TW200526607A - Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof - Google Patents

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TW200526607A
TW200526607A TW093126520A TW93126520A TW200526607A TW 200526607 A TW200526607 A TW 200526607A TW 093126520 A TW093126520 A TW 093126520A TW 93126520 A TW93126520 A TW 93126520A TW 200526607 A TW200526607 A TW 200526607A
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Eli Wallace
Brian Hurley
Joseph Lyssikatos
Hong-Woon Yang
Jim Blake
Allison Marlow
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Array Biopharma Inc
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Description

200526607 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 1 ·發明領域 本^月是有關於一系列新穎的雜環化合物
人類）的過度增生疾病之方法， 其可有效 (例如，癌症及發炎）。 以治療哺乳動物（特別是 本發明也有關於包含該 化合物的醫藥組成物。 【先前技術】 2 · 先前技藝之說明 通過生長因子受體及蛋白質激酶的細胞訊息傳遞，是 細胞生長、增生及分化的重要調控子。在正常的細胞生長 中，經由受體活化（也就是pDGF或EGF及其他）的生長 因子會活化MAP激酶途徑。一種涉及正常及不受抑制的細 胞生長之最重要及最熟知的MAP激酶途徑是Ras/Raf激酶 途徑。活化之GTP-結合的Ras可導致Raf激酶的活化及間 接磷酸化。然後Raf可在兩個絲胺酸殘基上將MEK1及2 磷酸化（MEK1的S218及S222,以及MEK2的S222及S226 ) (Ahn 等人 » Meth. in Enzymol. 332 ： 417-43 1 ( 2001 ))。 活化的MEK可接著磷酸化其僅知的基質MAP激酶：ERK1 及2。藉由MEK的ERK磷酸化，對於ERK1是發生在Y204 及T202，以及對於ERK2是發生在Y185及Y183( Ahn等 A ? Meth. in Enzymol. 332 · 417-431 ( 2001 ))。石粦酉变 4匕的 -200526607 ERK會二聚體化，然後改變位置到其累積的細胞核 (Kh〇khlatchev 等人，Ce// 93 : 305-3 15 ( 1998 ))。在細 胞核中，ERK涉及許多重要的細胞功能，包括但並不限於， 細胞核運輸、訊息傳導、DNA修復、核體組合及改變位置、 以及mRNA加工及轉譯（Ahn等人，鳩/〔 Ce// 6: 1343-1354 (2000 ))。總之，將細胞以生長因子處理會導致ERK1 及2的活化，其可導致增生以及部份例子的分化（Lewis等 人? Adv. Cancer Res. 74 ： 49-139 ( 1998 ) ) 〇 在增生疾病中’涉及ERK激酶途徑的生長因子受體、 下相的δίΐ息傳遞蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或大量 表現’會導致不受抑制的細胞增生，並且最終導致腫瘤的 形成。例如，某些癌症包含可導致這個途徑的連續活化之 突變’係由於生長因子的連續產生所致。其他的突變可導 致活化的GTP-結合Ras複合體的去活性之缺陷，再次導致 MAP激酶途徑的活化。Ras之突變的、致癌的形式是在5〇 %結腸癌及大於90%胰臟癌以及許多其他類型的癌症中被 發現（Kohl 等人，Sc⑹ce 260 : 1834-1 837 ( 1993 ))。近 來’ bRaf突變已在超過6〇 %的惡性黑色素瘤中被鑑定 (Davies H·等人，細417 : 949-954 ( 2002 ))。在 bRaf 中的這些突變導致構成性活性的map激酶系列反應。初級 腫瘤樣本及細胞株的研究也已顯示在胰臟癌、結腸癌、肺 癌、卵巢癌及腎臟癌中的構成性或過量活化之MAP激酶途 徑（Hoshino R.等人，μ : 81 3-822 ( 1999 ))。 因此，在癌症及導源於遺傳突變的過量活化之MAP激酶途 200526607 徑間，有強烈的關連性。 由於構成性或過量活化之MAP激酶系列反應在細胞增 生及分化中扮演重要的角色，因此，這個途徑的抑制咸信 是有利於過度增生疾病。MEK在這個途徑中是關鍵角色， 因為它是Ras及Raf的下游。此外，它也是有吸引力的治療 標的，因為僅知的MEK磷酸化基質是MAP激酶：ERK1及 2。MEK的抑制已在許多研究中顯示可具有潛在的治療優 勢。例如，MEK的小分子抑制劑已顯示可在裸鼠異種皮移 植中抑制人類腫瘤的生長（Sebolt-Leopold等人，
Me山.eke 5(7) ·· 8 10-8 16 ( 1999 ) ; Trachet 等人，AACR ’ 2002 年 4 月 6-10 日，海報編號 5426 ; Tecle H_，IBC 第 2 屆蛋白質激酶國際研討會，2002年9月9-10日）、阻斷動 物靜的痛覺超敏（W0 01/05390，2001年1月25日公告） 以及抑制急性骨髓白血病細胞的生長（Milella等人，C"n· Invest· 108(6) ： 85 1-859 ( 2001 ) ) 〇 MEK的小分子抑制劑已有揭露。在過去數年中，至少 13篇專利申請案已有顯示··美國專利第5,525,625號，1995 年1月24日申請；WO 98/43960，1998年10月8曰公告； W0 99/01421，1999 年 1 月 14 日公告；WO 99/01426，1999 年1月14日公告；WO 00/41505，2000年7月20日公告； W0 00/42002，2000 年 7 月 20 日公告；W0 00/42003，2000 年7月20日公告；W0 00/41994，2000年7月20日公告； W0 00/42002，2000 年 7 月 20 日公告；WO 00/42029，2000 年7月20日公告；WO 00/68201，2000年11月16日公告； 200526607 月20日公告；以及w〇 〇2/〇6213， WO 01/68619，2〇〇1 年 2002年1月24曰公告 【發明内容】 發明概要 一本舍明提供新穎的雜環化合物及其醫藥上可接受的鹽 及财樂，π有效於治療過度增生疾病。特別地，本發明的 -種形態是有關於可料MEK抑制劑之式ι化合物。本發 明也提供，冶療癌症的方法。本發明也提供包含式丨化合物的 調配物’以及利用這些化合物以治療有需要的患者之方 法。此外’本發明也說明製備式I之抑制性化合物的方法。 因此，本發明提供式I化合物：
及其醫藥上可接受的鹽、前藥及溶劑化物，其中： R、R、R7、R8、R9及獨立地是氫、鹵素、氰基、 硕基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-〇R3、 -C(0)R3、-C(0)〇R3、_NR4C(0)0R6、-〇C(0)R3、-NR4S02R6、 -S02NR3R4、_NR4C(〇)R3、-C(〇)NR3R4、-nr5c(o)nr3r4、 -NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、Ci-C1()烷基、C2_Ci〇 烯基、C2-CI0 炔基、C3-C1G環烷基、c3-C1G環烷基烷基、-SCOKCVCg烷 基）、-S(〇)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 200526607 烷基、雜環基、雜環烷基、-〇(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、 -0(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中任何該等 烧基、浠基、快基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或 多個基團取代，該等基團係獨立地選自側氧基、_素、氰 基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、-0C(0)R3、 -NR4C(〇)OR6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4、-NR3R4、 -NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R3是氫、三氟甲基、CrCio烷基、C2-C10烯基、C2-C10 炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1G環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、磷酸酯或胺基酸 殘基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自側氧基、ii素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基、疊氮基、-NR’S02R’’"、-S02NR’R"、-C(0)R’、 -C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、-NR’C(0)R’’、 -C(0)NR’R”、-SR，、-S(0)R、-S02R’’’’、-NR’R"、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； 或R3及R4與它們連接的原子一起形成4至10員碳環、 10 200526607 雜芳基環或雜環，其中任何該等碳環、雜芳基環或雜環， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧 基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、 -〇C(〇)R’、-NR’C(0)0R’…、-NR’C(0)R’’、-C(0)NR’R’’、 -S02R’’’’、-NR’R’’、-NR’C(0)NR，R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、 -OR’、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷 基； R’、R’’及R’’’獨立地是氫、低級烷基、低級烯基、芳基 及芳烷基，以及R’’’’是低級烷基、低級烯基、芳基及芳烷 基，或R’、R’’、R’’’或R’’’’的任兩個與它們連接的原子一起 形成4至1 0員碳環、雜芳基環或雜環，其中任何該等烷基、 烯基、芳基、芳烷基、碳環、雜芳基環或雜環，都可視需 要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選自il素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷 基； R4及R5獨立地是氫或烷基；或 R4及R5與它們連接的原子一起形成4至1 0員碳環、 雜芳基環或雜環，其中該烷基或任何該等碳環、雜芳基環 或雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係 獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、-C(〇）R’’’’、 -C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、-NR’C(〇）R’’、 11 200526607 ，C(0)NR’R’’、-S02R"’’、-NR’R’’、-NR’c(〇)NR’ R…、 -NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳基、芳烧基、雜芳 烷基、雜環基及雜環烷基； R6是三氣甲基、C〗-C!〇烧基、C3-Ci〇環烧基、芳基、芳 烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、雜環烧基，其中任何 該等烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自側氧基、鹵素、氰基、硝基、 三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R”’’、 參 -S〇2NR’R’’、-C(0)R’、-c(0)0R，、-〇c(〇)R，、-nr，c(o)or，，，’、 -NR’C(0)R’’ 、-C(0)NR’R’’ 、 _S〇2R，’，’ 、 -NR，r，、 _NR’C(0)NR’’R ’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、·〇Ιι、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； W 是雜芳基、雜環基、-C(〇)〇r3、、 -c(o)nr4or3、_c(o)r4or3、-c(0)((VCi。環烷基）、 -(^(OXCrCio：)：完基）、_c(o)(芳基）、-C(〇)(雜芳基）、-C(〇）（雜 環基）及CR3OR3，其中任何該等雜芳基、雜環基、_c(〇)〇R3、 ® -C(0)NR3R4、-C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、<(〇)((^3-(^10環 烧基）、-C(0)(C〗-C1()烧基）、-c(0)(芳基）、-c(0)(雜芳基） 及-C(0)(雜環基）、CR3OR3，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自-NR3R4、-or3、_R2、 烧基、C2-C10稀基及C2-C10炔基，其中任何該等Ci-C10烧 基、CrCw烯基及C2-C1()炔基，都可視需要以一個或多個 獨立地選自-NR3R4及-OR3的基團取代； 12 200526607 m 是 0、1、2、3、4 或 5 ; j是0、1或2 ;以及 Y是連接子。 在另一具體實例中，本發明是有關於通式II的化合物：
