PT1673339E - Inibidores heterocíclicos de mek e métodos para sua utilização - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

INIBIDORES HETEROCÍCLICOS DE MEK E MÉTODOS PARA SUA

UTILIZAÇÃO 1. Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a uma série de novos compostos heterocíclicos que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como cancro e inflamação, em mamíferos. Esta invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo tais compostos e às utilizações medicinais correspondentes. 2. Descrição do Estado da Técnica A sinalização celular através de receptores de factores de crescimento e proteínas cinases é um regulador importante do crescimento, proliferação e diferenciação celular. No crescimento celular normal, factores de crescimento, através de activação do receptor (isto é, PDGF ou EGF e outros), activa vias da MAP cinase. Uma das mais importantes e mais bem compreendidas vias da MAP cinase envolvidos em crescimento celular normal e descontrolado é a via da Ras/Raf cinase. Ras ligada a GTP activa resulta na activação e fosforilação indirecta de Raf cinase. Raf então fosforila MEK1 e 2 em dois resíduos serina (S218 e S222

para MEK1 e S222 e S226 para MEK2) (Ahn et ai, Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). A MEK activada então fosforila sendo os seus únicos substratos conhecidos, as MAP cinases, ERK1 e 2. A fosforilação de ERK pela MEK ocorre em Y204 e T202 para ERK1 e Y185 e T183 para ERK2 (Ahn et ai., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). A ERK fosforilada dimeriza e então se transloca para o núcleo 1 onde se acumula (Khokhlatchev et al, Cell, 1998, 93, 605-615). No núcleo, ERK está envolvida em várias funções celulares importantes, incluindo, mas não limitado ao transporte nuclear, transdução de sinal, reparação de DNA, montagem e translocação de nucleossoma, e processamento e tradução de mARN (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). No geral, tratamento de células com factores de crescimento leva à activação de ERK1 e 2 que resulta em proliferação e, nalguns casos, diferenciação (Lewis et al, Adv. Câncer Res., 1998, 74, 49-139).

Em doenças proliferativas, mutações genéticas e/ou superexpressão dos receptores de factor de crescimento, proteínas de sinalização a jusante ou proteínas cinases envolvidas na via da ERK cinase levam à proliferação celular incontrolada e, eventualmente, formação de tumor. Por exemplo, alguns cancros contêm mutações que resultam na activação contínua desta via devido à produção contínua de factores de crescimento. Outras mutações podem conduzir a defeitos na desactivação do complexo de Ras ligado a GTP activado, novamente resultando na activação da via da MAP cinase. Formas oncogénicas, mutadas, de Ras são encontradas em 50% de cancros do cólon e >90% de pancreáticos bem como muitos outros tipos de cancros (Kohl et al, Science, 1993, 260, 1834-1837). Recentemente, mutações em bRaf foram identificadas em mais de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Essas mutações em bRAF resultam numa cascata de MAP cinases constitutivamente activa. Estudos de amostras de tumores primários e linhas celulares também mostraram activação constitutiva ou super-activação da via de MAP cinase em cancros do pâncreas, cólon, pulmão, ovário e rim (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Desse modo, existe uma forte relação 2 entre cancros e uma via da MAP cinase superactiva resultante de mutações genéticas.

Uma vez que a cascata de MAP cinase constitutiva ou superactivada desempenha um papel central na proliferação e diferenciação celular, crê-se que a inibição desta via é benéfica em doenças hiperproliferativas. MEK desempenha um papel chave nesta via uma vez que está a jusante de Ras e Raf. Além disso, ela é alvo terapêutico atraente porque os únicos substratos conhecidos para fosforilação de MEK são as MAP cinases, ERK1 e 2. Mostrou-se em vários estudos que a inibição de MEK tem um benefício terapêutico potencial. Por exemplo, mostrou-se que inibidores de MEK de moléculas pequenas inibem o crescimento de tumores humanos em xenoenxertos de ratinhos imunodeficientes (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et ai., AACR 6-10 de Abril, 2002, Painel #5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de Setembro, 2002), bloquear a alodinia estática em animais (WO 01/05390 publicada a 25 de Janeiro, 2001) e inibe o crescimento de células de leucemia mielóide aguda (Milella et ai., J. Clin. Invest, 2001, 108 (6), 851-859).

Foram divulgados inibidores de molécula pequena de MEK. Pelo menos treze pedidos de patente surgiram há vários anos atrás: US 5,525,625 depositado a 24 de Janeiro, 1995; WO 98/43960 publicado a 8 de Outubro, 1998; WO 99/01421 publicado a 14 de Janeiro, 1999; WO 99/01426 publicado a 14 de Janeiro, 1999; WO 00/41505 publicado a 20 de Julho, 2000; WO 00/42002 publicado a 20 de Julho, 2000; WO 00/42003 publicado a 20 de Julho, 2000; WO 00/41994 publicado a 20 de Julho, 2000; WO 00/42022 publicado a 20 de Julho, 2000; WO 00/42029 publicado a 20 de Julho, 2000; 3 WO 00/68201 publicado a 16 de Novembro, 2000; WO 01/68619 publicado a 20 de Setembro, 2001; e WO 02/06213 publicado a 24 de Janeiro, 2002.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção proporciona novos compostos heterociclicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas. Especificamente, um aspecto da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula I que actuam como inibidores de MEK. São também proporcionadas formulações contendo compostos da Fórmula I os compostos para o tratamento de um paciente que deles necessidade. Além disso, são descritos processos para preparação dos compostos inibitórios da Fórmula I.

Deste modo, a presente invenção proporciona compostos da Fórmula I:

e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1, R2, R7, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(0)R3, -C (O) OR3, NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -nr4so2r6, -so2nr3r\ -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr5c (O) nr3r4, -nr5c (NCN) nr3r4, -nr3r4, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo 4 -S(0)j(alquilo arilalquilo, heterociclilo, -NR4 (CR4R5) m— -NR4 (CR4R5) m- C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10,

Ci-C6), -S (0) j (CR4R5)m-arilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5) m-arilo, arilo, -0(CR4R5) m-heteroarilo, heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, onde qualquer uma das ditas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -NR4C(0)R3, C (0)NR3R4, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é hidrogénio, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um resíduo de aminoácido, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R\ C (0) OR' , -0C (0) R' , -NR'C(0)OR"" , -NR'C(0)R" , -C(0)NR'R", -SR', -S(0)2R"", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'" , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, 5 ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que qualquer um dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(O)OR', -0C(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R', R" e R'" são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo ou arilalquilo, e R"" é alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo ou arilalquilo, ou quaisquer dois de R', R", R"' ou R"" em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, onde qualquer um dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anéis heteroarilo ou anéis heterocíclicos é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C6; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que o referido alquilo ou qualquer um dos referidos anéis carbocíclico, 6 heteroarilo e heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R"", -C(0)OR', -0C(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'" , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R6 é trif luorometilo, alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -0C(0)R\ -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R"', -NR'C (NCN) NR"R' ", -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)R40R3, -C(0) (cicloalquilo C3-C10), -c(0)(alquilo Ci-Cio), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C(0) (heterociclilo) , -CONH (S02) CH3 ou CR3OR3, em que qualquer um dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C (0) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (0) (cicloalquilo C3-Ci0), -C (0) (alquilo C1-C10), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C(0)(heterociclilo), -CONH(S02) CH3 e CR3OR3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0 e alcinilo C2-C10, em que 7 qualquer um dos referidos alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0 e alcinilo C2-C10 é opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -0R3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; jéO, lou2;e Y é um agente de ligação.

Noutra realização, a invenção refere-se a compostos da Fórmula geral II:

onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R', R", R"', R" ", W, Y, m e j são tal como definidos acima, e R11 é hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C (0) R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -nr4so2r6, -S02NR3R4, -NR4C (0) R3, -C (0) NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, —NR3R4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (0) j (alquilo Ci-C6) , -S (0) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo.

Noutra realização, a invenção refere-se a compostos da Fórmula geral III:

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R', R", R'", R"", W, Y, m e j são tal como definidos acima.

Noutra realização, a invenção refere-se a compostos da Fórmula geral IV:

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 10, R', R", R"\ 9 R"", W, Y, m e j são tal como definidos acima.

Noutra realizaçao, compostos da Fórmula geral V: a invenção refere-se a

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R\ R", R"', R"", W, Y, m e j são tal como definidos acima.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona composições que inibem compostos compreendendo MEK de Fórmulas I-V. A invenção refere-se também a profármacos farmaceuticamente aceitáveis (tais como definidos nas reivindicações) e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I-V. Métodos de produção dos compostos de Fórmula I-V são também descritos.

Num aspecto adicional a presente invenção proporciona os compostos da presente invenção para utilização no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas por MEK. Por exemplo, esta invenção contempla abordagens de tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero um ou mais compostos de Fórmulas I-V ou seu sal farmaceuticamente aceitável numa quantidade eficaz para tratar o referido distúrbio hiperproliferativo tal como 10 definido nas reivindicações.

Num aspecto adicional a presente invenção proporciona abordagens para o tratamento ou a prevenção de uma condição mediada por MEK compreendendo administrar a um ser humano ou animal que dela necessite uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I-V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a referida condição mediada por MEK.

Os compostos da invenção podem ainda ser usados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um agente seleccionado de compostos de Fórmulas I-V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Vantagens adicionais e características novas da presente invenção irão ser apresentadas em parte na descrição que segue, e em parte tornar-se-ão evidentes aos peritos na técnica aquando do exame da especificação seguinte ou podem ser aprendidas através de prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser percebidas e conseguidas por intermédio de instrumentações, combinações, composições e métodos particularmente apontados nas reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Os desenhos anexos, que são aqui incorporados e fazem parte da especificação, ilustram realizações não 11 limitantes da presente invenção, e em conjunto com a descrição servem para explicar os princípios da invenção. Nas Figuras: A Figura síntese do Composto A Figura síntese do Composto A Figura síntese do Composto A Figura síntese do Composto A Figura síntese do Composto A Figura síntese do Composto A Figura síntese do Composto A Figura síntese do Composto A Figura síntese do Composto 1 mostra um esquema 10a. 2 mostra um esquema 12a. 3 mostra um esquema 13a. 4 mostra um esquema 12b. 5 mostra um esquema 19 . 6 mostra um esquema 21. 7 mostra um esquema 30 . 8 mostra um esquema 31. 9 mostra um esquema 33a. reaccional para a reaccional para a reaccional para a reaccional para a reaccional para a reaccional para a reaccional para a reaccional para a reaccional para a A Figura 10 mostra um esquema reaccional para a síntese dos Compostos 36-38. 12 A Figura 11 mostra um esquema reaccional para síntese do Composto 39 • A Figura 12 mostra um esquema reaccional para síntese dos Compostos 44a e 44b. A Figura 13 mostra um esquema reaccional para síntese dos Compostos 47a e 47b. A Figura 14 mostra um esquema reaccional para síntese dos Compostos 53a, 53b e 54a. A Figura 15 mostra um esquema reaccional para síntese dos Compostos 57a e 57b. A Figura 16 mostra um esquema reaccional para síntese do Composto 63 • A Figura 17 mostra um esquema reaccional para síntese dos Compostos 73a e 73b. A Figura 18 mostra um esquema reaccional para a a a a a a a a síntese do Composto 74.

As Figuras 19A-19G ilustram compostos específicos da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos da invenção das Fórmulas I-V e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas. Especificamente, um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmulas I-V que agem como inibidores de 13 MEK. Em geral, um aspecto da invenção refere-se a compostos com a Fórmula geral I:

e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde: R1, R2, R7, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C (0) OR3, NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -nr4so2r6, -so2nr3r4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -nr3r4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (0) j (alquilo Ci-C6) , — S(0)j(CR4R5) m—arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5) m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, onde qualquer uma das ditas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é hidrogénio, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3“Cio , 14 cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um resíduo de aminoácido, onde qualquer uma das ditas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR'SC>2R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR', -S(0)2R"", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterociclico de 4 a 10 membros, em que qualquer um dos referidos anéis carbocíclico, heteroarilo ou heterociclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)0R"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R', R" e R"' são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo ou arilalquilo, e R"" é alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo ou arilalquilo, ou quaisquer dois de R', R", R" ' ou R"" em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterociclico de 4 a 10 membros, onde qualquer um dos ditos alquilo, alcenilo, arilo, 15 arilalquilo, anéis heteroarilo ou anéis heterocíclicos é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C6; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, onde o referido alquilo ou qualquer um dos referidos anéis carbocíclico, heteroarilo e heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R"", -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(O)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R6 é trif luorometilo, alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, onde qualquer uma das ditas porções alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(O)NR'R'", 16 -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)R40R3, -C(0) (cicloalquilo C3-C10) , -C(0)(alquilo C1-C10), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C (0) (heterociclilo) , -CONH (S02) CH3 ou CR3OR3, em que qualquer um dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C (0) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (0) (cicloalquilo C3-C10), -C(0)(alquilo C1-C10), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C(0)(heterociclilo), -CONH (SO2) CH3 e CR3OR3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, -alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10 e alcinilo C2-Cio, em que qualquer uma dos referidos alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio e alcinilo C2-Ci0 é opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; j é 0, 1 ou 2; e Y é um agente de ligação.

As realizações preferidas da Fórmula I têm uma estrutura onde: a) R1 é 2-C1; (b) R7 é Me, NH2 ou H; (c) R8 é Br ou Cl; (d) R9 é F; (e) W é -C(0)0H, -C(0)NH0CH2-(ciclopropilo), -C(0)NHO(CH2) 20H ou -CONH(S02) CH3; ou (f) ou combinações destes acima.

Um "agente de ligação" é uma entidade molecular que liga duas ou mais entidades moleculares através de interacções covalentes ou não covalentes. Exemplos de agentes de ligação incluem, mas não estão limitados a, NR3, 17 0, S, S(0), S(0)2, C(0) e CH2, em que R3 é tal como definido acima.

As Figuras 1-6 mostram exemplos não limitantes da síntese de compostos da presente invenção tendo a Fórmula geral I.

Além de compostos da Fórmula geral I, esta invenção inclui ainda compostos da Fórmula geral II:

onde R1, R2, R3, R4, R5, r6, r7, r8, r9, r10, r', r", r·" , R"", W, Y, m e j são tal como definidos acima, e R11 é hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C (0) R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -nr4so2r6, -so2nr3r4, -NR4C (0) R3, -C (0) NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (0) j (alquilo Ci-C6), -S (0) 3 (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo ou -NR4(CR4R5)m-heterociclilo, onde qualquer uma das ditas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos 18 independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo.

As realizações preferidas da Fórmula II têm uma estrutura onde: (a) R1 é Cl; (b) R7 é H, 1-(4-metilpiperazinilo) , morfolinilo, -NMe2 ou -CH2 (piperidinilo); (c) R8 é Cl ou Br; (d) R9 é Cl ou H; (e) W é -COOH, -C(0)NH0CH2-(ciclopropilo) ou -C(0)NHO(CH2) 20H; ou (f) ou combinações daqueles acima.

As Figuras 7-13 mostram exemplos não limitantes da síntese de compostos desta invenção tendo a Fórmula geral II. A Figura 18 mostra a síntese de uma profármaco de fosfato de um composto tendo a Fórmula geral II.

Noutra realização, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral III:

III em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R", R", R" ' , R"", W, Y, m e j são tal como definidos acima.

As realizações preferidas da Fórmula III têm uma estrutura em que: (a) R1 é Cl; (b) R7 é metilo ou benzilo; (c) R8 é Br; (d) R9 é Cl; (e) W é -C(0)NH0CH2-(ciclopropilo) 19 ou -C(0)NHO(CH2) 2OH; ou (f) ou combinações destes acima. A Figura 14 mostra um exemplo não limitante da síntese de compostos desta invenção tendo a Fórmula geral III.

Noutra realizaçao, esta invenção refere-se a compostos da Fórmula geral

IV em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R', R", R" ' , R"", W, Y, m e j são tal como definidos acima.

As realizações preferidas da Fórmula IV têm uma estrutura em que: (a) R1 é 2-C1; (b) R7 é metilo; (c) R9 é F; (d) W é -C00H ou -C(0)NHO(CH2) 2OH; ou (e) ou combinações destes acima. A Figura 15 mostra um exemplo não limitante da síntese de compostos desta invenção tendo a Fórmula geral IV.

Noutra realizaçao, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral V: 20

V em que r\ R2, R3, R\ R5, R6, R7, R8, R9, R10, R 11, R', R", R'", R" 11 r W, Y, me j são tal como definidos acima. As Figuras 16- -17 mostram exemplos não limitantes da síntese de compostos da presente invenção tendo a Fórmula geral V.

As realizações preferidas da Fórmula V têm uma estrutura em que: (a) R é 2-C1, 2-H ou 2-F; (b) R8 é Cl ou Br; (c) R9 é H, F ou Cl; (d) W é -C(0)0H, -C(0)NH0CH2-(ciclopropilo) , -C (0) NHO (CH2) 20H, ou -CONH (S02 ) CH3 ou (e) ou combinações do acima.

Os termos "alquilo C1-C10", "alquilo" e "alquilo inferior" conforme aqui usado referem-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia saturada linear ou ramificada tendo um a dez átomos de carbono, em que o radical alquilo pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos dos grupos alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo e semelhantes.

Os termos "alcenilo C2-Ci0", "alcenilo inferior" e "alcenilo" referem-se ao radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada tendo dois a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, e incluem, mas não estão limitados a, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, 1- 21 pent-3-enilo, l-hex-5-enilo e semelhantes, em que o radical alcenilo pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou, alternativamente, orientações "E" e "Z".

Os termos "alcinilo C2-Cio", "alcinilo inferior" e "alcinilo" referem-se a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo e similares, onde o radical alcinilo pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. 0 termo "alilo" refere-se a um radical com a fórmula RC=CHCHR, onde R é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo ou qualquer substituinte conforme aqui definido, onde o alilo pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. 0 termo "carbociclo", "carbociclilo", "cicloalquilo" ou "cicloalquilo C3-C10" refere-se a radical hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado com de três a dez átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo" inclui estruturas monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclica e tricíclica), onde as estruturas policíclicas incluem opcionalmente um cicloalquilo saturado ou parcialmente insaturado fundido com um anel cicloalquilo ou heterocicloalquilo saturado ou parcialmente insaturado ou um anel arilo ou heteroarilo. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 22 ciclo-heptilo e similares. o cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído independentemente numa ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, alquilo Ci~Ce, alcoxi C1-C6, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-Cô)alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci—C6) alquilamino- (Ci-C6) alquilo ou di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo. 0 termo "heteroalquilo" refere-se a radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado com um a doze átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos é substituído com um heteroátomo seleccionado de N, 0 ou S, e onde o radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical) . 0 radical heteroalquilo pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. 0 termo "heteroalquilo" abrange radicais alcoxi e heteroalcoxi.

Os termos "heterocicloalquilo", "heterociclo" ou "heterociclilo" referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos no anel no qual pelo menos um átomo no anel é um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes os átomos no anel C, em que um ou mais átomos no anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. 0 radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo. 0 termo inclui ainda sistemas de anel fundidos que incluem um heterociclo fundido a um grupo aromático. 23 "Heterocicloalquilo" também inclui radicais em que radicais heterociclo são fundidos com anéis aromáticos ou anéis heteroaromáticos. Exemplos de anéis heterocicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, dioxanilo, 1,3-ditiolanilo, di-di-hidrofuranilo, imidazolidinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, hidropiranilo, di-hidrotienilo, pirazolidinilimidazolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo e quinolizinilo. Porções espiro estão também incluidas no âmbito da presente definição. Os grupos anteriores, tais como derivados dos grupos listados acima, ligados a C ou ligados a N quando tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrole por ser pirrol-l-ilo (ligado a N) ou pirrol-3-ilo (ligado a C) . Além disso, um grupo derivado de imidazole pode ser imidazol-l-ilo (ligado a N) ou imidazol-3-ilo (ligado a C). Um exemplo de um grupo heterocíclico onde 2 átomos de carbono no anel são substituídos com porções oxo (=0) é 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Os grupos heterociclo aqui são não substituídos ou, conforme especificado, substituídos numa ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, alquilo Cq-Cg, alcoxi Ci-C6, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-Cg)alquilamino, di (Ci-Cg) alquilamino, alcenilo C2-Cg, alcinilo C2-Cg, haloalquilo Ci-C6, halo-alcoxi Ci-C6, amino (Ci-Cõ) alquilo, 24 ou mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo . 0 termo "arilo" refere-se a um radical carbociclico aromático monovalente tendo um único anel (por exemplo, fenilo), vários anéis (por exemplo, bifenilo) ou vários anéis condensados onde pelo menos um é aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, naftilo), que é opcionalmente mono-, di- ou trissubstituido com, por exemplo, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um radical aromático monovalente de anéis de 5, 6 ou 7 membros que inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-10 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarilo são piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo e furopiridinilo. Porções espiro estão também incluídas no âmbito desta definição. Grupos heteroarilo são opcionalmente mono-, di- ou trissubstituídos com, por exemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. O termo "halo" inclui substituintes fluoro, 25 bromo, cloro e iodo. 0 termo "arilalquilo" significa uma porção alquilo (tal como definida acima) substituída com uma ou mais porções arilo (também tal como definida acima). Os radicais arilalquilo mais preferidos são aril-Ci_3-alquilos. Exemplos incluem benzilo, feniletilo e similares. 0 termo "heteroarilalquilo" significa uma porção alquilo (conforme definida acima) substituída com uma porção heteroarilo (também conforme definida acima). Os radicais heteroarilalquilo mais preferidos são heteroaril-Ci_3-alquilos de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem oxazolilmetilo, piridiniletilo e similares. 0 termo "heterociclilalquilo" significa uma porção alquilo (conforme acima definido) substituída com uma porção heterociclilo (também acima definida). Os radicais heterociclilalquilo mais preferidos são heterociclil-Ci-3-alquilos de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem tetra-hidropiranilmetilo. 0 termo "cicloalquilalquilo" significa uma porção alquilo (conforme acima definido) substituída com uma porção cicloalquilo (também conforme acima definido). Os radicais heterociclilo mais preferidos são cicloalquil-Ci-3-alquilos de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem ciclopropilmetilo. 0 termo "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Bu" significa butilo e "Ac" significa acetilo.

Em geral, as várias porções ou grupos funcionais dos compostos de Fórmulas I-V podem ser opcionalmente 26 substituídas por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para os propósitos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, onde R3, R4, R5 e R6 são tal como aqui definido.

Deve entender -se que em casos onde dois ou mais radicais são usados em sucessão para definir um substituinte ligado a uma estrutura, o primeiro radical nomeado é considerado ser terminal e o último radical nomeado é considerado estar ligado à estrutura em questão. Desse modo, por exemplo, o radical arilalquilo está ligado à estrutura em questão pelo grupo alquilo.

