を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存できる。

水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散可能な粉末及び顆粒は一般に、分散若しくは湿潤剤、懸濁化剤、及び１種又は複数の防腐剤と一緒に有効成分を含有する。適切な分散若しくは湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上記において言及したものにより例示される。甘味剤、芳香剤、及び着色剤などの追加の賦形剤も存在できる。

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態においても存在できる。油性相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、又は、例えば流動パラフィンなどの鉱物油、或いはこれらのいずれかの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴム若しくはトラガカントガムなどの天然産ガム、ダイズ、レシチンなどの天然産ホスファチド、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されたエステル若しくは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物とすることができる。このエマルションは、甘味剤、芳香剤、及び防腐剤を含有できる。

シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤でき、粘滑剤、防腐剤、芳香剤、及び／又は着色剤をも含有できる。

本医薬組成物は、滅菌注射用水性若しくは油性懸濁液の形態とすることもでき、上記において言及している１種又は複数の適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の手順により製剤できる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的許容可能希釈剤若しくは溶媒中における滅菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてもよい。

常温で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して医薬を放出するであろう適切な無刺激性賦形剤と共に、有効成分を混合することにより座薬製剤を調製できる。適切な賦形剤には、例えばカカオ脂、及びポリエチレングリコールが含まれる。

クリーム、軟膏、ゲル、及び水性若しくは油性溶液又は懸濁液などの局所用製剤は一般に、当技術分野で公知の従来の手順を使用して、従来の局所用として許容できる媒体又は希釈剤と共に有効成分を製剤することにより得ることができる。

吹入による投与用の組成物は、平均粒径、例えば３０μｍ若しくははるかにそれ未満の粒子を含有する微粉砕粉末であって、粉末それ自体が有効成分を単独で含むか又は１種若しくは複数の生理学的に許容できるラクトースなどの担体で希釈して含むかいずれかの粉末の形態とすることができる。次いで吹入用粉末は、公知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの吹入用に使用しているものなどのターボ吸入器装置で使用するために、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含むカプセル内に保有するのが便利である。

吸入による投与用の組成物は、微粉砕した固体又は液体の小滴のいずれかを含有するエアロゾルとして有効成分を小出しするようにした従来の加圧エアロゾルの形態とすることができる。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素などの従来のエアロゾル噴霧剤が使用でき、またエアロゾル装置は、計量した量の有効成分を小出しする配置とするのが便利である。

製剤に関するさらなる情報については、特に参照により本明細書に組み込まれているＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（編集委員長；ＣｏｒｗｉｎＨａｎｓｃｈ）、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ１９９０の第５巻中の２５．２章を参照されたい。

１種又は複数の賦形剤と組み合わせて１回投薬量形態を生成させる本発明の化合物の量は、治療される被験者、障害又は状態の重篤度、投与用量、化合物の性質、及び処方する医師の裁量に応じて必然的に変動するであろう。しかし、有効な投薬量は、１回の又は分割した用量として、体重１ｋｇ当り１日当り約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトについては、この投薬量は約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になるであろう。いくつかの例では、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分以上となる恐れがあるが、他の場合には、もっと多い用量が、何ら副作用を招くことなしに使用でき、その場合は、このように多い用量を最初に、その日全体にわたっていくつかの少ない投与用量に分けている。投与経路及び投与計画に関するさらなる情報については、特に参照により本明細書に組み込まれているＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（編集委員長；ＣｏｒｗｉｎＨａｎｓｃｈ）、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ１９９０の第５巻中の２５．３章を参照されたい。

式Ｉ〜Ｖの化合物の治療若しくは予防目的のための投与量の大きさは、公知の医薬品の原則により、動物又は患者の状態の特性及び重篤度、年齢、及び性別、並びに投薬経路によって、当然変動するであろう。

本発明の化合物は単独で、ＭＥＫの阻害によって利益を受けるであろう疾患状態の治療に使用される他の医薬品及び治療法と組み合わせて使用できる。例えば、ビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤；シスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤；５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシル尿素などの代謝拮抗剤；或いは例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号中で開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ；増殖因子阻害剤；化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）及びＢＩＢＸ−１３８２（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社）などの、ＥＧＲＦ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（表皮細胞増殖因子受容体）応答を阻害することができる薬剤などのシグナル伝達阻害剤；ＳＵ−６６６８（米国、カリフォルニア州、南サンフランシスコのＳｕｇｅｎＩｎｃ．）又は米国、カリフォルニア州、南サンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体などのＶＥＧＦ阻害剤；細胞周期阻害剤；アドリアマイシン及びブレオマイシンなどのインターカレート抗生物質；酵素、例えばインターフェロン；並びにＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ））などの抗エストロゲン物質、又は例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン物質などの抗ホルモン剤を含むが、それらに限定されない１種又は複数の他の抗腫瘍物質と組み合わせて、本発明の一化合物を適用できる。このような併用（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）治療は個々の治療成分を、同時に、順次に、又は別個に投与することによって達成できる。

式Ｉ〜Ｖの化合物は、温血動物（ヒトを含む）に使用する治療剤として第１に価値があるが、ＭＥＫの影響を阻害する必要がある場合にはいつでも、それらはまた有用である。したがって、それらの化合物は、新たな生物学的試験の開発において、また新たな薬理学的薬剤のための研究において使用する薬理学的標準として有用である。

本発明の化合物の活性は、次の手順によって測定できる。Ｎ−末端に６個のＨｉｓ（ヒスチジン）タグの付いた恒常的活性ＭＥＫ−１（２−３９３）を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中に発現させ、タンパク質を従来の方法により精製する（Ａｈｎｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９４、２６５、９６６〜９７０）。ＭＥＫ１の活性は、ＭＥＫ−１が存在する状態で、大腸菌中に発現させて従来の方法により精製したＮ−末端Ｈｉｓタグ付きＥＲＫ２上への、γ−^３３Ｐ−ＡＴＰからのγ−^３３Ｐ−リン酸エステルの組込みを測定することにより評価する。検定は、９６ウェルのポリプロピレンプレートで実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ）は、ｐＨ７．４のＨｅｐｅｓ２５ミリモル、ＭｇＣｌ_２１０ミリモル、β−グリセロールホスフェート５ミリモル、オルトバナジン酸Ｎａ１００マイクロモル、ＤＴＴ５ミリモル、ＭＥＫ１５ナノモル、及びＥＲＫ２１マイクロモルを含む。阻害剤はＤＭＳＯ中に懸濁させ、対照を含むすべての反応は、最終濃度１％ＤＭＳＯで実施する。ＡＴＰ１０マイクロモルの添加（０．５μＣｉγ−^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルによる）によって反応を開始し、周囲温度で４５分間インキュベートする。等体積の２５％ＴＣＡを添加して反応を停止させ、タンパク質を沈殿させる。ＴｏｍｔｅｃＭＡＣＨＩＩＩハーベスタを使用して、沈殿したタンパク質をガラス繊維Ｂフィルタプレート上に捕集し、過剰の標識付きＡＴＰを洗浄除去する。プレートを空気乾燥してから、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０を添加し、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートを計数する。この検定において、本発明の化合物は、５０マイクロモル未満のＩＣ_５０を示した。

本発明に包含する本発明の代表的な化合物には、実施例の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、又はそれらのプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。下記に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図しており、本明細書又は本特許請求の範囲を限定しようとするものでは決してない。

すべての論文、及び特許を含む参考文献の本出願における開示が、参照により本明細書に組み込まれている。

本発明を例示するために、下記の実施例が含まれている。しかし、これらの実施例が本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆しようとしているだけであることを理解するべきである。記載されている化学反応が、いくつかの他の本発明のＭＥＫ阻害剤を調製するのに容易に適応させることができるものであり、本発明の化合物を調製する代替的方法が本発明の範囲内に存在すると考えられることが、当業者には認識されよう。例えば、本発明により例示されていない化合物の合成を、当業者には明らかである改変により、例えば干渉基の適切な保護、記載されている試薬以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬の使用、及び／又は反応条件の常用的な修正により首尾よく行うことができる。別法として、本明細書において開示されているか、当技術分野で公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するのに適用可能性を有すると認識されよう。

下記に記載している実施例において、特記なき限り、すべての温度は摂氏で示している。試薬は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、又はＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給業者から購入し、特記なき限り、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン、及び１，２−ジフルオロエタンは、シュアシールボトルでＡｌｄｒｉｃｈ社から購入し受け入れたまま使用した。

下記に示す反応は、窒素若しくはアルゴンの正圧下で、又は乾燥管（特記なき限り）により無水溶媒中で一般に実施し、反応フラスコに通常、注射器により基質及び試薬を導入するためゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は熱乾燥した。

シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ系（製造業者：ＤｙａｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で、又はシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で、カラムクロマトグラフィーを行った。

３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ社機器で、又は４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ社機器で、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、対照としてクロロホルムを使用し（７．２５ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ_３溶液として得られた（ｐｐｍとして報告した）。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒を使用した。多重ピークを報告する場合、次の略語を用いた：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、これを示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告している。

（実施例１）

６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（９ａ）の合成
化合物９ａの合成のための反応スキームを図１に示す。