其中 R1、R2、R3、R4、R5、、R7、r8、r9、Rl〇、R’、零 R’’、R’’’、R’’’’、W、Y、m及j是如上述之定義；以及 R11是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、疊氮基、-or3、-C(0)R3、-C(0)0R3、 -NR4C(0)OR6、_〇c(〇)R3、-NR4S02R6、-S02NR3R4、 -NR4C(0)R3 、 -C(0)NR3R4 、 -nr5c(o)nr3r4 、 烷基、C2-C10烯基、C2-C10 炔基、c3-Ci〇環烷基、c3_Cl()環烷基烷基、_s(0)/Ci_C6烷 基）、-8(0)』（〇114115)111-芳基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳 鲁 烷基、雜環基、雜環烷基、-〇(CR4R5)m-芳基、-Nr4(Cr4r5、· 芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、 -〇（CR4R5)f雜環基或_NR4(CR4R5)m-雜環基，其中任何該等 烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個= 多個基®取代’該等基團係獨立地選自側氧基、！|素、， 基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基\ 13 200526607 -NR4S02R6、，S〇2NR3R4、-C(0)R3、-C(〇)〇R3、_0C(0)R3、 -NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3、-C(〇)NR3R4、_NR3R4、 -nr5c(o)nr3r4、-NR5C(ncn)nr3r4、_〇r3、芳基雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基。 在另4體貫例中，本發明是有關於通式m的化合 物··
R
其中R1R，，，、R
R、R、R4、r5、Rl 、w、γ、m及」·是如 „ 上迷之定義。 在另一具體實例中，本發明i 1月疋有p於通式1¥的化合物
R
R8、R9、R 10
R
其中 ri、r2、r3、r4、r5、r6r R，’、R'R’’’’、W、Y、m〜是如上：、R9、RH 在另一具體實例中，本發明是有關^定義。 式V的化合物 w
V 其中 R1、R2、R3、 R4、R5、R6、 R: 、R8、 H9、R】0、
R 14 200526607 R、R :R、R、w、Y、m&j是如上述之定義。 本發明的另—形態係提供可抑制mek之組成物，
括式I-V之化合物。 I “ 2明也有關於式π化合物之醫藥上可接受的前 樂、-樂活性的代謝物以及醫藥上可接 說明製造式化合物之方法。 .月也 本發明的另-形態係提供利用本發明的化合物以治療 祖所調節的疾病或醫學症狀之法。例如，本發明提供:: 種治療哺乳動物的過度增生疾病之方法，包括將一種或多 種，I-V的化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥，以足夠治 療°玄過度增生疾病的量而投予該哺乳動物。 /〜、中，本叙明提供治療或預防ΜΕΚ調節的疾 病’包括將醫藥組成物，其包括式W的化合物或其醫藥上 二接又的皿或活體内可切割的前藥，以足夠治 廳調節的疾病的量而投予有需要的人類或動物。 本發明的化合物更可併用其他已知的治療劑而有利地 使用。 本發明也有關於醫藥組成物，其包括選自式W的化合 物或其醫藥上可技Α # 又的刖樂、醫藥活性的代謝物或醫藥上 可接受的鹽之有效量的作用劑。 明曰月9 ”他優點及新穎特徵，一部份將於後續的説 明中提出’以及—部份對於熟悉於此技藝者在檢視以下的 :明書後將是顯而易見的，或可藉由本發明的實施而得 、° °本發明的優點可藉由附屬申請專利範圍所特別指出的 15 200526607 工具、組合、組成及方法而理解及獲得。 【實施方式】 發明詳述 本發明式ι-ν的化合物及其醫藥上可接受的鹽及前 藥，是有效於治療過度增生疾病。特別地，本發明的一種 形悲疋有關於可作為MEK抑制劑的式化合物。一般而 言，本發明的一種形態是有關於具有通式j的化合物：
及其醫藥上可接受的鹽、前藥及溶劑化物，其中： R1、R2、R7、R8、“及獨立地是氫、鹵素、氰基、 +肖基一氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、_〇R3、 -C(0)R3、-C(0)OR、nr4c(〇)〇r、〇c(〇)r3“nr4s〇2r6、 -so2nr R4、_NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、 -nr5c(ncn)nr3r4、-NR3R4、Ci_Ci()烷基、c2-c】G烯基、C2_c】〇 炔基、C3-C丨〇環烷基、c3-Ci〇環烷基烷基…s(〇)j(Ci_c6烷 基）-S(〇)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基、雜環烷基、芳基…NR4(CR4R5k_ 芳基、-〇(CW)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m_雜芳基、 -〇(CR4R5)I^雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中任何該等 k基稀基、炔基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜 16 200526607 芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或 多個基團取代，該等基團係獨立地選自側氧基、ii素、氰 基、石肖基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S〇2R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、-0C(0)R3、 -NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、 -NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R3是氫、三氟曱基、C】-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10 炔基、c3-c1()環烷基、c3-c1()環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、磷酸酯或胺基酸 殘基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自側氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、疊氮基、-nr’so2r’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’、 -C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR，C(0)0R’’’’、-NR’C(0)R’’、 -C(0)NR’R’’、-SR’、-S(0)R ’、-S02R’’’，、-NR’R"、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； 或R3及R4與它們連接的原子一起形成4至1 0員碳環、 雜芳基環或雜環，其中任何該等碳環、雜芳基環或雜環， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧 基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、 17 200526607 -〇C(0)R’、-NR’C(〇)〇R’’’’、-NR’C(〇)R’，、-C(0)NR’R’’、 -S02R’’’’、-NR’R’’、-NR’C(0)NR，’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、 -OR’、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷 基， R’、R"及R’’’獨立地是氫、低級烷基、低級烯基、芳基 及芳烧基，以及R 是低級烧基、低級稀基、芳基及芳烧 基，或R’、R’’、R’’’或R’’’’的任兩個與它們連接的原子一起 形成4至1 0員碳環、雜芳基環或雜環，其中任何該等烷基、 烯基、芳基、芳烧基、碳環、雜芳基環或雜環，都可視需 要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選自鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷 基； R4及R5獨立地是氫或烷基；或 R4及R5與它們連接的原子一起形成4至1 0員碳環、 雜芳基環或雜環，其中該烷基或任何該等碳環、雜芳基環 或雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係 獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’’’’、 -C(0)0R’、_0C(0)R’、-NR’C(0)0R "、-NR’C(0)R，’、 -C(0)NR’R’’、-S02R’’"、-NR’R’’、-NR，C(0)NR’’R’’，、 -NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳 烷基、雜環基及雜環烷基； R6是三氟甲基、CVCm烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳 18 200526607 烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基，其中任何 該等烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自側氧基、_素、氰基、硝基、 三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr’so2r’’’’、 -S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、 -NR’C(0)R’’ 、 -C(0)NR’R” 、 -S02R，’’’ 、 -NR’R’ 、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； W 是雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、-C(0)NR3R4、 -c(o)nr4or3、-c(o)r4or3、-c(o)(c3-c1(}環烷基）、 /(OKCVCm 烷基）、-c(o)(芳基）、-c(o)(雜芳基）、-c(o)(雜 環基）及CR3OR3，其中任何該等雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、 -C(0)NR3R4、-C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、-c(o)(c3-c1(^ 烷基）、-qOKCVC!。烷基）、-c(o)(芳基）、-c(o)(雜芳基） 及-C(〇）（雜環基）、CR3OR3，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自-NR3R4、-OR3、-R2、CVCw 烷基、C2-C10烯基及C2-C10炔基，其中任何該等（VCm烷 基、c2-c1()烯基及c2-c1()炔基，都可視需要以一個或多個 獨立地選自-NR3R4及-OR3的基團取代； m 是 0、1、2、3、4或5; j是0、1或2 ;以及 Y是連接子。 “連接子”是一分子實體，其經由共價或非共價交互 19 200526607 作用而連結兩個或多個分子實體。連接子的例子包括，但 並不限於，NR3、0、S、S(O)、S(0)2、C(0)及 cH2,其中 R3是如上述之定義。 第1 -6圖顯示合成本發明具有通式ϊ的化合物之非限制 性實例。 除了通式I的化合物之外，本發明更包括通式π的化 合物： w
R 、R 、R’’’’、w、Y、m及j是如上述之定義；以及 R11是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、 二氣甲氧基、疊氮基、-〇R3、 c(〇)r3、、 -NR C(0)〇R6、_〇C(〇)R3、_Nr4s〇2R6、_s〇2Nr3r4、 -C(〇)NR3R^ NR5C(0)NR3r
-NR4C(0)R3 、 1-C10 烷基、c2-Ci〇 烯基、c2-C10 環烷基烷基、-S(0)j(CVC6烷 -NR5C(NCN)NR3R4、-NR3r4、c 炔基、C3-C1G環烷基、c3-c1() 基）、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基、雜環烷基、_〇(CR4R5)m_芳基、_NR4(cR4R5)m_ 方基 4' 5_〇(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m_ 雜芳基、 -0(CR4R5)m，環基或_NR4(CR4R5)m_雜環基，其中任何气等 :完基、晞基、块基、環烧基、芳基、芳烧基、㈣基：雜 方坑基、雜％基及雜環烷基的部份，都可視需要以—個或 20 200526607 多個基團取代，該等基團係獨立地選自側氧基、齒素、氰 基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮美、 _nr4S02r6、_s〇2Nr3r4、_c(0)r3、_c(〇)〇R3 、 -NR4C(0)0R^ . -NR4C(0)R3 . -C(〇)NR3R4 ^ _nr3r4 -nr5C(〇)nR3r4、-NR5C(NCN)Nr3r4、_〇r3、芳基、雜芳基、、 芳烧基、雜芳烧基、雜環基及雜環燒基。 土 第7-13圖顯示合成本發明具有通式Μ化合物 制性實例。第18圖顯示合成具有通式„的化合物之碟酸醋 前藥。 曰 物： 在另一具體實例中’本發明是有關於通式m的化合