Nos compostos da presente invenção, onde são usados termos tais como (CR4R5)m ou (CR4R5)t/· R4 e R5 podem variar com cada iteração de m ou t acima de 1. Por exemplo, onde m ou t é 2, o termo (CR4R5)m ou (CR4R5)t pode ser igual a -CH2CH2- ou -CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3) - ou qualquer número de porções similares que se encontram dentro do âmbito das definições de R4 e R5.

Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem então ser produzidos como estereoisómeros (R)- ou (S)- individuais ou como suas misturas. Excepto se indicado de outro modo, a descrição ou nomeação de um composto particular na especificação e nas reivindicações pretende incluir ambos enantiómeros individuais, suas misturas de diaestereómeros, racémicas ou de outros modo. Desse modo, esta invenção 27 também inclui todos tais isómeros, incluindo misturas diaestereoméricas e enantiómeros puros das Fórmulas I-V. Misturas diaestereoméricas podem ser separadas nos seus diaestereómeros individuais com base nas suas diferenças físicas através de métodos conhecidos pelos peritos na técnica, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização fraccionada. Enantiómeros podem ser separados através de conversão da mistura de enantiómeros numa mistura diaestereomérica através de uma reacção com um composto opticamente activo apropriado (por exemplo, álcool), da separação do diaestereómeros e da conversão (por exemplo, hidrólise) dos diaestereómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. Os métodos para determinação da estereoquímica e a separação de estereoisómeros são bem conhecidos na técnica (vide discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edição, J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1992).

Esta invenção também compreende composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmulas I-V e um composto para a utilização no tratamento de distúrbios proliferativos, ou crescimento celular anormal. Os compostos da presente invenção com grupos amino, amido, hidroxi ou carboxílico livres podem ser convertidos em profármacos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "profármaco" significa compostos que são rapidamente transformados in vivo para originar o presente composto de Fórmulas I-V, por exemplo, através de hidrólise de um grupo funcional de um composto de Fórmula I-V no sangue. Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou através de solvólise no composto especificado ou num sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. Profármacos 28 incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais resíduos de aminoácidos (por exemplo, dois, três ou quatro) são covalentemente ligados através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidroxi ou de ácido carboxílico livre de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem, mas não estão limitados aos 20 aminoácidos de ocorrência natural geralmente designados por símbolos de três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, ornitinina e metionina sulfona. Uma profármaco da presente invenção é um composto de Fórmulas I-V covalentemente unido a um resíduo fosfato. Outro profármaco da presente invenção é um composto da Fórmula I-V covalentemente unido a um resíduo valina.

Os profármacos da invenção são definidos nas reivindicações. Um composto de Fórmulas I-V tendo grupos carboxilo livres pode ser derivatizado como amidas ou ésteres de alquilo. Um composto de Fórmulas I-V tendo grupos hidroxi livres pode ser derivatizado usando grupos incluindo mas não limitado a ésteres de fosfato, hemissuccinatos, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilos, conforme descrito em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Profármacos de carbamato de compostos de Fórmulas I-V tendo grupos hidroxi e amino são também incluídos, como são os profármacos de carbonato, profármacos de éster sulfonato e éster sulfato de compostos de Fórmulas I-V tendo grupos hidroxi. A derivatização de grupos hidroxi para proporcionar profármacos de éter (aciloxi)metilico e (aciloxi)etílico de compostos de Fórmulas I-V, em que o 29 grupo acilo pode ser um éster de alquilo, opcionalmente substituído com grupos incluindo mas não limitado a funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acilo for um éster de aminoácido conforme acima descrito, é também abrangida. Profármacos deste tipo são descritas em J. Med. Chem., 1996, 39, 10. O composto das Fórmulas I-V tendo aminas livres pode ser também derivatizado como profármacos de amida, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas essas porções de profármaco podem incorporar grupos incluindo mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.

Além disso, a invenção também inclui solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas I-V. O termo "solvato" refere-se a um agregado de uma molécula com uma ou mais moléculas de solvente.

Um "metabolito farmaceuticamente activo" é um produto farmacologicamente activo produzido através de metabolismo no corpo de um composto especificado ou de um seu sal. Metabolitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica e a suas actividades determinadas usando testes, tais como aqueles aqui descritos.

Profármacos e metabolitos activos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica. Várias formas de profármacos são conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de profármaco ver, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, e outros 30 (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs," de H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, e outros, Chem. Pharm. Buli., 32: 692 (1984) .

Um "sal farmaceuticamente aceitável" tal como agui usado, Excepto se indicado de outro modo, inclui sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e bases livres e do composto especificado e que não são biologicamente ou de outra maneira indesejados. Um composto da invenção pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico ou ambos os grupos funcionais, e deste modo reagem com qualquer um de várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácido inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados através de reacção dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, incluindo tais sais sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebaceatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y- 31 hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos. Uma vez que um composto único da presente invenção pode incluir mais de uma porção ácida ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono-, di- ou tri-sais num único composto.

Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado através de qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto ácido, particularmente um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico e ácido galacturónico, um ácido alfa-hidroxílico, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenossulfónico ou ácido etanossulfónico, ou similar.

Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado através de qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Os sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metais alcalinos e alcalino-terrosos, tal como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Os sais de base orgânica preferidos incluem, por exemplo, amónio, 32 dibenzilamónio, benzilamónio, 2-hidroxietilamónio, bis(2-hidroxietil)amónio, feniletilbenzilamina, dibenzil-etilenodiamina e sais similares. Outros sais de porções ácidas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinino e N-metilglicosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos, tal como glicina, ornitinina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.

Os compostos da invenção podem ser preparados usando as vias reaccionais e esquemas de síntese tais como descrito abaixo, empregando as técnicas disponíveis na técnica usando materiais de partida que estão facilmente disponíveis ou podem ser sintetizados usando métodos conhecidos na técnica.

Ilustrações da preparação de compostos da presente invenção são apresentadas nos Esquemas 1-9. 33

Ζ X

ESQUEMA 1 34

Υ 116 ESQUEMA 2 35 O OH Ο Cl

ESQUEMA 3 36

ESQUEMA 4

ESQUEMA 5

H

ESQUEMA 6 37

ESQUEMA 7

X z 38

ESQUEMA 9 0 Esquema 1 ilustra um método de preparação de compostos da Fórmula I. 0 ácido carboxílico 102 pode ser preparado a partir de areno 101 através de desprotonação a temperatura baixa (-100 a -60°C) no solvente etéreo apropriado, tal como THF ou éter dietilico seguido por paragem da reacção com dióxido de carbono, que pode ser realizada com gelo seco sólido. A desprotonação pode ser realizada com LDA em THF a -78 °C. Um método de paragem da reacção compreende a adição da solução de THF aril-litio através de uma cânula a uma solução saturada de dióxido de carbono seco em THF a -78°C e depois deixar aquecer até à temperatura ambiente. A anilina 103 pode ser preparada através de desprotonação de uma anilina 2-substituída com KHMDS, LiHMDS, NaHMDS ou LDA a baixa temperatura (-100 a 39 60°C num solvente etéreo apropriado, tal como THF ou éter dietílico, seguido pela adição do ácido carboxílico 102 e deixar aquecer até à temperatura ambiente. Numa realização, a desprotonação é realizada com LDA a -78°C em THF, seguida pela adição de ácido carboxílico 102 e deixar aquecer até à temperatura ambiente. O éster 104 pode ser preparado através de métodos convencionais incluindo, mas não limitado a, esterificação de Fisher (MeOH, H2S04) , reacção com TMS-CHN2 ou TMSC1 em MeOH. O derivado de acetileno 105 é preparado através de acoplamento de Sonagashira do brometo 104 usando um acetileno apropriadamente substituído, Cul, uma base amina, catalisador de paládio e solvente orgânico, tal como DME, THF ou DMF a temperaturas entre 25 e 100°C. Catalisadores de paládio adequados incluem, mas não estão limitados a, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4 e Pd2dba3/dppf. As bases amina adequadas incluem, mas não estão limitadas a, Et3N, base de Hunig e di-isopropil amina. Numa realização, o acoplamento mediado por Pd(O) para preparar acetileno 105 é realizado com Pd(PPh3) 2C12, Cul, di-isopropil amina e o acetileno substituído apropriado em THF à temperatura ambiente. A hidrólise de acetileno 105 para preparar a cetona 106 pode ser realizada através de métodos convencionais incluindo mas não limitado a H2S04, TFA, trifluorossulfonamida, FeCl3 ou HgS04/H2S04. O bensizoxazole 107 pode ser preparado através de um procedimento de duas etapas a partir da cetona 106. A adição de sal de potássio de acetona oxima num solvente orgânico adequado, tal como THF ou Et20 a temperaturas variando de -78 a 5°C é seguida por ciclização catalisada por um ácido. A adição de cetona oxima é realizada mais facilmente através da adição de uma solução de THF de cetona 106 ao sal a 0°C. A ciclização pode ser realizada com uma variedade de condições aquosas ácidas numa gama de temperaturas. Numa realização, a ciclização é realizada 40 através de tratamento do éster metílico do ácido isopropilidenoamino-oxibenzóico com HC1 aquoso a 5% em MeOH sob refluxo. A halogenação para formar benzisoxazole 108 é realizada usando procedimentos convencionais, tal como NCS ou NBS em DMF. A hidrólise do éster 108 para formar o ácido carboxílico 109 pode ser realizada sob condições convencionais. O ácido pode ser convertido no hidroxamato 110 ou na amida 112 através de procedimentos de acoplamento convencionais incluindo mas não limitado a EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC e a hidroxil amina ou amina apropriada. Alternativamente, o hidroxamato 110 ou a amida 112 podem ser preparados em duas etapas através de conversão inicial no cloreto ácido através de métodos convencionais seguido pela adição de hidroxilamina ou amina. A acil sulfononamida 111 pode ser sintetizada através de preparação de um éster activado do ácido carboxílico 109 seguido por tratamento com a sulfonamida e a base amina terciária apropriadas num solvente orgânico adequado, tal como THF. Numa realização, acil sulfonamida 111 é preparada através de tratamento de ácido carboxílico 109 com CDI a temperatura elevada (50°C) em THF seguido por tratamento com a sulfonamida apropriada e DBU. O Esquema 2 ilustra um método alternativo para síntese de compostos da Fórmula I. O nitrilo 113 pode ser preparado através de acoplamento mediado por paládio de brometo 104 com cianida de zinco num solvente orgânico adequado, tal como DMA, NMP ou DMF a temperaturas elevadas variando de 50 a 120°C. Vários catalisadores de paládio podem ser usados, incluindo, mas não limitado a, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) ou Pd2dba3 com ligantes, tais como dppe, dppp, dppf ou BINAP. Numa realização, o nitrilo 113 é preparado a partir do brometo 104 através de tratamento com cianida de zinco, Pd2dba3 e dppf em NMP a 120°C. O amino benzisoxazole 41 114 pode ser preparado através de um procedimento de duas etapas a partir do nitrilo 113 através da adição do sal de potássio de acetona oxima num solvente orgânico adequado, tal como THF ou Et20 a temperaturas na gama desde -78°C até 5°C seguido por ciclização catalisada por ácido. Numa realização, a adição de acetona oxima pode ser realizada através da adição de uma solução de THF do nitrilo 113 ao sal a 0°C em THF seguida pelo aquecimento até à temperatura ambiente. A ciclização pode ser realizada sob uma variedade de condições ácidas numa gama de temperaturas. Numa realização, o método de ciclização compreende tratamento da adição do produto oxima em MeOH com HC1 a 2M em Et20. A halogenação para formar benzisoxazole 115 é realizada usando procedimentos convencionais, tal como NCS ou NBS em DMF. 0 composto 116 é preparado através de um procedimento de duas etapas compreendendo hidrólise de éster 115 sob condições convencionais para formar o ácido carboxilico correspondente, seguido por conversão do ácido carboxilico no hidroxamato 116 através de procedimentos de acoplamento convencionais, incluindo, mas não limitado a, EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC e a hidroxil amina apropriada. 0 Esquema 3 ilustra um método de síntese de compostos da Fórmula II. Ácido 4,6-dicloronicotínico 118 pode ser preparado a partir de éster etílico do ácido 4,6-di-hidroxinicotínico 117 em duas etapas. Na primeira etapa, éster etílico do ácido 4,6-di-hidroxiconítico 117 é clorado usando um reagente apropriado, tal como P0C13, cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo. Numa realização, a cloração é realizada com POCI3 e Et3N a temperaturas elevadas. A hidrólise do éster de dicloroetilo resultante para proporcionar o composto 118 pode ser realizada sob condições convencionais. A anilina 119 pode ser preparada através de desprotonação da anilina apropriadamente 42 substituída com KHMDS, LiHMDS, NaHMDS ou LDA a baixa temperatura (-100 a -60°C) num solvente etéreo apropriado, tal como THF ou éter dietílico seguida pela adição de ácido carboxílico 118 e deixar aquecer até à temperatura ambiente. Numa realização, a desprotonação é realizada com LiHMDS a -78°C em THF, seguida pela adição de ácido carboxílico 118 e deixar aquecer até à temperatura ambiente. A amino piridina 120 é preparada em três etapas a partir da anilina 119. Na primeira etapa, o éster terc-butílico é preparado através de tratamento do ácido 119 com 2-terc-butil-l,3-di-isopropilisoureia em THF a temperaturas variando de 25 a 75°C. Na segunda etapa, azida de sódio é adicionada ao éster terc-butílico em DMF a 80°C. A amino piridina 120 é preparada através de redução da azida sob condições convencionais incluindo mas não limitado a pó de Zn/AcOH, Pt/C ou PtC>2 na presença de gás de H2, Ph3P ou SnCl2/MeOH. Numa realização, a redução azida é realizada através de tratamento com pó de Zn numa mistura de cloreto de metileno e ácido acético. A imidazo piridina 121 onde Z = F é preparada em duas etapas a partir de amino piridina 120. Na primeira etapa, a fluoração é realizada através de tratamento da amino piridina 120 com SELECTFLUOR® numa mistura de MeOH e água ou tampão fosfato de pH 7. A ciclização para formar imidazo piridina 121 (Z = H ou F) pode ser realizada através de tratamento com cloro ou bromo acetaldeído num solvente orgânico adequado, tal como DMF ou EtOH a temperaturas elevadas (50 a 120°C). Numa realização, a ciclização é realizada através de tratamento com cloroacetaldeído em EtOH a 70°C. Alternativamente, a anilina 119 pode ser convertida em dicloroéster 122 em duas etapas. Na primeira etapa, a cloração é realizada sob condições convencionais, tal como NCS em DMF. Na segunda etapa, a esterificação pode ser conseguida através de métodos convencionais incluindo mas não limitado à 43 esterificação de Fisher (MeOH, H2S04) , reacção com TMSCHN2 ou TMSC1 em MeOH. A aminopiridina 123 pode ser preparada conforme acima descrito para aminopiridina 123 com a excepção que a adição de azida de sódio pode ser realizada à temperatura ambiente. A ciclização (conseguida conforme acima descrito para imidazopiridina 121) seguido por saponificação básica convencional origina imidazo piridina 124. 0 hidroxamato 125 pode ser preparado a partir da imidazo piridina 121 ou 124 usando procedimentos de acoplamento convencionais incluindo, mas não limitado a, EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC e a hidroxilamina apropriada. Alternativamente, hidroxamato 125 pode ser preparado em duas etapas através da conversão inicial no cloreto ácido através de métodos convencionais seguido por adição da hidroxilamina. 0 Esquema 4 ilustra um método alternativo de preparação de compostos da Fórmula II. Uma 2-aminopiridina 126 apropriadamente funcionalizada num solvente orgânico adequado, tal como diclorometano ou dicloroetano é reagida com um ácido Lewis, tal como brometo de zinco e produto de condensação (127) conforme descrito por Katritzky et al. (J. Org. Chem., 2003, 68, 4935-4937: J. Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213) para proporcionar o sistema de anel 128 3-dialqulaminoimidazol[1,2-a]piridina. Os produtos de condensação 127 (isto é condensação de glioxal, benzotriazole e uma amina secundária) podem ser gerados usando benzotriazol, glioxal e qualquer amina secundária apropriada incluindo, mas não limitado a, dimetilamina, dietilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, 1-metilpiperazina, N-metil alilamina, dialilamina e N-metil benzilamina. O éster 128 é hidrolisado através de métodos de saponificação convencionais, e o ácido resultante pode ser convertido no hidroxamato 129 através de procedimentos 44 de acoplamento convencionais incluindo, mas não limitado a, EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC e a hidroxilamina apropriada. Alternativamente, hidroxamato 129 pode ser preparado em duas etapas através de conversão inicial do ácido carboxilico no cloreto ácido ou éster activado através de métodos convencionais seguida pela adição da hidroxilamina. 0 Esquema 5 ilustra um método alternativo de preparação de compostos da Fórmula II. A preparação de 3-aminometilimidazol[1,2-a]piridinas 131 usando o procedimento de reacção de Mannich modificado desenvolvido por Kercher et al. (manuscrito em preparação) é ilustrada. A reacção é geralmente realizada combinando 37% de formaldeido aquoso e uma amina adequada em 6:1 de acetonitrilo/água. Várias aminas secundárias podem ser empregues, incluindo, mas não limitado a pirrolidina, piperadina, morfolina, dimetilamina, N-BOC-piperazina e 1-metilpiperazina. A solução de amina e formaldeido é agitada durante aproximadamente meia hora após o que o triflato de escândio e a imidazo[1,2-a]piridina 130 apropriada são adicionados sequencialmente. A reacção de Mannich é de preferência catalisada por um triflato de lantanideo do grupo IIIA, de preferência triflato de escândio, embora alternativamente ela possa ser realizada usando um excesso de ácido prótico (AcOH ou HC1) ou temperaturas elevadas. O Esquema 6 ilustra um método alternativo de preparação de compostos da Fórmula II. No Esquema 6, é ilustrada a preparação de 3-aminometilimidazo[1,2-ajpiridinas 134 através de alquilação redutiva. Na etapa 1, a 3-aminometilimidazo[1,2-a]piridina 133 é preparada a partir da 3-formil-imidazo[1,2-a]piridina 132 apropriada e uma amina adequada usando métodos de redução convencionais, 45 tal como Na(CN)BH3, Na(0Ac)3BH, NMe4BH(OAc)3 com ou sem a adição de ácido acético num solvente orgânico não reactivo adequado, tal como cloreto de metileno, acetonitrilo ou tetra-hidrofurano. A aminação redutiva é geralmente realizada através de tratamento do derivado de aldeído 132 com a amina e o ácido acético em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente seguido pela adição de Na(OAc)3BH. Em casos onde R" = H, a amina secundária correspondente 133 pode ser opcionalmente protegida, por exemplo, com um grupo de protecção ácido lábil, tal como carbamato de terc-butilo (BOC) para facilitar o manuseamento em etapas subsequentes. Na etapa 2, o éster é hidrolisado através de métodos de saponificação convencionais, e o ácido resultante pode ser convertido no hidroxamato 134 através de procedimentos de acoplamento convencionais incluindo, mas não limitado a, EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC e a hidroxilamina apropriada. Alternativamente, o hidroxamato 134 pode ser preparado em etapas através de conversão inicial do ácido carboxílico no cloreto ácido ou éster activado através de métodos convencionais seguido pela adição da hidroxilamina. Grupos de protecção, se presentes, são removidos após acoplamento. 0 Esquema 7 ilustra um método de preparação de compostos da Fórmula III. No Esquema 7, a preparação de derivados de 3-alquil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridina é ilustrada. 0 Composto 136 é preparado a partir do composto 135 num processo de duas etapas. Um derivado de 2-cloropiridina 135 adequadamente funcionalizado é convertido na 2-hidrazinopiridina através de reacção com hidrazina. A reacção é geralmente conseguida através de reacção da hidrazina com derivado de 2-cloropiridina 135 num solvente orgânico não reactivo, tal como DMF ou DMA a temperatura elevada (50 a 100°C). A 2-hidrazinopiridina é então acilada com o haleto de ácido carboxílico apropriado, tal como 46 flúor, cloro ou bromo, ou o anidrido de ácido carboxílico apropriado ou anidrido misto num solvente orgânico não reactivo adequado, tal como diclorometano e na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina ou piridina, para proporcionar o intermediário 136. A acilação da 2-hidrazinopiridina pode ser alternativamente realizada através de procedimentos de acoplamento de péptido convencional com o ácido carboxílico apropriado e o reagente de acoplamento apropriado, incluindo, mas não limitado a, EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC. 0 intermediário 136 é convertido na 3-alquil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridina 137 através de tratamento com um excesso de oxicloreto de fósforo em diclorometano sob refluxo. 0 éster 137 é hidrolisado através de métodos de saponificação convencionais, e o ácido 138 resultante pode ser convertido no hidroxamato 139 através de procedimentos convencionais de acoplamento de péptidos incluindo, mas não limitado a, EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC e a hidroxil amina apropriada. Alternativamente, o hidroxamato 139 pode ser preparado em duas etapas através de conversão inicial do ácido carboxílico no cloreto ácido ou éster activado através de métodos convencionais seguido pela adição da hidroxilamina. 0 Esquema 8 ilustra um método de preparação de compostos da Fórmula IV. No Esquema 8, a síntese de derivados 3-metil-benzo[c]isoxazole é ilustrada. 0 Composto 141 é preparado a partir do composto 140 num processo de duas etapas. O éster metílico 140 é tratado com azida de sódio em 3:1 de acetona/água a temperatura elevada (refluxo) para realizar a substituição nucleofílica. O derivado 4-azido é então isolado e aquecido em água sob refluxo para realizar a ciclização no sistema de anel benzo[c]isoxazole 141. O éster 141 é hidrolisado através de 47 métodos de saponificação convencionais e o ácido carboxilico resultante pode ser convertido no hidroxamato 142 através de procedimentos convencionais de acoplamento de péptidos incluindo mas não limitado a EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC e a hidroxilamina apropriada. Alternativamente, o hidroxamato 142 pode ser preparado em duas etapas através de conversão inicial do ácido carboxilico no cloreto ácido ou éster activado através de métodos convencionais seguido pela adição da hidroxilamina. 0 Esquema 9 ilustra um método de preparação de compostos da Fórmula V. 2-Cloro-4-metil-5-nitropiridina 143 pode ser convertida em amino piridina 144 numa sequência de três etapas. Na primeira etapa, acoplamento de Sonagashira usando TMS-acetileno, Cul, base amina, catalisador de paládio e solvente orgânico, tal como DME, THF ou DMF a temperaturas de 25 a 100°C origina a piridina nitroacetilénica. Os catalisadores de paládio adequados incluem, mas não estão limitados a, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2 e Pd2dba3/dppf. Bases de amina adequadas incluem, mas não estão limitadas a, Et3N, base de Hunig e di-isopropiletil amina. A amino piridina 144 é então preparada através de remoção do grupo TMS sob condições convencionais, tal como K2C03 em MeOH, seguida pela redução do grupo nitro usando ou pó de Zn/AcOH, Fe ou SnCl2/MeOH. Para Z = H, a amino piridina 144 é usada directamente na reacção de ciclização. Quando Z = Cl, a aminopiridina 144 é halogenada sob condições convencionais com NCS em DMF e então levada para a ciclização. Quando Z = F, o intermediário 2-cloro-3- aminopiridina é tratado com KF, Kryptofix em DMSO para preparar a amino piridina 145. A ciclização para originar a pirazol[1,5-piridina] 146 é realizada através de tratamento da aminopiridina 145 com 0-(4-nitrofenil)-hidroxilamina num solvente orgânico 48 adequado, tal como DMF à temperatura ambiente na presença de uma base, tal como K2CO3. 0 ácido carboxilico 149 pode ser preparado, por exemplo, usando uma das vias que seguem. Uma via envolve acoplamento cruzado mediado por paládio com bromobenzeno apropriadamente substituído e aminopirazol[1,5-a]piridina 146. Neste caso, o acoplamento cruzado pode ser realizado com catalisador de paládio e solvente orgânico, tal como DME, THF, dioxano e tolueno a temperaturas de a partir de 60 a 120°C. Catalisadores de paládio adequados incluem, mas não estão limitados a, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), Pd2(bda)3 e Pd(dba)2. Os ligantes adequados incluem, mas não estão limitados a, BINAP, DPPF e (o-tol)3P. As bases de amina adequadas incluem, mas não estão limitadas a, NaOt-Bu, KOt-Bu e Cs2C03. A segunda via envolve reacção SNAr com aminopirazolo[1,5-a]piridina 146 e o 2-fluornitrobenzeno apropriadamente substituído. Nesse caso, o acoplamento pode ser realizado misturando os dois componentes num solvente orgânico adequado, tais como xilenos, tolueno, DMSO ou DMF a temperaturas elevadas (80 a 150°C) . Opcionalmente, uma base pode ser usada no acoplamento SNAr, tal como K2C03 ou Cs2C03. O ácido carboxilico 149 é então preparado através de funcionalização do anel aromático seguido por oxidação. No primeiro caso, a funcionalização envolve halogenação sob condições convencionais ou com NCS ou NBS em DMF. No segundo caso, a funcionalização envolve química de Sandmeyer para converter o nitroareno no areno ou haleto de arilo desejado (redução de grupo nitro; diazonação; halogenação ou protonação). Em ambas vias, a última etapa para preparar o ácido carboxilico 149 é oxidação da porção toluílo. Tal pode ser conseguido usando métodos convencionais incluindo, mas não limitado a, KMn04, NaOCl/RuCl3 ou Na2Cr2C>7/HCl. O ácido carboxilico resultante 149 pode ser convertido no hidroxamato 150 através de 49 procedimentos convencionais de acoplamento de péptidos incluindo mas não limitado a EDCl/HOBt, PyBOP ou DIC e a hidroxilamina apropriada. Alternativamente, o hidroxamato 150 pode ser preparado em duas etapas através de conversão inicial do ácido carboxilico no cloreto ácido ou éster activado através de métodos convencionais seguido pela adição da hidroxilamina. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero, o qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um seu sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa realização, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de cancro, tal como cancro no cérebro, pulmão, de células escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorrectal, esófago, testicular, ginecológico ou da tiróide. Noutra realização, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não-canceroso, tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose ou da próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)) . A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de pancreatite e doenças renais (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida pela diabetes) ou o tratamento da dor num mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 50 A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para a prevenção da implantação do blastócito num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença relacionada com vasculogénese ou angiogénese num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa realização, a referida composição farmacêutica é para tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo em angiogénese de tumor, doença inflamatória crónica, tal como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças de pele, tal como psoríase, eczema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro ovário, mama, pulmão, pancreático, próstata, colo e epidermóide. A invenção refere-se também aos compostos da invenção para utilização no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero. Numa realização, a referida realização refere-se ao tratamento de cancro, tal como cancro no cérebro, pulmão, de células escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorrectal, esófago, testicular, ginecológico ou da tiróide. Noutra realização, é contemplado o tratamento de um distúrbio 51 hiperproliferativo não-canceroso, tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)) . A invenção refere-se também a compostos da invenção para utilização no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamifero, em que o composto é usado em combinação com um agente antitumoral seleccionado do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, anti-metabolitos, antibióticos de intercalação, inibidores de factores de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores de enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e anti-androgénios. A invenção refere-se também aos compostos da invenção para utilização no tratamento de pancreatite ou doenças renais num mamifero. A invenção refere-se também aos compostos da invenção para utilização na prevenção de implantação do blastócito num mamifero que compreende a administração ao referido mamifero. A invenção refere-se também aos compostos da invenção para utilização no tratamento de doenças relacionadas com vasculogénese ou angiogénese num mamifero. Uma realização é para o tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo em angiogénese de tumor, doença inflamatória crónica, tal como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças de pele, tal como psoríase, eczema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, 52 degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro dos ovários, de mama, pulmão, pancreático, próstata, do cólon e epidermóide.