ステップＡ：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２）の調製：−７８℃においてＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１）（５．０ｍＬ、４１．７ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．０Ｍ溶液、２１ｍＬ、４２ミリモル）を添加した。−７８℃で１時間攪拌の後、混合物を、ＴＨＦ（１Ｌ）中のＣＯ_２の溶液に添加した。ドライアイス浴を取り除き、室温で反応混合物を１晩にわたり攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（８３５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、エーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。集合した有機物を５％ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、濃ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ０）。得られた懸濁液をエーテルで抽出し（２×３００ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、７．７０ｇ（収率７２％）の所望の生成物（２）を得た。

ステップＢ：５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（３）の調製：−７８℃においてＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（４９．０ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン中における２Ｍ）の溶液に、２−クロロフェニルアミン（６．５０ｍＬ、６０．６ミリモル）を添加した。１０分間激しく攪拌した後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（２）（７．７０ｇ、３０．２ミリモル）の溶液を添加した。ドライアイス浴を取り除き、室温で反応混合物を４時間攪拌した。混合物を濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で処理し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。沸騰ＣＨ_２Ｃｌ_２と共に粉砕することにより精製し、黄色固体として７．２４ｇ（６６％）の所望の酸（３）を得た。

ステップＣ：５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（４）の調製：室温においてＴＨＦ：ＭｅＯＨの３：１混合物（３２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（３）（４．５０ｇ、１２．４ミリモル）の溶液に、（トリメチルシリル）−ジアゾメタン（ヘキサン中における２Ｍ溶液の８．１０ｍｌ）を添加した。２時間攪拌した後、反応混合物は酢酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧濃縮して、４．３５ｇ（９３％）の所望のメチルエステル（４）を得た。

ステップＤ：２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル安息香酸メチルエステル（５）の調製：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（４）（１０１ｍｇ、０．２６８ミリモル）、ＴＭＳ−アセチレン（０．０４５ｍＬ、０．３１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１８．７ｍｇ、０．０２６１ミリモル）、ＣｕＩ（５．１ｍｇ、０．０２７ミリモル）、及びｉ−Ｐｒ_２ＮＨ（０．０７５ｍＬ、０．５３ミリモル）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、及び食塩水（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（１００％へキサン〜ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、８１．３ｍｇ（収率７７％）の所望の生成物（５）を得た。

ステップＥ：５−アセチル−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（６）の調製：８０％アセトン水溶液（２．５ｍＬ）中の、２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル安息香酸メチルエステル（５）（７９．４ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＨｇＳＯ_４（５９．８ｍｇ、２．０ミリモル）、及び濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．０２ｍＬ、０．４０ミリモル）の混合物を、４８時間還流させた。反応液（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、５０．１ｍｇ（７３％）の所望の生成物（６）を得た。

ステップＦ：６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７）の調製：プロパン−２−オンオキシム（３５ｍｇ、０．４７ミリモル）に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４７ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を添加した。３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−アセチル−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（６）（５０．０ｍｇ、０．１４７ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０℃までゆっくり加温し、２時間攪拌した。反応混合物は、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、５−アセチル−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３−フルオロ−４−イソプロピリデンアミノオキシ安息香酸メチルエステルを得た。回収したオキシムを、５％ＨＣｌ水溶液とＭｅＯＨとの１：１混合物（３０ｍｌ）中に懸濁させ、加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（ヘキサン中の４０％塩化メチレン）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１７ｍｇ（２ステップについて３５％）の所望の生成物（７）を得た。

ステップＧ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ａ）の調製：６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７）（１８．６ｍｇ、０．０５５６ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンアミド（１２．０ｍｇ、０．０６６７ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中において１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２×）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１２．６ｍｇ（５５％）の所望の生成物（８ａ）を得た。

ステップＨ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（９ａ）の調製：室温において、ＴＨＦ−水（３ｍＬ／１．５ｍＬ）中の６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ａ）（２００ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。１５時間後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ１まで酸性にし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１９１．５ｍｇ（９９％）の粗製酸（９ａ）を得て、この酸をさらに精製せずに使用した。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３９７、３９９（Ｍ＋、Ｂｒ、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例２）

６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（１０ａ）の合成
化合物１０ａの合成のための反応スキームを図１に示す。室温において、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（９ａ）（５０．０ｍｇ、０．１２５ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（２４．６ｍｇ、０．１６１ミリモル）、Ｅｔ_３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４３ミリモル）、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン（１５．５ｍｇ、０．１７８ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）（３２．２ｍｇ、０．１６８ミリモル）を添加した。６日後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及び食塩水で洗浄した。その有機層を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ系（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．５％ＭｅＯＨ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７．６ｍｇ（収率４７％）の所望の生成物（１０ａ）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４６６、４６８（Ｍ＋、Ｂｒ、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例３）

６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（１２ａ）の合成
化合物１２ａの合成のための反応スキームを図２に示す。

ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（１１ａ）の調製：室温において、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（１０ａ）（７５．２ｍｇ、０．１８８ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（３８．２ｍｇ、０．２４９ミリモル）、Ｅｔ_３Ｎ（０．０８０ｍＬ、０．５７１ミリモル）、Ｏ−（２−ビニルオキシエチル）ヒドロキシルアミン（２８．５ｍｇ、０．２７６ミリモル）、及びＥＤＣｌ（４７．２ｍｇ、０．２４６ミリモル）を添加した。６日後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ系（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３％ＭｅＯＨ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７．８ｍｇ（６３％）の所望の生成物（１１ａ）を得た。

ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（１２ａ）の調製：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（１１ａ）（５５．４ｍｇ、０．１１４ミリモル）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、０．２３ｍＬ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）により６〜７に調節した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、５０．２ｍｇ（収率９６％）の所望の生成物（１２ａ）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４５６、４５８（Ｍ＋、Ｂｒ、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例４）

Ｎ−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１３ａ）の合成
化合物１３ａの合成のための反応スキームを図３に示す。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（９ａ）（４１ｍｇ、０．１０２ミリモル）、及びカルボニルジイミダゾール（２３ｍｇ、０．１４０ミリモル）の混合物を、密閉管型反応器内において５０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１７９ミリモル）を添加し、引き続きＤＢＵ（０．０２５ｍＬ、０．１６４ミリモル）を添加した。５０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、１ＮＨＣｌ、及び食塩水で洗浄した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７％ＭｅＯＨ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４ｍｇ（収率６５％）の所望の生成物（１３ａ）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４７４、４７６（Ｍ＋、Ｂｒ、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例５）

６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（９ｂ）の合成
化合物９ｂの合成のための反応スキームを図１に示す。

ステップＡ：６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ｂ）の調製：６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７）（１２９ｍｇ、０．３８４ミリモル）、及びＮ−クロロスクシンイミド（５７ｍｇ、０．４２１ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で１６時間攪拌した。濃ＨＣｌ（３μＬ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２×）。有機層を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７３ｍｇ（５２％）の所望の生成物（８ｂ）を得た。

ステップＢ：６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（９ｂ）の調製：６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ｂ）を使用して、実施例１のステップＨにより、化合物９ｂを調製して、６８ｍｇ（収率９８％）の所望の生成物（９ｂ）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３５３、３５５（Ｍ＋、Ｂｒ、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例６）

６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（１２ｂ）の合成
図４に示す、化合物１２ｂの合成のための反応スキームを出発材料として６−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（９ｂ）を使用し、実施例３のステップＡ及びＢにより実施して、２９ｍｇ（２ステップについて収率３８％）の１２ｂを得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４１２、４１４（Ｍ＋、Ｂｒ、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例７）

３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（１９）の合成
化合物１９の合成のための反応スキームを図５に示す。

ステップＡ：２−（２−クロロフェニルアミノ）−５−シアノ−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（１５）の調製：１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ：４．５ｍＬ）中における５−ブロモ−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（１４）（３．０１ｇ、７．９９ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（９３ｍｇ、０．１６２ミリモル）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（７３ｍｇ、０．０８０ミリモル）、及びＺｎ（ＣＮ）_２（５７３ｍｇ、４．７８ミリモル）の混合物を、密閉管型反応器内で加熱した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、濃ＮＨ_４ＯＨ、及び水の４：１：４（体積）混合物８ｍＬの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの混合物により抽出した。集合した有機抽出物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、濃ＮＨ_４ＯＨ、及び水の４：１：４（体積）混合物、並びに食塩水で洗浄した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（２回：ヘキサン中の１００％ヘキサン〜３５％ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでヘキサン中の３０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３３ｇ（５２％）の所望の生成物（１５）を得た。

ステップＢ：３−アミノ−６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１７）の調製：室温において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のプロパン−２−オンオキシム（２８５ｍｇ、３．８２ミリモル）の攪拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液の３．８０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）でさらに希釈し、３０分後０℃まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニルアミノ）−５−シアノ−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（１５）（６００ｍｇ、１．８６ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温した。９０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応混合物のクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣（１６）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、またジエチルエーテル中の２ＭＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、及び水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．５％ＭｅＯＨ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３９９ｍｇ（６４％）の所望の生成物（１７）を得た。

ステップＣ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１８）の調製：出発材料として化合物１７を使用して、実施例１のステップＧにより化合物１８を調製した。

ステップＤ：３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（１９）の調製：化合物１９は、出発材料として３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１８）を使用して、実施例１のステップＨにより調製して、１８８ｍｇ（収率９８％）の化合物１９を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３９８、４００（Ｍ＋、Ｂｒ、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例８）