R
W
R8、R9、 、W、Y、m 及 j 是 上述之定義。 第1 4圖顯示合成本發明具有 .„ 通式ΙΠ的化合物之非
R
! R 制性實例 限 在另一具體實例中，本發明是右
IV I v有^於通式IV的化合物：
R 其中 R】、R2、R3、R4、R5、R6、 R7、
R
R 、w、γ、 m 及j是如上 R8 、 R9 、 R1
R 述之定義 21 200526607 第1 5圖顯不合成本發明具有 制性實例。 工V的化合物之非限 V的化合物： 有關於通式 w
V 其中 R〗、R2、R3、R4 5 6，， R R、R、nR9、R〗〇、Rn、R、R、R 、R 、W、Y、m；5;曰丄 及J疋如上述之定義。第16-17 圖顯示合成本發明具有通式V的 八的化合物之非限制性實例。
此處所使用的名詞 烧基”是指具有1至1 〇 基’其中火元基可視需要以一個或多個 獨立取代。烷基的例子包括，但並不
Ci-C1G燒基”、“烷基，，及“低級 個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價烴 以下說明的取代基而 限於，甲基、乙基、 正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二·丁基、第三_ 丁基、 戊基、異戊基、新戊基、第三-戊基、己基、2_己基、％己 基、3-甲基戊基、庚基、辛基以及類似物。 名詞C2-C1 〇烯基”、“低級烯基，，及“烯基，，是指具 有2至1 〇個碳原子以及至少一個雙鍵的直鏈或支鏈單價烴 基’其包括但並不限於，乙烯基、丙烯基、丨—丁-3 _烯基、
^戊-3-烯基、1-己-5-烯基以及類似物，其中烯基可視需要 以一個或多個此處說明的取代基而獨立取代，並且包括具 有“順式”及“反式”方向性或可選擇地“E”及“Z”方 向性之基團。 22 200526607 名詞“ cvc】〇炔基，，、“低級炔基”及“炔基，，是指具 有2至1 2個碳原子，包含至少一個參鍵的直鏈或支鏈單價 fe基。例子包括但並不限於，乙炔基、丙炔基、丁块基、 戊炔-2-基以及類似物，其中炔基可視需要以一個或多個此 處說明的取代基而獨立取代。 名詞烯丙基”是指具有式RC=CHCHR的基團，其中 R是烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基 或此處所定義的任何取代基，其中烯丙基可視需要以一個 或多個此處說明的取代基而獨立取代。 · 名詞“碳環”、“碳環基，，、“環烷基，，或“ c 5 ^ 1 0 裱烷基”是指具有3至1 0個碳原子的飽和或部份不飽和環 狀烴基。名詞“環烷基”包括單環及多環（例如，二環及 二環）的環烧基結構，其中多環結構視需要包括飽和或部 份不飽和的環烷基，其稠合至飽和或部份不飽和的環烷基 或雜環烧基環或芳基或雜芳基環。環烷基族群的例子包 括，但並不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基以及類似物。環烧基可視需要在一個或多個可取代的 _ 位置以各種基團而獨立取代。例如，這樣的環烷基可視需 要以下列基團而取代，例如，烷基、c广c6烷氧基、 鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、單（C丨-CJ烷胺基、二（Ci_c^ 燒胺基、CVC6稀基、c2-c6炔基、Ci_c6鹵烧基、CrC6南 丈元氧基、胺基（CVC6)烷基、單（C】-C6)烷胺基（CVC6)烷基或 二（cvc6)烷胺基（(VC6)烷基。 名詞雜烷基”是指1至12個碳原子的飽和直鏈或支 23 200526607 •連單 <貝k &其中至少—個碳原子是以選自N、◦或$的雜 原子所取卩卩&其中基團可以是碳基團或雜原子基團（也 就是，雜原子可出現在基團的中間或末端）。雜烧基可視 需要以一個或多個此處說明的取代基而獨立取代。名詞 雜烷基”包括烷氧基及雜烷氧基。
四名詞“雜環燒基，’、“雜環，，或“雜環基，，是指3至8 個環原子的飽和或部份不飽和碳環基，其中至少一個環原 子是選自氮、氧及硫的雜原+，而其餘的環原子是碳，其 中-個或多個環原子可視需要以一個或多個此處說明的取 代基而獨立取代。|團可以是碳基團或雜原子基團。此名 司更包括稠％系統，其包括稠合至芳香族的雜環。“雜環 垸基”也包括雜環基團與芳香環或雜芳香環稍合的基團。 雜環烧基環的例子包括，但並不限於，基、四氫呋 喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫_基、二罐喃 基。、四氫硫吡喃基、六氫毗啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻 聘;^基〃氫D(t啡基、高六氫姐啡基、p丫丁。定基、氧雜環
丁烷基、硫化三亞甲基、高六氫毗啶基、氧雜環丙烷基、 硫化環丙烷基、氧雜吖庚因基、二吖庚因基、硫吖庚因基、 U，3,6-四氫°密°定基、2_D比略咐基、3-¾洛啉基、麵基、 2H-W喃基、4H·%喃基、項烧基、13_二㈣基、卩卜坐咐 基、二噻嗯基、二硫醇烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、 二氫呋喃基、毗唾咐基味唑咐基、，唑啉基、弘氮雜二環 [3.1.0]己烧基、3·氮雜二環[41錢院基、氮雜二環[2 2 2] 己院基、3H-麵基及喹嗪基。螺分子部份也包括在這個定 24 200526607
義的乾’之内。如同衍生自以上所列的基目，在可能的情 況下，上述基團可以是〇連結的或N-連結的。例如，衍生 自2略的基團可以是I各·1 ·基（N·連結的）或Dtt洛_3_基（c_ 連'的）。此外，衍生自咪唑的基團可以是咪唑-1_基（N_ 連、、。的）或咪唑·3·基（C_連結的）。雜環基其中2個碳原 子以側氧基（=〇)分子部份取代的例子是1，1-二側氧基-硫 馬啉基此處的雜環基是未取代的，或是如同具體說明的， 在個或多個可取代的位置以各種基團而取代。例如，這 樣的雜環基可視需要以下列基團而取代，例如，Cl-C6烷基、 烷氧基、齒素、羥基、氰基、石肖基、胺基、單％_C6) 烷胺基、二（Cl-C6)烷胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、Cl_c6 鹵烧基、Cl_C6 ώ烧氧基、胺基（Ci_c6)烧基、單（Ci_c以完胺 基（Ci-C6)院基或二（Ci_C6)烧胺基烧基。 名碉芳基是指具有單環（例如，苯基）、多環（例 如，聯苯基）或其中至少一個是芳香族的多稠環（例如，
1’2，3,4-四氫奈基、萘基）的單價芳香族碳環基，其可視需 要以例如_素、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、芳基、 雜芳基及羥基而單-、二-或三取代。 名闲“雜芳基，’是指5-、6-或7-員環的單價芳香族基 團，其包括5_10個原子的稠環系統（其至少一個是芳香 族）’包含至少-個以及至多四個選自氮、氧或硫的雜原 子。雜芳基的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、 二唑基、毗嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異聘唑基、 噻唑基、聘唑基、異噬唑基、毗咯基、喹咐基異喹啉基、 25 200526607 口引時基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、别唑基、口引 哚嗪基、肽嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、 嘌呤基、腭二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋 咱基、苯並苯硫基、苯並噻唑基、苯並聘唑基、喹唑咐基、 喹聘啉基、萘啶基及呋毗啶基。螺分子部份也包括在這個 定義的範疇之内。雜芳基可視需要以例如鹵素、低級烷基、 低級烷氧基、_烷基、芳基、雜芳基及羥基而單_、二-或三 取代。 名詞“鹵素”包括氟、氣、溴及石典取代基。 名一方烧基是指烧基分子部份（如上述之定義）， 其以一個或多個芳基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更仏的方烧基是方基- C1-C3 -烧基。例子包括节基、苯乙基 以及類似物。 名詞“雜芳烷基”是指烷基分子部份（如上述之定 義）’其以雜芳基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更佳的雜芳烷基是5-或6-員的雜芳基-Cl-c3-烷基。例子包 括曜唆基甲基、吡啶乙基以及類似物。 名詞“雜環烷基”是指烷基分子部份（如上述之定 義）’其以雜環基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更佳的雜環基是5_或6_員的雜環基烷基。例子包括 四氫吡嘀基甲基。 名詞“環烷基烷基”是指烷基分子部份（如上述之定 義）’其以環烷基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更4的環燒基烧基是5-或6-員的環烧基-炫基。例子 26 200526607 包括壤丙基曱基。 名詞“Me”是指甲基、“Et”是指乙基、“Bu”是指 丁基以及“ Ac”是指乙醯基。 一般而言，式I-V化合物的各種分子部份或官能基，可 視需要以一個或多個取代基而取代。適合於本發明目的之 取代基的例子包括，但並不限於，側氧基、_素、氰基、 硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、_C(〇)〇r3、-0C(0)R3、 -NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3、-C(〇)nr3r4、-NR3R4、 -nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基，其中R3、R4、R5 及R6是如此處之定義。 應瞭解的是，當兩個或多個基團連續用於定義連接到 結構的取代基時，第一個命名的基團被視為是末端的，以 及最後命名的基團被視為是與所討論的結構連接。因此， 例如’基團芳:):完基是藉由烧基而連接到所討論的結構。 在使用例如（CR R5)m或（CR4R5)t的名詞之本發明化合 物中’ R及R5可隨著m或t大於1的每個重複而改變。例 如，當m或t是2時，名詞（CR4R5)m或（CR4R5)t可等於 -CH2CH2-或 <Η((：Η3)Ο((：Η20：Η3)(ί：Η2(：Η2αί3)-，或落入 R4 及R5定義範®壽内的任何數目之相似分子部份。 本發明的化合物可具有一個或多個非對稱中心；這樣 的化合物可因此以個別的（R)-或（S)_立體異構物或其混合物 而製造。除非有不同的指明，否則在說明書及申請專利範 27 200526607 圍中特定化合物的描述及命名 異構物、非對映異構物 匕括-個別的對映 本發明也包括所有：:：卜消旋物及其他。因此， 物混合物及純的對t式1々的非對映異構 _對映異構物。非對映 它們的物理化學差異，藉由在此技蔽中之人士戶 =可根據 -物丄 = 異構物可藉由將對映異構物混 σ物轉換成非對映異構物 化合物（例如乙广、错由與適合的光學活性 的非對映里播你：離非對映異構物以及將個別 勺非對映異構物轉換（例如水解）成對應之純的對映里 物而分離。測定立_ ^ 、/、構 枯蓺φ ^ 冑“及^立體異構物的方法是在此 ^(^見同寻有機化學，，第四章中的討 口阳四版，J.March，_ Wlle)^ Sons，紐約，1992 )。 本發明也包括含有式Η化合物的醫藥組成物，以及藉 投予本發明的化合物而治療增生疾病或異常的細胞生長 之方法。具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化 口物，可轉換成醫藥上可接受的前藥。 w某上可接文的兩藥是一種化合物，其可在生理 『:下或#曰由〆奋劑分解而轉換成特定化合物或該化合物之 w i n接％的鹽Q前藥包括化合物’其中胺基酸殘基或 兩個或夕㈣（例如二、三或四個）胺基酸殘基的多肽鏈經 由酿胺或酉旨鍵而共價連結至本發明化合物的游離胺基、羥 基或緩酉夂基團。胺基酸殘基包括，但並不限於，通常以三 個子母付號所代表的2〇種天然存在的胺基酸，並且也包括 28 200526607 4_羥基脯胺酸、羥基離胺酸、賴胺素、異賴胺素、3_甲基組 月女酸、降線胺酸、/9 -丙胺酸、7* -胺基丁酸、瓜胺酸、高半 胱胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸硼。本發明的一種較佳前藥是 式I-V化合物共價連結到磷酸酯殘基。本發明的另一種較佳 前藥是式I-V化合物共價連結到纈胺酸殘基。 本發明也包括其他類型的前藥。例如，可將游離魏基 竹生化為醯胺或院基g旨。游離經基可利用以下基團而衍生 化，包括但並不限於，構酸酯、半琥珀酸酯、二甲基胺基 醋酸酯及磷醯氧基甲氧基羰基，如MV.v. 19: 1 1 5 ( 1 996 )中之概述。羥基及胺基的氨基甲酸酯前藥也包 括在内，相同的還有碳酸酯前藥、羥基的磺酸酯及硫酸酯。 羥基的衍生化作用也包括在内，如（醯氧基）甲基及（醯氧基） 乙基酯，其中醯基可以是烷基酯，視需要以包括但並不限 於_、胺及魏酸官能基取代，或醯基是如上述之胺基酸酯。 這個類型的前藥是說明於乂 Ckm· 39 : 10 ( 1996 )。 游離胺也可衍生化成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有的這歧 前藥分子部份都可併入到基團中，包括但並不限於，峻、 胺及羧酸官能基。 此外’本發明也包括式化合物之溶劑化物、醫藥上 活性的代謝物及醫藥上可接受的鹽。 名Θ 溶劑化物是指分子與一個或多個溶劑分子的 聚集物。 ' 醫藥上活性的代謝物，，是特定化合物或其鹽經身體 代謝作用所產生的藥學活性產物。化合物的代謝物可利用 29 200526607 在此技藝中已知的例行技術而鑑定，以及它們的活性可利 用例如此處所說明的試驗而測定。 化合物的前藥及活性代謝物可利用在此技藝中已知的 例行技術而鑑定。各種形式的前藥是在此技藝中已知的。 對於該等前藥衍生物的例子，可參見，例如：〇前藥之設 計，H· Bundgaard 編輯（Elsevier，1985 )及酵素學，第 42 卷，第309-3 96頁，K. Widder等人編輯（大學出版，1985 ); b )藥物設計及開發教科書，Kr〇gsgaard-Larsen及η· Bundgaard編輯，第五章，H Bundgaard撰之“前藥的設計 及應用”，第 113-191 頁（1991) ; c) η Bundgaard，以v Drug Del. Rev, 8 ： 1-38 ( 1992 ) ; d) Η· Bundgaard 等人， 又 P/游爪. to’· 77: 285 ( 1988 );以及 e) N. Kakeya 等人，