Os pacientes que podem ser tratados com compostos da presente invenção, ou sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos, de acordo com os métodos da presente invenção incluem, por exemplo, pacientes que foram diagnosticados como tendo psoríase, restenose, aterosclerose, BPH, cancro do pulmão, cancro ósseo, CMML, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça e do pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, cancro do útero, cancro dos ovários, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro de mama, dos testículos, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino (por exemplo, cancro das glândulas tiróide, paratiróide ou adrenal), sarcomas de tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, leucemia crónica ou aguda, tumores sólidos da infância, linfomas linfocíticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou do uréter (por exemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal) ou neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, gliomas do tronco cerebral ou adenomas da pituitária). A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para a inibição de crescimento celular anormal num mamífero, o qual compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um seu 53 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade de um agente quimioterapêutico, onde as quantidades do composto, sal ou solvato e do agente quimioterapêutico são em conjunto eficazes na inibição de crescimento celular anormal. Muitos agentes quimioterapêuticos são actualmente conhecidos na técnica. Numa realização, o agente quimioterapêutico é seleccionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabolitos, antibióticos de intercalação, inibidores de factores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormonias, inibidores da angiogénese e anti-androgénios. A presente invenção a compostos da invenção para utilização na inibição de crescimento celular anormal num mamífero ou para utilização no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, em que o composto da presente invenção, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, é usado em combinação com terapia de radiação, em que as quantidades do composto, sal ou solvato estão em combinação com a terapia de radiação eficaz na inibição do crescimento celular anormal ou para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo no mamífero. Técnicas para a administração de terapia de radiação são conhecidas na técnica, e essas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação aqui descrita. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada tal como aqui descrito.

Acredita-se que os compostos da presente invenção possam tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação com o objectivo de matar e/ou inibir o crescimento de tais células. Deste modo, esta 54 invenção refere-se ainda a um método de sensibilização de células anormais num mamífero para tratamento com radiação que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, quantidade que é eficaz na sensibilização de células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para averiquar quantidades adequadas de tais compostos aqui descritos. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica de inibição de crescimento de célula anormal num mamífero, a qual compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um seu sal ou solvato, ou um seu derivado marcado isotopicamente, e uma quantidade de uma ou mais substâncias seleccionadas de aqentes anti-angiogénicos, inibidores de transdução de sinal e agentes anti-proliferativos.

Agentes anti-angiogénicos, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9) e inibidores de COX-II (ciclo-oxigenase II), podem ser usados em conjunto com um composto da presente invenção e composições farmacêuticas aqui descritas. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinase de matriz úteis são descritos em WO 96/33172 (publicada a 24 de Outubro, 1996), WO 96/27583 (publicada a 7 de Março, 1996), Pedido de Patente Europeu N° 97304971.1 (registado a 8 de Julho, 1997), Pedido de Patente Europeu N° 99308617.2 (registado a 29 de Outubro, 1999), WO 98/07697 (publicada a 26 de Fevereiro, 1998), 55 WO 98/03516 (publicada a 29 de Janeiro, 1998), WO 98/34918 (publicada a 13 de Agosto, 1998), WO 98/34915 (publicada a 13 de Agosto, 1998), WO 98/33768 (publicada a 6 de Agosto 1998) , WO 98/30566 (publicada a 16 de Julho, 1998), Pedido de Patente Europeu 606,046 (publicado a 13 de Julho, 1994), Pedido de Patente Europeu 931,788 (publicado a 29 de Julho, 1999) , WO 90/05719 (publicada a 31 de Maio, 1990), WO 99/52910 (publicada a 21 de Outubro, 1999), WO 99/52889 (publicada a 21 de Outubro 21 , 1999), WO 99/29667 (publicada a 17 de Junho, 1999), Pedido Internacional PCT N° PCT/IB98/01113 (registado a 21 de Julho, 1998), Pedido de Patente Europeu N° 99302232.1 (registado a 25 de Março, 1999), Pedido de Patente da Grã Bretanha N° 9912961.1 (registado a 3 de Junho, 1999), Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N° 60/148,464 (registado a 12 de Agosto, 1999), Patente dos Estados Unidos 5,863,949 (concedido a 26 de Janeiro, 1999), Patente dos Estados Unidos 5,861,510 (concedido a 19 de Janeiro, 1999) e Publicação de Patente Europeia 780,386 (publicada a 25 de Junho, 1997). Inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma actividade de inibição de MMP-1. Mais preferidos são aqueles que inibem selectivamente MMP-2 e/ou MMP-9 em relação a outras metaloproteinases de matriz (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13).

Os termos "crescimento celular anormal" e "distúrbio hiperproliferativo" são usados de forma intermutável neste pedido. "Crescimento celular anormal", conforme aqui usado, excepto se indicado de outro modo, refere-se a crescimento celular que é independente de mecanismos de 56 regulação normais (por exemplo, perda de inibição de contacto). Isso inclui, por exemplo, o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que proliferam através da expressão de uma tirosina cinase mutada ou super-expressão da tirosina cinase receptora; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que ocorre a activação aberrante da tirosina cinase; (3) quaisquer tumores que proliferem através de tirosina cinase receptora; (4) quaisquer tumores que proliferem através da activação aberrante da serina/treonina cinase; e (5) células benignas ou malignas de outras doenças proliferativas onde ocorre a activação aberrante da serina/treonina cinase. 0 termo "tratando", conforme aqui usado, excepto se aqui indicado de outro modo, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenção do distúrbio ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. 0 termo "tratamento", conforme aqui usado, excepto se indicado de outro modo, refere-se ao acto de tratar como "tratando" é definido imediatamente acima. A quantidade de um dado agente que vai corresponder a tal quantidade vai variar dependendo de factores tais como o composto particular, a condição de doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero com necessidade de tratamento, mas pode não obstante ser rotineiramente determinada por uma pessoa perita na técnica. "Tratando" pretende significar pelo menos a mitigação de uma condição de doença num mamífero, tal como um humano, que é afectado, pelo menos em parte, pela actividade de MEK, e inclui, mas não está limitado a, prevenção da condição de doença de ocorrer num mamífero, 57 particularmente quando se verifica que o mamífero tem predisposição de ter a condição de doença mas não foi ainda diagnosticado como a tendo; modulação e/ou inibição da condição de doença; e/ou alívio da condição de doença.

De modo a usar um composto da Fórmula I-V ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, ele é normalmente formulado de acordo com prática farmacêutica convencional como uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I-V, ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável, conforme aqui anteriormente definido em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições da invenção podem estar numa forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes e elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, geles ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração através de inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração através de insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para dosagem rectal). Por exemplo, composições pretendidas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes. 58 farmaceuticamente

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, tal como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração, tal como amido de milho ou ácido algénico; agentes aglutinantes, tal como amido; agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou, talco; agentes conservantes, tal como etil ou propil p-hidroxibenzoato, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. Formulações de comprimido podem ser não revestidas ou revestidas ou para modificar sua desintegração e a subsequente absorção do ingrediente activo no trato gastrintestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer caso, usando agentes de revestimento e procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica.

Composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina liquida, ou azeite.

As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente activo em forma de pó finamente moido em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou humectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo, estearato de polioxietileno), ou produtos de 59 condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbiotol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tal como, etil ou propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes adoçantes (tais como, sacarose, sacarina ou aspartame).

Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal (tais como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como, parafina liquida) . As suspensões oleosas podem também conter um agente de espessamento, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles descritos abaixo, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas através da adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água geralmente contêm o ingrediente activo em conjunto com um agente de dispersão ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou humectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tal como agentes adoçantes, 60 aromatizantes e corantes podem também estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina liquida ou uma mistura de qualquer um desses. Agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural, tal como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatideos de ocorrência natural, tal como soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo, mono-oleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, aromatizantes e conservantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tal como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.

As composições farmacêuticas podem também estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável estéril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes de dispersão e humectantes e agentes de suspensão adequados, que forma acima mencionados. Uma preparação injectável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não-tóxico, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.

Formulações de supositório podem ser preparadas através de mistura do ingrediente activo com um excipiente 61 não irritante adequado que é sólido a temperaturas comuns mas liquido na temperatura rectal e vão então derreter no recto para liberar o fármaco. Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Formulações tópicas, tal como cremes, unguentos, géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem ser geralmente obtidas através de formulação de um ingrediente activo com um veiculo ou diluente topicamente aceitável, convencional, usando procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica.

Composições para administração através de insuflação podem estar na forma de um pó finamente dividido contendo partículas de diâmetro médio de, por exemplo, 30 pm ou muito menos, o próprio pó compreendendo ou ingrediente activo sozinho ou diluído com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, tal como lactose. O pó para insuflação é então convenientemente retido numa cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso com um dispositivo turbo-inalador, tal como é usado para insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.

Composições para administração através de inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para aplicar o ingrediente activo ou como um aerossol contendo sólido finamente dividido ou gotículas líquidas. Propulsores de aerossol convencionais, tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo aerossol é convenientemente disposto para aplicar uma quantidade medida de ingrediente activo. 62 ver

Para mais informação sobre formulações, Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente do Corpo Editorial), Pergamon Press 1990, que é aqui especificamente incorporado a título de referência. A quantidade de um composto da presente invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única vai necessariamente variar dependendo do indivíduo tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da ponderação do médico que prescreve. No entanto, uma dose eficaz está na gama de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso do corpo por dia, de preferência cerca de 0,5 a cerca de 35 mg/kg, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isso poderia perfazer cerca de 0,05 a 7 kg/dia, de preferência cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama acima mencionada podem ser mais que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser usadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, desde que tais doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia. Para mais informação sobre vidas de administração e regimes de dosagem ver Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente do Corpo Editorial), Pergamon Press 1990. A dimensão da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto de Fórmulas I-V vai naturalmente variar de acordo com a natureza e gravidade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e a via 63 de administração, de acordo com princípios bem conhecidos de medicina.

Os compostos da presente invenção podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros fármacos e terapias usadas no tratamento de estados de doença que beneficiariam da inibição de MEK. Por exemplo, um composto desta invenção pode ser aplicado em combinação com um ou mais outras substâncias antitumorais, incluindo, mas não limitado a, inibidores mitóticos, tal como vinblastina; agentes de alquilação, tal como cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; anti-metabolitos, tal como 5-fluoruracilo, citosina, arabinsida e hidroxiureia; ou, por exemplo, um dos anti-metabolitos preferidos divulgados no Pedido de Patente Europeu N° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores de factores de crescimentos; inibidores de transdução de sinal, tais como agentes que podem inibir respostas de EGFR (receptor de factor de crescimento epidérmico), tal como anticorpos de EGFR, anticorpos de EGF e moléculas que são inibidores de EGFR, tais como os compostos ZD-1839 (AstraZeneca) e BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim); inibidores de VEGF, tal como SU-6668 (Sugen Inc. do Sul de São Francisco, Califórnia, EUA) ou o anticorpo monoclonal anti-VEGF da Genentech, Inc. do Sul de São Francisco, Califórnia; inibidores de ciclo celular; antibióticos de intercalação, tal como adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferão; e anti-hormona, tal como anti-estrogénios, tal como Nolvadex® (tamoxifen); ou, por exemplo, anti-androgénios, tal como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2- metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamento em conjunto pode ser conseguido por meio de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes 64 individuais de tratamento.

Apesar dos compostos de Fórmulas I-V serem principalmente de valor como agentes terapêuticos para uso em animais de sangue quente (incluindo o Homem), também são úteis sempre que for necessário inibir os efeitos de MEK. Desse modo, eles são úteis como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos. A actividade dos compostos da presente invenção pode ser determinada através do procedimento que se segue. MEK-1 constitutivamente activo, com uma cauda 6 His N-terminal (2-393) é expresso em E. coli e a proteína é purificada através de métodos convencionais (Ahn e outros, Science 1994, 265, 966-970). A actividade de MEK1 é avaliada através de medição da incorporação de y-33P-fosfato de γ-33Ρ-ΑΤΡ em ERK2 com cauda His N-terminal, que é expressa em E. coli e é purificada através de métodos convencionais, na presença de MEK1. O ensaio é realizado em placa de polipropileno de 96 poços. A mistura de incubação (100 pL) compreende 25 mM de Hepes, pH 7,4, 10 mM de MgCl, 5 mM de β-glicerofosfato, 100 μΜ de Na-ortovanadato, 5 mM de DTT, 5 mM de MEK1 e 1 μΜ de ERK2. Suspendem-se inibidores em DMSO e todas as reacções, incluindo controlos, são realizadas numa concentração final de DMSO de 1%. As reacções são iniciadas através da adição de 10 μΜ de ATP (com 0,5 pCi de Y-33P-ATP/poço) e incubadas à temperatura ambiente durante 45 minutos. Adiciona-se um volume igual de 25% de TCA para parar a reacção e precipitar as proteínas. As proteínas precipitadas são presas em placas de filtro de fibra de vidro B, e ATP marcado em excesso retirado por lavagem usando um amostrador MACH III da Tomtec. As placas são deixadas secar ao ar antes da adição de 30 pL/poço de Packard Microscint 65 20, e as placas são contadas usando um equipamento Packard TopCount. Neste ensaio, os compostos da invenção apresentaram um IC50 inferior a 50 micromolares.

Os compostos representativos da presente invenção, que são compreendidos pela presente invenção, incluem, mas não estão limitados aos compostos dos exemplos e seus sais de adição ácidos ou de base ou seus profármacos farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos apresentados abaixo pretendem ilustrar realizações particulares da invenção e não pretendem limitar o âmbito do relatório ou reivindicações de modo algum.

EXEMPLOS

De modo a ilustrar a invenção, os exemplos que seguem são incluídos. No entanto, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e pretendem apenas sugerir um método de prática da invenção. Pessoas peritas na técnica vão reconhecer que as reacções químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar vários outros inibidores de MEK da invenção, e métodos alternativos para preparação dos compostos desta invenção são considerados como estando no âmbito desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso através de modificações aparentes àqueles peritos na técnica, por exemplo, através da protecção apropriada de grupos interferentes, da utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica e outros que não aqueles descritos e/ou fazendo modificações de rotina de condições de reacção. Alternativamente, outras reacções aqui descritas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparação de outros compostos da 66 invenção .

Nos exemplos descritos abaixo, excepto se indicado de outro modo, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge e foram usados sem purificação adicional excepto se indicado de outro modo. Tetra-hidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, dioxano e 1,2-difluoretano foram comprados à Aldrich em garrafas seladas Sure e usados conforme recebido.

As reacções apresentadas abaixo foram realizadas geralmente sob uma pressão positiva de azoto ou árgon ou com um tubo de secagem (excepto se mencionado de outro modo) em solventes anidros, e os recipientes de reacção foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. Os artigos de vidro foram secos em estufa e/ou secos com calor. A cromatografia de coluna foi realizada num sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) com uma coluna de silica-gel ou um cartucho de silica SepPak (Waters).

Espectros de 1H-RMN foram registados num instrumento Bruker operando a 300 MHz ou um instrumento Varian operando a 400 MHz. Espectros de 1H-RMN foram obtidos como soluções de CDC13 (apresentadas em ppm) , usando clorofórmio como o padrão de referência (7,25 ppm). Outros solventes de RMN foram usados conforme necessário. Quando são apresentadas multiplicidades de pico, as 67 abreviações que seguem são usadas: s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto) , br (largo), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são apresentadas em Hertz (Hz).

Exemplo 1

Br Síntese do ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isso-xazol-5-carboxílico (9a) 0 esquema reaccional para a sintese do composto 9a é apresentado na Figura 1.

Passo A: Preparação do ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorbenzóico (2): A uma solução de l-bromo-2,3,4-trifluorbenzeno (1) (5,0 mL, 41,7 mmol) em THF (120 mL) foi adicionado LiHMDS (solução 2,0 M, 21 mL, 42 mmol) a -78°C. Após agitar durante 1 hora a -78°C, a mistura foi adicionada a uma solução de CO2 em THF (1 L) . O banho de gelo seco foi removido e a mistura reaccional agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reacção foi parada com HC1 aquoso a 10% (835 mL), concentrada e lavada com éter (250 mL) . Os orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso a 5% (300 mL) e água (100 mL) . A camada aquosa foi acidificada (pH 0) com HC1 concentrado. A suspensão resultante foi extraída com éter (2 x 300 mL) , seca sobre MgS04, filtrada, concentrada sob pressão 68 reduzida para dar 7,70 (72% de rendimento) do produto desejado (2).

Passo B: Preparação do ácido 5-bromo-2-(2- clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (3): A uma solução de LiHMDS (49,0 mL, 2M em THF/heptano) em THF (40 mL) foi adicionada 2-clorofenilamina (6,50 mL, 60,6 mmol) a -78 °C. Após agitação vigorosa durante 10 minutos, uma solução de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluoro-benzóico (2) (7,70 g, 30,2 mmol) em THF (60 mL) foi adicionada. O banho de gelo seco foi removido e a mistura reaccional agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, tratada com HC1 aquoso a 10% (75 mL) e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos em MgS04, filtrados e concentrados. Purificação através de trituração com CH2CI2 a ferver originou 7,24 g (66%) do ácido desejado (3) na forma de um sólido amarelo.

Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 5-bromo-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (4): A uma solução de ácido 5-bromo-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (3) (4,50 g, 12,4 mmol) numa mistura 3:1 de THF:MeOH (32 mL) foi adicionado (trimetilsilil)- diazometano (8,10 ml de uma solução a 2M em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a reacção foi parada com ácido acético, diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para originar 4,35 g (93%) do éster metílico desejado (4).

Passo D: Preparação de éster metílico do ácido 2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluoro-5- trimetilsilaniletinilbenzóico (5) : Uma mistura de éster metílico do ácido 5-bromo-2-(2-clorofenilamino)-3,4- difluorobenzóico (4) (101 mg, 0,268 mmol), TMS-acetileno 69 (0,045 mL, 0,31 mmol) , Pd(PPh3)2Cl2 (18,7 mg, 0, 0261 mmol), Cul (5,1 mg, 0, 027 mmol) e i-Pr2NH (0,075 mL, 0,53 mmol) em THF (1,5 mL) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NH4C1 aquoso saturado e salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada. A purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (hexano 100% a EtOAc 1 % em hexano) resultou em 81,3 mg (77% de rendimento) do produto desejado (5).