３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（２１）の合成
図６に示す、化合物２１の合成のための反応スキームを出発材料として３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（１９）を使用し、実施例３のステップＡ及びＢにより達成して、１６ｍｇ（２ステップについて収率２３％）の化合物２１を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４５７、４５９（Ｍ＋、Ｂｒ、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例９）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３０）の合成
化合物３０の合成のための反応スキームを図７に示す。

ステップＡ：４，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２２）の調製：４，６−ジヒドロキシニコチン酸エチルエステル（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９８３、２０、１３６３）（２０．０ｇ、１０９ミリモル）に、ＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ、１０９２ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、内部反応混合物温度を２５℃未満に維持するような速度でトリエチルアミン（１５．２ｍＬ、１０９ミリモル）を１滴ずつ添加した。添加が完了すると、反応混合物を室温まで、次いで８０℃まで加温した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１６時間攪拌した。反応混合物を、砕いた氷２Ｌ上に注意深く注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ及びジエチルエーテルで抽出した。集合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。シリカゲルプラグ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を通過させることにより、この暗褐色液体を精製して、低融点黄色固体（１８．７ｇ、７８％）として所望の生成物（２２）を得た。

ステップＢ：４，６−ジクロロニコチン酸（２３）の調製：４：１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（６００ｍＬ）中の４，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２２）（２５．９５ｇ、１１８ミリモル）の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍＬ、６．２５Ｍ溶液）を添加した。３０分後、反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、１：１ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られたオフホワイト色固体をトルエンから２回濃縮して、白色固体（２１．７３ｇ、９６％）として所望の生成物（２３）を得た。

ステップＣ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロニコチン酸塩酸塩（２４）の調製：−７８℃においてＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェニルアミン（３５．０ｇ、１７２ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中の１Ｍ溶液の２６１ｍＬ）を１滴ずつ３０分にわたって添加した。１時間後、４，６−ジクロロニコチン酸（２３）（１５．７ｇ、８１．７ミリモル）を１滴ずつ３０分にわたって添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、１６時間攪拌した。反応混合物は、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌで酸性にした。得られた沈殿を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固形分はトルエンから２回濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と共に粉砕し、濾過により回収した。固形分をトルエンからさらに濃縮し（３×）、続いて減圧乾燥して、少量の水分を含有する所望の生成物（２４）（３６．０ｇ）を得た。

ステップＤ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸（２５）の調製：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロニコチン酸（２４）（３２．５４ｇ、８９．９ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３．０ｇ、９９．０ミリモル）を添加した。この懸濁液を室温で１晩にわたってそのまま攪拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）及び水（１Ｌ）で希釈して、濃厚な白色沈殿の生成をもたらし、この沈殿を濾過により単離し、水で洗浄した。固形分をＴＨＦに溶解した。２倍量のジエチルエーテルを添加し、有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、橙色固体が得られた。この固体をジエチルエーテルと共に粉砕してオフホワイト色固体（２５）（１３．３４ｇ、３７％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３９３、３９５、３９７（Ｍ−；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

別法として、４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸（２５）は、下記に記載している経路及び手順により合成することができる。

ＤＭＦ（７０５ｍＬ）中の４，６−ジヒドロキシニコチン酸エチルエステル（７０．５ｇ、３８５ミリモル）の懸濁液にＮ−クロロスクシンイミド（５６．５ｇ、４２３ミリモル）を少しずつ添加した。濃ＨＣｌ（３．２０ｍＬ、３８．５ミリモル）を添加した。２．５時間攪拌した後、水及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（７０ｍＬ）により、生成物を沈殿させた。２ＭＨＣｌ（３０ｍＬ）により、スラリーをｐＨ３まで酸性にした。濾過により、所望の生成物である５−クロロ−４，６−ジヒドロキシニコチン酸エチルエステルを淡黄色固体（７５．７ｇ、９０％）として単離した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ２１８、２２０（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

５−クロロ−４，６−ジヒドロキシニコチン酸エチルエステル（８．０５ｇ、３７ミリモル）を、オキシ塩化リン（３０ｍＬ、２９６ミリモル）中に懸濁させた。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５．１６ｍＬ、３７．０ミリモル）を添加した。反応液を６０℃に３時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、１５分間攪拌し、酢酸エチル（２×）、及びジエチルエーテル（１×）で抽出した。集合した有機抽出物を食塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して褐色液体とした。粗生成物は、シリカゲルプラグを通過させ、ジクロロメタンにより溶離した。所望の生成物である４，５，６−トリクロロニコチン酸エチルエステルが、黄色液体（７．７６ｇ、８２％）として得られた。

４：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４，５，６−トリクロロ−ニコチン酸エチルエステル（７．７６ｇ、３０．５ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ溶液、６１．０ｍＬ、６１．０ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、濃ＨＣｌの添加により反応液をｐＨ１まで酸性とし、酢酸エチルで希釈し、水（３×）及び食塩水（２×）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物、４，５，６−トリクロロニコチン酸を、オフホワイト色固体（６．７７ｇ、９８％）として得た。

−７８℃まで冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェニルアミン（７．１０ｇ、３５．０ミリモル）の攪拌した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、５３．０ｍＬ、５３．０ミリモル）を１滴ずつ添加した。１時間後、４，５，６−トリクロロニコチン酸（３．７３ｇ、１６．５ミリモル）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液として１滴ずつ添加した。反応液を、１晩にわたって攪拌しながら室温までそのままゆっくり加温した。懸濁液を、１ＭＨＣｌ及び酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。集合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して黄褐色固体とした。この固体をジエチルエーテルと共に１晩にわたって粉砕し、固形分を濾過により単離して、黄褐着色固体（４．８５ｇ、７５％）として所望の生成物（２５）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３９５、３９７（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＥ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸メチルエステル（２６）の調製：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸（２５）（１４．６７ｇ、３７ミリモル）の懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ溶液、３７ｍＬ、７４ミリモル）をゆっくり添加した。添加が完了した後、得られたスラリーをヘキサン（６００ｍＬ）で希釈し、固形分を濾過により単離し、ヘキサンで洗浄した。所望の生成物を、オフホワイト色固体（１０．０６ｇ）として単離した。ヘキサン洗浄液を濃縮し、固形分は、シリカゲルプラグを通過させ、ジクロロメタンにより溶離した。生成物含有部分の濃縮により、追加的な３．８３ｇの所望の生成物（２６）を得て、合計して１３．８９ｇ（９１％）となった。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０９、４１１、４１３（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＦ：６−アジド−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロニコチン酸メチルエステル（２７）の調製：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸メチルエステル（２６）（１３．８９ｇ、３３．８ミリモル）の懸濁液に、アジ化ナトリウム（４．４ｇ、６８ミリモル）を添加し、混合物を室温で１晩にわたってそのまま攪拌した。溶液を水（６００ｍＬ）で希釈し、得られた白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。固形分をＴＨＦに溶解した。２倍量のジエチルエーテルを添加し、有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色固体（１２．９４ｇ、９２％）として所望の生成物（２７）とした。

ステップＧ：６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロニコチン酸メチルエステル（２８）の調製：３：１ジクロロメタン／酢酸（３００ｍＬ）中の６−アジド−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロニコチン酸メチルエステル（２７）（１２．９４ｇ、３１ミリモル）の懸濁液に、亜鉛粉末（１０ｇ、１５５ミリモル）を少しずつ添加した。１５分後反応混合物を酢酸エチル７００ｍＬ中に注ぎ、水、飽和重炭酸ナトリウム、及び食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、オフホワイト色固体（１１．８５ｇ、９８％）として所望の生成物（２８）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９０、３９２、３９４（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＨ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２９）の調製：密閉管に入れたＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロニコチン酸メチルエステル（２８）の懸濁液に、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液、０．７０ｍＬ、５．７ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、次いでそのまま室温まで冷却し、１晩にわたり攪拌した。暗褐色溶液を水（７０ｍＬ）で希釈し、得られた淡褐色沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。この固形分をＴＨＦに溶解した。２倍量の酢酸エチルを添加し、有機溶液を食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、褐色固体を得た。水性濾液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この材料を、以前に単離した褐色固体と集合し、集合した材料をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、続いて２０：１ジクロロメタン／メタノール）に掛けた。所望の生成物（２９）を淡黄色固体（０．７５２ｇ、６４％）として単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１４、４１６、４１８（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＩ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３０）の調製：メタノール（３０ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２９）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、１４．６ｍＬ、１４．６ミリモル）を添加し、この溶液を室温でそのまま１晩攪拌した。回転蒸発によりメタノールを除去し、溶液を水で希釈し、１．０ＭＨＣｌの添加によりｐＨ２まで酸性とした。水性懸濁液を４：１酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、淡橙色固体（３０）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４００、４０２、４０４（Ｍ＋：Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

下記の化合物は、図７に示すものと同様な方法で合成した。

８−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３５６、３５８（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

８−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４３２、４３４（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

８−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３２４、３２６（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８０、３８２（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１０）