Ckm· Phrm·如//· 32 : 692 ( 1984 )，其每一篇都特別以 引用方式納入本文中。 此處所使用的“醫藥上可接受的鹽”，除非有不同的 指明，否則包括可保留特定化合物之游離酸及鹼的生物有 效性並且不是生物上或其他不想要的鹽。本發明的化合物 可具有足夠的酸性或足夠的鹼性或兩種官能基，因此可與 任何無機或有機鹼及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可 接受的鹽。醫藥上可接受的鹽的例子，包括本發明的化合 物與無機或有機酸或無機鹼反應所製備的鹽，例如，包括 硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸 氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯鹽、溴鹽、 碘鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱 30 200526607 酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、 丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反式丁烯二 酸鹽、順式丁烯二酸鹽、丁块·Μ·二酸鹽、己块Μ·二酸 鹽、苯甲酸鹽、氣苯曱酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯曱 酸鹽:經基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、_鹽、續酸鹽、 二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、 檸檬酸鹽、乳酸鹽、[經基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、 曱烧績酸鹽、丙料酸鹽、萘小續酸鹽、萘_2•續酸鹽及苯 乙醇酸鹽。由於本發明的單—化合物可包括超過_:的酸 性或鹼性分子部份，因此，本發明的化合物可在單一化合 物中包括單-、二-或三鹽。 如果本發明的化合物是鹼的話，則希望之醫藥上可接 受的鹽可藉由在此技藝中可利用之任何適合的方'法而勢 備，例如，將游離鹼以酸性化合物處理，_別是無機酸： 例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷駿或類似物；或 以有機酸處理，例如，醋酸、順式丁稀二 、- 5 > 』—酉夂、苯 乙酉孚酉夂反式丁稀一酸、丙二酸、丙@同酸、乙- ^ 韵欠、甘酉手 I、水揚酸、毗喃苷酸（例如葡糖醛酸或半乳糠醛酸）、 -羥酸（例如擰檬酸或酒石酸）、胺基酸（例如天冬胺萨 或麵胺酸）、芳香族酸（例如苯曱酸或肉桂次 ^ 石頁酸（例 如對-曱苯磺酸或乙烷磺酸）或類似物。 如果本發明的化合物是酸的話，則希望較— > 〜w樂上可接 受的鹽可藉由任何適合的方法而製備，例 肘游離酸與 …機或有機鹼處理。較佳的無機鹽是與鹼金 /、 同久鹼土金屬 31 200526607 所形成的11 ’例如，鐘鹽、納鹽、鉀鹽、鋇鹽及#5鹽。較 佳的有機鹼鹽包括，例如，銨鹽、二苄基銨鹽、苄基銨鹽、 羥乙基銨鹽、雙（2_羥乙基）銨鹽、苯乙基苄基胺、二苄基_ 乙二胺以及類似的鹽。酸性分子部份的其他鹽可包括，例 如舁9㈡卡因、奎寧及N-甲基葡萄糖胺所形成的鹽；與 鹼性胺基酸（例如，甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯丙胺酸、 離胺酸及精胺酸）所形成的加合鹽。 本發明的4匕合物1利pg、， “勿了利用以下所說明的反應途徑及合成 方木’利用在此技藝中可得的技術，使用易於獲得或可利 用在此技藝中熟知方法所合成的原料而製備。— 本發明化合物的製傷之圖解顯示於方案1·9。
32 200526607
方案1 33 200526607
Η
116
方案2 34 200526607
Etcr
H
方案3 35 200526607
nh2 YR，R”
NR'R·' 127 126
Bt =苯並三。坐 方案4
36 200526607
方案5
37 200526607
Η
方案6
38 200526607
方案7 39 200526607
Η
方案8
40 200526607
方案9 41 .200526607 方案1圖示製備式！化合物的一種方法。羧酸ι〇2可在 適合㈣㈣中（例如四氫呋喃或二乙鱗）藉由低溫（-100 至-60C纟保護’然後再以固體乾冰—起進行二氧化碳泮 火，而從芳烴1 〇丨Φ制锆。土 中衣備去保濩作用可在四氫呋喃中， 於-7 8 C與L D A作用而—# 你、丄 作用而凡成。一種淬火的方法包括經由套管 而將芳基鐘四氫昧、、六、点μ 7。。 呒南/合液於-78 C加到乾燥二氧化碳在四氫 呋°南中的飽和溶液，然後回溫至室溫。苯⑯Π)3可在適合 的醚溶劑中（例如四氫呋喃或二乙_)，藉由將適合的2_
取代苯胺以 KHMDS、τ miwrne χτ ττ. ⑴S、LlHMDS、NaHMDS 或 LDA 於低溫 (-100 至-60°c )丰祖# ,κ ^ , l J去保護，然後再加入羧酸1〇2並回溫至室 溫而製備。在-具體實例令，去保護作用是在四氫呋。南中， 於-78。(：與LDA作用，然後再加入叛酸1〇2並回溫至室溫而 完成ϋ HM可藉由標準方法而製備’包括但並不限於，
Fl—作用（甲醇、硫酸）、在甲醇中與鹰腿2或 TMSC1反應。乙快衍生物1〇5是藉由將漠化物1〇4利用經 適田取代的乙块、Cul、胺驗、把觸媒及有機溶劑（例如
DME、THF或DMF)於25至⑽。c間的溫度進行心 偶聯而製備。適合的鈀觸媒包括，但並不限於，pdci2(dppf)、
Pd(Ph3P)4及PcMbas/dppf。適合的胺鹼包括，但並不限於，
EhN、Hunig氏鹼及二異丙基胺。在—具體實例中，pd(〇) 調節的偶聯作用以製備乙炔1〇5，是在四氫呋喃中，於室溫 與Pd(PPh3)Cl2、Cul、二異丙基胺及經適當取代的乙炔作用 而完成。將乙炔105水解以製備酮1〇6，可藉由標準方法而 製備，包括但並不限於，邮〇4、TFA、三氟磺醯胺、F 42 -200526607 或HgS〇4/H2S〇4。苯並異聘唾1〇7可從嗣ι〇6中以兩㈣的 方法而製備。將丙酮肟於適當有機溶劑（例如四氫呋味或
:乙醚）t的卸鹽，於·7δ至代的溫度加入，然後再進行 馱催化的％化作用。丙酮肟的加入可藉由將鲷1〇6的四氫 呋喊溶液於Ot加到鹽而最容易進行。環化作用可在廣泛的 溫度間以各種酸性水溶性條件而完成。在一具體實例中， 核化作用是藉由將異伸丙基胺氧基苯甲酸甲醋，於迴流中 以^鹽酸於甲醇中的水溶液處理而完成。齒化以形成苯並 "腭坐108疋利用標準方法而完成，例如，或於 ^中將知108水解以形成羧酸109，可在標準條件下 =仃。可將酸猎由標準偶聯方法而轉換成氧月弓酸醋夏或 112，包括但並不限於，EDCI/H〇Bt、或⑴c
以及適合的經基胺或胺。可選擇地，涵酸_ η。或酿胺 二12可以兩步驟而製備：一開始藉由標準方法轉換成醯基 萨以後加入羥基胺或胺。醯基磺醯胺1 11可藉由製備羧 :1 〇9的活化酯，然後在適合的有機溶劑中（例如四氫呋 :)以適當的磺醯胺及三級胺鹼處理而合成。在一具體 於」中，&基石頁醯胺11 1是藉由在四氫呋喃中將羧酸1 09
皿（50 C )以CDI處理，然漏再以適當的磺醯胺及DBU 處理而製備。 人方木2圖不合成式j化合物的另一種方法。腈丨丨3可在 1 5的有機/谷劑中（例如DMA、NMp或DMF )，於5〇至 制C的回溫，將溴化物1 04與氰化鋅進行鈀調節的偶聯而 製備。可使用數種鈀觸媒，包括但並不限於，具有配體例 43 ^200526607 如 dppe、dppp、dppf 或 BINAP 的 Pd(Ph3P)4、Pdcl2(dppf) 及Pchdba^dppf。在一具體實例中，腈113是從溴化物i〇4 中，於120°C，藉由在NMP中以氰化辞、Pd2dba3& dppf 處理而製備。胺基苯並異聘唑1M可從腈113中以兩步驟 的方法而製備：將丙酮肟於適當有機溶劑（例如四氫呋喃 或二乙_ )中的鉀鹽，於-78至5。〇的溫度加入，然後再進 行酸催化的環化作用。在一具體實例中，丙嗣肟的加入可 藉由在四氫呋喃中將腈11 3的四氫呋喃溶液於0°c加到鹽， 然後回溫至室溫而進行。環化作用可在廣泛的溫度間，在 各種酸性的條件下而完成。在一具體實例中，環化作用的 方法包括將甲醇中的肟加成產物以EhO中的2 Μ鹽酸處 理。鹵化以形成苯並異聘唑丨丨5是利用標準方法而完成， 例如，NCS或>1則於DMF中。化合物U6是以兩步驟的方 法而製備，包括將酯115在標準條件下水解以形成對應的 羧酸，然後將羧酸藉由標準偶聯方法而轉換成氧肟酸酯 116,包括但並不限於，仙⑶冊以、pyB〇p或肌以及適 合的羥基胺。 方案3圖示合成式„化合物的一種方法。4,6-二氯菸鹼 酸m可以兩步驟而從4,6_二經基於驗酸乙酉旨117中製備。 在第步私中，將4,6·二羥基菸鹼酸乙酯〗丨7利用適合的試 劍而氯化’例如Ρ〇α3、草醯氯或亞魏氯。在—具體實例 中二氯化作用是在高溫下與则3及⑽作用而完成。將 所得=氯乙酿水解以得到化合物U8，可在標準條件下進 行。本胺119可在適合的醚溶劑中.（例如四氫呋喃或二乙 44 200526607 醚），藉由將適合之經取代的苯胺以KHMDS、LiHMDS、 NaHMDS或LDA於低溫（-100至-60°C )去保護，然後再 加入羧酸1 1 8並回溫至室溫而製備。在一具體實例中，去 保護作用是在四氫呋喃中，於-781與LiHMDS作用，然後 再加入羧酸1 1 8並回溫至室溫而完成。胺基毗啶丨2〇是以 二步驟而從苯胺Π 9中製備。在第一步驟中，第三_ 丁基酯 是藉由在四氫呋喃中，將酸119以2_第三-丁基-丨，3 •二異丙 基異脲於25至75 C的溫度處理而製備。在第二步驟中，將 疊氮化鈉於8(TC加到在DMF中的第三-丁基酯。胺基吡啶 120是藉由將疊氮化物在標準條件下還原而製備，包括但並 不限於，鋅粉/醋酸、鉑/碳或二氧化鉑，在氫氣、ρ^ρ或氯 ::錫/甲醇的存在下。在一具體實例中，疊氮化物的還原 是藉由以二氯甲烷及醋酸混合物中的辞粉處理而完成。咪 坐毗疋1 2 1 (其中Z= F ) A以兩步驟而從胺基毗啶120中 製備。在第—步驟中，氟化作較藉由在甲醇及水或pH 7 的石粦酸鹽緩衝溶液之、、曰人 夜之心合物中，將胺基毗啶丨2〇以 SELECTFLU〇RTM處理而—# 而70成。裱化作用以形成咪唑吡啶 121(其中 或 , ，可猎由在適合的有機溶劑中（例 如 DMF 或 Et0H) 方、问恤（50至120。〇以氯乙醛或溴 乙鉍處理而元成。在一且者
φ ^ 7〇〇r斤 ”體只例中，環化作用是在；EtOH 中’於70C以氯乙醛處 处理而凡成。可選擇地，可將苯胺Π9 以兩步驟轉換成二氣 標準條件下進行，^ 4卜㈣^作用是在 化作用可藉由標準==卿中。在第二步驟中，醋 達成’包括但並不限於，Fisher 45 200526607 酯化作用（甲醇、硫酸）、在甲醇中與TMSCHN2或TMSCl 反應。胺基吡啶I23可如上述胺基毗啶1;20之說明而製備， 但璺氮化鈉的加入可在室溫下完成。環化作用（如上述口米 唑吡啶121之說明而完成）接著標準的鹼性皂化作用，得 到咪吐毗啶I24。氧肟酸酯I25可從咪唑吡啶m或124中 利用標準偶聯方法而製備，包括但並不限於，EDci/HOBt、
PyBOP或dic以及適合的羥基胺。可選擇地，氧肟酸酯125 可以兩步驟而製備：一開始藉由標準方法而轉換成醯基 氯，然後加入羥基胺。 鲁 方案4圖示合成式II化合物的另一種方法。將適當官 能化的2-胺基吡啶126於適合的有機溶劑中（例如二氯甲 烷或二氯乙烷），與路易士酸（例如溴化鋅）及出灶乂 等人（J· Org· C/wm· 68 : 4935-4937 ( 2003 );/· Ckm. 55 : 3209-3213 ( 1990 ))所揭露的縮合產物（127)反應， 得到3-二烷基胺基咪唑並[i，2-a]毗啶環系128。縮合產物 1 2 7 (也就是乙二醛、苯並三唑及二級胺的縮合）可利用苯 並三唑、乙二醛及任何適合的二級胺而產生，二級胺包括 _ 但並不限於，二曱胺、二乙胺、毗咯烷、六氫毗啶、嗎啉、 Ϊ -甲基六氫毗明1、N-甲基烯丙基胺、二烯丙基胺及〒基 节基胺。酯128是藉由標準皂化方法而水解，以及所得到 的酸可藉由標準偶聯方法而轉換成氧肟酸酯丨29，包括但並 不限於，EDCI/HOBt、PyBOP或DIC以及適合的羥基胺。 可選擇地，氧肟酸酯129可以兩步驟而製備：一開始將羧 酸藉由標準方法而轉換成醯基氯或活化的酯，然後加入經 46 200526607 基胺。 方案5圖示製備式II化合物的另一種方法。％胺甲基 口米唾並[l，2-a]卩.定131制Kercher等人（製備原稿）開發 之修飾的Mannich反應方法之製備。反應一般是藉由將37 的乙腈/水中結合而進 %的曱盤水溶液及適合的胺於6 : 行。可使用數種二級胺，包括但並不限於，吡咯烷、六氫 毗啶、嗎啉、二甲基胺、N-BOC-六氫吡畊及丨_甲基六氫毗