Passo E: Preparação de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (6) : Uma mistura de éster metílico do ácido 2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluoro-5-trimetilsilaniletinilbenzóico (5) (79,4 mg, 0,2 0 mmol), HgS04 (59, 8 mg, 2,0 mmol) e H2S04 concentrado (0,02 mL, 0,40 mmol) em acetona aquosa 80% (2,5 mL) foi submetida a refluxo durante 48 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada para originar 50,1 mg (73%) do produto desejado (6) .

Passo F: Preparação de éster metílico do ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluorometilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (7) : t-BuOK (0,47 mL, 1,0 M em THF) foi adicionado a propan-2-ona oxima (35 mg, 0,47 mmol). Após agitar durante 30 minutos, THF (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reaccional foi arrefecida até -78°C. Uma solução de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (6) (50,0 mg, 0,147 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada. A mistura reaccional foi lentamente aquecida para 0°C e agitada durante 2 horas. A reacção foi parada com NH4C1 aquoso saturado, diluído com EtOAc e água. 70 A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos em MgS04, filtrados e concentrados sob vácuo para originar o éster metálico do ácido 5-acetil-2-(2-clorofenilamino)-3-fluoro-4-isopropilidenoamino-oxibenzóico. A oxima recuperada foi suspensa numa mistura 1:1 de HC1 aquoso a 5% e MeOH (30 ml) e aquecida ao refluxo. Após 1 hora, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e concentrada. A purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (cloreto de metileno 40% em hexanos) originou 17 mg (35% para duas etapas) do produto desejado (7).

Passo G: Preparação de éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (8a): Éster metílico do ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (7) (18,6 mg, 0,0556 mmol) e N-bromossuccinimida (12,0 mg, 0,0667 mmol) foram agitados em DMF (1 mL) durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com água (2x). A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. A purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (EtOAc 10% em hexanos) proveu 12,6 mg (55%) do produto desejado (8a).

Passo H: Preparação do ácido 6-(4-bromo-2- clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (9a): A uma solução de éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (8a) (200 mg, 0,48 mmol) em THF-água (3 mL/1,5 mL) foi adicionado LiOH aquoso (1 Μ, 1 ,00 mL) à temperatura ambiente. Após 15 horas, a 71 mistura reaccional foi acidificada para pH 1 com HC1 aquoso (1 M) , diluída com água e extraída com EtOAc/THF. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo par originar 191,5 mg (99%) do ácido em bruto (9a) que foi usado sem purificação adicional. MS APCI (-) m/z 397, 399 (M+, padrão Br, Cl) detectado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,55 (s, 1 H) , 8,37 (s, 1 H) , 7,75 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H) , 2,60 (s, 3H) : 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) -140,15 (s).

Exemplo 2

H

N-O Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxílico (10a) O esquema reaccional para a síntese do Composto 10a é ilustrado na Figura 1. A uma solução de ácido 6 — (4 — bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxí lico (9a) (50,0 mg, 0,125 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados HOBt (24,6 mg, 0,161 mmol), Et3N (0,060 mL, 0,43 mmol), O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (15,5 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC1) (32,2 mg, 0,168 mmol) à temperatura ambiente. Após 6 dias, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc, lavada com NH4C1 aquoso saturado, salmoura, NaHCCb aquoso saturado e salmoura. A fase 72 orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (MeOH 0,5% em CH2 Cl2) para originar 27,6 mg (47% de rendimento) do produto desejado (10a). MS APCI (-) m/z 466, 468 (M+, padrao Br, Cl) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (s, 1 H) , 7,57 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 3,73 (d, 2H) , 2,60 (s, 3H), 1 ,16 (m, 1 H), 0,55 (m , 2H), 0,28 (m, 2H) : 19F RMN (3 76 MHz, CD3OD) -140, 96 (s) .

Exemplo 3

Br Síntese de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxílico (12a) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 12a é apresentado na Figura 2.

Passo A: Preparação de (2-viniloxietoxi)-amida do ácido_6- ( 4-bromo-2-clorof enilamino) -7-fluoro-3-meti1- benzo[d]isoxazol-5-carboxílico (11 a): A uma solução de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (10a) (75,2 mg, 0,188 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado HOBt (38,2 mg, 0,249 mmol), Et3N (0,080 mL, 0,571 mmol), 0-(2-viniloxietil)hidroxilamina (28,5 mg, 0,276 mmol) e EDC1 73 (47,2 mg, 0,246 mmol) à temperatura ambiente. Após 6 dias, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc, lavada com NH4CI aquoso saturado, salmoura, NaHCCb aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSCg, filtrada, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (MeOH 3% em CH2CI2) para originar 57,8 mg (63%) do produto desejado (11a) .

Passo B: Preparação de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido_6- ( 4-bromo-2-clorof enilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (12a): Uma solução de (2-viniloxietoxi) amida do ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (11a) (55,4 mg, 0,114 mmol) e HC1 aquoso (1 M, 0,23 mL) em EtOH (3 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O pH da mistura reaccional foi ajustado para 6-7 com NaOH aquoso (2M). A mistura reaccional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo para originar 50,2 mg (96% de rendimento) do produto desejado (12a) . MS APCI (-) m/z 456, 458 (M+, padrão Br, Cl) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,87 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H) , 6,74 (dd, 1 H) , 4,01 (t, 2H), 3,74 (t, 2H) , 2,60 (s, 3H) : 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -140,85 (s). 74

Exemplo 4 Η

Br Síntese de N-[6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carbonill-metanossulfonamida (13a) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 13a é apresentado na Figura 3. Uma mistura de ácido 6 — (4 — bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxí lico (9a) (41 mg, 0,102 inmol) e carbonildi- imidazole (23 mg, 0,140 mmol) em THF (1 mL) foi agitada a 50°C num reactor tubular selado. A mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e metanossulfonamida (17 mg, 0,179 mmol) foi adicionada seguida por DBU (0,025 mL, 0,164 mmol). Após se agitar a 50°C durante uma hora, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, HC1 1 N e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (MeOH 7% em CH2C12) resultou em 34 mg (65% de rendimento) do produto desejado (13a). MS APCI (-) m/z 474, 476 (M+, Padrão Br, Cl) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1 H) , 7,53 (s, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 6,73 (t, 1 H), 3,11 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) : 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -141,84 (s). 75

Exemplo 5

Síntese do ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (9b) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 9b é apresentado na Figura 1.

Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (8b): Éster metílico do ácido 6 —(2 — clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (7) (129 mg, 0,384 mmol) e iV-clorossuccinimida (57 mg, 0,421 mmol) foram agitados em DMF (5 mL) durante 16 horas. HC1 concentrado (3 pL) foi adicionado e a mistura reaccional agitada 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com água (2x) . A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (5% EtOAc em hexanos) resultou em 73 mg (52%) do produto desejado (8b).

Passo B: Preparação do ácido_6- ( 2, 4- diclorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (9b): O composto 9b foi preparado de acordo com o Passo H do Exemplo 1 usando éster metílico do ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (8b) para proporcionar 68 mg (98% de 76 rendimento) do produto desejado (9b). MS APCI (-) m/z 353, 355 (M+, Padrão Br, Cl) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,58 (s, 1 H) , 8,34 (s, 1 H) , 7,65 (d, 1 H) , 7,31 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1H) , 2,60 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) -140,36 (s) .

Exemplo 6

Síntese de (2-hidroxietoxi)amida do ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carboxílico (12b) O esquema reaccional para a síntese do composto 12b, conforme ilustrado na Figura 4, foi realizado de acordo com os Passos A e B do Exemplo 3 usando ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (9b) como material de partida para proporcionar 29 mg (38% de rendimento para dois passos) de 12b. MS APCI (-) m/z 412, 414 (M+, Padrão Br, Cl) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,87 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H) , 7,19 (m, 1 H) , 6,80 (m, 1 H), 4,02 (t, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 2,60 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, CD30D) -141,05 (s). 77

Exemplo 7

Síntese do ácido 3-amino-6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluorbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (19) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 19 é apresentado na Figura 5.

Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 2-(2-clorofenilamino)-5-ciano-3,4-difluorobenzóico (15): Uma mistura de éster metílico do ácido 5-bromo-2-(2- clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (14) (3,01 <3, 7, 99 mmol) , 1, 1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (dppf) (93 mg, 0, 162 mmol), Pd2dba3 (73 mg, 0, 080 mmol ) e Zn(CN)2 (573 mg, 4, 78 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (NMP: 4,5 mL) foi aquecida num reactor tubular selado. Após 20 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente, a reacção foi parada através da adição de 8 mL de mistura 4:1:4 (volume) de NH4C1 saturado, NH4OH concentrado e água, e extraída com uma mistura de EtOAc/THF. Os extractos orgânicos foram lavados com uma mistura 4:1:4 (volume) de NH4C1 saturado, NH4OH concentrado e água e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (duas vezes: hexanos 100% para CH2CI2 35% em hexanos, depois CH2CI2 30% em hexanos) resultou em 1,33 g (52%) do produto desejado (15). 78

Passo B: Preparação de éster metílico do ácido 3-amino-6-(2-clorofenilamino)-7-fluorbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (17): t-BuOK (3,80 mL de uma solução 1,0M em THF) foi adicionado a uma solução agitada de propan-2-ona oxima (285 mg, 3,82 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi adicionalmente diluída com THF (20 mL) e, após 30 minutos, arrefecida até 0°C. Uma solução de éster metílico do ácido 2-(2-clorofenilamino)-5-ciano-3,4-difluorobenzóico (15) (600 mg, 1,86 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada. A mistura reaccional foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente. Após 90 minutos, a mistura reaccional foi extinta com NH4C1 saturado e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NH4C1 saturado e salmoura, seca (MgS04) e concentrada. O resíduo (16) foi diluído com MeOH (10 mL) e uma foi adicionada uma solução de HC1 a 2M em éter dietílico (10 mL) . Após 16 horas, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc, lavada com água, NaHC03 saturado e água. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (MeOH 1,5% em CH2CI2) resultou em 399 mg (64%) do produto desejado (17).

Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 3-amino-6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluorbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (18): O composto 18 foi preparado de acordo com o Passo G do Exemplo 1 usando o composto 17 como material de partida.

Passo D: Preparação do ácido 3-amino-6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluorbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (19): O composto 19 foi preparado de acordo com o Passo H do Exemplo 1 usando éster metílico do ácido 3-amino-6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluorbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (18) como material de partida para proporcionar 79 188 mg (98% de rendimento) de composto 19. MS APCI (-) m/z 398, 400 (M+, Padrão Br, Cl) detectado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,47 (s, 1 H) , 8,49 (s, 1 H) , 7,73 (m, 1 H) , 7,41 (dd, 1 H), 6,92 (t, 1 H) , 6,76 (s, 2H) . 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) -141 ,48 (s) .

Exemplo 8

Síntese de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 3-amino-6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluorbenzo[d]isoxazol-5- carboxílico (21) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 21, conforme ilustrado na Figura 6, foi realizado de acordo com os Passos A e B do Exemplo 3 usando ácido 3-amino-6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluorbenzo[d]isoxazol-5-carboxílico (19) como material de partida para proporcionar 16 mg (23% de rendimento para dois passos) do composto 21. MS APCI (-) m/z 457, 459 (M+, Padrao Br, Cl) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11,92 (s, 1 H) , 8 ,59 (s, 1 H), 7, 94 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H) , 6,75 (dd, 1 H) , 6, 71 (s, 2H), 4, 73 (s, 1 H), 3,87 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) : 19f RMN (376 MHz, DMSO-de) -140,64 (s ) . 80

Exemplo 9

Síntese do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (30) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 30 é apresentado na Figura 7.

Passo A: Preparação de éster etílico do ácido 4,6-dicloronicotínico (22): POCI3 (100 mL, 1092 mmol) foi adicionado a éster etílico do ácido 4,6-di-hidroxinicotínico (J. Heterociclic Chem. 1983, 20, 1363) (20,0 g, 109 mmol). A suspensão resultante foi arrefecida até 0°C e trietilamina (15,2 mL, 109 mmol) foi adicionada gota a gota numa taxa tal de modo a manter a temperatura interna da mistura reaccional abaixo de 52°C. Quando terminada a adição, a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e depois até 80°C. Após 4 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura reaccional foi cuidadosamente vertida em 2L de gelo moído. A mistura foi extraída com EtOAc e (Na2S04) e concentrada. O líquido castanho escuro foi purificado passando por um leito de sílica-gel (CH2CI2) para originar o produto desejado (22) na forma de um sólido amarelo de baixo ponto de fusão (18,7 g, 78%) .

Passo B: Preparaçao_de_ácido_4, 6- 81 dicloronicotínico (23): Adicionou-se hidróxido de sódio (40 mL, solução 6,25 M) a uma solução agitada de éster etilico do ácido 4,6-dicloronicotinico (22) (25,95 g, 118 mmol) em 4:1:1 de THF/MeOH/água (600 mL). Após 30 minutos, a mistura reaccional foi acidificada para pH 2 com HC1 concentrado, diluída com 1:1 de EtOAc/Et20 e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. O sólido branco sujo resultante foi concentrado duas vezes a partir de tolueno para resultar no produto desejado (23) na forma de um sólido branco (21,73 g, 96%).

Passo C: Preparação de sal de cloridrato do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-6-cloronicotínico_( 24) :

LiHMDS (261 mL de uma solução 1 M em hexanos) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos a uma solução de 4-bromo-2-clorofenilamina (35,0 g, 172 mmol) em THF (80 mL) a -78°C. Depois de uma hora, ácido 4,6-dicloronicotínico (23) (15,7 g, 81,7 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura reaccional foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reacção foi arada com água, diluída com EtOAc e acidificada com HC1 a 1 Μ. O precipitado resultante foi isolado através de filtração e lavado com EtOAc. Os sólidos foram concentrados duas vezes a partir de tolueno, triturados com CH2CI2 e recolhidos através de filtração. Os sólidos foram submetidos a uma concentração suplementar a partir de tolueno (3x) seguido por secagem sob vácuo para originar o produto desejado (24) contendo uma pequena quantidade de água (36,0 g).

Passo D: Preparação do ácido 4-(4-bromo-2- clorofenilamino)-5,6-dicloronicotínico (25): Adicionou-se N-clorosuccinimida foi (13,0 g, 99,0 mmol) a uma suspensão de ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-6-cloronicotínico 82 (24) (32,54 g, 89,9 mmol) em DMF (500 mL). A suspensão foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com bissulfito de sódio saturado (200 mL) e água (1 L) resultando na formação de um precipitado branco espesso que foi isolado através de filtração e lavado com água. Os sólidos foram dissolvidos em THF. Dois volumes de éter dietilico foram adicionados e a solução orgânica foi lavada com salmoura, seca em NaS04, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar um sólido laranja. O sólido foi triturado com éter dietilico para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco sujo (25) (13,34 g, 37%). MS (APCI-) m/z 393, 395, 397 (M-; padrão Cl, Br) detectado.

Alternativamente, ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5,6-dicloronicotinico (25) pode ser sintetizado através pela via e procedimento descritos abaixo.

N- Clorossuccinimida (56,5 g, 423 mmol) foi adicionada em porções a uma suspensão de éster etílico do ácido 4,6-di .-hidroxinicotínico (70,5 g, 385 mmol) em DMF (705 mL) . HC1 concentrado (3,20 mL, 3 8 ,5 mmo1) foi adicionado. Após agitar durante 2,5 horas, o produto foi precipitado com água e Na2S203 ( 70 mL) . A suspensão foi 83 acidificada a pH 3 com HC1 a 2M (30 mL) . Éster etílico do ácido 5-cloro-4,6-di-hidroxinicotínico, o produto desejado, foi isolado na forma de um sólido amarelo pálido (75,7 g, 90%) através de filtração. MS ESI ( + ) m/z 218, 220 (M+, padrão Cl) detectado. Éster etílico do ácido 5-cloro-4,6-di- hidroxinicotínico (8, 05 g, 3 7 mmo1) foi suspenso em oxicloreto fosforoso (30 mL, 296 mmol ) · A mistura foi arrefecida até 0°C e adicionou-se trietilamina (5,16 ml, 37,0 mmo1) . A reacção foi aquecida até 07 O O O durante três horas. A solução foi arrefecida até temperatura ambiente, vertida em gelo, agitada durante 15 minutos e extraída com acetato de etilo (2x) e éter dietílico (lx) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3x), secos em Na2S04 e concentrados num líquido castanho. O produto em bruto foi passado por um leito de sílica-gel eluindo com diclorometano. Éster etílico do ácido 4,5,6-tricloronicotínico, o produto desejado, foi obtido na forma de um líquido amarelo (7,76 g, 82%).

Hidróxido de sódio (solução 1,0M, 61,0 mL, 61,0 mmol) foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 4, 5, 6-tricloro-nicotínico (7,76 g, 30,5 mmol) em THF/MeOH (150 mL). Após agitar durante 30 minutos, a reacção foi acidificada para pH 1 através da adição de HC1 concentrado, diluída com acetato de etilo, lavada com água (3x) e salmoura (2x), seca em Na2S04 e concentrada para proporcionar o produto desejado, ácido 4,5,6-tricloronicotínico, na forma de um sólido branco sujo (6,77 g, 98%).

LiHMDS (solução a 1,0M em hexanos, 53,0 mL, 53,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 84 4-bromo-2-clorofenilamina (71,0 g, 35,0 mmol) em THF (15 mL) arrefecida até -78°C. Após mais uma hora, ácido 4,5,6-tricloronicotinico (3,73 g, 16,5 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução em THF (12 mL). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente lentamente enquanto se agita durante a noite. A suspensão foi diluida com HC1 a 1 M e acetato de etilo e a fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (3x) . As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas num sólido castanho. O sólido foi triturado com éter dietilico durante a noite e os sólidos foram isolados através de filtração para proporcionar o produto desejado (25) na forma de um sólido de cor castanha (4,85 g, 75%). MS APCI (-) m/z 395, 397 (M-, padrão Cl, Br) detectado.

Passo E. Preparação de éster metílico do ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino)-5,6-dicloronicotínico_( 26) ;

Trimetilsilildiazometano (solução a 2,0 M em hexanos, 37 mL, 74 mmol) foi adicionado lentamente a uma suspensão de ácido 4-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-5,6-dicloro-nicotinico (25) (14,67 g, 37 mmol). Após a adição estar completa, a pasta fluida resultante foi diluida com hexanos (600 mL) e os sólidos isolados através de filtração e lavados com hexanos. O produto desejado foi isolado na forma de um sólido branco sujo (10,06 g). As lavagens com hexano foram concentradas e os sólidos passados por um leito de sílica-gel eluindo com diclorometano. A concentração das fracções contendo produto proporcionou mais 3,83 g de produto desejado (26) para um total de 13,89 g (91%). MS (APCI+) m/z 409, 411 , 413 (M+; padrão Cl, Br) detectado.

Passo F. Preparação de éster metílico do ácido 6-azido-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloronicotínico (27) : Azida de sódio (4,4 g, 68 mmol) foi adicionada a uma 85 suspensão de éster metílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5,6-dicloronicotínico (26) (13,89 g, 33,8 mmol) em DMF (200 mL) e a mistura deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com água (600 mL) e o precipitado branco resultante foi recolhido através de filtração e lavado com água. Os sólidos foram dissolvidos em THF. Dois volumes de éter dietílico foram adicionados e a solução orgânica lavada com salmoura, seca em NaS04, filtrada e concentrada sob vácuo para originar o produto desejado (27) na forma de um sólido amarelo claro (12,94 g, 92%).

Passo G. Preparação de éster metílico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloro-nicotínico (28): Pó de zinco (10 g, 155 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão de éster metílico do ácido 6-azido-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloronicotínico (27) (12,94 g, 31 mmol) em 3:1 de diclorometano/ácido acético (300 mL). Após quinze minutos a mistura reaccional foi vertida em 700 mL de acetato de etilo, lavada com água, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A solução orgânica foi seca em NaSCq, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (28) na forma de um sólido branco sujo (11,85 g, 98%). MS (APCI +) m/z 390, 392, 394 (M+; padrão

Cl, Br) detectado.

Passo H. Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (29): Cloroacetaldeído (solução aquosa, 0,70 mL, 5,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão de éster metílico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloronicotínico (28) em DMF (7 mL) contido num tubo vedado. A mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante quatro horas e então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e a agitar durante a noite. A solução castanho escura foi 86 diluída com água (70 mL) e o precipitado castanho claro resultante foi recolhido através de filtração e lavado com água. Os sólidos foram dissolvidos em THF. Dois volumes de acetato de etilo foram adicionados e a solução orgânica lavada com salmoura, seca em NaS04, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar um sólido castanho. O filtrado aquoso foi extraído com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram secos em NaS04, filtrados e concentrados sob vácuo. Este material foi combinado com o sólido castanho previamente isolado e o material combinado submetido a cromatografia em coluna (diclorometano, seguido por 20:1 de diclorometano/metanol). O produto desejado (29) foi isolado na forma de um sólido amarelo claro (0,752 g, 64%) . MS (APCI +) m/z 414, 416, 418 (M+; padrão Cl, Br) detectado.

Passo I. Preparação do ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (30): Hidróxido de sódio (solução aquosa a 1,0 M, 14,6 mL, 14,6 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (29) em metanol (30 mL) e a solução deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. Metanol foi removido num rotavapor e a solução diluída com água e acidificada para pH 2 com a adição de HC1 a 1,0M. A suspensão aquosa foi extraída com 4:1 de acetato de etilo/THF. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em NaS04, filtrados e concentrados sob vácuo para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido laranja claro (30). MS (APCI+) m/z 400, 402, 404 (M+: padr ao Cl, Br) detectado. RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 9,01 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,51 (s, 2H) , 7,25 (d, 1 H), Oh > Oh o (d, , 1 H) . 87

Os compostos seguintes foram sintetizados de uma maneira similar à ilustrada na Figura 7.

Acido 8-cloro-7-(2,4-diclorofenilamino)-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 358 (M+, padrao Cl) δ 9,16 (s, 1—1 8,00 1 H), 7,25 (dd, 1 H) , MS APCI (+) m/z 356, detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,51 (d, 7, 02 (d, 1 H) .

Ácido 8-cloro-7-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico MS APCI ( + ) m/z 432, 434 (M+, padrão Cl) detectado . ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6 ) δ 9,31 (s, 1 H), \—1 \—1 oo (s, 1 H) , 7,71 (s, 1 H) , 7,61 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 6,62 (t, 1 H) . HO,

H

N

F 88 Ácido 8-cloro-7-(2,4-difluorofenilamino)-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico MS APCI (+) m/z 324, 326 (M+, padrao Cl) detectado. 9Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,29 (t, 1 H) , 6,96 (m, 2H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -118,9 (s), -124,8 (s).

Ácido 7-(4-bromo-2-metilfenilamino)-8-cloroirnidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS APCI ( + ) m/ z 380, 382 (M+, padrão i—1 o Br) detectado . RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,31 (s, 1 H) , 8, 09 (s, 1 H), 7,69 (S, 1 H) , 7, 42 (s, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 2,28 (s, 3H).