１−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−エタノン
この化合物は、実施例９、ステップＨの生成物である、化合物２９から調製している。０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２９）（２５ｍｇ、０．０６１ミリモル）の溶液に、Ｔｅｂｂｅ試薬（μ−クロロ−μ−メチレン［ビス（シクロペンタジエニル）チタン］ジメチル−アルミニウム、トルエン中の１Ｍ溶液、０．１２ｍＬ、０．１２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１０％水溶液、１ｍＬ）を添加し、この混合物を１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗製材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜１００：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、所望の生成物（６．８ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３９６、３９８、４００（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１１）

３−ブロモ−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
この化合物の合成のための反応スキームを下記に示す。

ステップＡ：３−ブロモ−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製。クロロホルム（１．０ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０７２ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４ｍｇ、０．０８０ミリモル）を添加した。５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＳＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、黄色固体（３３ｍｇ、９２％）とした。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９４、４９６、４９８（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＢ：３−ブロモ−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製。標記化合物の合成は、出発材料として３−ブロモ−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを使用し、実施例１のステップＨ、並びに実施例３のステップＡ及びＢにより実施して、淡黄色固体として２０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５３９、５４１、５４３（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１２）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
この化合物の合成のための反応スキームを下記に示す。

ステップＡ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸（４．２１ｇ、１０．６ミリモル）の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピル−イソ尿素（１０．６ｇ、５３ミリモル）を添加した。反応液を加熱還流した。３０分後反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、Ｋ_２ＣＯ_３（２×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。黄色固体をジクロロメタンと共に粉砕し、白色固形分を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮して、黄色固体（５．５３ｇ、９７％）として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４５１、４５３（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＢ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ、３．０３ミリモル）の溶液に、１−アミノ−プロパン−２−オール（２．４４ｇ、３０．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０３ミリモル）を添加した。反応液を加熱還流した。２３時間後反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、白色固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、白色固体（１．１１ｇ、７５％）として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９２、４９４（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＣ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−（２−オキソプロピルアミノ）−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。アセトニトリル（１．１ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロ−６（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．５７ミリモル）に、４Åモレキュラーシーブ及びＮ−メチルモルホリン（０．１０ｇ、０．８５ミリモル）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０３０ｇ、０．０８５ミリモル）を添加した。１時間攪拌した後、反応液はシリカゲルプラグを通過させて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、白色固体（８６ｍｇ、３１％）として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９０、４９２（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＤ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸の調製。４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−（２−オキソプロピルアミノ）−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．１５ミリモル）を、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５０ｍＬ）中に溶解した。１０分後、氷及び水を、また混合物を１０分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａＯＨで中和し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１６、４１８（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＥ：７−（４ｂブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの調製。標記化合物の合成は、出発材料として７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸を使用し、実施例２により実施して、８ｍｇ（１８％）の所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４８５、４８７（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１３）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（３１）の合成
図８は化合物３１の合成のための反応スキームを示しており、出発材料として７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３０）を使用して、実施例２の方法により調製して、４．１ｇ（収率５３％）の化合物３１を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ４６７、４６９、４７１（Ｍ−：Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

実施例９のステップＣにおける適当なアニリンを使用して図７、８、及び９に示すのと同様の方法で下記の化合物を合成した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４５３、４５５、４５７（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

８−クロロ−７−（２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７５、３７７（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４３、４４５、４４７（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

８−クロロ−７−（２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６５、３６７（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

８−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド
ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４１３、４１５、４１７（Ｍ−、Ｃｌパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８４、３８６、３８８（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

８−クロロ−７−（２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３０６、３０８（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

８−クロロ−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４０、３４２（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

８−クロロ−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０９、４１１（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例１４）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（３３ａ）の合成
化合物３３ａの合成のための反応スキームを図９に示す。７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３０）を使用し、実施例３のステップＡ及びＢにより調製して、４４ｍｇ（２ステップについて収率４０％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５９、４６１、４６３（Ｍ＋：Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１５）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（３６）の合成
化合物３６の合成のための反応スキームを図１０に示す。

ステップＡ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（３４）：Ｋａｔｒｉｔｚｋｙｅｔａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、６８、４９３５〜４９３７：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５、３２０９〜３２１３）の手順を修正したものにより調製を達成した。ジクロロエチレン（１ｍＬ）中の６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロニコチン酸メチルエステル（２８）（３０ｍｇ、０．０７６ミリモル）の懸濁液に、ビス（ベンゾトリアザゾール）付加物（１−メチルピペラジンにより生成される）（１０６ｍｇ、０．２３０ミリモル）を添加し、続いてＺｎＢｒ_２（５２ｍｇ、０．２３０ミリモル）を添加した。反応混合物を還流して１０時間、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。集合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（６０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（３１ｍｇ、７９％）として、所望の生成物（３４）を得た。

ステップＢ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（３６）：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（３４）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（５９μＬ、１Ｍ溶液）を添加した。１８時間攪拌した後、反応混合物を乾固するまで濃縮した。残渣（３５）をトルエンで希釈し、濃縮し（反復し）、３１ｍｇの回収した黄色残渣（３５）を精製せずに先に進んだ。残渣（３５）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中における２Ｍ溶液の１５０μＬ）を添加した。１滴のＤＭＦを添加し、反応混合物を室温まで加温した。１０分後、混合物の濃縮に続いて、トルエンから２回濃縮し、次いで減圧乾燥した。得られた黄色固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却し、シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（１６ｍｇ、０．１８０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（１５：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体（１２ｍｇ、３７％）として所望の生成物（３６）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５６７、５６９、５７１（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１６）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（３７）の合成
化合物３７の合成のための反応スキームを図１０に示す。化合物３７は、６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロニコチン酸メチルエステル（２８）、及びビス（ベンゾトリアザゾール）付加物（モルホリンにより生成）を使用し、実施例１５のステップＡ及びＢにより調製して、２ｍｇ（２ステップについて収率８％）の所望の生成物（３７）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５５４、５５６、５５８（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１７）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（３８）の合成
化合物３８の合成のための反応スキームを図１０に示す。化合物３８は、６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロニコチン酸メチルエステル（２８）、及びビス（ベンゾトリアザゾール）付加物（ジメチルアミンにより生成）を使用し、実施例１５のステップＡ及びＢにより調製して、１６ｍｇ（２ステップについて収率３７％）の所望の生成物（３８）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１２、５１４、５１６（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１８）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−ピペリジン−１−イルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（３９）の合成
化合物３９の合成のための反応スキームを図１１に示す。化合物３９は、Ｔ．Ｋｅｒｃｈｅｒら（作成中原稿）の手順を修正したものにより調製した。ピペリジン（４μＬ、０．０４３ミリモル）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（５μＬ、０．０６５ミリモル）を、６：１ＭｅＣＮ／水（０．５ｍｌ）中に溶解し、３０分間攪拌した。７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（３３ａ）（１０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（１ｍｇ、０．００２ミリモル）を添加した。１６時間攪拌した後、追加のトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（１ｍｇ）、ピペリジン（３．８μＬ）及びホルムアルデヒド水溶液（３．８μＬ）を添加した。約６０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％Ｋ_２ＣＯ_３、及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ→２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ→９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（６ｍｇ、５０％）として所望の生成物（３９）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５５６、５５８、５６０（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

図１１に示すものと同様の方法で、下記の化合物を合成した。

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−モルホリン−４−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを合成するための反応スキームは、図１１に示すものと同様であり、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（３３ａ）及びモルホリンを使用して、所望の生成物を得ている。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５６８、５７０、５７２（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドを合成するための反応スキームは、図１１に示すものと同様であり、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（３３ａ）及びジメチルアミンを使用して、所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５２８、５３０、５３２（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

４−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−６−シクロプロピルメトキシカルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−６−シクロプロピルメトキシカルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成するための反応スキームは、図１１に示すものと同様であり、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（３３ａ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ６６９、６７１、６７３（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドを合成するための反応スキームは、図１１に示すものと同様であり、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（３３ａ）及び１−メチルピペラジンを使用して、所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５８１、５８３、５８５（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エトキシアミド
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エトキシアミドを合成するための反応スキームは、図１１に示すものと同様であり、７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−８−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エトキシアミド及びモルホリンを使用して、所望の生成物を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１０、５１２（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例１９）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（４４ａ）の合成
化合物４４ａの合成のための反応スキームを図１２に示す。

ステップＡ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）の調製：ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロニコチン酸塩酸塩（２４）（２．９１ｇ、７．３１ミリモル）の懸濁液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（８．０４ｇ、４０．１ミリモル）を添加した。室温で２時間及び還流して３０分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ系（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４０）（３．２８ｇ、７８％）を得た。

ステップＢ：６−アジド−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル−アミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１）の調製：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）（３．２３ｇ、７．７３ミリモル）の混合物に、アジ化ナトリウム（１．５１ｇ、２３．２ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（反復した）によって精製して、所望の生成物（４１）（１．４１ｇ、４３％）を得た。

ステップＣ：６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２）の調製：６−アジド−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１）を使用して、実施例９のステップＧに記載しているように化合物４２を調製した。