啡。使胺及甲酸的溶液攪拌約〇·5小時，之後依序加入三氣 磺酸銃及適合的咪唑並[l，2-a]毗啶13〇。Mannich反應優先 地被第IIIA族的三氟磺酸鑭系元素而催化，較佳是三氟旙 酸銃，但可選擇地，也可利用過量的質子酸（醋酸或鹽酸） 或南溫而進行。 方案6圖示製備式Π化合物的另一種方法。在方案6 中，圖示％胺甲基咪唑並n，2_a]毗啶134經由還原性烷基 化作用之製備。在步驟i中，3_胺曱基咪唑並[Ha]吡啶 133疋利用標準還原方法（例如，Na(CN)BH3、
Nme4BH(〇Ac)3加入或不加入醋酸），於適當的非還原性有 機’合剡中（例如，二氯曱烷、乙腈或四氫呋喃），從適當 的3-甲醯基咪唑並[丨，八a]吡啶132及適合的胺而製備。還 原性胺化作用一般是在四氫呋喃中藉由將醛衍生物Η〕以 胺及醋酸於室溫處理，然後加入Na(OAc)3BH而完成。如果 ^ 則對應的一級fee 1 3 3可視需要以例如對酸不穩定的 保護基（例如，氨基曱酸第三-丁基酯）而保護，以促進後 續步驟的處理。在步驟2中，S旨是藉由標準的皂化方法而 47 200526607 水解，以及所〜 酸酯1 34，勹伃5的酉文可藉由標準偶聯方法而轉換成氧肟 二入：括但並不限於’耐刪扪、PyB〇P或DIC 基胺。可選擇地，_旨134可以兩步驟 化的S旨，秋：力始將破酸藉由標準方法而轉換成醯基氯或活 果存在的乍 入經基胺。保護基可在偶聯之後移除，如 方案/圖示製備式HI化合物的一種方法。在方案7中， I 浼基-[I，2,4]三唑並[4,3_a]毗啶之製備。化合物1 疋從化合物彳^ ς 士 、^ 35中以兩步驟的方法而製備。將適當官能化 、氣吡疋何生物135藉由與肼反應而轉換成2·肼吡啶。 反疚奴疋藉由將肼與2_氯吡啶衍生物135，在非還原性 機/合片1中（例如，DMF或dma)，於高溫⑼至1⑻。◦) 反j而70成。然後在適當的非還原性有機溶劑中（例如， =甲k)，以及適合的驗（例如，三乙胺、二異丙基乙 胺或姐咬）之存在下，將2-肼卩比咬以適當的緩酸鹵化物（例 如，鼠化物、氣化物或溴化物）或適當的羧酸酐或混合的 酐而醯化，以得到中間產物丨36。2-肼吡啶的醯化作用可選 擇地藉由標準的肽偶聯方法，以適合的羧酸及適合的偶聯 劑而完成’包括但並不限於，EDCI/HOBt、PyBOP或DIC。 中間產物1 36是在迴流的二氣甲烷中，藉由以過量的磷醯 氯處理而轉換成烷基-[I，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶137。酯 1 3 7疋藉由標準的皂化方法而水解，以及所得到的酸1 3 $可 藉由標準的肽偶聯方法而轉換成氧肟酸酯丨39,包括但並不 限於，EDCI/HOBt、PyBOP或DIC以及適合的羥基胺。可 48 200526607 一開始將羧酸 然後加入經基 選擇地，氧弓酸酯1 3 9可以兩步驟而製備 藉由標準方法而轉換成醯基氣或活化的酿 胺0
方案8圖示製備式IV化合物的一種方法。在方案$中， 圖示3-曱基-苯並[c]異腭唑衍生物之合成。化合物14丨是從 化合物140中以兩步驟的方法而製備。將曱基酯14〇以^ 氮化鈉在3 : 1丙酮/水中於高溫（迴流）處理，以產生親= 性取代。然後分離4-疊氮基衍生物，並且在水中於迴流加 熱，以產生環化作用至苯並[c]異聘唑環系141。酯i4i是藉 由標準的皂化方法而水解，以及所得到的羧酸可藉由標準 的肽偶聯方法而轉換成氧肟酸酯，包括但並不限於， EDCI/HOBt、PyBOP或DIC以及適合的羥基胺。可選擇地， 氧肟酸酯1 42可以兩步驟而製備：一開始將羧酸藉由標準 方法而轉換成醯基氯或活化的酯，然後加入羥基胺。
方案9圖示製備式V化合物的一種方法。2_氯—4-甲基 5硝基卩比°定14 3可以二步驟的順序而轉換成胺基批啶 144 °在第一步驟中，利用TMS-乙炔、Cul、胺鹼、鈀觸媒 及有機溶劑（例如DME、THF或DMF)於25至100。(：的溫 度之S0nagashria偶聯，得到硝基乙炔毗啶。適合的鈀觸媒 包括，但並不限於，Pdcl2(dppf)、pd(ph3p)4、pd(pph3)2Cl2 及PdsdbaVdppf。適合的胺鹼包括，但並不限於，jgt3N、Hunig 氏驗及二異丙基胺。胺基毗啶144接著在是在標準條件下 (例如破酸鉀於甲醇中）將TMS移除，然後利用鋅粉/醋 nr / ^ 次、鐵或氯化亞錫/甲醇將硝基還原而製備。對於η，胺 49 200526607 基D比咬144是直接用於環化反應。當z= Cl時，胺基卩比咬 144是在標準條件下以NCS於DMF中鹵化，然後進行環化 作用。當Z= F時，2-氯-3-胺基D比啶中間產物是以KF、
Kryptofix於DMSO中處理，以製備胺基吡啶145。進行環
化作用以得到毗唑並[l，5_a]吡啶I46,是藉由在適合的有機 浴劑中（例如DMF)，在驗的存在下（例如碳酸鉀），將 月女基Dttσ疋丨45以〇-(4-硝苯基）羥基胺於室溫處理而完成。魏 酸149可例如利用以下途徑之一而製備。一種途徑係涉及 與經適當取代的溴苯及胺基吡唑並[l，5_a]毗啶u6之鈀調 即的父叉偶聯。在這個例子中，交叉偶聯可以鈀觸媒及有 機溶劑（例如DME、THF、二腭烷及甲苯）於6〇至12〇t： 的溫度作用而完成。適合的鈀觸媒包括，但並不限於，
Pd(〇AC)2、PdCl2(dPPf)、PKdba)3 及 Pd(dba)2。適合的配負 包括，但並不限於，BINAP、DPPF及（〇-t〇l)3P。適合的月 鹼包括，但並不限於，Na〇卜Bu、K〇t_Bu及碳酸鉋。第二 種途徑係涉及與胺基毗唑並[丨，^·啶146及經適當取子 的2-亂硝基苯之S]yjAr反應。在這個例子中，偶聯可藉由^ 有機溶劑（例如，二甲苯、甲苯、DMS0或DMF)於高g (80至150 C )將兩種成份混合而完成。視需要，可在Μ 反應中使用驗（例如’碳酸鉀或碳酸絶）。緩酸149接毫 可藉由芳香環的官能化作用然後進行氧化作用而製備。名 卜種例子中，官能化作關涉及在標準條件下以⑽ NBS 於 DMF Φ Γ^ι /L· ro 巾之齒化作用。在第二種例子中，官能化作用 andmeyer化學以將硝基芳烴轉換成所要的芳烴或 50 •200526607 芳基鹵化物（硝基還原；偶氮化；鹵化或質子化作用） 在兩種途徑中，最後製備羧酸149的步驟都是甲笨美八子 部份的氧化作用。這可利用標準方法而達成，包括作並不 限於，KMn04、NaOCl/RuCl3 或 Na2Cr207/鹽酸。所得到的 羧酸I49可藉由標準的肽偶聯方法而轉換成氧肟酸酯b/， 包括但並不限於，EDCl/H〇Bt、p B〇p或 身一 L M及適合的 羥基胺。可選擇地，氧肟酸酯150可以兩步驟而製備：一 開始將緩酸藉由標準方法而轉換成醯基氯或活化的醋，铁 後加入經基胺。 本舍明也有關於治療哺乳動物過度增生疾病之醫藥組 成物’其包括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接 受的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可接受的載劑。在一 具體實例中，該醫藥組成物是用於治療癌症，例如，腦癌、 肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、[癌、胰臟癌、乳： 腎癌、腎臟癌、㈣癌、前列腺癌、結腸直腸二 艮運癌、睪丸癌、婦癌或甲狀腺癌。在另—具體 該醫藥組成物是用於治療非癌症只， 士 * ,, 巧度立日生疾病，例如， 月列如’牛皮癬）、再狹窄症或前列腺（例如 則列腺肥大（BPH))的良性增生。 良改 本發明也有關於治療胰臟炎或腎 腎絲球體腎炎及糖尿病誘發型腎 t立曰生性 、屬=酉減成物，其包括治療有效量的本 其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物， ° 5 的載劑。 以及醫藥上可接受 51 200526607 本發明也有關於預防哺乳動物囊胚植入之醫 物’其士？治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受 的鹽、前藥或水合物’以及醫藥上可接受的載劑。 本發明也有關於治療哺乳動物關於血管發生或血管形 成的疾病之醫藥組成物，其包括治療有效量的 物？其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上；
接受的載劑。在 >一且辦麻人丨rK U S *體貫例中，該醫藥組成物是用於治療 選擇自由腫瘤血管形成、慢性發 ” 、 ^人疾病（例如，類風溼性 關節炎、動脈硬化症、發炎性腸炎）、皮膚疾病（例如， 牛皮癖、濕療及硬皮病）、糖尿病、糖尿病型視網膜病變、 早產兒視網膜病變、老年黃斑病變、血管瘤、神經”瘤、 黑色素：、卡波西氏肉瘤、以及印巢癌、乳癌、肺癌、胰 臟癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌所組成的族群中之疾 病。 本發明也有關於治療哺乳動物過度增生疾病之方法， 其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的 鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。在-具體實例中， 該方法是有關於治療癌症’例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞 癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌、 腎臟癌、印巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸 癌、V癌或甲狀腺癌。在另一具體實例中，該方法是有關 於治療非癌症的過度增生疾病，例如，皮膚（例如，牛皮 癬）、再狹窄症或前列腺（例如，良性前列腺肥大（β 的良性增生。 52 200526607 本發明也有關於治療哺乳動物過度增生疾病之方、、去 其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可二， 鹽、前藥或水合物，0用選自由有絲分裂抑制劑、俨：:: 作用劑、抗代謝藥劑、插入性抗生素、生長因子抑：；、 細胞週期抑制劑、酵素抑制劑'拓普異構酶抑制劑、： 反應修飾劑、抗荷爾蒙藥劑、血管形成抑制劑及抗雄性素 所組成的族群中之抗腫瘤藥劑，而投予該哺乳動物。、 、、本發明也有關於治療哺乳動物胰臟炎或腎臟疾病之方 〃已括將/口療有效量的本發明化合物或其醫 受的鹽、前藥或水合物，投予該，乳動物。 了接 本發明也有關於預防哺乳動物囊胚植入之方法， 括將治療有效量的本發明化人 ’、 _ _ 化σ物或其醫樂上可接受的鹽、 别樂或水合物，投予該哺乳動物。 本發明也有關於治療哺乳動物關於血管發生或血管形 成的疾病之方法’其包括 — 肝/σ療有效1的本發明化合物或 一 #樂上可接受的鹽、前 引条或水合物，投予該哺乳動物。 在一具體實例中，該方法β田μ , .去疋用於治療選擇自由腫瘤血管形 成、慢性發炎疾病（例如， * A . ^ 頬風屋性關郎炎、動脈硬化症、 人丨生％ x )、皮膚疾病 M p ^ V 1 j如牛皮癖、濕疹及硬皮病）、 /、水病、糖尿病型視網膜料 ^ m . 、病，艾、早產兒視網膜病變、老年 汽斑病變、血管瘤、神麫 片 瘤、、 、二 > 貝瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉 、从及卵巢癌、乳癌 #^ ^ 山肺癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸 〔及表皮樣癌所組成的族群中之疾病。 可根據本發明之方法以本發明的化合物或該化合物之 53 200526607 醫藥上可接受的鹽、前藥及水合物而治療的患I，包括， 例如，已診斷為患有牛皮癬、再狹窄症、動脈硬化症、BpH、 肺癌θ CMML、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼 内黑色㈣、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃 癌、結腸癌、乳癌、睪丸癌、婦癌（例如，子宮肌瘤、輸 _管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌）、何 杰金氏病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌症（例如，甲 Γ腺田j甲狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、 陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、幼年期的固體腫 瘤、淋巴球淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌（例如，腎 細胞癌、腎盂癌）或中樞神經系統癌（例#，初級中拖神 經系統淋巴癌、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或腦下垂體 腺腫瘤）。 本發明也有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長之醫藥 、、且成物，其包括一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受 的鹽、溶劑化物或前藥，併用一定量的化學治療劑，其中 化合物、鹽、溶劑化物或前藥之量以及化學治療劑之量， 是:起有效於抑制異常的細胞之生長。許多化學治療劑是 ^刖在此技藝中已知的。在一具體實例中，化學治療劑是 選自由有絲分裂抑制劑、烧基化作用劑、抗代謝藥劑、插 入丨生抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、 ^普異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗荷爾蒙藥劑、血 管形成抑制劑及抗雄性素所組成的族群中。 本發明更有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長或治療 54 -200526607 過度增生疾病之方法，該方法包括將一定量的本發明化合 物或其i藥上可接受的鹽或溶劑化物或前藥，併用放射治 療而投予哺乳動物，其中化合物、鹽、溶劑化物或前藥之 里併用放射治療，是有效於抑制哺乳動物異常的細胞生長 或治療過度增生疾病。投予放射治療之技術是在此技藝中 已知的’以及這些技術也可用於此處所說明的組合治療。 在組合治療中’本發明化合物的投予可如此處之說明而決 定。 咸信本發明的化合物可使異常細胞對於放射治療更為 鲁 敏感’以用於殺死及/或抑制該等細胞的生長之目的。因此， 本發明更有關於使異常細胞對於放射治療敏化之方法，其 包括將一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶 劑化物或前藥投予哺乳動物，該量是有效於使異常細胞對 於放射治療敏化。在這個方法中，化合物、鹽或溶劑化物 之量可根據此處說明之確認該等化合物的有效量之方法而 決定。 本發明也有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長之方法 _ 及醫藥組成物，其包括一定量的本發明化合物或其醫藥上 可接受的鹽或溶劑化物或其前藥，或其同位素標示的衍生 物，以及一定量的一種或多種選自抗血管形成藥劑、訊息 傳遞抑制劑及抗增生藥劑之物質。 抗血管形成藥劑，例如，MMP-2 (基質·金屬蛋白酶2) 抑制劑、MMP_9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑及c〇x_„(環 氧酶II)抑制劑，可結合此處所說明的本發明化合物及醫 55 •200526607