Exemplo 10

1-[7-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-etanona

Este composto foi preparado a partir do composto 89 29, o produto do Exemplo 9, Passo H. Reagente de Tebbe (μ-cloro-p-metileno[bis(ciclopenta-dienil)titânio]dimetil-alumínio, solução a 1 M em tolueno, 0,12 mL, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metilico do ácido 7-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-8-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (29) (25 mg, 0,061 mmol) em THF (1 mL) arrefecida até 0°C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 horas. HC1 (solução aquosa a 10%, 1 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre MgS04 e concentrada. 0 material em bruto foi purificado através de cromatografia "flash" em coluna (diclorometano para 100:1 de diclorometano/metanol) para proporcionar o produto desejado (6,8 mg, 28%). MS APCI (-) m/z 396, 398, 400 (M-, padrão Cl, Br) detectado. RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,05 (br s, 1 H) , 8,81 (s, 1 H) , 7,71 (s, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 2,67 (s, 3H).

Exemplo 11 H

(2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 3-bromo-7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxilico O esquema reaccional para a síntese deste composto é ilustrado abaixo, 90

Passo A: Preparaçao de éster metílico do ácido 3- bromo-7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilico. iV-bromosuccinimida (14 mg, 0,080 mmol) foi adicionada a uma solução de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,072 mmol) em clorofórmio (1 ,0 mL) . Após se agitar durante cinco horas a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com NaHS03, salmoura, seca em Na2S04 e concentrada num sólido amarelo (33 mg, 92%) . MS APCI ( + ) m/z 494, 496, 498 (M+, padrão Cl, Br) detectado. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,82 (s, 1 H), 8 , 65 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H ) , 7, 55 (dd, 1 H), 7,22 (dd, 1 H) , 6,53 (d, 1 H), 3,98 (s, 3H) .

Passo B: Preparação de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido_3-bromo-7- ( 4-bromo-2-clorof enilamino) -8- cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. A síntese do composto do título foi realizada de acordo com o Passo H do Exemplo 1 e Passos A e B do Exemplo 3 usando éster metílico do ácido 3-bromo-7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8- cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico como material de partida para proporcionar 20 mg de produto desejado na forma de um sólido amarelo claro. MS APCI (+) m/z 539, 541, 543 (M+, padrão Cl, Br) detectado. 91

Exemplo 12

Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 0 esquema reaccional para a síntese deste composto é apresentado abaixo.

Passo A: Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5,6-dicloronicotínico. 2-Terc-butil-1,3-di-isopropil-isoureia (10,6 g, 53 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 4-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-5,6-dicloro-nicotínico (4,21 g, 10,6 mmol) em 92 THF (200 mL). A mistura reaccional foi aquecida para refluxo. Após 30 minutos a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com K2CO3 saturado (2x), seca em Na2S04 e concentrada. O sólido amarelo foi triturado com diclorometano e os sólidos brancos foram removidos através de filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para originar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (5,53 g, 97%). MS APCI (-) m/z 451, 453 (M-, padrão Cl, Br) detectado.

Passo B: Preparação do éster terc-butílico do ácido_de_4- (4-bromo-2-clorof eni lamino )-5-cloro-6-(2- hidroxipropilamino)-nicotínico. l-Amino-propan-2-ol (2,44 g, 30,3 mmol) e trietilamina (0,42 mL, 3,03 mmol) foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5,6-dicloro-nicotínico (1,37 g, 3,03 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi aquecida até refluxo. Após 23 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado, água, salmoura, seca em Na2S04 e concentrada num sólido branco. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna (20:1 de diclorometano/metanol) resultou no produto desejado na forma de um sólido branco (1,11 g, 75%) . MS APCI (+) m/z 492, 494 (M+, padrão Cl, Br) detectado.

Passo C: Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloro-6-(2- oxopropilamino)-nicotínico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloro-6-(2-hidroxipropilamino)-nicotínico (0,28 g, 0,57 mmol) em acetonitrilo (1,1 mL) foram adicionados peneiros

moleculares de 4Ã e iV-metilmorfolina (0,10 g, 0,85 mmol). A 93 arrefecida até mistura foi arrefecida até 0°C e perrutenato de tetrapropilamónio (0,030 g, 0,085 mmol) foi adicionado. Após se agitar durante uma hora, a mistura reaccional foi filtrada num leito de silica-gel, lavando com EtOAc. O filtrado foi concentrado. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna (20:1 de hexanos/acetato de etilo) proporcionou o produto desejado na forma de um sólido branco (86 mg, 31%) . MS APCI ( + ) m/z 490, 492 (M+, padrão Cl, Br) detectado.

Passo D: Preparação do ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-cloro-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Éster terc-butilico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloro-6-(2-oxopropilamino)-nicotinico (0,075 g, 0,15 mmol) foi dissolvido em H2S04 concentrado (0,50 mL) . Após dez minutos, adicionou-se gelo e água e a mistura foi agitada durante dez minutos. A mistura foi diluida com EtOAc, neutralizada com NaOH 1 M, lavada com salmoura, seca em Na2SC>4 e concentrada para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco sujo. MS APCI (+) m/z 416, 418 (M+, padrão Cl, Br) detectado.

Passo E: Preparação de ciclopropilmetoxi-amida do ácido_7- ( 4-bromo-2-clorof enilamino) -8-cloro-3- metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. A síntese do composto do título foi realizada de acordo com o Exemplo 2 usando o ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico como material de partida para proporcionar 8 mg (18%) do produto desejado na forma de um sólido amarelo. MS APCI ( + ) m/z 485, 487 (M+, padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1 H) , 7,72 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H) , 7,20 (dd, 1 H 6, 42 (d, 1 H), 3,58 (d, 2H), 2, 57 (s, 3H) , 0,64 (m, 1 H 0,57 (m, 2H) , 0, 23 (m, 2H) . 94

Exemplo 13

Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (31) A Figura 8 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 31, o qual foi preparado de acordo com 0 método do Exemplo 2 usando o ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (30) como material de partida para proporcionar 4,1 g (53% de rendimento) de composto 31. MS (APCI-) ^/z 467, 469, 471 (M-: padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,76 (s, 1 H) , 7,95 (d, 1 H) , 7,64 (d, 1 H) , 7,56 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 3,57 (d, 2H), 1 ,10 (m, 1 H), 0,54 (m, 2H), 0,24 (m, 2H).

Os compostos que seguem foram sintetizados de uma maneira similar à ilustrada nas Figuras 7, 8 e 9 usando a anilina apropriada no Passo C do Exemplo 9. 95

Ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico MS ESI (+) m/z 453, 455, 457 (M+, padrao Cl, Br) detectado. 9H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s , 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (S , 1H ), 7,34 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 3,49 (m , 2H ), 1,08 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,26 (m, 2H) , 19F RMN i (376 MHz, CD3 OD) δ -127 ',4.

Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 8-cloro-7-(2-fluorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS ESI (+) m/z 375, 377 (M+, padrão Cl detectado. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 7, 91 (s 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,95 (m 1H), 6,77 (m, 1H) , 3,47 (d, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,51 (m 2H), 0,22 (m, 2H) , 19F RMN (3 76 MHz , CD3OD) δ -132, 1. 96

(2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico MS ESI ( + ) m/z 443, 445, 447 (M+, padrão Cl, Br) detectado. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 7,91 (s, 1H) , 7,61 (S, 1H ), 7,32 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,68 (m, \—1 3,84 (t, 2H) , 3,66 (t, 2H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -128,9.

(2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 8-cloro-7-(2-fluorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS ESI (+) m/z 365, 367 (M+, padrão Cl) detectado. RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,73 (s, 1H) , CT> OO (s, 1H), 7,59 (s, 1H) , 7,10 (m, 1H), O O (m, 1H) , 6,94 (m, 1H), 6,77 (m, 1H) , 3,78 (t, 2H), 3 ,62 (t, 2H) , 19f RMN (376 MHz, CD3OD) δ -131,9. 97

(2-Hidroxietoxi) amida do ácido 8-cloro-7-(2,4-diclorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS APCI (-) m/z 413, 415, 4 7 (M-, Cl padrão) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 3, 72 (m, 2H) .

Ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico MS ESI ( + ) m/z 384, 386, 388 (M+, padrão Cl, Br) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,75 (m 76 MHz, DMS0-d6) δ -127,9.

Ácido 8-cloro-7-(2-fluorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico 98 MS ESI ( + ) m/z 306, 308 (M+, padrão Cl) detectado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,22 (dd, 1 H) , 7,06 (dd, 1 H) , 6,98 (m, 1 H), 6,84 (m, 1 H) . 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -130,5.

Ácido 8-cloro-7-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico MS ESI ( + ) m/z 340, 342 (M+, padrão Cl) detectado . 1E RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1 H), 8,10 (S, 1 H), 7,68 (s, 1 H) , 7,43 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H) . 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -127,8.

Ciclopropilmetoxiamida do ácido 8-cloro-7-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS ESI ( + ) m/ z 409, 411 (M+, padrao Cl) det( sctado . ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D) δ 9,97 (br s, 1 H), 8,82 (s, 1 H) , 7,73 (s, i h; >, 7, 71 (s, 1 H), 7, , 18 (m, 1 H), 6,97 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 6,47 (br s, 1H), 3, r 6 0 (m, 2H) , 1 ,00 99 (m, 1 Η), 0,56 (m, 2H) , 0,24 (m, 2H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -128,7.

Exemplo 14

Síntese de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (33a) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 33a é apresentado na Figura 9, o qual foi preparado de acordo com os passos A e B do Exemplo 3 usando ácido 7—(4— bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (30) para proporcionar 44 mg (40% de rendimento para dois passos) do produto desejado. MS (APCI+) m/z 459, 461, 463 (M+: padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,90 (s, 1 H) , 8,08 (s, 1 H) , 7,93 (s, 1 H) , 7,69 (s, 1 H), 7,45, (d, 1H) , 7,06 (m, 1 H) , 3,86 (br s, 2H) , 3,72 (br s, 2H) . 100

Exemplo 15 Η

Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-(4-metilpiperazin-l-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (36) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 36 é mostrado na Figura 10.

Passo A: Éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-(4-metilpiperazin-l-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (34): A preparação foi realizada através de modificação do procedimento de Katritzki et al. (J. Org. Chem., 2003, 68, 4935-4937: J.

Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213). Aducto de bis(benzotriazazol) (formado com 1-metilpiperazina) (106 mg, 0,230 mmol) foi adicionado a uma suspensão de éster metílico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloronicotínico (28) (30 mg, 0,076 mmol) em dicloroetileno (1 mL) seguido pela adição de ZnBr2 (52 mg, 0,230 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 10 horas e depois à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi lavado com água. A fase aquosa foi extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (60:1 de CH2Cl2/MeOH) proporcionou o produto 101 desejado (34) na forma de um sólido amarelo (31 mg, 79%).

Passo B: Ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-(4-metilpiperazin-l-il)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (36) : Hidróxido de sódio (59 pL, solução 1 M) foi adicionado a uma suspensão de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-i1)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (34) em MeOH (1 mL). Após se agitar durante 18 horas, a mistura reaccional foi concentrada até à secura. 0 resíduo (35) foi diluído com tolueno e concentrado (repetido) e 31 mg do resíduo amarelo recuperado (35) foram utilizados sem purificação. 0 resíduo (35) foi suspenso em CH2C12 (1 mL) , arrefecido até 0°C e cloreto de oxalilo (150 pL de uma solução a 2M em CH2C12) foi adicionado. Uma gota de DMF foi adicionada e a mistura reaccional aquecida até à temperatura ambiente. Após 10 minutos, concentração da mistura foi seguida por concentração a partir do tolueno duas vezes e depois secagem sob vácuo. O sólido amarelo resultante foi suspenso em CH2C12 (1 mL) , arrefecido até 0°C e ciclopropilmetil-hidroxilamina (16 mg, 0,180 mmol) foi adicionada. Após a mistura reaccional ser aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas, foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCCp saturado e salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" usando o sistema Biotage (15:1 de CH2Cl2/MeOH) proporcionou o produto desejado (36) na forma de um sólido amarelo pálido (12 mg, 37%). MS ESI (+) m/z 567, 569, 571 (M+, padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1 H) , 7,55 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H) , 7,25 (dd, 1 H) , 6,54 (d, 1 H), 3,59 (d, 2H), 3,17 (t, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1 ,09 (m, 1 H), 0,54 (m, 2H), 0,24 (m, 2H). 102

Exemplo 16 Η

Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo—2-clorofenilamino)-8-cloro-3-morfolin-4—il—imidazo[1,2— a]piridina-6-carboxílico (37) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 37 é apresentado na Figura 10. 0 composto 37 foi preparado de acordo com os Passos A e B do Exemplo 15 usando éster metilico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloronicotínico (28) e o aducto de bis(benzotriazazol) (formado com morfolina) para proporcionar 2 mg (8% de rendimento para dois passos) do produto desejado (37) . MS ESI (+) m/z 554, 556, 558 (M+, padrão Cl, Br) detectado. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 (s, 1 H) , 7,55 (d, 1 H) , 7,38 (s, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 3,91 (t, 4H) , 3,59 (d, 2H), 3,11 (t, 4H) , 1,08 (m, 1 H) , 0,54 (m, 2H) , 0,24 (m, 2H).

Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-dimetilaminoimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (38) 103

0 esquema reaccional para a síntese do composto 38 é apresentado na Figura 10. O composto 38 foi preparado de acordo com os Passos A e B do Exemplo 15 usando éster metílico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloronicotínico (28) e o aducto de bis(benzotriazazol) (formado com dimetilamina) proporcionando 16 mg (37% de rendimento para dois passos) do produto desejado (38) . MS ESI (+) m/z 51 2, 514, 516 (M+, padrão Cl, , Br) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, 1 H) , 7, r 5 4 (d, 1 H), 7, • 30 (s, 1 H) , 7,24 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H ) , 3,59 (d, 2H), 2, 86 (S, 6H) , 1 ,07 (m, 1 H), 0,53 (m, 2H) , 0, 23 (m, 2H) .

Exemplo 18

H

Síntese de (2-hidroxietoxi) amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-piperidin-l-ilmetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (39) O esquema reaccional para a síntese do composto 39 é apresentado na Figura 11. O composto 39 foi preparado através de modificação do procedimento de T. Kercher et al. (manuscrito em preparação). Piperidina (4 pL, 0,043 mmol) e formaldeído aquoso a 37% (5 pL, 0,065 mmol) foram dissolvidos em 6:1 de MeCN/água (0,5 ml) e agitados durante 30 minutos. (2-Hidroxietoxi)amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo-[1,2-a]piridina-6- 104 carboxílico (33a) (10 mg, 0,022 mmol) foi adicionada seguida por triflato de escândio (1 mg, 0,002 mmol). Após agitar durante 16 horas, mais triflato de escândio (1 mg), piperidina (3,8 pL) e formaldeído aquoso (3,8 pL) foram adicionados. Após cerca de 60 horas, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com água, K2C03 a 10% e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (40:1 de CH2Cl2/MeOH para 20:1 de CH2Cl2/MeOH para 9:1 de CH2Cl2:MeOH) proporcionou o produto desejado (39) na forma de um sólido branco (6 mg, 50%) . MS APCI ( + ) m/z 556, 558, 560 (M+, padrão Cl, Br) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (s, 1 H) , 7,56 (s, 1 H) , 7,54 (s, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 3,91 (m, 4H), 3,70 (m, 2H) , 2,51 (s largo, 4H) , 1 ,60 (s largo, 4H) , 1 ,50 (s largo, 2H).

Os compostos que seguem foram sintetizados de uma maneira similar conforme ilustrado na Figura 11.

Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-morfolin-4-ilmetil-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico O esquema reaccional para a síntese de ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-cloro-3-morfolin-4- ilmetilimidazo[1,2- 105 a]piridina-6-carboxílico é similar àquele ilustrado na Figura 11 usando (2-hidroxietoxi)amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilico (33a) e morfolina para proporcionar o produto desejado. MS APCI (+) m/z 568, 570, 572 (M+, padrão Cl, Br) detí sctado . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,76 (s, 1 H) , 8, 04 (s, 1 H) , 7,56 (d, 1 H) , 7,21 (dd, 1 H), 6,68 (d, 1H) , 4, 51 (s, 2H) , 4, 00 (m, 4H) , 3,78 (d, 2H) , 1 ,68 (m, 1 H) , 0, 56 (m, 2H) , 0,26 (m, 2H) .

Ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-dimetilaminometilimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxilico O esquema reaccional para a síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-cloro-3-dimetilaminometilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico foi similar àquele ilustrado na Figura 11, usando (2-hidroxietoxi)amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxílico (33a) e dimetilamina para proporcionar o produto desejado. MS APCI (+) m/z 528, 530, 532 (M+, padrão

Cl, Br) detectado, . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8, 71 (s, 1 H 7,50 (d, I H ) , 7, 44 (s, 1 H), 7,20 (dd, 1 H) , 6 , 55 (d, H) , 3,80 (s, 2H) , 3,74 (d, 2H) , 2,04 (s, 6H) , 1 ,18 (m, H) , 0,51 (m, 2H) , 0,27 (m, 2H). 106 Η

Éster terc-butilico do ácido 4-[7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-6- ciclopropilmetoxicarbamoilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil]- piperazin-l-carboxilico 0 esquema reaccional para a síntese de éster terc-butílico do ácido 4-[7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-6-ciclopropilmetoxicarbamoilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil]-piperazin-l-carboxílico foi similar àquele ilustrado na Figura 11, usando (2-hidroxietoxi)amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (33a) e éster terc-butilico do ácido piperazin-l-carboxílico para proporcionar o produto desejado. MS APCI ( + ) m/z 669, 671 , 673 (M+, padrão Cl,

Br) detectado . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8, 80 (s, 1 H), 8, 00 (s, 1 H) , 7,56 (d, 1 H ), 7 ,27 (dd , 1 H) , 6,67 (d, 1 H) , 4,54 (s, 2H), 3,76 (d, 4H) , 3, 27 (m, 4H) , 1 ,50 (s, 9H) , 1 ,12 (m, 1 H), 0,55 (m, 2H) , 0 , 28 (m, 2H) . 107

Ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico 0 esquema reaccional para a ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-cloro-3-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-imidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxílico foi similar àquele ilustrado na Figura 11 usando (2-hidroxietoxi)amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo-[1,2- a]piridina-6-carboxílico (33a) e 1-metilpiperazina para proporcionar o produto desejado. MS APCI ( + ) m/z 581, 583, 585 (M+, padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 90 (s, 1 H) , 7,57 (s, 1 h; ), 7,56 (d, 1 H), 7, 22 (dd , H) , 6, 47 (d, 1 H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 2, 47 (m 8H) , 2,31 (s, 3H), 1 ,02 (m, 1 H), 0,56 (m, 2H), o, . 26 (m 2H) .

Etoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-3-morfolin-4-ilmetilimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxilico 108 0 esquema reaccional para a síntese de etoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-3-morfolin-4-ilmetil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico é similar àquele ilustrado na Figura 11 usando etoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico e morfolina para proporcionar o produto desejado. MS ESI ( + ) m/z 510, 512 (M+, padrão Br) det( sctado • RMN (4' 00 MHz , CD3OD) δ 8,72 (s , 1 H) , 7,39 (s, 1H) , 7 ,29 (dd, 1 h: ), 7, 17 (d, 1 H) , 6,76 (m, 1H) 1, 3,99 (q, 2H) , 3, , 85 (s, 2H) f 3,68 (m, 4H) , 2, ,49 (br s, 4H)( . 1 ,29 (t, 3H) . is !f RMN (. 376 MHz, i CD3OD) - 129, 97 (s, 1 F), - -142,85 (s, 1 F) .

Exemplo 19

Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-imidazo[l,2-a]piridina-6-carboxílico (44a) O esquema reaccional para a síntese do composto 44a é apresentado na Figura 12.

Passo A: Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-6-cloronicotínico (40): 2-terc-Butil-l, 3-di-isopropilisoureia (8,04 g, 40,1 irtmol) foi adicionada a uma suspensão de sal de cloridrato do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-6-cloronicotínico (24) (2,91 g, 7,31 mmol) em THF (165 mL). Após agitar durante 2 109 horas à temperatura ambiente e 30 minutos sob refluxo, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com K2CO3 10% e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (CH2C12) para originar o produto desejado (40) (3,28 g, 78%).

Passo B: Preparação de éster terc-butílico do ácido_6-azido-4-(4-bromo-2-clorofenil-amino)nicotínico (41) : Azida de sódio (1,51 g, 23,2 mmol) foi adicionada a uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-6-cloronicotínico (40) (3,23 g, 7,73 mmol) em DMF (60 mL). A mistura reaccional foi aquecida para 80°C e agitada durante 16 horas. Após arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com água, NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (CH2C12) (repetido) proporcionou o produto desejado (41) (1,41 g, 43%).

Passo C: Preparação de éster terc-butílico do ácido_6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-nicotínico (42) : O composto 42 foi preparado conforme descrito no

Passo G do Exemplo 9 usando éster terc-butílico do ácido 6-azido-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)nicotínico (41).

Passo D: Preparação do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (43): Cloroacetaldeído (12 pL, 0,188 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster terc-butílico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-nicotínico (42) (50 mg, 0,125 mmol) em 110

EtOH (630 pL) . Após agitar a mistura reaccional a 80°C durante 5 horas, adicionou-se mais 12 pL de cloroacetaldeído e aquecimento foi continuado durante 10 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc para originar uma semi-solução nebulosa. A fase orgânica foi lavada com água, NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica contém um precipitado, que foi recolhido através de filtração para originar o produto desejado (43) (15 mg, 33%) . MS APCI (-) m/z 364, 366, (M-, padrão Cl, Br) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,65-7,54 (m, 2H), 6,91 (s, 1 H).

Passo E: Preparação de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilico (44a); Cloreto de oxalilo (solução 2,0 M em CH2CI2, 102 pL) foi adicionado a uma suspensão agitada de ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (43) (15 mg, 0,041 mmol) em CH2CI2 (1 mL) a 0°C. Uma gota de DMF foi adicionada. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 25 minutos e então concentrada. O resíduo foi concentrado duas vezes a partir de tolueno e seco sob vácuo. O resíduo foi suspenso em CH2CI2 (1 mL) , arrefecido até 0°C e ciclopropilmetil-hidroxilamina (36 mg, 0,409 mmol) foi adicionada. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (40:1 de CH2Cl2/MeOH para 20:1 de CH2Cl2/MeOH) proporcionou o produto desejado (44a) na forma de um sólido castanho (6 mg, 31 %) . MS APCI (-) m/z 433, 435 (M-, padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1 H) , 7,69 111 (m, 1 Η), 7,67 (d, 1 Η), 7,52-7, 44 (m, 3H) , 7,08 (s, 1 Η), 3,83 (d, 2H), 0,90 (m, 1 H), 0,62 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).

Os compostos que seguem foram sintetizados de uma maneira similar à mostrada na Figura 12 usando a anilina apropriada no Passo C do Exemplo 9.