ステップＤ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４３）の調製：ＥｔＯＨ（６３０μＬ）中の６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２）（５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）の混合物に、クロロアセトアルデヒド（１２μＬ、０．１８８ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌した後、追加の１２μＬのクロロアセトアルデヒドを添加し、１０時間加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、濁った半溶液が得られた。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄した。有機層は沈殿を含有し、濾過によりそれを回収して、所望の生成物（４３）（１５ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３６４、３６６（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＥ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（４４ａ）の調製：０℃においてＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４３）（１５ｍｇ、０．０４１ミリモル）の攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中における２．０Ｍ溶液、１０２μＬ）を添加した。１滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温まで加温し、２５分間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンから２回濃縮し、減圧乾燥した。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却し、シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（３６ｍｇ、０．４０９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ〜２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体（６ｍｇ、３１％）として所望の生成物（４４ａ）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４３３、４３５（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

実施例９のステップＣにおける適当なアニリンを使用して図１２に示すのと同様の方法で下記の化合物を合成した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３５０、３５２（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１９、４２１（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０９、４１１（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例２０）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（４７ａ）の合成
化合物４７ａの合成のための反応スキームを図１３に示す。

ステップＡ：６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）の調製：１：１ＭｅＯＨ／水（２５ｍＬ）中の６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２）（１．００ｇ、２．５１ミリモル）の混合物に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（８８９ｍｇ、２．５０８ミリモル）を添加した。約２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を０．５ＮＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃで逆抽出した。集合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（２０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（７５ｍｇ、７％）として所望の生成物（４５）を得た。

ステップＢ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４６）の調製：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）（７５ｍｇ、０．１８０ミリモル）の混合物に、クロロアセトアルデヒド（２３μＬ、０．３６０ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で１０時間攪拌した後、追加のクロロアセトアルデヒド１０μＬを添加し、３３時間加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過により所望の生成物（４６）を回収した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、追加の生成物（４６）を得た（５１ｍｇ、集合回収率７４％）。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３８２、３８４、３８６（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

別法として下記に示す経路により、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４６）を合成した。

この代替的手順の第１のステップにおいて、４，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３、３０、８５５〜８５９）を使用して、実施例９、ステップＢ中に記載している代替的手順により４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−ブロモ−６−クロロニコチン酸を合成した。

ステップＣ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（４７ａ）の調製：化合物４７は、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４６）を使用し、実施例１９のステップＥに記載しているように調製して、白色固体として１５ｍｇ（２４％）の所望の生成物（４７ａ）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５３、４５５、４５７（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

図１３に示す方法と同様の方法で、下記の化合物を合成した。

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）アミド
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４４３、４４５、４４７（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６８、３７０（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３７、４３９（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６４、３６６（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４４０、４４２（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１）を検出した。

７−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３２４、３２６（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例２１）

３−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
この化合物の合成のための反応スキームを下記に示す。

ステップＡ：３−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製。実施例２０、ステップＢにおいて記載した代替的手順と同様な方法で合成した７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（５７．０ｍｇ、０．１６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１７．０ｍｇ、０．１３ミリモル）及びＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液、１６μＬ、０．０１６ミリモル）を添加した。１６時間攪拌した後、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＳＯ_３及、水（２×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、黄色固体まで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、淡黄色固体（４０ｍｇ、６４％）として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８８、３９０（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

ステップＢ：３−クロロ−７−（２，４−ジクロル−フェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドの調製。０℃まで冷却したＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（３８ｍｇ、０．０９８ミリモル）及びＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（２５ｍｇ、０．２４ミリモル）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中の１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ミリモル）を添加した。この溶液はそのまま室温まで加温し、１６時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水（３×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、黄色液体まで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１〜１０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体（４２ｍｇ、９３％）として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５９、４６１（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

ステップＣ：３−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミドの調製。実施例３、ステップＢにより３−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドを、所望の生成物に変換して、淡黄色固体として３１ｍｇ（７８％）の所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４３３、４３５（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例２２）

７−（４−エチル−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エトキシアミド
この化合物の合成のための反応スキームを下記に示す。

ステップＡ：８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ビニルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製。実施例２０、ステップＢに示した代替的合成と同様な方法で合成した８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）をイソプロピルアルコール（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に懸濁させた。ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（９０ｍｇ、０．６７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１６５ｍＬ、１．２ミリモル）を添加し、この時点で反応混合物は溶液となった。反応混合物にＮ_２を吹付けた（ｓｐａｒｇｅｄ）。次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（２モル％、９ｍｇ）を添加し、反応液を９０℃まで加熱し、Ｎ_２下で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、続いて酢酸エチル（２×）で抽出した。集合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、暗黄色固体として所望の生成物（１４３ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋１）を検出した。

ステップＢ：７−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製。８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１６５ｍｇ、０．５０ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６７ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、Ｈ_２の雰囲気下に置いた。反応混合物を、室温で１６時間激しく攪拌した。反応混合物はセライトを通して濾過し、エタノール及びテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を黄色油まで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜２０：１ジクロロメタン／メタノールの勾配）により粗生成物を精製して、暗黄色固体として所望の生成物（１１０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋１）を検出した。

ステップＣ：７−（４−エチル−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エトキシ−アミドの調製。Ｏ−エチル−ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ塩を使用して、実施例２１のステップＢの手順により７−（４−エチル−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）を所望の生成物に変換して、黄色着色固体（３１ｍｇ、７１％）として所望の生成物を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋１）を検出した。

（実施例２３）

３−エチル−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
この化合物の合成のための反応スキームを下記に示す。

ステップＡ：８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１７２ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１３４ｍｇ、０．６０ミリモル）を一度に添加し、攪拌１０分後に、濃い析出物が得られた。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＳＯ_３、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濃縮により、黄色固体（２４１ｍｇ、１００％）として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋１）を検出した。

ステップＢ：８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−３−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製。８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２３ミリモル）、及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１６ｍｇ、０．０２３ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（９５μＬ、０．６８ミリモル）、及びトリメチルシリルアセチレン（３８μＬ、０．２７ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×）、食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、暗褐色固体まで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により、黄色液体として所望の生成物（３０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋１）を検出した。

ステップＣ：３−エチニル−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの溶液に、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、褐色残渣まで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜８０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により、黄色液体として所望の生成物（１６ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋１）を検出した。

ステップＤ：３−エチル−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製。水素の雰囲気下（風船）で３−エチニル−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１６ｍｇ、０．０４７ミリモル）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の混合物を１時間激しく攪拌した。ジクロロメタンですすぐプラグを通して混合物を濾過し、濃縮して黄色発泡体として所望の生成物（１４ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋１）を検出した。

ステップＥ：３−エチル−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドの調製。実施例２１のステップＡ、及び実施例３のステップＢ、ステップＢにより、３−エチル−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１４ｍｇ、０．０４１ミリモル）を所望の生成物（塩酸塩）に変換して、黄褐着色固体（２ステップにわたり９ｍｇ、５１％）として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１）を検出した。

（実施例２４）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（５３ａ）の合成
化合物５３ａの合成のための反応スキームを図１４に示す。

ステップＡ：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−ヒドラジノニコチン酸エチルエステル（４９）の調製：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸から標準方法により４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（４８）を調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（４８）（１．７２ｇ、４．０５ミリモル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５９ｍＬ、１２．１６ミリモル）を添加した。９０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４９）（３０７ｍｇ、１８％）を得た。

ステップＢ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５１ａ）の調製：０℃においてＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−ヒドラジノニコチン酸エチルエステル（４９）（０．１００ｇ、０．２３８ミリモル）及びトリエチルアミン（６６μＬ、０．４７６ミリモル）の溶液に、無水酢酸（２２μＬ、０．２３８ミリモル）を添加し、次いで室温まで溶液を加温して化合物（５０ａ）を得た（単離せず）。１０分後、ＰＯＣｌ_３（８７μＬ、０．９５２ミリモル）を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温まで加温した。１６時間後、反応混合物を加熱還流し、３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、またこの混合物を２０分間攪拌した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄した。水性洗浄液を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。集合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５１ａ（８０ｍｇ、７５％）を得た。

ステップＣ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５２ａ）の調製：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５１ａ）（７９ｍｇ、１７９ミリモル）の３：１ＴＨＦ：水（４．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液の７１５μＬ）を添加した。１６時間後、反応混合物を分別漏斗中に注ぎ、食塩水で希釈し、１ＭＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性にした。水層について、１：１ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。集合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、残渣（５２ａ）を、さらに精製することなく先に進めた。

ステップＤ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（５３ａ）の調製：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５２ａ）を使用して、実施例２に記載しているように化合物５３ａを調製して、２ｍｇ（５％）の所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４８２、４８４、４８６（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例２５）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（５４ａ）の合成
化合物５４ａの合成のための反応スキームを図１４に示す。化合物５４ａは、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５２ａ）から出発して、本明細書に記載しているように調製して、１ｍｇ（２ステップについて２％）の所望の生成物（５４ａ）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４７２、４７４、４７６（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例２６）

３−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（５３ｂ）の合成
化合物５３ｂの合成のための反応スキームを図１４に示す。