藥組成物而使用。有效的COX-ΙΙ抑制劑的例子包括 CELEBREX™ (阿雷考昔（aiec〇xib ))、伐地考昔 (valdecoxib )、依託考昔（etoricoxib )、露米考昔 (lumiucoxib )及洛非考昔（rofecoxib )。有效的基質金屬 蛋白酶抑制劑的例子是說明於WO 96/33 1 72 (公告日1 996 年10月24日）、WO 96/275 83(公告日1996年3月7日）、 歐洲專利申請案第97304971.1號（申請曰1997年7月8 曰）、歐洲專利申請案第99308617.2號（申請曰1999年 10 月 29 曰）、WO 98/07697 (公告曰 1998 年 2 月 26 曰）、 WO 98/035 16 (公告日 1998 年 1 月 29 日）、WO 98/34918 (公告曰1998年8月13曰）、WO 98/34915 (公告曰1998 年8月13曰）、WO 98/33768 (公告曰1998年8月6曰）、 WO 9 8/3 05 66 (公告日1998年7月16日）、歐洲專利公告 第606，046號（公告曰1994年7月13曰）、歐洲專利公告
第 93 1,788 號（公告日 1999 年 7 月 28 日）、w〇 90/05719 (公告曰1990年5月31日）、WO 99/52910 (公告日1999 年 10 月 21 日）、w〇 99/52889 (公告日 1999 年 10 月 21 日）、WO 99/29667 (公告日 1999 年 6 月 17 日）、PCT 國 際申請案第PCT/IB98/01113號（申請曰1998年7月21曰）、 歐洲專利申請案第99302232.1號（申請日1999年3月25 曰）、英國專利申請案第9912961.1號（申請曰1999年6 月3曰）、美國臨時申請案第60/148,464號（申請曰1999 年8月12曰）、美國專利第5,863,949號（發證曰ι999年 1月26曰）、美國專利第5,861，510號（發證曰1999年1 56 200526607 月19曰）以及歐洲專利公告第78〇,386號（公告曰i997年 1月25曰）’所有的完整内容都以引用方式納入本文中。 較佳的MMP_2及MMP_9抑制劑是幾乎不具有或不具有抑 制MMP-1活性者。更佳的MMp_2及MMp_9抑制劑是相對 於其他基吳-金屬蛋白酶（也就是MMP-1、MMP-3、MMP-4、 MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、ΜΜΡ·10、MMP-11、 MMP-12及MMP-13 )，可選擇性抑制mmP-2及/或MMP-9 者。 在本說明書中，名詞“異常的細胞生長，，及“過度增 _ 生疾病是交換地使用。 除非有不同的指明，否則此處使用之“異常的細胞生 長疋私不叉正常調控機轉支配的細胞生長（例如，喪失 接觸抑制）。這包括，例如·· （1)藉由表現突變的酷胺酸 激酶或過度表現受體酪胺酸激酶而增生的腫瘤細胞（腫 ( 2 )’、他產生異4酿胺酸激酶活化的增生疾病之良 性及惡性細胞；（3 )藉由受體酪胺酸激酶而增生的任何腫 瘤，（4 )藉由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化而增生的任何腫 _ 瘤，以及（5 )其他產生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化的增生 疾病之良性及惡性細胞的異常生長。 曰 除非有不同的指明，否則此處使用的名詞“治療 (…如叫）’，是指回復、緩和、抑制該名詞所適用的疾病 或^狀^進程，或預防該名詞所用的疾病或症狀，或一種 或多種該疾病或症狀的徵候。除非有不同的指明，否則此 處使用的名詞“治療（⑽tment)，，是指如上述定義的“治 57 200526607 療”之治療行為。 所4曰疋藥劑的量，將根據例如特定化合物、疾病症狀 及其嚴重性、需要治療的哺乳動物之特性（例如重量）的 因素而疋，但仍可藉由熟悉於此技藝者而例行性地決定。 治療#望是指至少受MEK活性影響（至少部份影響） 的哺乳動物（例如人類）之疾病症狀的減輕’並且包^但 並不限於’預防疾病症狀於哺乳動物中產生，特別當哺乳 勿被!X現谷易患有該疾病症狀的傾向，但尚未被診斷出 患有该疾病症狀時；調節及/或抑制疾病症狀，·及/或減輕疾籲 —為了使用式I_v的化合物或其醫藥上可接受的鹽或. 藥以治療性治療（包括預防性治療）喷乳動物（包括人现類） 通常根據標準的製藥實務而將其調配成醫藥組成物。W :=的這個形態’本發明提供醫藥組成物，其包括如〗 =之式…匕合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥，^ W条上可接受的稀釋劑或載劑。
本發明的組成物可以是適合於口服（例如，片劑、▲ 二更ί軟膠囊、水溶性或油溶性懸浮液、乳液、州 =末或難、《或萬能藥）、局部使用（例如，乳霜 予：、㈣、或水溶性或油溶性溶液或懸浮液）、吸入* 予（例如’細微切割的粉末或液態氣溶膠）、吹氣投予㈠ 如，細微切割的粉末）或非 内、皮下或肌肉内投藥之"二：例如，用於❹ 於亩腺> 1 、 、、欠洛性或油溶性溶液，或月 腸技樂之检劑）的形式。例如，希望用於口服使以 58 200526607 、、且成物可包含，例如，一種或多種的色劑、甜味劑、香味 劑及/或防腐劑。 用於片劑調配物之合適醫藥上可接受的賦形劑包括， 例如，惰性稀釋劑，例如，乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸 鈣，粒化及崩散劑，例如，玉米澱粉或藻酸；黏結劑，例 如，澱粉’·潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防 腐劑，例如，對-羥基苯甲酸乙酯或對_羥基苯甲酸丙酯；以 及抗氧化^ ’例如’抗壞血酸。片劑調配物可以是未包膜 的或包膜的，以修飾它們的崩散性以及後續在胃腸道内活籲 性成份的吸收，或改善它們的穩定性及/或外觀，在任一例 子中，係使用傳統的包膜劑以及在此技藝中所熟知的方法。 用於口服使用的組成物可以是硬明膠膠囊的形式，其 中，活性成份是與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、 磷酸鈣或尚嶺土；或者可以是軟明膠膠囊的形式，其中， 活性成份是與水或油混合，例如，花生油、液態石蝶或橄 欖油。 水浴性懸浮液一般包含細微粉末形式的活性成份 日守伴ik -種或多種的懸浮劑，例如，&甲基纖維素鈉、甲 基、截、准素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、f乙烯基-毗咯烷 嗣、特拉加康斯膠以及阿拉伯膝；分散或㈣冑，例如， 卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物（例如1氧乙烯硬 月曰S夂酉曰），或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產才勿（例如， 十七烧乙烯化氧十六烧醇），或氧化乙稀與衍生自脂肪酸 及己糖酵的部份_類之縮合產物（例b，聚氧乙烯山梨糖 59 200526607 醇單油酸醋），或氧化乙稀與衍生自脂肪酸及己糖 部份酯類之缩人甚私,， 昕的 〇產物（例如’聚乙烯山梨聚糖單油酸 ㈣性懸浮液也可包含—種或多種的防腐劑（例如，對」 基笨曱酸乙酯戋對鉍 — ¥工 ^ 次忙乙基本甲酸丙酯）；抗氧化劑（例如， 抗壞血酸）；$為丨· $ i 色d，香味劑；及/或甜味劑（例如，蔗 糖精或阿斯巴甜）。 :由溶性懸浮液可藉由將㊉性成份懸浮於植物油（例 、…铯生/由橄彳見油、芝麻油或椰子油）或礦物油（例如Y 、一'机）而凋配。油溶性懸浮液也可包含增稠劑，例如， 虫V、硬；5 或料醇。可加人甜味劑（如上述所列舉） 及香味劑，以提供每位的口服製劑。這些組成物可藉由％ 加抗氧化劑（例如，抗壞血酸）而保存。 〜 適合於藉由加水而製備水溶性懸浮液之可分散的粉末 及顆粒’ 一般包含活性成份與分散或溼潤劑、懸浮劑以及 種或多種的防腐劑。適合的分散或溼潤劑及懸浮劑是已
於上述提及者。也可存在其他的賦形劑，例如，甜味劑、 香味劑及色劑。 H 本毛明之面藥組成物也可以是油於水乳液的形式。、由 相可以是植物油（例如，撖揽油或花生油）或礦物油（例 ^，液態石蝶）或任何這些的混合物。適合的乳化劑可以 疋’例如，天然存在的冑（例士口，阿拉伯膠或特拉加康斯 膠）、天然存在的石舞脂（例如，黃豆、卵填脂）、衍^自 脂肪酸及己糖醇肝的醋或部份醋（例如’山梨聚糖單油酸 酿）、以及該部份醋與氧化乙稀的縮合產才勿（例如，聚乙 60 •200526607 烯山梨聚糖單油酸酯）。乳液也可包含甜味劑、香味劑及 防腐劑。 β 糖漿及萬能藥可與甜味劑調配（例如， 丄 / 一^ 酉孚、 山梨糖醇、阿斯巴甜或薦糖），以及也可包含鎮痛劑 腐劑、香味劑及/或色劑。 醫藥組成物也可以是無菌可注射溶液或油溶性 的形式，其可根據已知的方法，利用_種或多種 之適合的分散或渔潤劑及懸浮劑而調配。無菌可注射 劑也可以是在無毒性非腸胃道可接受的稀釋劑或 2 無菌可注射的溶液或懸浮液，例如，在u-丁二醇中的溶、夜。 栓劑調配物可藉由將、、舌料 / 劑混合而製備，該賦形劑在常 則賦形 中是液體，並且因此將=二中疋固體’但在直腸溫度 合的賦形劑包括，例如，可可油及聚乙二醇釋出適 局部調配物（例如， 溶性溶液或懸浮液）=用^、凝夥及水溶性或油 方法，藉由將活性成㈣傳1技藝中所熟知的傳統 劑調配而獲得。 。傳相局部可接受之載劑或稀釋 用於吹氣投予的组诸 式，其包含例如30微可以是細微切割的粉末之形 身包括單$ μ > t 〇或更小的平均直徑之顆粒，粉末本 身匕括早獨的活性成份 不令 載體（例如乳糖）而稀釋\ 或多種生理上可接受的 保留在膠囊中，並勺人 用於吹氣的粉末接著可方便地 於渴輪吸入器裝二二7至5〇毫克，活性成份，以用 口 ’用於已知藥劑色甘酸納的吹 61 -200526607 氣0 疋得既加壓氣溶膠的 用於吸入技予的組成 式，以安排分散包含細微切割的固體或液滴的氣溶膠之活 性成份。可使用傳統的氣溶膠推進劑，例如，揮發性的氟 化碳氫化合物或碳氫化合物，並可方便地安排氣溶膠裝 置’以分散計量的活性成份。 對於調配物的進一步資訊’請參見“综合醫藥化學” (c〇rwin Hansch;編輯部主席）第五卷第25·2章，⑽ 出版（ 1990 )，其特別以引用方式納入本文中。 結合-種或多種賦形劑以提供單一劑型之本發明化合 物的量，將根據被治療的個體、疾病或症狀的嚴重性、投 予的速率、化合物的配置及開處方醫師的判斷而必要地改 變。然而，有效劑量是在約0.001至約1〇〇毫克/公斤體重/ 天的範圍’較佳是約0.5至約35毫克/公斤/天，於單一或分 開的劑量中。對於7 〇公斤的人而言，這總計是約〇 〇 5至7 克/天，較佳是約0_05至2.5克/天。在部份例子中，低於上 述範圍下限的劑量水平可能是更適當的，但在其他的例子 :二使用不t引起有害副作用的更大劑*，限制條件為 k，、更大劑量要先分成數個小劑量以用於_整天的投 予。對於投予途徑及劑量療程的進—步f訊，請參斤 合西樂化學’’（CQrwin Hanseh ;編輯部主席）第五卷第Μ 3 ^ ^物。11出版（簡），其特別以引用方式納入本文 對於治療性或預防性之目的，< Ι-ν化合物的劑量大 62 •200526607 小，將根據症狀的本質及嚴重性、動物或患者的年齡及性 別以及投予途徑，依據熟知的醫藥原理而自然地改變。
本發明之化合物可單獨地使用，或併用其他用於治療 有力方'抑制]V1EK的疾病狀況之藥物或療法。例如，本發明 之化合物可併用—種或多種其他的抗踵瘤物質，包括但並 不限於，彳絲分裂抑制劑，例如，長春花鹼；烷基化作用 劑，例如，順鉑、卡鉑及環磷醯胺；抗代謝藥劑，例如， 5-氟尿嘧啶、阿拉伯糖胞苷及羥基脲，或是例如在歐洲專利 申請案第239362 i中揭露之較佳的抗代謝藥劑之一，例 如，n_(5_[n_(3,4.二氫_2_甲基-4_氧嗟嗤咐_6_基甲基叫甲 胺基]_2.噻吩甲醯）_L•麵胺酸；生長因子抑制劑；訊息傳導 抑制劑，例如，可抑制EGFR (表皮生長因子受體）反應的 藥劑，例如，EGRF抗體、EGF抗體及EGFR抑制劑的分子， 例如，化合物 ZD-1839 ( AstraZeneca)及 ΒΐΒχΐ382
(B〇ehringer Ingelheim) ; VEGF#制劑，例如，如_6⑽ (Sugen公司，南聖地牙哥，加州，美國）或抗_vegf單株 抗體（G_teCh公司’南聖地牙哥，加州）；細胞週期抑 制劑；插人性抗生素，例如，阿黴素及博萊黴素；酵素， 例如’干擾素；以及抗荷爾蒙藥劑，例如，抗雌性素，你 如，N〇lvadex™ (泰莫西芬），或是例如抗雄性素，例如 CaS〇deX™(4’_氰基-3_(4_氟苯基磺醯）·2·羥基甲基(三 氟甲基）丙醯替苯胺）。這樣的聯合治療可藉由將:別的: 療成份同時、依序或分離的給予而達成。 劑的價值以用於 雖然式ι-v化合物主要是具有治療藥 63 % *200526607 溫血動物（包括人類），但當需要抑制MEK的效果時，它 們也是有效的。因此，它們可有效作為藥理學的標準品， 以用於開發新的生物學試驗以及用於研究新的藥理學藥 本發明化合物的活性可藉由 以下方法而測定。胺基端6 個組胺酸標記的、構成性活化的(2_393 )是在大腸 桿菌中表現，以及蛋白質是藉由傳統的方法而純化（Ahn 等人，⑼ π 265 ·· 966-970 ( 1994) ) 。MEK」的活性是