Br Ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS ESI ( + ) m/z 350, 352 (M+, padrão Br) detectado. (400 MHz, DMSO-de) δ 9,13 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7,47 (m, 1 H) , 6,84 (s, 1 H) . 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,9.

Ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS ESI ( + ) m/ z 419, 421 (M+, padrao Br) detectado . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (br s, 1H) , 8, 79 (s, 1H) , 8, 72 (br s, 1H) , 7,81 (s, 2H), 7, ,64 (m, 1H) , 7, 50 (m, 1H) , 7, 45 (m, 1H) , 7, 39 (m, 1H), 6, 90 (s, 1H) , 112 3,74 (d, 2H), 1,14 (m, 1H) , 0,55 (m, 2H) , 0,29 (m, 2H) . 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -124,3.

(2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS ESI ( + ) m/z 409, 411 (M+, padrão Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 12,02 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 7, 80 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 7,51 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 6,91 (s, 1H), 4,79 (br s, 1H) , 3,94(t, 124,4 . 2H) , 3,64 (t,2H). : l9F RMN (3 76 MHz, DMSO-d6) δ -

Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (47a) O esquema reaccional para a síntese do composto 47a é ilustrado na Figura 13. 113

Passo A: Preparação de éster terc-butílico do ácido_6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5- fluornicotínico (45): bis(Tetrafluoroborato) de 1- clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (889 mg, 2,508 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster terc-butí lico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2- clorofenilamino)nicotínico (42) (1,00 g, 2,51 mmol) em 1:1 de MeOH/água (25 mL) . Após cerca de 2 horas, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com HC1 a 0,5 N e salmoura. As lavagens aguosas foram de novo extraídas com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (20:1 hexanos/EtOAc para 15:1 hexanos/EtOAc) proporcionou o produto desejado (45) na forma de um sólido amarelo (75 mg, 7%) .

Passo B: Preparação do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (46): Cloroacetaldeído (23 pL, 0,360 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster terc-butílico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-fluornicotínico (45)

(75 mg, 0,180 mmol) em EtOH (1 mL) . Após agitar a mistura reaccional a 70°C durante 10 horas, adicionou-se mais 10 pL de cloroacetaldeído e o aquecimento foi continuado durante 33 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o produto desejado (46) foi recolhido através de filtração. O filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com água, NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para dar produto adicional (46) (51 mg, 74% de recuperação combinada) . MS APCI (-) m/z 382, 384, 386 (M-, padrão Cl, Br) detectado. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,86 (s, 1 H) , 7,85 (s, 1 H) , 114 7,53 (s, 2H), 7,32 (d, 1 H) , 6,82 (t, 1 H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -148,3 (s) . 0 ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8- fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (46) foi alternativamente sintetizado através da via mostrada abaixo.

No primeiro passo deste procedimento alternativo, usou-se ácido 4,6-dicloro-5-fluornicotinico (J.

Heterociclic Chemistry 1993, 30, 855-859) para sintetizar ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-bromo-6- cloronicotinico de acordo com o procedimento alternativo descrito no Exemplo 9, Passo B.

Passo C: Preparação de ciclopropilmetoxiamida do ácido_7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (47a): 0 composto 47 foi preparado conforme descrito no Passo E do Exemplo 19 usando ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (46) para resultar em 15 mg (24%) do produto desejado (47a) na forma de um sólido branco. MS APCI (+)

m/z 453, 455, 457 (M+, padrão Cl, Br) detectado. RMN

(400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,61 (s, I H), 7,56 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H) , 6,73 (q, 1 H) 3,70 (d, 2H) , 1,14 (m, 1 H) , 0,56 (m, 2H) , 0,26 (m, 2H) : 19F (400 115 ΜΗζ, CD3OD) -139,4 (s) .

Os compostos que seguem foram sintetizados de uma maneira similar à mostrada na Figura 13.

ácido 7-(4-bromo-2- (2-Hidroxi-etoxi)amida clorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS APCI (+) m/z 443, 445, 447 (M+, padrao Cl, Br) detectado. 9H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 1H) , 7, 89 (m, 1H), 7,59 (s, , 1H) , 7,55 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H) , 6, 72 (q, 1H), 4,01 (t , 2h; ), 3,76 (t, 2H); 19F (400 MHz, CD3OD ) - 139,7 (s) . O > 0 1 c I H Γ I rr Ί Λ ÍJ F 'U-n

Br Ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico MS ESI (+) m/z 368, 370 (M+, padrao Br) detectado. 9Η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,21 (s, 1H), 8,08 (m, l.H), 7,66 (s, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,29 (d, 1H), 6,92 (m, 1H) . 19F (376 MHz, DMSO-d( 5) -127,9 (s, 1F )r -141,1 (s, 116 1F) .

Ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico MS ESI ( + ) m/ z 43 7, 439 (M+, padrão Br) dete ctado. XH RMN (400 MHz, cd3 OD) δ 9,55 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 7 ,68 (s, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 6, 78 (br S, 1H) , 6,63 (m, 1H) , 3, 72 (m, 2H) , 1,07 (m, 1H) , 0, 59 (m, 2H) , 0,2 8 (m, 2 H) . 19f RMN (376 MHz, CD3OD) δ -128 ,9 (s, 1F) r ~ 138, 1 (s, 1F) .

Ácido 7-(4-bromo-2-metilfenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxilico MS APCI (+) m/z 364, 366 (M+, padrão Br) detectado. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,28 (dd, 1H) , 6,78 (t, 1H), 2,29 (s, 3H) . 19F (376 MHz, DMSO-dg) -142,5 (s). 117

Ácido 7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico MS APCI (+) m/z 440, 442 (M+, padrão Cl) detectado. 9Η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,27 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6 ) -129,9 (s).

Ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-imidazo[l,2- a]piridina-6-carboxilico MS APCI ( + ) m/z 304 (M+l) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,48 (br s, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,12 (s 1H) , 7,86 (s , 1H), 7,12 (m, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 2,31 (s 3H) . 19F (376 MHz, DMS0-d6) -128, 1 (s, 1F) , -148,8 (s, 1F).

Ácido 7-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 118 MS APCI ( + ) m/ z 324, 326 (M+, padrão Cl) detectado . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,19 (s, 1H), 8,07 (m, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7, 45 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,98 (m, 1H) . 1F) . 19f (376 MHz, CD3OD ) -128,8 (s, 1F ), -154,8 (s,

Exemplo 21

Cl (2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 3-cloro-7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 0 esquema reaccional para a síntese deste composto é apresentado abaixo.

Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 3-cloro-7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Éster metílico do ácido 7-(2,4-dicloro-fenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (57,0 mg, 0,16 mmol), que foi sintetizado de 119 uma maneira similar ao procedimento alternativo descrito no Exemplo 20, Passo B, foi dissolvido em DMF (3 mL). Adicionou-se N-clorossuccinimida (17,0 mg, 0,13 mmol) e HC1 (solução 0,1 M aquosa, 16 pL, 0,016 mmol). Após agitar durante 16 horas, a suspensão foi diluída com acetato de etilo, lavada com NaHSCd, água (2x), salmoura, seca em Na2S04 e concentrada para um sólido amarelo. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna (4:1 de

hexanos/acetato de etilo) proporcionou o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (40 mg, 64%) . MS APCI (+) m/z 388, 390 (M+, padrao Cl) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13 ) 58,70 (s, 2 H) , 7,58 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7, 14 (dd, 1H), 6,77 (t, 1 H) , 4,02 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, CDCI3 ) -135,84 (s) . Passo B: Preparaçao de (2-viniloxietoxi) -amida do ácido_3-cloro-7- (2, 4-dicloro-fenilamino) -8- fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. LiHMDS (1,0 M em hexanos, 0,34 mL, 0,34 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metílico do ácido 3-cloro-7-(2,4-diclorofenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (38 mg, 0,098 mmol) e O-(2-vinilox-etil)-hidroxilamina (25 mg, 0,24 mmol) em THF (1,0 mL) arrefecida até 0°C. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e a agitar durante 16 horas. A solução foi diluída com acetato de etilo, lavada com NaHCCg saturado, água (3x), salmoura, seca em Na2S04 e concentrada para um líquido amarelo. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna (20:1 para 10:1 de diclorometano/MeOH) proporcionou o produto desejado na forma de um sólido amarelo (42 mg, 93%) . MS APCI ( + ) m/z 459, 461 (M+, padrão Cl) detectado.

Passo C: Preparação de (2-hidroxi-etoxi)-amida do 120 ácido 3-cloro-7-(2,4-diclorofenilamino)-8 fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. (2-Viniloxi-etoxi)-amida do ácido 3-cloro-7-(2,4-dicloro-fenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico foi convertida no produto desejado de acordo com o Exemplo 3, Passo B, para proporcionar 31 mg (78%) de produto desejado na forma de um sólido amarelo claro. MS APCI ( + ) m/z 433, 435 (M+, padrão Cl) detectado. RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,52 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 4,07 (m, 2H), 3,80 (m, 2H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -140, 83 (s) .

Exemplo 22

Etoxiamida do ácido 7-(4-etil-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico O esquema reaccional para a síntese deste composto é apresentado abaixo.

121

Passo A. Preparação de éster metílico do ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-vinilfenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Éster metílico do ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (250 mg, 0,58 mmol), que foi sintetizado de uma maneira similar à síntese alternativa descrita no Exemplo 20, Passo B, foi suspenso em álcool isopropílico (6 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Viniltrifluoroborato de potássio (90 mg, 0,67 mmol) e trietilamina (0,165 mL, 1,2 mmol) foram adicionados, altura em que a mistura se tornou numa solução. A mistura reaccional foi borbulhada com N2. PdCl2 (dppf)-CH2C12 (2% em mol, 9 mg) foi então adicionado e a mistura reaccional foi aquecida até 90°C e agitada sob N2 durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água, seguido pela extracção com acetato de etilo (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, secas em Na2SC>4 e concentradas. Purificação do produto em bruto através de cromatografia "flash" em coluna (30:1 de diclorometano/metanol) proporcionou o produto desejado (143 mg, 81%) na forma de um sólido amarelo escuro. MS ESI ( + ) m/z 330 (M+l) detectado.

Passo B. Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Éster metílico do ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (165 mg, 0,50 mmol) foi suspenso em etanol (5 mL), adicionou-se Pd/C a 10% (267 mg, 0,25 mmol) e colocou-se sob uma atmosfera de H2. A mistura reaccional foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada em celite, lavada com etanol e tetra-hidrofurano e o filtrado concentrado num óleo amarelo. Purificação do produto em bruto através de 122 cromatografia "flash" em coluna (gradiente de diclorometano para 20:1 de diclorometano/metanol) proporcionou o produto desejado (110 mg, 66%) na forma de um sólido amarelo escuro. MS ESI (+) m/z 332 (M+l ) detectado.

Passo C: Preparação de etoxiamida do ácido 7— (4— eti1-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Éster metilico do ácido 7-(4-etil-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilico (40 mg, 0,12 mmol) foi convertido no produto desejado de acordo com o procedimento do Passo B do Exemplo 21 usando sal de O-etil-hidroxilamina-HCl para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido de cor amarela (31 mg, 71%) . MS ESI ( + ) m/z 361 (M+l) detectado. XH RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,62 (s, 1 H) , 7,86 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 3,88 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 1 ,23 (m, 9H) . 19F (376 MHz, CD3OD) -132,7 (s, 1 F), -145,2 (s, 1 F).

(2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 3-etil-8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 0 esquema reaccional para a síntese deste composto é apresentado abaixo. 123

Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico♦ IV-iodossuccinimida (134 mg, 0,60 mmol) foi adicionada numa única porção a uma solução de éster metilico do ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (172 mg, 0,54 mmol) em acetonitrilo (10 mL) resultando num precipitado espesso após dez minutos de agitação. A suspensão foi diluída com acetato de etilo, lavada com NaHSOs, NaHCOs saturado, água, salmoura e seca em Na2S04. A concentração proporcionou o produto desejado na forma de um sólido amarelo (241 mg, 100%) . MS APCI ( + ) m/z 444 (M+l) detectado . RMN (40 0 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1 H) , 7,62 (s, 1 H), 6, 95 (m, 3H), 4, 00 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -131,11 (s, 1 F), -146, 71 (s, 1 F) .

Passo B: Preparação éster metílico do ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-3- trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. THF (1,0 mL) , di-isopropilamina (95 pL, 0,68 mmol) e trimetilsililacetileno (38 pL, 0,27 mmol) foram adicionados 124 a uma mistura de éster metílico do ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (100 mg, 0,23 mmol), Cul (4,0 mg, 0,023 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (16 mg, 0,023 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada com NaHC03 saturado (3x) , salmoura (2x), seca em Na2S04 e concentrada para um sólido castanho. Cromatografia "flash" em coluna (40:1 de diclorometano/MeOH) proporcionou o produto desejado (30 mg, 32%) na forma de um líquido amarelo. MS APCI ( + ) m/z 414 (M+l) detectado. RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,77 (s, 1 H) , 8,61 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H) , 6,90 (m, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H), 0,33 (s, 9H) . 19F RMN (376 MHz, CDC13) -129,12 (s, 1 F), -141 ,99 (s, 1 F) .

Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 3-etinil-8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-imidazo[1,2— a]piridina-6-carboxílico. Carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metílico do ácido 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-3- trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico em MeOH (5 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com salmoura (2x), seca em Na2SC>4 e concentrada num resíduo castanho. Cromatografia instantânea (diclorometano para 80:1 de diclorometano/MeOH) proporcionou o produto desejado (16 mg, 65%) como um líquido amarelo. MS APCI ( + ) m/z 342 (M+l) detectado.

Passo D: Preparação de éster metílico do ácido 3-etil-8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Uma mistura de éster metílico do ácido 3-etinil-8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (16 mg, 0,047 mmol) e 125

Pd/C 10% (5 mg) sob uma atmosfera de hidrogénio (balão) foi agitada vigorosamente durante uma hora. A mistura foi filtrada num leito enxaguado com diclorometano e concentrada para proporcionar o produto desejado (4 mg, 86%) na forma de uma espuma amarela. MS APCI ( + ) m/z 346 (M+l) detectado. λΕ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,51 (s, 1 H) , 8,31 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,84 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (t, 3H).

Passo E: Preparação de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido_3-etil-8-fluoro-7-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)- imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Éster metilico do ácido 3-etil-8-fluoro-7-(2-fluoro-4-meti1-fenilamino)- imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (14 mg, 0,041 mmol) foi convertido no produto desejado de acordo com o Passo A do Exemplo 21 e Passo B do Exemplo 3, para proporcionar o produto desejado (sal cloridrato) na forma de um sólido de cor castanha clara (9 mg, 51 % em duas etapas). MS APCI (+) m/z 391 (M+l) detectado. 9Η RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1 H ), 7,65 (s, 1 H) , 7,16 (m, 1 H), 7,01 (m, 2H) , 4,04 (br S, 2H), 3,79 (br s, 2H), 2,97 (q, 2H) , 2 , 35 (2, 3H) , 1,45 (t, 3H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -127,69 (s, 1 F) , -155,07 (S, 1 F) .

Exemplo 24

H

Br Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metil-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]piridina-6-carboxílico (53a) 126 0 esquema reaccional para a síntese do composto 53a é apresentado na Figura 14.

Passo A: Preparação de éster etílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloro-6-hidrazinonicotínico (49) : Éster etílico do ácido 4-(4- bromo-2- clorofenilamino)-5,6-dicloronicotínico (48) foi preparado através de métodos convencionais a partir do ácido 4— (4 — bromo-2-clorofenilamino)-5,6-dicloronicotínico. Mono- hidrato de hidrazina (0,59 mL, 12,16 mmol) foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5,6-dicloronicotínico (48) (1,72 g, 4,05 mmol) em N, N-dimetilacetamida (20 mL) . Após agitar a 90°C durante 1 hora, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (20:1 de CEhC^/EtOAc) proporcionou o produto desejado (49) (307 mg, 18%).

Passo B: Preparação de éster etílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metil-[1,2,3] triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (51 a): Anidrido acético (22 pL, 0,238 mmol) foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloro-6-hidrazinonicotínico (49) (0,100 g, 0,238 mmol) e trietilamina (66 pL, 0,476 mmol) em CH2CI2 (2,5 mL) a 0°C, e então a solução foi aquecida até à temperatura ambiente para proporcionar o composto 50a (não isolado) . Após 10 minutos, POCI3 (87 pL, 0,952 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura reaccional foi aquecida até refluxo e agitada durante 3 dias. A mistura reaccional 127 foi arrefecida até temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo foi diluído com EtOAc e NaHCCq saturado foi adicionado e a mistura agitada durante 20 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura. As lavagens aquosas foram extraídas de novo com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (9:1 CH2Cl2/EtOAc) proporcionou o composto 51a (80 mg, 75%) .

Passo C: Preparação do ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-cloro-3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (52a): Hidróxido de sódio (715 pL de uma solução 1 M) foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridina-6-carboxílico (51a) (79 mg, 179 mmol) em 3:1 de THF:água (4,5 mL). Após 16 horas, a mistura reaccional foi vertida num funil de separação, diluída com salmoura e acidificada com HC1 1 M até pH de cerca de 2. A fase aquosa foi extraída com EtOAc/THF 1:1. Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados e o resíduo (52a) foi utilizado sem purificação adicional.

Passo D: Preparação de ciclopropilmetoxiamida do ácido_7- (4-bromo-2-clorof enilamino) -8-cloro-3-metil-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico_(53a) : O composto 53a foi preparado conforme descrito no Exemplo 2 usando o ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (52a) para originar 2 mg (5%) do produto desejado. MS APCI (-) m/z 482, 484, 486 (M-, padrão Cl, Br) detectado. 128

Exemplo 25

Br

N-N Síntese de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (54a) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 54a é apresentado na Figura 14. 0 composto 54a foi preparado conforme aqui descrito começando com ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (52a) para originar 1 mg (2% para os dois passos) do produto desejado (54a) . MS APCI (-) m/z 472, 474, 476 (M-, padrão Cl, Br) detectado.

Exemplo 26

H

Síntese de ciclopropilmetoxiamida do ácido 3-benzil-7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (53b) 129 0 esquema reaccional para a síntese do composto 53b é apresentado na Figura 14.

Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 3-benzil-7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (51b) : Cloreto de fenilacetilo (152 pL, 1,148 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metílico do ácido 4-(4-bromo-2- clorofenilamino)-5-cloro-6-hidrazinonicotínico (49) (0,233 g, 0,574 mmol) e trietilamina (160 pL, 1,148 mmol) em CH2C12 (5,7 mL) a 0°C. Após aquecer até à temperatura ambiente, adicionou-se mais 75 pL de cloreto de fenilacetilo. Após 6 horas, a mistura reaccional foi concentrada e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo (50 b) foi diluído com dicloroetileno (2 mL) e POCI3 (465 pL, 5,082 mmol) foi adicionado. Após agitar sob refluxo durante 12 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc e NaHC03 saturado foi adicionado e a mistura agitada durante 20 minutos. O sólido resultante foi recolhido através de filtração para originar o produto desejado (51 b) (97 mg, 30%).

Passo B: Preparação de ciclopropilmetoxiamida do ácido_3-benzi1-7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-

[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico_(53b) : O composto 53b foi preparado conforme descrito no Passo C do Exemplo 24 e Exemplo 2 usando éster metílico do ácido 3-benzi1-7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]piridina-6-carboxílico (51b) como material de partida para originar 5 mg (4% para os dois passos) do produto desejado (53b) . MS APCI (-) m/z 558, 560, 562 (M-, padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, 130 CDC13) δ (s, 2H), (m, 2H). 8,22 (s, 1 Η), 7,30 (m, 6H) , 6,50 (d, 1 H) , 4,53 3,49 (m, 2H), 0,94 (m, 1 H) , 0,51 (m, 2H) , 0,19

Exemplo 27

H N

F

O-N Síntese do ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[c]isoxazol-5-carboxílico (56) A síntese do composto 56 é apresentada na Figura 15.

Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-benzo[c]-isoxazol-5-carboxílico (55) ; Azida de sódio (128 mg, 1,95 mmol) foi adicionada a uma mistura de éster metílico do ácido 5-acetil-2-(2-clorofenilamino)-3,4-difluorobenzóico (6) (601 mg, 1,59 mmol) em 3:1 de acetona:água (16 ml) e aquecida até refluxo. Após 16 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com água (8 mL) e aquecido até refluxo. Após 5 horas, a mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e concentrada. Purificação através de cromatografia "flash" em coluna usando o sistema Biotage (20% EtOAc em hexanos) 131 proporcionou o produto desejado (55) (410 mg, 77%).

Passo B: Preparação_do_ácido_6 — (2 — clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[c]-isoxazol-5-carboxílico (56): A uma solução de éster metilico do ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-benzo[c]-isoxazol-5-carboxilico (55) (100 mg, 0,299 mmol) em 6:1 de THF/água (3,5 mL) foi adicionado LiOH (0,60 mL de uma solução 1 M em água). Após 1 hora, a mistura reaccional foi acidificada até pH 1 com HC1 1 N, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (MgS04) e concentrados para originar o produto desejado (56) (87 mg, 91%). MS APCI (-) m/z 319, 321 (M+, padrão Cl) detectado. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,20 (m, 1 H) , 6,91 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -136,40 (s).

Exemplo 28

Síntese de (2-hidroxietoxi)amida do ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[c]isoxazol-5- carboxílico (57a) O composto 57a foi preparado conforme ilustrado na Figura 15 usando o ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[c]isoxazol-5-carboxílico (56) para dar 35 mg (44%) de produto desejado. MS APCI (-) m/z 388, 390 (M+, 132 padrão Cl) detectado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 3,72(d, 2H), 2,87 (s, 3H) , 1 ,15 (m, 1 H), 0,54 (d, 2H) , 0,26 (d, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -135, 08 (s).

Exemplo 2 9

Síntese de ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[c]isoxazol-5- carboxílico (57b) O composto 57b foi preparado conforme ilustrado na Figura 15 e descrito no Exemplo 2 usando o ácido 6-(2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metilbenzo[c]isoxazol-5- carboxílico (56) para originar 35 mg (44%) do produto desejado. MS APCI (- ) m/z 388, 390 (M+, padrão Cl) detectado. 9Η RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7, 73 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H) ' , 7, 17 (t, 1 H), 6,89 (t, 1 H) , 6, 81 (dd, 1 H 3, 72 (d, 2H) , 2,87 (s, , 3H), 1,15 (m, 1 H) r 0,54 (d, 2H 0,26 (d, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -135, 08 (s) . 133

Exemplo 30

Síntese de ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metilaminometil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (63) A síntese do composto 63 é apresentada na

Figura 16.