ステップＡ：３−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（５１ｂ）の調製：０℃において、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロ−６−ヒドラジノニコチン酸メチルエステル（４９）（０．２３３ｇ、０．５７４ミリモル）及びトリエチルアミン（１６０μＬ、１．１４８ミリモル）の溶液に、フェニルアセチルクロリド（１５２μＬ、１．１４８ミリモル）を添加した。室温まで加温した後、追加の７５μＬのフェニルアセチルクロリドを添加した。６時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残渣（５０ｂ）をジクロロエチレン（２ｍＬ）で希釈し、またＰＯＣｌ_３（４６５μＬ、５．０８２ミリモル）を添加した。還流して１２時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、またこの混合物を２０分間攪拌した。得られた固体を濾過により回収して、所望の生成物（５１ｂ）（９７ｍｇ、３０％）を得た。

ステップＢ：３−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（５３ｂ）の調製：化合物５３ｂは、出発材料として３−ベンジル−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（５１ｂ）を使用して、実施例２４のステップＣ及び実施例２において記載しているように調製して、５ｍｇ（２ステップについて４％）の所望の生成物（５３ｂ）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ５５８、５６０、５６２（Ｍ−、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例２７）

６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−カルボン酸（５６）の合成
化合物５６の合成のための反応スキームを図１５に示す。

ステップＡ：６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｃ］−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５５）の調製：３：１アセトン：水（１６ｍＬ）中の５−アセチル−２−（２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（６）（６０１ｍｇ、１．５９ミリモル）の混合物にアジ化ナトリウム（１２８ｍｇ、１．９５ミリモル）を添加し、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残渣を水（８ｍＬ）で希釈し、加熱還流した。５時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ系（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（５５）（４１０ｍｇ、７７％）を得た。

ステップＢ：６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−カルボン酸（５６）の調製：６：１ＴＨＦ：水（３．５ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５５）（１００ｍｇ、０．２９９ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液の０．６０ｍｌ）を添加した。１時間後、反応液を１ＮＨＣｌによりｐＨ１まで酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、所望の生成物（５６）（８７ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３１９、３２１（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例２８）

６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（５７ａ）の合成
化合物５７ａは、６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−カルボン酸（５６）を使用して、図１５に示すように調製して、３５ｍｇ（４４％）の所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３８８、３９０（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例２９）

６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（５７ｂ）の合成
化合物５７ｂは、６−（２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−カルボン酸（５６）を使用して、図１５に示すように、また実施例２に記載しているように調製して、３５ｍｇ（４４％）の所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３８８、３９０（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出した。

（実施例３０）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（６３）の合成
化合物６３の合成を図１６に示す。

ステップＡ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（５８）の調製：６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（２８）（１．０６ｇ、２．７２ミリモル）及び２−クロロ−マロンアルデヒド（５８７ｍｇ、５．４３ミリモル）の懸濁液を、８０℃に４５分間加熱した。溶液をそのまま室温まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０：１塩化メチレン／メタノール）により精製して、暗黄色固体として所望の生成物を得た。この固体を酢酸エチルと共に粉砕し、濾過により単離して、黄色固体（０．４３６ｇ、３６％）として所望の生成物を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４２、４４４、４４６（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＢ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（５９）の調製：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（５８）（２５ｍｇ、０．０５６ミリモル）、酢酸（７μＬ、０．１１ミリモル）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、５６μＬ、０．１１ミリモル）の懸濁液を、０．５時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加し、溶液を１晩攪拌するままとした。反応混合物を乾固するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、続いて１０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、黄色固体（１２ｍｇ、４６％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５５、４５７、４５９（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＣ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（６０）の調製：ジクロロメタン中の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（５９）（１２ｍｇ、０．０２６ミリモル）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６ｍｇ、０．０２９ミリモル）及びトリエチルアミン（４μＬ、０．０２９ミリモル）を添加した。この溶液を室温で０．５時間攪拌し、その時点の後ＨＰＬＣ分析により、反応が完結したことが示された。溶液を乾固するまで回転蒸発させて、黄色発泡体（１５ｍｇ、定量）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５７、５５９、５６１（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＤ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−メチル］−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６１）の調製：４：１ＭｅＯＨ／水（５ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−メチル］−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（６０）（１５ｍｇ、０．０２６ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、０．１６ｍＬ、０．１６ミリモル）を添加した。反応が完結すると、溶液を水で希釈し、１．０ＭＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ３まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色結晶性固体（１２ｍｇ、８４％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ５４１、５４３、５４５（Ｍ−；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＥ：［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−６−シクロプロピルメトキシカルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２）の調製：ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（６１）の溶液に、ＥＤＣｌ（６ｍｇ、０．０３３ミリモル）及びＨＯＢｔ（５ｍｇ、０．０３３ミリモル）を添加した。黄色溶液を室温で０．５時間そのまま攪拌し、その時点の後、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン（６ｍｇ、０．０６６ミリモル）及びトリエチルアミン（６μＬ、０．０４４ミリモル）を添加し、この溶液をそのまま１晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸カリウム水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色残渣（１１．５ｍｇ、８５％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６１２、６１４、６１６（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＦ：７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−３−メチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド（６３）の調製：１：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸中の［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−カルバモイル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２）の溶液を２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解した。有機溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、及び食塩水で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出した。集合した有機抽出物を、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色固体（８ｍｇ、８３％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１２、５１４、５１６（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例３１）

６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（７３ａ）の合成
Ｗ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｈである化合物７３ａは、図１７に示すように調製することができる。

（実施例３２）

６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（７３ｂ）の合成
Ｗ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｆである化合物７３ｂは、図１７に示すように調製することができる。

（実施例３３）

リン酸モノ−（２−｛［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノオキシ｝−エチル）エステル（７４）の合成
化合物７４の合成を図１８に示す。７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド（３３ａ）（１００ｍｇ、０．２３４ミリモル）、テトラゾール（２３ｍｇ、０．３２７ミリモル）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホラミダイト（０．０９６ｍＬ、０．３０４ミリモル）を、乾燥Ｎ_２雰囲気下で３０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解／懸濁させた。反応混合物を約３時間攪拌し、その時点の後で反応液を−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素（７０％水溶液の０．１００ｍＬ）を添加した。次いで冷却浴を取り外し、反応液をゆっくり室温まで加温し、１晩にわたって反応させた。次いで反応混合物を、エチルエーテル／酢酸エチル（５：１）溶液と、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。有機相を取っておき、連続して１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水で３回洗浄し、最後に食塩水で洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣を、乾燥Ｎ_２雰囲気下で３ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（２：１）溶液中に溶解させた。反応液を室温で約２時間攪拌し、その時点の後、真空下で濃縮し、得られた残渣をメタノール中で約１時間攪拌した。オフホワイト色固体を、吸引濾過により回収し、メタノールに続いてエチルエーテルで洗浄し、次いで空気で乾燥して所望の化合物（７４）を得た。

（実施例３４）

７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
下記に示す経路によりこの化合物を合成した。

実施例９、ステップＤの代替的合成ステップにおいて記載しているステップにより、４，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９９、３６、９５３〜９５７）を、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸に変換した。４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル中間体へのアジ化ナトリウムの添加には５０℃までの加熱を要し、それにより、所望のメチルエステルである６−アジド−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−５−メチル−ニコチン酸メチルエステルと、対応するカルボン酸との分離可能な混合物が得られる点を見極めた。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８０、３８２（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

第１のステップに４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミンを使用して、上記の実施例において記載しているように下記の化合物を調製した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６４、３６６（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例３５）

［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
下記に示す経路によりこの化合物を合成した。

ステップＡ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ヒドラジドの調製。実施例３のステップＡにおいて記載しているカップリング条件により、７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸を、そのヒドラジドに変換した。別法として、７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルから、エタノール中でヒドラジンと共に還流させることにより直接ヒドラジドを調製することができる。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９８、４００（Ｍ＋；Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＢ：［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミンの調製。７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁させた。ブロモシアン（２７ｍｇ、０．２５３ミリモル）を添加し、続いて重炭酸ナトリウムのＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）中溶液（２１ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、白色固体として所望の生成物（９７ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２３、４２５（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例３６）

５−［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール
下記に示す経路によりこの化合物を合成した。

７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ヒドラジド（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）をエタノール（２．５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却した。二硫化炭素（２２ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加し、続いて粉末水酸化カリウム（７ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。Ｎ_２下で反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を還流させ、Ｎ_２下で５日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＭＨＣｌ水溶液によりｐＨ１〜２まで酸性とした。次いでこの混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。集合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物の精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜１５：１ジクロロメタン／メタノールの勾配）により達成し、次いでジエチルエーテル及びジクロロメタンと共に粉砕して、黄色固体として所望の生成物（１７ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４０、４４２（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例３７）

５−［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
下記に示す経路によりこの化合物を合成した。

実施例３５、ステップＡにより調製した、７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ヒドラジド（３７３ｍｇ、０．９８ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。カルボニルジイミダゾール（１６６ｍｇ、１．０２ミリモル）を固体として添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した（３×）。集合した有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物の精製は、酢酸エチル及びジエチルエーテル共に粉砕することにより達成した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、回収し、減圧乾燥した。濾液を濃縮し、粉砕手順を繰り返した。固形分を集合して、黄色固体として所望の生成物（３３４ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０８、４１０（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例３８）

［６−（５−アミノメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アミン
下記に示す経路によりこの化合物を合成した。