藉由測量磷酸根從r _33ρ_Ατρ併入胺基端組胺酸標 記的ERK2上而評估，丨中ERK2是在ΜΕκ」的存在下於 大腸桿菌中表ί見，並且藉由傳統的方法而純化。分析是在 96槽孔的聚丙烯盤中進行。培養混合物（ι〇〇微升）包括 25 mM Hepes ( pH 7.4 )、1〇 mM 氯化鎂、5 mM 石 _甘油麟
酸醋、1〇〇/^原釩酸鈉、5福町丁、5碰则]^1及1〆 MERK2。將抑制劑懸浮於DMS〇,以及包括對照組的所有 反應都在1%DMS0的最終濃度而進行。反應是藉由加入ι〇 "Μ ATP (具有0.5微居禮r_33p_ATp/槽孔）而啟動，並且 在周圍/皿度下培養45分鐘。加入等體積的25% TCA，以終 心並使蛋白貝沈殿。使沈澱的蛋白質落在玻璃纖維B 濾'盤上，並且利用T〇mtec MACH m收集器將過量標記的 洗掉使盤子風乾，然後加入30微升/槽孔的Packard M1CrOSC:nt 20 ’並且利肖packard桌上型計數器而計數盤 、言刀析中’本發明之化合物顯示小於5 0微莫耳濃 度的半數抑制濃度（IC‘ 64 ^50 200526607 本發明之代表性的化合物，其包括在本發明的範圍 内，包括但並不限於，實施例的化合物及其醫藥上可接受 的酸或鹼加成鹽或前藥。以下呈現的實施例是希望說明二 發明之特定具體實例，而非希望以任何方式限制說明書或 申請專利範圍的範轉。 在本申請案的揭露中，所有的文章及參考文獻，包括 專利’都以引用方式納入本文中。
貫施例 為了說明本發明，因此納入以下的實施例。然而， 理解的是，至些實施例並非限制本發明，並且僅是用於 議實施本發明之方法。㉟悉於此技藝者將可瞭解到，所 明的化學反應可易於適應以製備許多本發明的其他贿:
制：’以及製備本發明化合物的替代方法是視為在本發I 的範疇内。例如，本發明非例示的化合物之合成，可藉1
對於亡此技藝中之人士是顯而易見的修飾而成功進行q 如’藉由適當地保護插入基、藉由使用在此技藝中已知: 冋於上述說明之其他適合的試劑及/或藉由產生反應條们 例行修都。可選擇地，此處所揭露或在此技藝中已知的 他反應’將理解為具有可製備本發明其他化合物的適用性 在以下所說明的實施例中，除非有其他不同的指明 :則所有的溫度都是以攝氏表示。試劑是購自市場供; 商’例如，Aldrich化學公引、τ ancaster、TCI 或 Maybridge 除非有其他不同的指明’否則無須進一步純化即可使用 65 200526607 四氫呋喃（THF )、N，N-二甲基甲醯胺（DMF )、二氯甲烷、 甲苯、二腭烧及1，2-二氟乙烷是以確實的密封瓶購自 Aldrich，並以接受的狀況而使用。 以下所列的反應一般是在正壓力的氮氣或氬氣下，或 在無水溶劑中的乾燥管之伴隨下（除非有其他不同的陳述） 進行，以及反應錐形瓶通常安裝有橡膠隔板，以便經由注 射器而導入基質及試劑。玻璃器孤是以烘箱乾燥及/或加熱 乾燥。 管柱層析是在具有矽膠管柱的Biotage系統上（製造 商· Dyax公司），或在二氧化矽SepPak匣上（)進 行。 H NMR光禮是在3〇〇 MHz操作的Bruker儀器上，或 在400 MHz操作的Varian儀器上記錄。ijj-NMR光譜是以 3 /合液（以ppm報導），利用氯仿作為參考標準品（7.25 ppm)而獲得。其他的NMR溶液視需要而使用。當波峰多 重&被報導時’使用以下的縮寫：s (單-）、d (二重）、 重）m (多重）、br (廣泛的）、dd (兩個二重）、 dt(兩個二击、 一重）。當提供時，偶聯常數是以赫茲（Hz)報導。 實施例1
(/臭氣苯胺基氟_3-甲基苯並丨d】異聘唑-^羧 200526607 酸（9a)之合成： 合成化合物9a的反應方案顯示於第1圖。 步驟A · iAiU，4-三氟苯甲酸（2)之掣埤:將LiHMDS (2·0 Μ溶液，21毫升，42毫莫耳）k_78°c加到卜溴_2,3,4_ 三氟苯（1) (5·ο毫升，w·7毫莫耳）於四氫呋喃（12〇 毫升）的溶液中。於-78t攪拌1小時之後，將混合物加到 二氧化碳於四氫呋喃（1公升）的溶液中。移除乾冰浴，並 將反應混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物以1〇%鹽酸 水/合液（835耄升）終止，濃縮，並以乙醚（25〇毫升）清 洗。將結合的有機物以5%氫氧化鈉水溶液（3〇〇毫升）及 水（1〇〇毫升）清洗。將水溶液層以濃鹽酸而酸化（pH 〇)。 將所得的懸浮液以乙醚（ 2x300毫升）萃取，在硫酸鎂上乾 火呆，過遽，在減壓下濃縮，得到7.7〇克（72%產率）的所 要產物（2 )。 步驟B : ^臭-2-(2-氧策二氤竿甲醯r ί 將2-氣苯基胺（6·50毫升，6〇 6毫莫耳）於_7^ 加到LiHMDS (49.0毫升，2 Μ於四氫呋喃/庚烧）於四氫 呋喃（40毫升）的溶液中。在劇烈攪拌1〇分鐘之後，加入 5|2,3,4-三氟苯甲酸⑺（7·7〇克，3〇2毫莫耳）於四 氫呋喃（60毫升）的溶液。移除乾冰浴，並將反應混合物 於室溫攪拌4小時。將混合物濃縮，以1〇%鹽酸水溶液（75 毫升）處理，ϋ以乙酸乙醋萃取。將結合的有機物在硫酸 _上乾燥、過渡以及濃縮。藉由以沸騰的二氯甲院磨碎而 純化’得到7.24克（66%)的所要酸（3)，為黃色固體。 67 200526607 步驟C : 笨基胺某）-3,4-二顧.茉甲酸甲酯 C土之製備：將（三甲基甲矽烷基）重氮甲烷（8.10毫升，2 Μ溶液於己烷）於室溫加到％溴-2_(2-氣笨基胺基）_3,‘二 氟苯甲酸（3) (4.50克，12.4毫莫耳）於四氫呋喃：甲醇 的3 : 1混合物中（32毫升）。在攪拌2小時之後，將反應 混合物以醋酸終止’以乙酸乙酯稀釋，並以水清洗。將有 機層乾燥（疏酸鎂），並在減壓下濃縮，得到4·35克（93 % )的所要甲基酯（4 )。 步驟D : 氣笨基胺某）-3,4-二氣-5-三甲基矽烷基乙 旌^棊苯曱酸甲酯（_5 )之製備：將5-溴-2-(2-氯苯基胺基）-3，心 二氟苯甲酸甲酯（4)(1〇1毫克，〇.2 68毫莫耳）、丁]^-乙快（0.045 毫升，0.31 毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2 ( 18.7 毫 克，0.261毫莫耳）、Cul( 5.1毫克，0.027毫莫耳）及/-Pr2NH (0.075毫升，0·53毫莫耳）於四氫肤喃（ι_5毫升）中的 混合物，於室溫攪拌1 6小時。將反應混合物在減壓下濃縮， 並以乙酸乙酯稀釋。將有機層以飽和的氣化敍水溶液及濃 鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥以及濃縮。藉由利用Biotage系 統（100%己烷至1 %乙酸乙酯於己烷）的快速管柱層析之 純化，得到8 1.3毫克（77%產率）的所要產物（5 )。 步驟· 5 -乙酿基-2-(2_氣笨基胺基二氣苯甲酸甲 II ( 6 )之製備：將2-(2·氣苯基胺基）-3,4-二氟-5-三甲基矽 烷基乙炔基苯曱酸曱酯（5 ) ( 79.4毫克，〇·20毫莫耳）、 硫酸汞（59.8毫克，2.0毫莫耳）及濃硫酸（〇·〇2毫升，0.40 毫莫耳）於80%丙酮水溶液（2.5毫升）中的混合物迴流 68 200526607 48小時。將反應在減壓下濃縮，並以乙酸乙酯稀釋。將有 機層以水及濃鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥以及濃縮，得到 5 0.1毫克（73% )的所要產物（6)。 步驟F : 6-(2-氯尾|胺基）H甲篡笨並『⑴異膜唑_5_ 魏酸曱酯（7 )之製備_ :將第三-丁醇鉀（〇·47毫升，1.〇 μ 於四氫呋喃）加到丙-2_酮肟（35毫克，〇·47毫莫耳）。在 攪拌30分鐘之後，加入四氫呋喃（〇·5毫升），並將反應 混合物冷卻至-78°C。加入5-乙醯基-2-(2-氣苯基胺基）-3,4-一*鼠本甲酸甲西旨（6) (50.0毫克’ 0147毫莫耳）於四氫 呋喃（1毫升）的溶液中。使反應混合物緩慢回溫至〇°C， 並且攪拌1 2小時。將反應混合物以飽和的氯化銨水溶液終 止’並以乙酸乙S旨及水稀釋。將水溶液層分離，並以乙酸 乙酯萃取。將結合的有機萃取物在硫酸鎂上乾燥，過渡， 並在真空中濃縮，得到5-乙醯基-2-(2-氣苯基胺基）-3-氟-4-異伸丙基胺氧基苯甲酸甲酯。將回收的肟懸浮於5%鹽酸水 溶液及曱醇的1 : 1混合物中（30毫升），並且加熱至迴流。 1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯稀 釋。將有機層以水清洗，乾燥（硫酸鎂）以及濃縮。藉由 利用Biotage系統（40%二氯甲烷於己烷）的快速管柱層析 之純化，得到17毫克（35%，兩步驟）的所要產物（7 )。 步驟G : 6-(4-溴-2-氣茉某脸篡V7-氟-3-甲基笨並「dll 酯（8a )之製備：將ό-(2-氯苯基胺基）-7-氟 曱基苯並[d]異聘唑-5-羧酸曱酯（7 ) ( 18·6毫克，0.0556 毫莫耳）及Ν-溴琥珀醯亞胺（12.0毫克，0.0667毫莫耳） 200526607 於DMF ( 1 $升）中攪拌i 6小時。將反應混合物以乙酸乙 S旨稀釋’ Μ水清洗（2χ )。將有機層在硫制上乾燥、 過濾以及派鈿。藉由利用Bi〇tage系統（1〇%乙酸乙酯於己 烷）的快速官柱層析之純化，得到12 6毫克（55% )的所 要產物（8a)。 步驟 Η : 氟-3-甲某 1
匿座製備：將氫氧化鋰水溶液（1 Μ，1.00 笔升）於至/凰加到6-(4-溴-2-氣苯基胺基）-7-氟-3_曱基苯並 [d]異腭唑羧酸甲酯（8a) (2〇〇毫克，ο"毫莫耳）於 四氫呋喃，水（3毫升/ΐ·5毫升）的溶液中。15小時之後， 將反應混合物以鹽酸水溶液（1 Μ )酸化至pH 1，以水稀釋， 並與乙酸乙酯/四氫呋喃萃取。將有機層以水清洗，在硫酸 鎂上乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到191·5毫克（99 % )的粗酸（9a )，將其使用而無須進一步純化。偵測到
MS APCI ( - ) m/z 397，399 ( M+ ; Br、C1 模式）。】H NMR (400 MHz，DMSO〇 5 9.55 ( s，1H)，8.37 ( s，1H)， 7.75 ( s，1H)，7.42( d，1H)，6.97( t，1H)，2.60( s，3H); 丨 9F NMR ( 376 MHz，DMS0〇 - 140.15 ( s)。 實施例2 Η
6_(心溴·2_氣苯基胺基氟甲基苯並[d]異腭唑-5- 70 200526607 羧酸環丙基甲氧基醯胺（10a)之合成 合成化合物1 0a的反應方案顯示於第1圖。 將 HOBt ( 24.6 毫克，0_161 毫莫耳）、Et3N ( 〇·〇6〇 毫 升，0.43毫莫耳）、〇-環丙基甲基-羥基胺（15.5毫克，0.178 宅莫耳）及1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC1) ( 32.2毫克，0.168毫莫耳），於室溫加到6-(4-溴-2-氯苯基胺基）-7-氟-3-曱基苯並[d]異腭唑-5-羧酸（9a)
(50·0毫克，〇·125毫莫耳）於DMF ( 1毫升）的溶液中。 6天之後，將反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以飽和氯化銨水 溶液、濃鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液及濃鹽水清洗。將有 機層在硫酸鎂上乾燥，過濾，在真空中濃縮，並藉由利用 Biotage系統（0.5%甲醇於二氣甲烷）的快速管柱層析之純 化，得到27.6毫克（47% )的所要產物（l〇a)。伯測到 MS APCI ( - ) 466，468 ( M+ ; Br、C1 模式）。NMR (400 MHz，CD3OD) (5 7.82 ( s5 1H)，7.57 ( 1H)，7·31
(dd，1H)，6.74 ( dd，1H)，3.73 ( d，2H)，2.60 ( s，3H)， 1.16 ( m，1H)，0.55 ( m，2H)，0.28 ( m，2H) ; 19F NMR (376 MHz，CD3OD) - 140.96 ( s) 〇 實施例3
6_(4_溴_2_氣苯基胺基）_7_氟_3_甲基苯並丨d]異聘蜂_5 71 200526607 羧酸（2-羥乙氧基）醯胺（12a)之合成 合成化合物12a的反應方案顯示於第2圖。 步驟A : 6-Γ4-溴-2-氯茉某胺基）-7-氟-3-甲某茉祓「dl里 監嗓-5-敗酸（2-乙嬌氧基乙氣基）醯胺（11a)之製備：將HOBt (38.2 毫克，0.249 毫莫耳）、Et3N ( 0.080 毫升，0.571 毫 莫耳）、0-(2-乙烯氧基乙基）羥基胺（28.5毫克，0.276毫 莫耳）及EDC1 ( 47.2毫克，0.246毫莫耳），於室溫加到 ό-(4-溴-2-氣苯基胺基）-7-氟-3-甲基苯並[d]異聘唑-5-羧酸 環丙基甲氧基醯胺（l〇a) ( 75.2毫克，0.188毫莫耳）於 參 DMF ( 1.5毫升）的溶液中。6天之後，將反應混合物以乙 酸乙S旨稀釋，以飽和氯化銨水溶液、濃鹽水、飽和碳酸氫 納水溶液及濃鹽水清洗。將有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾， 在真空中濃縮’並藉由利用Biotage系統（3%甲醇於二氣 甲烷）的快速管柱層析之純化，得到57·8毫克（63% )的 所要產物（11a)。 步驟B ·· 苯基胺基V7-氟-3-甲篡笑；it 療酸（2_經鱗胺（！2a)之掣埤:將6-(4备2- · 氣苯基胺基）-7-氟-3-甲基苯並[d]異腭唑_5·羧酸（2_乙烯氧 基乙氧基）醯胺（ila) (55·4毫克，〇114毫莫耳）的溶液 及鹽酸水溶液（1Μ，〇.23毫升）在乙醇中（3毫升），於 室溫攪拌2小時。將反應混合物的ρΗ以氯氧化納水溶液Q Μ)調整至6-7。將反應以乙酸乙醋稀釋。將有機層以水清 洗，在硫酸鎮上乾燥，過遽，並在真空中濃縮，得到50.2 毛克（96/產率）的所要產物（12a)。谓測到⑽μ 72 •200526607 7乃/z 456，458 ( M+ ; Br、Cl 模式）。】H NMR ( 400 MHz， CD3OD) (5 7.87 ( s? 1H)，7.57 ( d，1H)，7.31 ( dd，1H)， 6.74( dd，1H)，4.01 ( t，2H)，3.74( t，2H)，2.60( s，3H)； 丨 9F NMR ( 376 MHz，CD3OD) - 140.85 ( s) 〇 實施例4