Passo A: Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-formilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (58): Uma suspensão de éster metílico do ácido 6-amino-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-cloro-nicotínico (28) (1,06 g, 2,72 mmol) e 2-cloro- malonaldeído (587 mg, 5,43 mmol) foi aquecida a 80°C durante 45 minutos. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e depois lavada com NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca em NaS04, filtrada, concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia de coluna (20:1 de cloreto de metileno/metanol) para originar o produto desejado na forma de um sólido amarelo escuro. 0 sólido foi triturado com acetato de etilo e isolado através de filtração para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (0,436 g, 36%) . MS (APCI+) m/z 442, 444, 446 (M+; padrão Cl, Br) detectado.

Passo B: Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metilaminometil- 134 imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (59): Uma suspensão de éster metálico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-formilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (58) (25 mg, 0,056 mmol), ácido acético (7 pL, 0,11 mmol) e metilamina (solução 2,0 M em THF, 56 pL, 0,11 mmol) foi agitada durante 0,5 horas. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (36 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a solução foi deixada a agitar durante a noite. A mistura reaccional foi concentrada até secar e purificada através de cromatografia "flash" em coluna (diclorometano seguido por 10:1 de diclorometano/metanol) para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (12 mg, 46%). MS (APCI+) m/z 455, 457, 459 (M+; padrão Cl, Br) detectado.

Passo C: Preparação de éster metílico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-8-cloroimidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxílico (60): Di-terc-butil dicarbonato (6 mg, 0,029 mmol) e trietilamina (4 pL, 0,029 mmol) foram adicionados a uma solução de éster metálico do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-3-metiaminometilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (59) (12 mg, 0,026 mmol) em diclorometano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas, após o gue análise de HPLC indicou que a reacção se completou. A solução foi evaporada em rotavapor até secar para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma amarela (15 mg, quantitativo). MS (APGI+) m/z 557, 559, 561 (M+; padrão Cl, Br) detectado.

Passo D: Preparação do ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-[(terc-butoxicarbonil-metilamino)- metil]-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico_( 61) :

Hidróxido de sódio (solução aquosa 1,0M, 0,16 mL, 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metilico do 135 ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-[(terc- butoxicarbonilmetilamino)-metil]-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (60) (15 mg, 0,026 mmol) em 4:1 de

MeOH/água (5 mL). Uma vez completa a reacção, a solução foi diluída com água, acidificada até pH 3 com adição de HC1 aquoso 1 M e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos em NaS04, filtrados, concentrados sob vácuo para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido cristalino branco (12 mg, 84%). MS (APCI-) m/z 541 , 543, 545 (M-; padrão Cl, Br) detectado.

Passo E: Preparação de éster terc-butílico do ácido_[ 7 - ( 4-bromo-2-clorof enilamino) - 8-cloro-6- ciclopropilmetoxicarbamoilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil]-metilcarbâmico (62): EDC1 (6 mg, 0,033 mmol) e HOBt (5 mg, 0,033 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 7—(4— bromo-2-clorofenilamino)-3-[(terc- butoxicarbonilmetilamino)-metil]-8-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (61) em dimetilacetamida (0,4 mL). A solução amarela foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 0,5 horas, após o que O-ciclopropilmetil- hidroxilamina (6 mg, 0,066 mmol) e trietilamina (6 pL, 0,044 mmol) foram adicionados e a solução deixada agitar durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, cloreto de amónio aquoso saturado, carbonato de potássio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca em NaS04, filtrada, concentrada sob vácuo para proporcionar do produto desejado na forma de um resíduo amarelo (11,5 mg, 85%). MS (APCI+) m/z 612, 614, 616 (M+; padrão Cl, Br) detectado.

Passo F: Preparação de ciclopropilmetoxiamida do ácido_7- ( 4-bromo-2-cl orof enilamino) -8-cloro-3- metilaminometilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (63): 136

Uma solução de éster terc-butílico do ácido [ 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloro-6-ciclopropilmetoxi-carbamoil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil]-metil-carbâmico (62) em 1:1 de diclorometano/ácido trifluoracético foi agitada durante duas horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com carbonato de potássio aquoso saturado e salmoura. As lavagens aquosas foram extraídas de novo com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos em NaS04, filtrados e concentrados sob vácuo para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (8 mg, 83%). MS (APCI+) m/z 512, 514, 516 (M+; padrão Cl, Br) detectado. 1 H RMN (40 0 MHz, metanol-d4 ) δ 8, 72 (s, 1 H ), 7, 58 (s, 1 H) , 7,54 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H) , 4,23 (s, 2H) , 3,67 (d, 2H) , 2,51 (s, 3 H), 1,13 (m, 1 H) , 0,50 (d, 2 H) , 0,24 (d, 2H) .

Exemplo 31

Síntese de (2-hidroxietoxi)amida do ácido 6-(4-bromo-2- clorofenilamino)-pirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxílico (73a) 0 composto 73a, em que W = Br, Y = Cl, e X = H, pode ser preparado conforme ilustrado na Figura 17. 137

Exemplo 32

Síntese de (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluorpirazolo[1,5-a]piridino-5- carboxílico (73b) 0 composto 73b, em que W = Br, Y = Cl, e X = F, pode ser preparado conforme ilustrado na Figura 17.

Exemplo 33

Síntese do éster mono-(2-{[7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonil]-amino-oxi}-etílico) de ácido fosfórico (74) A síntese do composto 74 é apresentada na Figura 18. (2-Hidroxietoxi)-amida do ácido 7-(4-bromo-2- clorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (33a) (100 mg, 0,234 mmol), tetrazole (23 mg,

0,327 mmol) e di-terc-butil di-isopropilfosforamidito (0,096 mL, 0,304 mmol) foram dissolvidos/suspensos em 30 mL 138 de DMF anidro sob uma atmosfera de N2 seco. A mistura reaccional foi agitada durante cerca de 3 horas, após o que a mistura reaccional foi arrefecida até -78°C e adicionou-se terc-butil peróxido de hidrogénio (0,100 mL de solução 70% em água). 0 banho de arrefecimento foi então removido e a mistura reaccional foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e deixou-se durante a noite. A mistura reaccional foi então particionada entre uma solução de éter etilico/acetato de etilo (5:1) e NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi guardada e sucessivamente lavada com sulfito de sódio aquoso a 10%, 3 vezes com água e finalmente com salmoura. A fase orgânica resultante foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob vácuo. O residuo foi dissolvido em 3 mL de uma solução de TFA/DMC (2:1) sob uma atmosfera de N2 seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de duas horas, após o que foi concentrada sob vácuo e o residuo resultante foi agitado em metanol durante cerca de uma hora. 0 sólido branco sujo foi recolhido através de filtração com sucção, lavado com metanol e depois com éter etilico e então seco ao ar para resultar no composto desejado (74) .

Exemplo 34

Ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino)-8-metilimidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico O composto foi sintetizado pela via apresentada abaixo. 139

Converteu-se ácido 4,6-dicloro-5-metilnicotínico (J. Heterociclic Chemistry 1999, 36, 953-957) no ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilico de acordo com as etapas descritas na síntese alternativa do Passo D, Exemplo 9. Foi determinado que a adição de azida de sódio ao intermediário de éster metílico do ácido 4-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-6-cloro-5-metil-nicotínico necessitaria de aquecimento até 50°C, o que resulta numa mistura separável do éster metílico desejado, éster metílico do ácido 6-azido-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-metil-nicotínico e o ácido carboxílico correspondente. MS ESI (+) m/z 380, 382 (M+, padrão Cl, Br) detectado. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1 H), 9,40 (br s, 1 H), 8,25 (d, 1 H) , 8,12 (d, 1 H) , 7,79 (m, 1 H) , 7,42 (dd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 2,07 (s, 3H). O composto que segue foi preparado conforme descrito no exemplo acima usando 4-bromo-2-fluorofenilamina na primeira etapa:

Br 140 Ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-metil-imidazo[1,2- a]piridin-6-carboxílico MS ESI ( + ) m/ z 364, 366 (M+, padrao Cl, Br) detectado . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1 H), 9,26 (br s, 1 H), 8,22 (d, 1H) , 8,10 (d, 1 H) , 7,61 (dd, 1 H), 7,29 (dd, 1 H) , 6, 87 (t, 1 H) , 2, 14 (s, 3H ) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -125,7 (s) .

Exemplo 35

6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(4-bromo-2-fluorofenil)-amina 0 composto foi sintetizado pela via apresentada abaixo.

Passo A: Preparação de hidrazida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Ácido 7-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-8-cloro- 141 imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico foi convertido na hidrazida de acordo com as condições de acoplamento descritas no Passo A do Exemplo 3. Alternativamente, a hidrazida pode ser preparada directamente a partir de éster metilico do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8- cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico através de refluxo com hidrazina em etanol. MS ESI ( + ) m/z 398, 400 (M+, padrão Cl, Br) detectado.

Passo B: Preparação_de_[6- (5-amino- [l,3,4]oxadiazol-2-il)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-amina. Hidrazida do ácido 7-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-8-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol) foi suspensa em dioxano (2 mL) . Adicionou-se brometo de cianogénio (27 mg, 0,253 mmol), seguido por uma solução de bicarbonato de sódio (21 mg, 0,25 mmol) em H20 (1,2 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e NaCl aquoso saturado, seca em Na2S04 e concentrada para originar o produto desejado (97 mg, 91 %) na forma de um sólido branco. MS ESI (+) m/z 423, 425 (M+, padrao Cl Br ) detectado. RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,98 (s, 1 H) 7, 95 (s, 1 H) , 7,61 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H) , 7,17 (d, 1 H) 6, 78 (t, 1H) . 19F (376 MHz, CD3OD) -128,6 (t ) · 142

Exemplo 36

5-[7-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-8-cloro-imidazo[1,2-a]piridin—6—il]—[1,3,4]oxadiazol—2—tiol 0 composto foi sintetizado através da via apresentada abaixo.

Suspendeu-se hidrazida do ácido 7-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilico (50 mg, 0,13 mmol) em etanol (2,5 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se dissulfito de carbono (22 mg, 0,29 mmol), seguido por hidróxido de potássio em pó (7 mg, 0,13 mmol) . A mistura reaccional foi agitada sob N2 durante uma hora a 0°C e então durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi levada a refluxo e agitada sob N2 durante 5 dias. A mistura reaccional foi diluída com água e acidificada para pH 1-2 com HC1 aquoso a 1 M. Esta mistura foi então extraída com acetato de etilo (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso, NaCl aquoso saturado, 143 secas sobre Na2S04 e concentradas. Purificação do produto em bruto foi conseguida através de cromatografia "flash" em coluna (gradiente de diclorometano para 15:1 de diclorometano/metanol) e depois triturada com éter dietílico e diclorometano para originar o produto desejado (17 mg, 31%) na forma de um sólido amarelo. MS ESI (+) m/z 440, 442 (M+, padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1 H) , 8,16 (s, 1 H) , 8,08 (br s, 1 H) , 7,73 (s, 1 H), 7,49 (d, 1 H) , 7,15 (d, 1 H) , 6,59 (t, 1 H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -128,7 (s).

Exemplo 137

5-[7-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-3H-[1,3,4]-oxadiazol-2-ona 0 composto foi sintetizado através da via apresentada abaixo.

Hidrazida fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (373 mg, 0,98 mmol) , que foi preparada de 144 acordo com o Passo A, Exemplo 35, foi dissolvida em dimetilformamida (5 mL) . Adicionou-se carbonildi-imidazole (166 mg, 1,02 mmol) na forma de um sólido. A mistura reaccional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. Foi então diluída com acetato de etilo e lavada com água. A fase aquosa foi extraída novamente com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas em Na2S04 e concentradas. Purificação do produto em bruto foi conseguida através de trituração com acetato de etilo e éter dietílico. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietilico, recolhido e seco sob vácuo. O filtrado foi concentrado e o procedimento de trituração foi repetido. Os sólidos foram combinados para originar o produto desejado (334 mg, 84%) na forma de um sólido amarelo. MS ESI (+) m/z 408, 410 (M+, padrão Br) detectado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 12,69 (br S, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,11 (d, 1 H) , 7,89 (s, 1H) , 7,67 (s, 1 H), 7,51 (dd, 1 H) , 7,20 (d, 1 H) , 6,77 (m, 1 H) . 19F (376 MHz, DMSO-dg) -128,9 (t, 1F ), -139,5 (s, 1 F).

Exemplo 38

[6-(5-Aminometil-[1,3,41oxadiazol-2-il)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin—7—il]—(4—bromo—2—fluorofenil)—amina O composto foi sintetizado pela via apresentada abaixo. 145

Passo A: Preparação de N'-(2-cloro-acetil)- hidrazida do ácido_7- ( 4-bromo-2-f luorof enilamino) - 8- cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Hidrazida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8-cloro-imidazo[1,2— a]piridina-6-carboxilico (100 mg, 0,25 mmol) do Passo A, Exemplo 35, foi suspensa em diclorometano (2 mL) e 4-Me morfolina (0,040 mL, 0,36 mmol) foi adicionada. A mistura foi arrefecida até 0°C e então cloreto de cloroacetilo (0,029 mL, 0,36 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora sob N2. A mistura reaccional foi enxaguada num funil de separação com uma pequena quantidade de tetra-hidrofurano e metanol e então diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e NaCl aquoso saturado, seca em Na2S04 e concentrada. Purificação do produto em bruto foi conseguida através de cromatografia "flash" em coluna (20:1 de diclorometano/metanol) para originar o produto desejado (64 mg, 54%) na forma de um sólido amarelo. MS ESI (+) m/z 474, 476 (M+, padrão Cl, Br) detectado.

Passo B: Preparação de (4-bromo-2-fluorofenil)-[8-cloro-6-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)- 146 imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina. N'-(2-Cloro-acetil)- hidrazida do ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-8- cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilico (63 mg, 0,13 mmol) foi suspensa em POCI3 (1 mL) . A mistura reaccional foi aquecida até 100°C durante 8 horas, tempo durante o qual se tornou numa solução vermelho vivo. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com NaHCCb aquoso saturado, NaCl aquoso saturado, seco sobre Na2S04 e concentrado. O produto em bruto (38 mg, 62%) foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS ESI ( + ) m/z 456, 458 (M+, padrão Cl, Br) detectado.

Passo C: Preparação de [6-(5-aminometil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-amina. Dissolveu-se (4-bromo-2- fluoro-fenil)-[8-cloro-6-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina (38 mg, 0,083 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) . Adicionou-se iodeto de potássio (14 mg, 0,083 mol) e depois amónia (solução 7M em metanol, 0,30 mL, 2,08 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia "flash" em coluna (gradiente de 20:1 de diclorometano/metanol para 5:1) para resultar no produto desejado (26 mg, 71 %) na forma de um sólido amarelo. MS ESI (+) m/z 437, 439 (M+, padrão Cl, Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1 H), 8,33 (s, 1H), 8,17 (d, 1 H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,65 (t, 1 H), 3,94 (s, 2H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -128,3 (t) . 147

Exemplo 39

2-{5-[7-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilamino}-etanol 0 composto foi sintetizado através da via apresentada abaixo.

5-[7-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona do Exemplo 3 7 foi convertida em duas etapas no produto desejado seguindo os procedimentos descritos em WO 04/056789. MS ESI (+) m/z 451 , 453 (M+, padrão Br) detectado. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H) , 8,13 (d, 1 h: ), 7, 98 (t, r 1H) , 7,64 (d, 1 H) , 7, 55 (dd, 1 H) , 7,26 (d, 1 H) , 6, 87 (m, 1 H), 4,78 (t, 1 H), 3,56 (q, 2H), 3, 30 (m, 2H) • 19f (376 MHz, DMSO-d6) -128,3 (t, 1 F) , -139,6 (s, 1 F) . 148

Exemplo 40

N-{5-[7-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilJ-N'-metil-etano-1,2- diamina 0 composto foi sintetizado através da via mostrada abaixo.

5-[7-(4-Bromo-2-fluorofenilamino) - 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-6-il]—3 H—[1,3,4]oxadiazol-2-ona do Exemplo 37 foi convertida em três etapas no produto desejado, isolado como o sal de HC1 , seguindo os procedimentos descritos em WO 04/056789. MS ESI ( + ) m/ z 464, 466 (M+, padrão Br) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,26 (s, 1 H) , 8 ,95 (br s, 1 H) , 8,86 (br s, 2H) , 8,39 (t, 1 H), 8,25 (s, 1 H) , 7,93 (s, 1 H) , 7,64 (dd, 1 H) , 7,36 (d, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 3,59 (q, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 2,59 (t, 3H). 149

Exemplo 41

Preparação de Hidroxilaminas

As hidroxilaminas úteis para síntese de compostos da presente invenção podem ser preparadas como segue:

(i). (S)-O-[2-(terc-Butil-dimetilsilaniloxi)-propil]- hidroxilamina e (R)-0-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- propil]-hidroxilamina

Preparam-se (S)-O- [2-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-propil]-hidroxilamina e (R)-0-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi )-propil]-hidroxilamina a partir de óxido de (S)-(-)-propileno e óxido de (R)-(+)-propileno, respectivamente, através do procedimento que segue:

Passo A: Preparaçao de (S)-l-iodopropan-2-ol e (R)-l-iodo-propan-2-ol. Ácido acético (12,8 mL, 224 mmol) e óxido de (S) — (—) — ou (R)-( + )-propileno (16,0 mL, 224 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de iodeto de lítio (15,0 g, 112 mmol) em THF (200 mL) arrefecida até 0°C. A suspensão espessa resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitar durante 16 horas. A suspensão foi diluída com éter, lavada com água (3x), NaHCC>3 saturado (3x) , salmoura saturada, seca em Na2S04 e concentrada para proporcionar o produto desejado como um líquido amarelo (19,5 g, 94%).

Passo B: Preparação de (S)-terc-butil-(2-iodo-l-metil-etoxi)-dimetil-silano e (R)-terc-butil-(2-iodo-l 150 metil-etoxi)-dimetil-silano. Adicionou-se piridina (9,50 mL, 118 iranol) a uma solução de (S)- ou (R)-l-iodo-propan-2-ol (19,9 g, 107 mmol) e TBSC1 (17,0 g, 113 mmol) em DMF (100 mL) arrefecida até 0°C. Após agitar por dois dias, a solução foi diluída com hexanos, lavada com água (3x) e salmoura. As lavagens aquosas foram extraídas de novo com 1:1 de hexanos/acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04. A concentração proporcionou o produto desejado na forma de um líquido amarelo (26,7 g, 83%).

Passo C: Preparação de (S)-2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-isoindol-1,3-diona e (R)-2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-isoindol-1,3-diona. Uma solução de (S)- ou (R)-terc-butil-(2-iodo-l-metil-etoxi)-dimetil-silano (22,7 g, 75,4 mmol), N-hidroxiftalimida (14,8 g, 90,5 mmol) e di- isopropiletilamina (15,8 mL, 90,5 mmol) foi aquecida a 75°C durante 48 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com 1:1 de hexanos/acetato de etilo (2x) e éter dietílico (2x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3x), salmoura (2x), secos em Na2SC>4 e concentrados num líquido vermelho. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia "flash" em coluna (diclorometano) para proporcionar o produto desejado como um líquido amarelo (12,8 g, 50%) .

Passo D: Preparação de (S)-O-[2-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-propil]-hidroxilamina ou_(R)-O-[2 - (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-hidroxilamina.

Metil hidrazina (2,12 mL, 39,9 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)- ou (R) -2-[2-(terc-butil-dimetil- silaniloxi )-propoxi]-isoindol-1,3-diona (12,8 g, 38,0 mmol) 151 em diclorometano (100 mL) e a suspensão resultante foi agitada durante 16 horas. A suspensão foi filtrada para remover os sólidos e o filtrado foi concentrado num liquido amarelo. Cromatografia "flash" em coluna (2:1 de hexanos/acetato de etilo proporcionou o produto desejado na forma de um liquido amarelo (6,37 g, 82%). MS APCI (+) m/z 206 (M+l) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13 ) δ 5,44 (br s, 2H) , 4, 03 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 Η), 1 ,12 (d, 3H) , 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 6H) . (ii). As hidroxilaminas que seguem foram preparadas similarmente começando com o epóxido terminal apropriado. Os intermediários de isoindol-1,3-dionas e as hidroxilaminas finais foram purificados através de cromatografia "flash" em coluna. TBSO^S]x^\^NH2 TBSO jr\ nh2 (S)-O-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-hidroxilamina e (R)-O-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- butil]-hidroxilamina

As hidroxilaminas (S)-O-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-hidroxilamina e (R)-O-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -butil ] -hidroxilamina foram preparadas a partir dos epóxidos terminais homoquirais (S)— e (R)-l,2-epoxibutano, respectivamente, que foram obtidos através de resolução cinética de 1,2-epoxibutano conforme descrito em J. Am. Chem. Soc, 2002, 124:1307. MS APCI (+) m/z 220 (M+l) detectado. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,41 (br s, 2H), 3,79 (m, 1 H), 3,60 (m, 2H) , 1 ,54 (m, 1 Η) , 1 ,44 (m, 1 H) , 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H). 152 nh2

TBSO Ο-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-butil]- hidroxilamina MS APCI ( + ) m/z 234 (M+l) detectado. ΤΗ RMN (400

HO

O NH2 MHz, CD-C13) δ 5,38 (br s, 2H) , 3,64 (m, 3H) , H) , 0,90 (m, 15H), 0,08 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H) . (iii). l-Amino-oxi-3,3-dimetil-butan-2-ol

Passo A: Preparação de 2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-isoindol-1,3-diona. A uma solução de 3,3-dimetil-1,2-epoxibutano (5,0 mL, 41,0 mmol) em DMF (100 mL) foram adicionadas iV-hidroxiftalimida (8,03 g, 49,2 mmol) e trietilamina (6,90 mL, 49,2 mmol). A solução foi aquecida a 75°C durante dois dias. A solução foi arrefecida até temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e lavada com água (2x), carbonato de potássio saturado (3x), salmoura (2x), seca em Na2S04 e concentrada num sólido laranja. Purificação usando cromatografia "flash" em coluna (diclorometano) proporcionou o produto desejado na forma de um sólido branco (1,50 g, 14%).

Passo B: Preparação de l-amino-oxi-3,3-dimetil-butan-2-ol. A uma solução de 2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-isoindol-1,3-diona (1,47 g, 5,60 mmol) em diclorometano (20 mL) arrefecida até 0°C foi adicionada metil-hidrazina (0,31 mL, 5,90 mmol). A suspensão branca 153 foi deixada a agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se éter dietilico (50 mL) e os sólidos foram removidos através de filtração. Este procedimento foi repetido mais duas vezes e o filtrado final foi concentrado para proporcionar o produto desejado na forma de um liquido amarelo (0,643 g, 86%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,87 (br S, 2H), 3,85 (q, 1 H), 3,58 (q, 2H), 0,93 (s, 9H).

nh2 (iv). Éster terc-butilico do ácido (2-amino-oxi-etil)- carbâmico

Passo A: Preparação de éster 2-terc- butoxicarbonilomino etílico do ácido metanossulfónico. Cloreto de metanossulfonilo (0,60 mL, 7,76 mmol) foi adicionado a uma solução de éster terc-butilico do ácido (2-hidroxi-etil)-carbâmico (1,04 g, 6,46 mmol) e trietilamina (1,35 mL, 9,70 mmol) em diclorometano (35 mL) arrefecida até 0°C. A solução foi agitada durante uma hora, após o que foi diluída com acetato de etilo, lavada com NaHC03 saturado (2x), salmoura, seca em Na2S04 e concentrada num líquido incolor espesso (1,37 g, 89%).