ステップＡ：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジドの調製。実施例３５のステップＡの、７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に懸濁させ、４−Ｍｅ−モルホリン（０．０４０ｍＬ、０．３６ミリモル）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次いで塩化クロロアセチル（０．０２９ｍＬ、０．３６ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温まで加温し、Ｎ_２下で１時間攪拌した。少量のテトラヒドロフラン及びメタノールにより反応混合物を分別漏斗中にすすぎ入れ、次いで酢酸エチルにより希釈した。有機層を、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）により粗生成物の精製を達成して、黄色固体として所望の生成物（６４ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７４、４７６（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＢ：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−［８−クロロ−６−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミンの調製。７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド（６３ｍｇ、０．１３ミリモル）を、ＰＯＣｌ_３（１ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を８時間１００℃に加熱し、その間に反応混合物は輝赤色溶液となった。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物（３８ｍｇ、６２％）をさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４５６、４５８（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

ステップＣ：［６−（５−アミノメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミンの調製。（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［８−クロロ−６−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミン（３８ｍｇ、０．０８３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化カリウム（１４ｍｇ、０．０８３ミリモル）を添加し、次いでアンモニア（メタノール中の７Ｍ溶液、０．３０ｍＬ、２．０８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール〜５：１の勾配）により精製して、黄色固体として所望の生成物（２６ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３７、４３９（Ｍ＋、Ｃｌ、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例３９）

２−｛５−［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール
下記に示す経路によりこの化合物を合成した。

国際公開第０４／０５６７８９号中で記載されている手順に従って、実施例３７の５−［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを、２ステップで所望の生成物に変換した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４５１、４５３（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例４０）

Ｎ−｛５−［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン
下記に示す経路によりこの化合物を合成した。

国際公開第０４／０５６７８９号中で記載されている手順に従って、実施例３７の５−［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを、３ステップで所望の生成物に変換し、ＨＣｌ塩として単離した。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４６４、４６６（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出した。

（実施例４１）
ヒドロキシルアミンの調製
本発明の化合物を合成するのに有用なヒドロキシルアミンを、下記のように調製できる：

（ｉ）．（Ｓ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン及び（Ｒ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン
（Ｓ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン及び（Ｒ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミンを、それぞれ（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド及び（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから下記の手順により調製した。

ステップＡ：（Ｓ）−１−ヨードプロパン−２−オール及び（Ｒ）−１−ヨード−プロパン−２−オールの調製。０℃まで冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のヨウ化リチウム（１５．０ｇ、１１２ミリモル）の溶液に、酢酸（１２．８ｍＬ、２２４ミリモル）及び（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド又は（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（１６．０ｍＬ、２２４ミリモル）を順次添加した。得られた濃い懸濁液を室温までそのまま加温し、１６時間攪拌した。この懸濁液をエーテルで希釈し、水（３×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×）、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、黄色液体（１９．５ｇ、９４％）として所望の生成物を得た。

ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ヨード−１−メチル−エトキシ）−ジメチル−シラン及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ヨード−１−メチル−エトキシ）−ジメチル−シランの調製。０℃まで冷却したＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ヨード−プロパン−２−オール又は（Ｒ）−１−ヨード−プロパン−２−オール（１９．９ｇ、１０７ミリモル）及びＴＢＳＣｌ（１７．０ｇ、１１３ミリモル）の溶液に、ピリジン（９．５０ｍＬ、１１８ミリモル）を添加した。２日間攪拌した後、溶液をヘキサンで希釈し、水（３×）、及び食塩水で洗浄した。水性洗浄液を１：１ヘキサン／酢酸エチルで逆抽出した。集合した有機相をＮａＳＯ_４上で乾燥した。濃縮により、黄色液体（２６．７ｇ、８３％）として所望の生成物を得た。

ステップＣ：（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン及び（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオンの調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ヨード−１−メチル−エトキシ）−ジメチル−シラン又は（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ヨード−１−メチル−エトキシ）−ジメチル−シラン（２２．７ｇ、７５．４ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１４．８ｇ、９０．５ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１５．８ｍＬ、９０．５ミリモル）を、７５℃で４８時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、１：１ヘキサン／酢酸エチル（２×）及びジエチルエーテル（２×）で抽出した。集合した有機抽出物を水（３×）、食塩水（２×）で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、赤色液体まで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、黄色液体（１２．８ｇ、５０％）として所望の生成物を得た。

ステップＤ：（Ｓ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン又は（Ｒ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミンの調製。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン又は（Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１２．８ｇ、３８．０ミリモル）の溶液に、メチルヒドラジン（２．１２ｍＬ、３９．９ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を１６時間攪拌した。この懸濁液を濾過して、固形分を除去し、濾液を黄色液体まで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により、淡黄色液体（６．３７ｇ、８２％）として所望の生成物を得た。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋１）を検出した。

（ｉｉ）．適当な末端エポキシドから出発して同様に下記のヒドロキシルアミンを調製した。イソインドール−１，３−ジオン中間体、及び最終ヒドロキシルアミンをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

（Ｓ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ヒドロキシルアミン及び（Ｒ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ヒドロキシルアミン
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２、１２４：１３０７中に記載されているように、１，２−エポキシブタンの動的分割により得られたそれぞれホモキラル末端エポキシドである（Ｓ）−１，２−エポキシブタン及び（Ｒ）−１，２−エポキシブタンからヒドロキシルアミンである（Ｓ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ヒドロキシルアミン及び（Ｒ）−Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ヒドロキシルアミンを調製した。ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋１）を検出した。

Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ヒドロキシルアミン
ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋１）を検出した。

（ｉｉｉ）．１−アミノオキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オール
ステップＡ：２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンの調製。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，３−ジメチル−１，２−エポキシブタン（５．０ｍＬ、４１．０ミリモル）の溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド（８．０３ｇ、４９．２ミリモル）及びトリエチルアミン（６．９０ｍＬ、４９．２ミリモル）を添加した。この溶液を７５℃で２日間加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）、飽和炭酸カリウム（３×）、食塩水（２×）で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、橙色固体まで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）を使用した精製により、白色固体（１．５０ｇ、１４％）として所望の生成物を得た。

ステップＢ：１−アミノオキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オールの調製。０℃まで冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（１．４７ｇ、５．６０ミリモル）の溶液に、メチルヒドラジン（０．３１ｍＬ、５．９０ミリモル）を添加した。白色懸濁液を室温で１６時間そのまま攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、濾過により固形分を除去した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過により固形分を除去した。この手順を２回以上繰り返し、最終の濾液を濃縮して、黄色液体（０．６４３ｇ、８６％）として所望の生成物を得た。

（ｉｖ）．（２−アミノオキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＡ：メタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステルの調製。０℃まで冷却したジクロロメタン（３５ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ、６．４６ミリモル）及びトリエタノールアミン（１．３５ｍＬ、９．７０ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．６０ｍＬ、７．７６ミリモル）を添加した。この溶液を１時間攪拌し、その時点の後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃厚な無色液体（１．３７ｇ、８９％）まで濃縮した。

ステップＢ：［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル（１．３７ｇ、５．７３ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．１２ｇ、６．８７ミリモル）及びトリエタノールアミン（０．９６ｍＬ、６．８７ミリモル）を添加した。この溶液を５０℃に１６時間加熱し、その時点の後、室温まで冷却した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水（２×）、飽和Ｋ_２ＣＯ_３で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、橙色固体（７４７ｍｇ、４３％）まで濃縮し、精製せずに回収した。

ステップＣ：（２−アミノオキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。標記化合物の合成は、出発材料として［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、実施例４１（ｉ）のステップＤにより実施して、黄色液体として２５５ｍｇ（７１％）の所望の化合物を得た。

出発材料として（３−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、同様に下記のヒドロキシルアミンを調製した。

（３−アミノオキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（ｖ）．（３−アミノオキシ−２，２−ジメチルプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＡ：（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。１：１ＴＨＦ／水（５０ｍＬ）中の３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（５．１５ｇ、４９．９ミリモル）及びＮａＯＨ（２．４０ｇ、５９．９ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−無水物（１３．０７ｇ、５９．９ミリモル）を１滴ずつ添加した。この溶液を室温で７２時間攪拌した。溶液を、反応体積の約２分の１まで減圧濃縮した。残溶液をｐＨ６まで酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した（２×）。有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、白色固体として所望の生成物（１０．２ｇ、定量的）を得た。

ステップＢ：［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、４９．９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８．１５ｇ、４９．９ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１３．１ｇ、４９．９ミリモル）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（８．２６ｍＬ、５２．４ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１６時間攪拌し、その時点の後、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルプラグを通過させ、ジクロロメタンで溶離した。生成物含有部分を濃縮して黄色液体とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜４：１ジクロロメタン／酢酸エチル）によりさらに精製して、ワックス状白色固体として純粋な所望の生成物（１．９８ｇ、１１％）を得た。

ステップＣ：（３−アミノオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。標記化合物の合成は、出発材料として［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例４１のステップＤにより実施して、淡黄色液体として所望の生成物９９８ｍｇ（８０％）を得た。