Passo B: Preparação de éster terc-butilico do ácido [2-(l,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-iloxi)-etil]-carbâmico. Foram adicionadas IV-hidroxif talimida (1,12 g, 6,87 mmol) e trietilamina (0,96 mL, 6,87 mmol) a uma solução de 2-terc-butoxicarbonilomino-etílico do ácido metanossulf ónico (1,37 g, 5,73 mmol) em DMF (20 mL) . A solução foi aquecida até 50°C durante 16 horas, após o que foi arrefecida até temperatura ambiente. A solução foi 154 diluída com acetato de etilo, lavada com água (2x), K2CO3 saturado, seca em Na2SC>4 e concentrada num sólido laranja (747 mg, 43%) que foi usado de seguida sem purificação.

Passo C: Preparação de éster terc-butílico do ácido (2-amino-oxi-etil)-carbâmico. A síntese do composto do título foi realizada de acordo com a ETAPA D do Exemplo 41 (i) usando éster terc-butílico do ácido [2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilóxi)-etil]-carbâmico como material de partida para proporcionar 255 mg (71%) do composto desejado como um líquido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,50 (br s, 2H) , 5,02 (br s, 1 H) , 3,71 (t, 2H) , 3,36 (q, 2H), 1 ,45 (s, 9H). A hidroxilamina que segue foi preparada similarmente usando éster terc-butílico do ácido (3-hidroxipropil)-carbâmico como material de partida.

N H

O nh2

Ester terc-butílico do ácido (3-amino-oxi-propil)-carbâmico ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,41 (br s, 2H) , 4,76 (br s, 1 H), 3,73 (t, 2H) , 3,21 (q, 2H) , 1 ,78 (m, 2H) , 1, 44 (s, 9H) .

nh2 (v) . Éster terc-butílico do ácido (3-amino-oxi-2,2-dimetilpropil)-carbâmico

Passo A: Preparação de éster terc-butílico do 155

Boc- ácido_(3-hidroxi-2,2-dimet il-propil) -carbâmico . anidrido (13,07 g, 59,9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-amino-2,2-dimetil-propan-l-ol (5,15 g, 49,9 mmol) e NaOH (2,40 g, 59,9 mmol) dissolvido em 1:1 de THF/água (50 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para cerca da metade do volume da reacção. A solução restante foi acidificada para pH 6 e foi então extraída com acetato de etilo (2x) . Os extractos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos em Na2S04 e concentrados para proporcionar o produto desejado (10,2 g, quantitativo) na forma de um sólido branco.

Passo B: Preparação de éster terc-butílico do ácido_[3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-iloxi)-2,2- dimetil-propil]-carbâmico. Dietilazodicarboxilato (8,26 mL, 52,4 mmol) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-carbâmico (10,2 g, 49,9 mmol), N-hidroxiftalimida (8,15 g, 49,9 mmol) e trifenilfosfina (13,1 g, 49,9 mmol) em THF (200 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, após o que foi diluída com diclorometano e passada por um leito de sílica-gel, eluindo com diclorometano. As fracções contendo produto foram concentradas num líquido amarelo, que foi adicionalmente purificado através de cromatografia "flash" em coluna (diclorometano para 4:1 de diclorometano/acetato de etilo) para proporcionar o produto desejado puro (1,98 g, 11%) na forma de um sólido branco ceroso.

Passo C: Preparação de éster terc-butílico do ácido (3-amino-oxi-2,2-dimetil-propil)-carbâmico. A síntese do composto do título foi realizada de acordo com o Passo D 156 do Exemplo 41 usando éster terc-butilico do ácido [3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-iloxi)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico como material de partida para proporcionar 998 mg (80%) do produto desejado na forma de um liquido amarelo pálido. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,45 (br s, 2H), 4,94 (br s, H), 3,44 (s, 2H), 3,03 (br d, 2H), 1 ,45 (s, 9H) , 0,88 (s, 6H) . o'nh*

H (vi). Éster terc-butílico do ácido (3-amino-oxi-1-metilpropil)-carbâmico

Passo A: Preparação de 3-amino-butan-l-ol.

Hidreto de alumínio lítio (1,0 M em THF, 43,8 mL, 43,8 mmol) foi adicionado gota a gota durante uma hora a uma suspensão de ácido 3-aminobutírico (2,26 g, 21,9 mmol) em THF (100 mL) arrefecida até 0°C. A solução foi então submetida a refluxo durante 16 horas após o que ela foi arrefecida até 0°C e a reacção foi parada através de adição sequencial cuidadosa de água (2 mL), NaOH aquoso 15% (2 mL) e água (2 mL) . A mistura foi agitada durante 5 minutos e foi filtrada em Celite®, lavando a o leito de filtração com THF. A concentração do filtrado proporcionou o produto desejado (1,43 g, 73%) na forma de um óleo claro.

Passo B: Preparação de éster terc-butílico do ácido (3-amino-oxi-l-metil-propil)-carbâmico. A síntese do composto do título foi realizada de acordo com as etapas A, B e C do Exemplo 41 (iii) acima usando 3-amino-butan-l-ol como material de partida para proporcionar 998 mg (80%) de produto desejado na forma de um liquido amarelo pálido. ΤΗ 157 RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,39 (br s, 2H) , 4,52 (br s, 1 H) , 3,72 (m, 3H), 1 ,70 (m, 2H), 1 ,43 (2, 9H), 1 ,14 (d, 3H). (vii) . As hidroxilaminas que seguem foram preparadas tal como descrito em WO 02/06213: O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina; O-(2-metoxi-etil)-hidroxilamina; 2-amino-oxi-propan-l-ol; 3-amino-oxi-propan-l-ol; 1-amino-oxi-2-metil-propan-2-ol; l-amino-oxi-3-metoxi-propan-2-ol; 3- amino-oxi-l,1,1-trifluoro-propan-2-ol; 2-amino-oxi-2-metil-propan-l-ol; éster terc-butílico do ácido (2-amino-oxi-etil)-metil-carbâmico; (R)-0-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4- ilmetil)-hidroxilamina; (S)-0-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina. (viii) . Os intermediários isoindol-1,3-diona das hidroxilaminas que seguem são preparados a partir do haleto de alquilo apropriado e N-hidroxiftalimida através do procedimento descrito em J. Heterociclic Chemistry 2000, 37, 827-830: O-propil-hidroxilamina; O-isopropil-hidroxilamina; O-ciclopropilmetil-hidroxilamina. As isoindol-1,3-dionas são desprotegidas através do procedimento descrito acima. (ix) . As hidroxilaminas que seguem foram obtidas a partir de fontes comerciais: cloridrato de metoxilamina; cloridrato de O-etil-hidroxilamina; cloridrato de 0-(terc-butil)amina; cloridrato de O-alilamina.

Compostos adicionais da presente invenção são mostrados nas Figuras 19A-19G. A descrição acima é considerada como sendo apenas ilustrativa dos princípios da invenção. Além disso, várias modificações e alterações serão imediatamente evidentes aos 158 peritos na técnica. 0 âmbito da invenção é conforme definido pelas reivindicações que se seguem.

As palavras "compreendem", "compreendendo", "incluem", "incluindo" e "inclui" quando usadas no presente relatório e nas reivindicações que seguem pretendem especificar a presença de caracteristicas, inteiros, componentes, ou passos, mas elas não inibem a presença ou adição de uma ou mais outras suas caracteristicas, inteiros, componentes, etapas ou grupos.

Lisboa, 22 de Julho de 2013 159

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula (I)

   e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1, R2, R7, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C (0) OR3, NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -nr4so2r6, -so2nr3r4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -nr3r4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (0) j (alquilo Οχ-Οε), -S(0)j(CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m- arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m- heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, onde qualquer uma das ditas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NRsC(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo 1 e heterociclilalquilo; R3 é hidrogénio, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um residuo de aminoácido, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR', -S(0)2R"", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"’, -NR'C(NCN)NR"R"’, -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterociclico de 4 a 10 membros, em que qualquer um dos referidos anéis heteroarilo ou heterociclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R', R" e R'" são independentemente hidrogénio, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, arilo e arilalquilo, e R"" é alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, arilo e arilalquilo, 2 ou quaisquer dois de R', R", R" ' ou R"" em conjunto com o átomo ao qual eles estão liqados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, onde qualquer um dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anéis heteroarilo ou anéis heterocíclicos é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C6, ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que o referido alquilo ou qualquer um dos referidos anéis carbocíclico, heteroarilo e heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R"", -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'" , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R6 é trif luorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, 3 ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR'SC>2R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -0C(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'" , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10) , -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C (O) (heterociclilo) , -CONH (S02) CH3 ou CR3OR3, em que qualquer um dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C (0) (cicloalquilo C3-Cio), -C (0) (alquilo Ci-Ci0), -C(0) (arilo) , -C(0) (heteroarilo), -C(0) (heterociclilo), -CONH (S02) CH3 e CR3OR3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R1, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0 e alcinilo C2-Ci0, em que qualquer um dos referidos alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio e alcinilo C2-Cio é opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; j é 0, 1 ou 2; e Y é NH quando W é tal como definido acima, ou Y é um agente de ligação que é seleccionado de NR3, 0, S(0)2, C (=0) e CH2 quando W é tal como definido acima mas não é substituído ou -CONH (S02) CH3 não substituído. 4 1 Um composto da Fórmula (II)

   R11 II e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1, R2, R7, R8, R9, R10 e R11 é hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trif luorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo Ci-Cê), -S(O)j(CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5) m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C (0) R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr3r4, -nr5c (0) nr3r4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; 5 ou R7 e R11 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que qualquer um dos referidos anéis heteroarilo ou heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é seleccionado de hidrogénio, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato e um resíduo de aminoácido, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(O)OR"", —NR'C(O)R", -C(0)NR'R", -SR', -S(0)2R"", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado, ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, em que qualquer um dos referidos anéis heterocíclico saturado, insaturado, ou parcialmente saturado é opcionalmente 6 substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRdSC^R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)OR"" , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R', R" e R" ' são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo Ci-Ci0, alcenilo C2-Ci0, arilo e arilalquilo; R"" é seleccionado de alquilo Ci-Ci0, alcenilo C2-Cio, arilo e arilalquilo, ou quaisquer dois de R', R", R"' ou R"" em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, onde qualquer um dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-Cg; R6 é trifluorometilo, alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, cicloalquilo, arilo, 7 arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR'SC>2R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(O)OR', -0C(O)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C (0) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0) (cicloalquilo C3~Cio), -C(0) (alquilo C1-C10), -C(0) (arilo), -C(0) (heteroarilo), -C(0) (heterociclilo), -CONH(S02) CH3 e CR3OR3, em que qualquer um dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (0) (cicloalquilo C3-C10), -C(0)(alquilo Ci-Cio), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C(0)(heterociclilo), e CR3OR3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0 e alcinilo C2-Ci0, em que qualquer um das referidas porções alquilo, alcenilo e alcinilo é opcionalmente substituída com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; e j é 0, 1 ou 2. 3. Um composto da Fórmula III

   III e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1, R2, R7, R8, R9, e R10 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C (0) R3, -C (0) OR3, -NR4C (0) OR6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C (0) R3, -C (0) NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (0) j (alquilo Ci-C6), -S (0) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, —C (0) nr3r4, —nr3r4, -NR5C (0) nr3r4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é hidrogénio, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10, 9 cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um resíduo de aminoácido, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)OR', -0C(0)R' , -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR', -S(0)2R"", -S02R'”’, -NR'R", -NR' C (0) NR"R ' " , -NR ' C (NCN) NR"R ' " , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado, ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, em que qualquer um dos referidos anéis heterocíclico saturado, insaturado, ou parcialmente saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR'SC>2R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)0R"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R', R" e R"' são independentemente hidrogénio, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, arilo ou arilalquilo; R"" é alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, arilo ou arilalquilo, 10 ou quaisquer dois de R', R", R" ' ou R"" em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, onde qualquer um dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anel heterociclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R é trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C (O) NR4OR3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10) , -C(O) (alquilo C1-C10), -C(O) (arilo), -C(O) (heteroarilo), -C(O) (heterociclilo) , -CONH (S02) CH3 ou CR3OR3, em que qualquer um dos referidos heteroarilo, heterociclilo, 11 -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (0) (cicloalquilo C3-C10), -C (0) (alquilo C1-C10), -C(0)(arilo), -C(0) (heteroarilo), -C(0) (heterociclilo), ou CR3OR3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4, -0R3, -R2, alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10 e alcinilo C2-Cio, em que qualquer um das referidas porções alquilo, alcenilo e alcinilo é opcionalmente substituída com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -0R3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; e j é 0, 1 ou 2.
2. 4. Um composto de Fórmula IV

   e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1, R2, R7, R8, R9, e R10 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C (0) R3, -C (0) OR3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (0) j (alquilo Ci-C6) , -S (0) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, 12 heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo ou -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C (0) R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr3r4, -NR5C (0) nr3r4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é hidrogénio, trifluorometilo, alquilo Ci-Ci0, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-Ci0, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato ou um resíduo de aminoácido, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R\ C (0) OR' , -0C (0) R' , —NR'C(0)OR" " , —NR'C(0)R" , -C(0)NR'R", -SR', -S(0)2R"", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'" , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado, ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, em 13 que qualquer um dos referidos anéis heterocíclico saturado, insaturado, ou parcialmente saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR'SC>2R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)0R"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -0R', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R', R" e R"' são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0, arilo ou arilalquilo; R"" é alquilo Cg-Cio, alcenilo C2-Cio, arilo e arilalquilo, ou quaisquer dois de R', R", R" ' ou R"" em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, onde qualquer um dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R6 é trifluorometilo, alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que qualquer uma 14 das referidas porções alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -0C(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'" , -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0) (cicloalquilo C3-C10) , -C(0)(alquilo Ci-Cio), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C(0) (heterociclilo), -CONH (S02) CH3 ou CR3OR3, em que qualquer um dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C (0) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (0) (cicloalquilo C3-C10), -C (0) (alquilo Ci-Cio), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C(0)(heterociclilo), ou CR3OR3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0 e alcinilo C2-Cio, em que qualquer um dos referidos alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio e alcinilo C2-Cio é opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; mé 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e j é 0, 1 ou 2.
3. 5. Um composto de Fórmula V 15

   V e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1, R2, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C (0) R3, -C (0) OR3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -so2nr3r4, -NR4C(0)R3, -C (O) nr3r4, -NR5C (0) nr3r4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-C10, cicloalquilo C3-Ci0, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (0) j (alquilo Ci-C6) , -S (0) j (CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo e -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr3r4, -NR5C (0) nr3r4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; ou R7 e R11 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico 16 saturado, insaturado ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, em que qualquer um dos referidos anéis carbociclico ou heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(O)OR"", —NR'C(O)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é seleccionado de hidrogénio, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato e um resíduo de aminoácido, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(O)OR"", —NR'C(O)R", -C(0)NR'R", -SR', -S(0)2R"", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado, ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, em que qualquer um dos referidos anéis heterocíclico saturado, insaturado, ou parcialmente saturado é opcionalmente 17 substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)OR"" , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R', R" e R" ' são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo Ci-Ci0, alcenilo C2-Ci0, arilo e arilalquilo; R"" é seleccionado de alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio, arilo e arilalquilo, ou quaisquer dois de R', R", R"' ou R"" em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado de 4 a 10 membros, onde qualquer um dos referidos alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R4 e R5 representam independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-Ce; R6 é trifluorometilo, alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que qualquer uma das referidas porções alquilo, cicloalquilo, arilo, 18 arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trif luorometoxi, azido, -NR'S02R"", -SC>2NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -0C(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R"’, -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C (0) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0) (cicloalquilo C3-C10), -C (0) (alquilo C1-C10), -C (0) (arilo) , -C(0) (heteroarilo), -C(0) (heterociclilo), -CONH(S02) CH3 e CR3OR3, em que qualquer um dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R40R3, -C (0) (cicloalquilo C3-C10), -C (0) (alquilo C1-C10), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C(0)(heterociclilo), e CR3OR3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0 e alcinilo C2-Cio, em que qualquer um das referidas porções alquilo, alcenilo e alcinilo é opcionalmente substituída com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; e j é 0, 1 ou 2.
4. 6. Um composto da reivindicação 1, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: C3-C10) W é heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0) (cicloalquilo 19 -C(0)(alquilo C1-C10), -C(0)(arilo), -C(0)(heteroarilo), -C(0) (heterociclilo), -CONH (SO2) CH3 ou CR3OR3, em que qualquer um dos referidos heteroarilo, heterociclilo, -C (0) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0) (cicloalquilo C3-C10), -C (0) (alquilo C1-C10), -C (0) (arilo) , -C(0)(heteroarilo), -C(0)(heterociclilo), e CR3OR3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10 e alcinilo C2-C10, em que qualquer um dos referidos alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10 e alcinilo C2-Ci0 é opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos independentemente seleccionados de -NR3R4 e -OR3; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; j é 0, 1 ou 2; e Y é NH. 7. 0 composto da reivindicação 1 ou 4, em que R1 é 2-C1. 8. 0 composto da reivindicação 1, em que R7 é Me, NH2 ou H. 9. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 5, em que R8 é Br ou Cl. 10. 0 composto da reivindicação 1 ou 4, em que R9 é F. 11. 0 composto da reivindicação 1 ou 5, em que W é -C(0)OH, -C(0)NHOCH2(ciclopropil), -C(0)NHO(CH2) 20H, ou -CONH (S02) CH3 . 12. 0 composto da reivindicação 1, com a fórmula 20

   13. 0 composto da reivindicação 1, com H a fórmula

   Cl

   Br 14. 0 composto da reivindicação 1, com H a fórmula

   Cl

   Br a fórmula 15. 0 composto da reivindicação 1, com H

   Br a fórmula 16. 0 composto da reivindicação 1, com

   21 17. 0 composto da reivindicação 1, com a fórmula

   18. 0 composto da reivindicação 1, com a fórmula

   19. 0 composto da reivindicação 1, com a fórmula H

   Br
5. 20. O composto da reivindicação 2 ou 3, em que R1 é Cl.
6. 21. O composto da reivindicação 2, em que R7 é Η, 1 — (4 — metilpiperazinil), morfolinil, -NMe2, ou -CH2 (piperidinil) .
7. 22. O composto da reivindicação 2, em que R9 é Cl ou H.
8. 23. O composto da reivindicação 2, em que W é -COOH, -C(O)NHOCH2-(ciclopropil) ou -C(O)NHO(CH2) 2OH .
9. 24. O composto da reivindicação 2, com a fórmula 22

   25. 0 composto da reivindicação 2, com a fórmula H

   26. 0 composto da reivindicação 2, com a fórmula

   27. 0 composto da reivindicação 2, com a fórmula H

   28. 0 composto da reivindicação 2, com a fórmula

   23 29. 0 composto da reivindicação 2, com a fórmula H
10. 30. O composto da reivindicação 2, com a fórmula H
11. 31. O composto da reivindicação 2, com a fórmula
12. 32. O composto da reivindicação 2, com a fórmula
13. 33. O composto da reivindicação 21 com a fórmula H

    24
14. 34. Um profármaco de um composto de Fórmula II de acordo com a reivindicação 2, em que o referido profármaco tem a fórmula

    35. 0 composto da reivindicação 3, em que R7 é metilo ou benzilo. 36. 0 composto da reivindicação 3, em que R8 é Br. 37. 0 composto da reivindicação 3, em que R9 é Cl. 38. 0 composto da reivindicação 3, em que W é -C(0)NH0CH2- (ciclopropil) ou -C (0) NHO (CH2) 20H . 39. 0 composto da reivindicação 3, com a fórmula H *0 H Λ Cl 1 f- Ί N. X n ^ r n-n Cl Br da reivindicação 3, H com a 40.

    Br 25 41. 0 composto da reivindicação 3, com a fórmula H

    42. 0 composto da reivindicação 4, em que R7 é metilo. 43. 0 composto da reivindicação 4, em que W é -COOH ou -C (0) NHO (CH2) 20H . 44. 0 composto da reivindicação 4, com a fórmula

    45. 0 composto da reivindicação 4, com a fórmula H

    46. 0 composto da reivindicação 5, em que R1 é 2-C1, 2-H, ou 2-F. 47. 0 composto da reivindicação 5, em que R9 é H, F ou Cl.
15. 48. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1-47 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 26
16. 49. Um profármaco de um composto de Fórmula I, II, III, IV, ou V de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 com um grupo hidroxilo, ou um grupo ácido carboxílico, em que o grupo hidroxi, grupo amino ou grupo ácido carboxílico do composto de Fórmula I, II, III, IV ou V, respectivamente, é ligado covalentemente a um resíduo de aminoácido.
17. 50. O profármaco da reivindicação 49, em que o resíduo de aminoácido é valina.
18. 51. Um profármaco de um composto de Fórmula I, II, III, IV, ou V de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 com um grupo hidroxilo, em que o referido grupo hidroxilo do referido composto de Fórmula I, II, III, IV ou V, respectivamente, é ligado a um grupo fosfato.
19. 52. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 para a preparação de um medicamento para o tratamento de cancro, hiperplasia benigna da pele, restenose, ou hipertrofia prostática benigna num mamífero.
20. 53. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero.
21. 54. Um composto da reivindicação 1, em que: R1 é 2-Cl; R7 é Me, NH2 ou H; R8 é Br ou Cl; R9 é F; e W é C(O)OH, -C(O)NHOCH2-(ciclopropil), 27 -C(0)NH0(CH2)20H, ou -C0NH(S02)CH3.
22. 55. Um composto da reivindicação 2, em que: R1 é 2-Cl; R7 é Η, 1-(4- -metilpiperazinil), morfolinil, 1 o iE '2 (piperidinil) ; R8 é Cl ou Br ; R9 é Cl ou H; e W é -C(0)OH, -C(0)NH0CH2-(ciclopropil), ou CH2) 20H. 56. 0 composto da reivindicação 3, em que: R1 é Cl; R7 é metilo ou benzilo; R8 é Br; R9 é Cl; e W é -C(0)OH, -C(0)NH0CH2-(ciclopropil), ou -C (0) NHO (CH2) 20H . 57. 0 composto da reivindicação 4, em que: R1 é 2-Cl; R7 é metilo; R9 é F; e W é -C (0) OH ou -C(0)NH0(CH2)20H. 58. 0 composto da reivindicação 5, em que: R1 é 2-Cl, 2-H ou 2-F; R8 é Cl ou Br; R9 é H, F ou Cl; e W é C(0)0H, -C(0)NH0CH2-(ciclopropil), -C (0) NHO (CH2) 20H, -CONH (S02) CH3 . Lisboa, 22 de Julho de 2013 28