（ｖｉ）．（３−アミノオキシ−１−メチルプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＡ：３−アミノ−ブタン−１−オールの調製。０℃まで冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−アミノ酪酸（２．２６ｇ、２１．９ミリモル）の懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４３．８ｍＬ、４３．８ミリモル）を１時間にわたって１滴ずつ添加した。次いでこの溶液を１６時間還流させ、その時点の後０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を注意深く順次添加することによりクエンチした。混合物を１５分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、フィルタパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液の濃縮により、透明な油として所望の生成物（１．４３ｇ、７３％）を得た。

ステップＢ：（３−アミノオキシ−１−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。標記化合物の合成は、出発材料として３−アミノ−ブタン−１−オールを使用して、上記の実施例４１（ｉｉｉ）のステップＡ、Ｂ、及びＣにより実施して、淡黄色液体として所望の生成物９９８ｍｇ（８０％）を得た。

（ｖｉｉ）．下記のヒドロキシルアミンは、国際公開第０２／０６２１３号中において記載されているように調製した：Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン、２−アミノオキシ−プロパン−１−オール、３−アミノオキシ−プロパン−１−オール、１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール、１−アミノオキシ−３−メトキシ−プロパン−２−オール、３−アミノオキシ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール、２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール、（２−アミノオキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｏ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン、（Ｓ）−Ｏ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン。

（ｖｉｉｉ）．下記のヒドロキシルアミンのイソインドール−１，３−ジオン中間体は、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２０００、３７、８２７〜８３０中に記載されている手順により、適当なハロゲン化アルキル及びＮ−ヒドロキシフタルイミドから調製している：Ｏ−プロピル−ヒドロキシルアミン、Ｏ−イソプロピル−ヒドロキシルアミン、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン。イソインドール−１，３−ジオンは、上記に記載される手順により脱保護している。

（ｉｘ）．下記のヒドロキシルアミンは、商業的供給源から得られた：メトキシルアミン塩酸塩、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン塩酸塩、Ｏ−アリルアミン塩酸塩。

本発明の追加的化合物を図１９Ａ〜１９Ｇに示す。

以上の記載は、本発明の原理を例示するだけであると考えられる。さらに、当業者には数多くの改変及び変更は容易に明らかであると思われるので、上述の正確な構成及び方法に本発明を限定することが望ましいわけではない。したがって、すべての適切な改変及び等価物は、後続の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれるとしてよい。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、［含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）］、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書又は後続の特許請求の範囲において使用している場合、述べられた特徴、整数、構成要素、又はステップの存在を明示することを意図しているが、それらの語は１つ又は複数の他の特徴、整数、構成要素、ステップ、或いはそれらの群の存在又は付加を排除するものではない。

化合物１０ａの合成のための反応スキームを示す図である。化合物１２ａの合成のための反応スキームを示す図である。化合物１３ａの合成のための反応スキームを示す図である。化合物１２ｂの合成のための反応スキームを示す図である。化合物１９の合成のための反応スキームを示す図である。化合物２１の合成のための反応スキームを示す図である。化合物３０の合成のための反応スキームを示す図である。化合物３１の合成のための反応スキームを示す図である。化合物３３ａの合成のための反応スキームを示す図である。化合物３６〜３８の合成のための反応スキームを示す図である。化合物３９の合成のための反応スキームを示す図である。化合物４４ａ、及び４４ｂの合成のための反応スキームを示す図である。化合物４７ａ、及び４７ｂの合成のための反応スキームを示す図である。化合物５３ａ、５３ｂ、及び５４ａの合成のための反応スキームを示す図である。化合物５７ａ、及び５７ｂの合成のための反応スキームを示す図である。化合物６３の合成のための反応スキームを示す図である。化合物７３ａ、及び７３ｂの合成のための反応スキームを示す図である。化合物７４の合成のための反応スキームを示す図である。本発明の特定の化合物を例示する図である。本発明の特定の化合物を例示する図である。本発明の特定の化合物を例示する図である。本発明の特定の化合物を例示する図である。本発明の特定の化合物を例示する図である。本発明の特定の化合物を例示する図である。本発明の特定の化合物を例示する図である。

Claims

式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容できるその塩若しくは溶媒和物。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は独立に、水素、又はハロであり；
Ｒ ^７は、水素、−ＮＲ ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６、−ＮＲ ^４ＳＯ _２Ｒ ^６、−ＮＲ ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３、−ＮＲ ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３Ｒ ^４、−ＮＲ ^３Ｒ ^４又はＣ _１〜Ｃ _１０アルキルであり；
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルアルキル、又はアリールアルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立に水素、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ ^６は、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^４ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ _２）低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ _２） _２ＯＨである）
式（ＩＩ）の化合物、又は薬学的に許容できるその塩若しくは溶媒和物。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立に水素、ハロ、及びメチルから選択され；
Ｒ ^７は、水素、ハロ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−ＮＲ ^３Ｒ ^４であって、該ヘテロシクリルアルキル部分は、場合により、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３、又はアリールアルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ ^３が、水素、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
或いはＲ ^３及びＲ ^４が、それらが結合している原子と共に４−メチルピペラジニル、又はモルホリニル環を形成し；
Ｒ ^４が、水素又はＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^４ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ _２） _２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ _２） _２ＯＰＯ _３Ｈ、及び２位に−ＳＨ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシエチルアミノ、又はメチルアミノエチルアミノ基を有していてもよい [ １ , ３ , ４ ] −オキサジアゾリル及び３Ｈ− [ １ , ３ , ４ ] −オキサジアゾール−２−オンから選択されている）
式ＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容できるその塩若しくは溶媒和物。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、水素、ハロから独立に選択され；
Ｒ ^７は、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、又はアリールアルキルであり；
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルアルキル、又はアリールアルキルであり；
Ｒ ^４は、水素、又はＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^４ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ _２） _２ＯＨである）
式ＩＶの化合物、又は薬学的に許容できるその塩若しくは溶媒和物。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は独立に、水素、ハロであり、
Ｒ ^７は、水素、−ＮＲ ^４ＣＯ（Ｏ）Ｒ ^６、−ＮＲ ^４ＳＯ _２Ｒ ^６、−ＮＲ ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３、−ＮＲ ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３Ｒ ^４、−ＮＲ ^３Ｒ ^４、又はＣ _１〜Ｃ _１０アルキルであり；
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルアルキル、又はアリールアルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ ^６は、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^４ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ _２） _２ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ _２（低級アルキル）である）
式Ｖの化合物、又は薬学的に許容できるその塩若しくは溶媒和物。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素、及びハロから独立に選択され；
Ｒ ^７が、水素であり；
Ｒ ^３は、水素、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルアルキル、及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ ^４は、水素、又はＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^４ＯＲ ^３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ _２） _２ＣＨ _２ＯＨから選ばれる）
Ｒ^１が２−Ｃｌである、請求項１又は４に記載の化合物。
Ｒ^７がＭｅ、ＮＨ_２又はＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^８がＢｒ又はＣｌである、請求項１、２又は５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^９がＦである、請求項１又は４に記載の化合物。
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、又は−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３である、請求項１又は５に記載の化合物。
下記式を有する、請求項１に記載の化合物。
下記式を有する、請求項１に記載の化合物。
下記式を有する、請求項１に記載の化合物。
下記式を有する、請求項１に記載の化合物。
下記式を有する、請求項１に記載の化合物。
下記式を有する、請求項１に記載の化合物。
下記式を有する、請求項１に記載の化合物。
下記式を有する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がＣｌである、請求項２又は３に記載の化合物。
Ｒ^７がＨ、１−（４−メチルピペラジニル）、モルホリニル、−ＮＭｅ_２、又は−ＣＨ_２（ピペリジニル）である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^９がＣｌ又はＨである、請求項２に記載の化合物。
Ｗが、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
前記化合物が下記式を有する、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^７がメチル、又はベンジルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^８がＢｒである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^９がＣｌである、請求項３に記載の化合物。
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
下記式を有する、請求項３に記載の化合物。
下記式を有する、請求項３に記載の化合物。
下記式を有する、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^７がメチルである、請求項４に記載の化合物。
Ｗが−ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
下記式を有する、請求項４に記載の化合物。
下記式を有する、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^１が２−Ｃｌ、２−Ｈ、又は２−Ｆである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^９がＨ、Ｆ、又はＣｌである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１が２−Ｃｌ；
Ｒ^７がＭｅ、ＮＨ_２又はＨ；
Ｒ^８がＢｒ又はＣｌ；
Ｒ^９がＦ；及び
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、又は−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３、
である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が２−Ｃｌ；
Ｒ^７がＨ、１−（４−メチルピペラジニル）、モルホリニル、−ＮＭｅ_２、又は−ＣＨ_２（ピペリジニル）；
Ｒ^８がＣｌ又はＢｒ；
Ｒ^９がＣｌ又はＨ；及び
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、
である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１がＣｌ；
Ｒ^７がメチル又はベンジル；
Ｒ^８がＢｒ；
Ｒ^９がＣｌ；及び
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、
である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が２−Ｃｌ；
Ｒ^７がメチル；
Ｒ^９がＦ；及び
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、
である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^１が２−Ｃｌ、２−Ｈ又は２−Ｆ；
Ｒ^８がＣｌ又はＢｒ；
Ｒ^９がＨ、Ｆ又はＣｌ；及び
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_２−（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、又は−ＣＯＮＨ（ＳＯ_２）ＣＨ_３、
である、請求項５に記載の化合物。