H
N-【6_(4-演-2! -氣苯基胺基）_7_氟甲基苯並【d】異聘唾 -5-羰基】甲烷磺醯胺（13〇之合成 合成化合物1 3 a的反應方案顯示於第3圖。 將6-(4 -溴-2 -氣苯基胺基）-7-氟-3-甲基苯並[d]異聘唾 -5-羧酸（9a) (41毫克，0.102毫莫耳）及羰基二咪唑（23 毫克，0.140毫莫耳）於THF ( 1毫升）中的混合物，在密 封試管反應器中，於50°C攪拌。將反應混合物冷卻至室溫， 並且加入甲烷磺醯胺（17毫克，0.179毫莫耳），再加入 DBU ( 0.025毫升，0.164毫莫耳）。於5(rc攪拌i小時之 後，將反應混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙g旨稀釋。將有 機層以水、1 N鹽酸及濃鹽水清洗。將有機層乾燥（硫酸鎮） 以及濃縮。藉由利用Biotage系統（7%甲醇於二氯甲燒） 的快速管柱層析之純化，得到34毫克（65%產率）的所要 產物（13a)。伯測到 MS APCI ( -) 474，476 (M+·
Br、Cl 模式）。NMR( 400 MHz，CD3〇D) 5 8.27( s，1H)， 73 200526607 7.53( s, 1H) ’ 7 27 ( d，1H)，6·73( t，1H)，311 ( s，3h)， 2.55 ( s，3H);】、NMR( 376 MHz，CD3〇d 卜 14〇·84“）。 實施例5
(’^ 一氣本基胺基）-7-氟-3-甲基苯並【d】異聘唾-5-叛 酸（9b)之合成 鲁 合成化合物9b的反應方案顯示於第1圖。 父’ A 一乳苯基胺基氟-3-曱基苯诉『r^g呢 ϋ羧^製備：將6-(2-氣苯基胺基）-7_敦甲 基苯並[d]異聘唾羧酸曱酯（7 ) ( K9毫克，〇·384毫莫 耳）及N-氯琥珀醯亞胺（57毫克，〇·42ι毫莫耳）於dmf (5笔升）中攪拌16小時。加入濃鹽酸（3微升）、並將 反C&物授拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 並乂 Κ π洗（2 X )。將有機層在硫酸鎮上乾燥、過渡以及 _ 濃縮。藉由利用Bi0tage系統（5%乙酸乙酯於己烷）的快 速管柱層析之純化，得到73毫克（52% )的所要產物（扑）。 步驟B : 苯基胺某V7-氟-3-曱基笨並rdl旦， ▲ 5殘j^X_._9b )之复:將化合物9b是利用6-(2,4-二氣苯 基胺基>7-氣-3-曱基笨並[d]異腭唑-5_羧酸甲酷（讥），根 據貫施例1的步驟H而製備，得到68毫克（98%產率）的 所要產物（9b) ° 憤測到 Ms apci ( - ) m/z 353，355 ( M+ ; 74 200526607
Br、Cl 模式）。4 NMR ( 400 MHz，DMSO-A) 5 9·58 ( s， 1H)，8.34(S，1H)，7.65(d，iH)，7.31 (dd，lH)，7.04 (dd，1H)，2.60( s5 3H) ; i9F NMR( 376 MHz，DMSO〇 - 140.36 ( s) 〇 實施例6
二氣苯基胺基）_7_氟_3 -甲基苯並【d]異聘唾-5·叛 酸（2-經基乙氧基）醯胺（12b)之合成
如第4圖所示，合成化合物12b的反應方案，是利用 6-(2,4-二氯苯基胺基）-7-氟-3-甲基苯並[d]異聘唑_5_緩酸 (9b )作為原料，根據實施例3的步驟a及B而進行，得 到29宅克（38%產率，兩步驟）的12b。偵測到MS APCI
(-)m/z 412，414( M+ ; Br、Cl 模式）。咕 NMR( 400 MHz， CD3OD) 5 7·87 ( s，1H)，7.45 ( m，1H)，7·19 ( m，1H)， 6.80( m，1H) ，4.02( t，2H) ，3.75( t，2H) ，2.60( s，3H); 丨9F NMR ( 376 MHz，CD3OD) - 141.05 ( s) 〇 實施例7
3-胺基-6-(4-溴-2-氣苯基胺基）-7-氟苯並[d】異聘唑-5- 75 200526607 羧酸（19)之合成 合成化合物1 9的反應方案顯示於第5圖。 步驟A : 事苯基胺基）-5-氰基-3,4_二氟酸甲酯 .CJJ)之製備_··將5-溴-2-(2-氣苯基胺基）-3,4-二氟苯甲酸 甲酯（14) ( 3·〇ι克，7·99毫莫耳）、I」、雙（二苯基膦基） 二茂鐵（dPPf) ( 93 毫克，0·162 毫莫耳）、Pd2dba3 ( 73 毫克’ 0·080毫莫耳）及氰化鋅（ 573毫克，4.78毫莫耳） 於1-甲基各烷酮（NMP) ( 4.5毫升）的混合物，在密 封試管反應器中加熱。20小時之後，將反應混合物冷卻至 · 室溫’藉由加入8毫升飽和氯化銨、濃氨水及水的4 : 1 : 4 (體積）混合物而終止，並以乙酸乙酯/四氫呋喃的混合物 萃取。將結合的有機萃取物以飽和氯化銨、濃氨水及水的 4 : 1 · 4 (體積）混合物以及濃鹽水清洗。將有機層乾燥（硫 酸鎂）以及濃縮。藉由利用Bi〇tage系統（兩次，1〇〇%己 炼主35%二氣甲烷於己烷，然後3〇%二氯甲烷於己烷）的 快速管柱層析之純化，得到133克（52% )的所要產物 (15)。 Φ 步驟B · 氣苯某脸基^7-蠢苯並毗 么:將第三-丁醇鉀（3.80毫升，1.〇 ]V[方；四氫呋喃）於室溫加到丙1酮肟（us毫克，Μ2毫 莫椒四氫呋喃（5毫升）的勵液中。將反應混合物 以四氫呋南（20毫升）進一步稀釋，並於％分鐘之後冷卻 裏0C。加人2-(2-氣笨基胺基）·5_氣基·3,4•二說苯甲酸甲酯 ( 15 ) ( 600毫克’ 186毫莫耳）於四氫咲喃（5毫升）的 76 200526607 溶液。使反應混合物緩慢回溫至室溫。90分鐘之後，將反 應混合物以飽和的氯化銨水溶液終止，並以乙酸乙酯稀 釋。將有機層以飽和的氣化銨及漠鹽水清洗、乾燥（硫酸 鎮）以及濃縮。將殘留物（16)以甲醇（1〇毫升）稀釋， 並且加入2 Μ鹽酸於二乙醚之溶液（丨0毫升）。丨6小時之 後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和的碳酸氫 鈉及水清洗。將有機層乾燥（硫酸鎂）以及濃縮。藉由利 用Biotage系統（1.5%曱醇於二氯曱烷）的快速管柱層析 之純化，得到399毫克（64% )的所要產物（17) 。 _ 步驟C : k胺基-6-(4-溴-2-氢苯某脸篡V7-氟茉並Ml显 酸甲酯（18L之製備:化合物18是利用化合物 1 7作為原料，根據實施例1的步驟G而製備。 步驟D : 基-6二(4-溴-2H基胺某V7-氟茉並「dll 之氣備：化合物19是利用3-胺基-6-(4-/臭-2-氯苯基胺基）氟苯並[d]異腭唑_5_羧酸甲酯（18)作 為原料’根據實施例1的步驟Η而製備，得到1 88毫克（98 %產率）的化合物19。債測到MS APCI ( - ) m/z 398，400 _ (M+，Br、C1 模式）。】H NMR ( 400 MHz，DMS0〇 5 9·47( s，1H)，8.49( s，1H)，7.73( m5 1H)，7.41( dd，1H)， 6·92( t，1H) ’ 6.76( s，2H) ; ,9F NMR( 376 MHz，DMS0〇 一 141.48 ( s)。 實施例8 77 200526607
3-胺基-6_(4-溴_2_氣苯基胺基）-7-氟_3- f基苯並丨d】異 聘峻叛酸（2_羥基乙氧基）醯胺（η)之合成 如第6圖所示，合成化合物21的反應方案，是利用3·
胺基-6-(4-漠氣苯基胺基）_7_氟苯並[d]異腭唑-5_羧酸 (1 9 )作為原料，根據實施例3的步驟A及B而完成，得 籲 到宅克（23%產率，兩步驟）的化合物21。债測到ms APCI (-)m/z 45 7，459( M+ ; Br、Cl 模式）。】H NMR( 400 MHz， DMSO-心）5 11.92( s5 1H)，8·59( s5 1H)，7.94( s，1H)， 7.69( s，1H)，7.36( d，1H)，6.75( dd，1H)，6.71( s，2H)， 4.73 ( s，1H)，3·87 ( s，2H)，3_59 ( s5 2H);〗9f NMR( 376 MHz，DMSOA) - 140.64 ( s)。 實施例9
7-(4-溴-2-氯苯基胺基）-8-氣咪唑並丨121】吡啶_6_羧睃 (30)之合成 合成化合物3 0的反應方案顯示於第7圖。
步驟A : _4,6-二氧菸瘦j吏一 - . •將 P (J113 78 200526607 (100毫升，1092毫莫耳）加到4,6-二羥基菸鹼酸乙醋（丄 Heterocyclic Chem. 20 ： 1363 ( 1983 ) ) ( 20_0 克，1〇9 毫 莫耳）。將所得的懸浮液冷卻至o°c，並以可維持内部反應 混合物的溫度低於25。(：的速率，逐滴加入三乙胺（1 5.2毫 升，109毫莫耳）。於加入完成之後，使反應混合物回溫至 室溫，然後至80°C。4小時之後，將反應混合物冷卻至室 溫’並且攪拌丨6小時。將反應混合物小心倒在2公升碎冰 上。將混合物以乙酸乙酯及二乙醚萃取。將結合的有機萃 取物以濃鹽水清洗、乾燥（硫酸鎂）以及濃縮。將深棕色 液體藉由通過矽膠塞（二氯甲烷）而純化，得到所要的產 物（22)，為低熔點的黃色固體（18·7克，78% )。 步驟B: 驗酸（23 )之製備：將氫氧化鈉（40 笔升，6.25 Μ溶液）加到4,卜二氯菸鹼酸乙酯（22) (μ·% 克118笔莫耳）於4 : 1 : 1的四氫呋喃/曱醇/水（6〇〇毫 升）的攪拌洛液中。3〇分鐘之後，將反應混合物以濃鹽酸 而酸化至9，η ^ , ^ 乂 1 · 1的乙酸乙酯/二乙醚稀釋，並以水 〜 Κ π洗。將有機層乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。將所 、火白色固體從曱苯中兩倍濃縮，得到所要的產物 )，為白色固體（21.73克，96%)。 •二氯菸鹼酸（23) ( 15.7克 夕制供A —基）-6-氣菸鹼酸鹽酸鹽（24 ) j^UHMDS(26l毫升，溶液於己幻以30 毫莫耳間於_78C逐滴加到4·溴_2·氯笨基胺。5_〇克，172 30分鐘Λ四氫呋°南（8〇毫升）的溶液。1小時之後，以 79 200526607 8 1 · 7宅莫耳）。將反應混合物緩慢回溫至室溫，並且攪拌 1 6小％。將反應混合物以水終止，以乙酸乙酯稀釋，並以 1 Μ鹽酸而酸化。將所得的沈澱物藉由過濾而分離，並以乙 酸乙酯清洗。將固體從曱苯中兩倍濃縮，以二氣曱烷磨碎， 並且藉由過濾而收集。將固體進一步從甲苯中濃縮（3χ)， 然後在真空中乾燥，得到所要的產物（24 )，包含小量的 水（36.0 克）。 步驟D :生丄4_溴-2_氯苯基二氣巷 H備•將f氣琥珀醢亞胺（丨3.0克，99.0毫莫耳）加到 _ 4-(4-溴-2-氯苯基胺基）-6·氯於驗酸鹽酸鹽（ 24) ( 32 54克， 89.9耄莫耳）於DMF ( 500毫升）的懸浮液。使懸浮液於 至·稅拌隔仪。將反應混合物以飽和的硫酸氫納（2 〇 〇毫升） 及水（1公升）稀釋，導致黏稠的白色沈澱物之形成，將其 藉由過濾而分離’並且以水清洗。將固體溶解於四氫咲喃 中。加入兩倍體積的二乙醚，並將有機溶液以濃鹽水清洗， 在硫酸納上乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到撥色固體。 將固體以二乙醚磨碎，得到所要的產物，為灰白色固體（25 ) · (13.34 克，37% )。债測到 MS APCI ( _) w/z 393，395， 397 ( M- ; Cl、Br 模式）。 4-(4->臭-2-氣本基胺基）-5,6-一氣於驗酸（25)也可藉由 以下說明的途徑及方法而替代地合成。 80 200526607
NaOH LHMDS
THF/MeOH
THF
Br 將TV-氯琥珀醯亞胺（56.5克，423毫莫耳）分批加到 4,6-二羥基菸鹼酸乙酯（70.5克，385毫莫耳）於DMF( 705 毫升）的懸浮液。加入濃鹽酸（3.20毫升，38.5毫莫耳）。 攪拌2·5小時之後，將產物以水及硫代硫酸鈉（70毫升） 沈澱。將漿體以2 Μ鹽酸（30毫升）而酸化至pH 3。藉由 過濾而分離所要的產物5-氯-4,6-二羥基菸鹼酸乙酯，為淡 黃色固體（75.7 克，90% )。偵測到 MS ESI ( + ) m/z 218， 220 ( M+ ; Cl 模式）。 將5-氯-4,6-二羥基菸鹼酸乙酯（8·05克，37毫莫耳） 懸浮於>5粦醯氣（30毫升，296毫莫耳）。將混合物冷卻至〇 °C，並加入三乙胺（5·16毫升，37〇毫莫耳）。將反應加 熱至60 C共3小時。將溶液冷卻至室溫，倒在冰上，撥拌 1 5分鐘，並以乙酸乙酯（2χ )及二乙醚（1χ )萃取。將結 合的有機萃取物以濃鹽水清洗（3χ)，在硫酸鈉上乾燥以 及濃縮’得到棕色液體。將粗產物通過以二氯曱烷沖提的 矽恥基。得到所要的產物4,5,6_三氯菸鹼酸乙酯，為黃色液 體（7·76 克，82% )。 將氫氧化鈉（L〇 Μ溶液，61.0毫升，61.0毫莫耳）加 81 *200526607 到4,5,6-三氯於驗酸乙醋（7·76克，3〇·5毫莫耳）於 的四氫呋喃/甲醇（150毫升）的溶液中。攪拌％分铲 將反應藉由加入濃鹽酸而酸化至pH !，以乙酸乙二釋’ 並以水0>0及濃鹽水（2x)清洗，在硫酸納上華;燥以及 濃縮，得到所要的產物4,5,6•三氣於驗酸，為灰 (6.77 克，98% )。 將LiHMDS( 1 Μ溶液於己院’ 53 〇毫升，53 〇毫莫耳） 逐滴加到冷卻至_78。⑽4·漠氣苯基胺（7 i〇i，35、〇真 莫耳）於四氫呋喃（15毫升）的攪拌溶液。1小時之後毛 將4,5,6-三氣菸鹼酸（3·73克，16 5毫莫耳）以四氫呋喃（a 毫升）溶液的形式逐滴加人。使反應緩慢回溫至室溫同時 攪拌隔夜。將懸浮液以i Μ鹽酸及乙酸乙酯稀釋，並將水 溶液相以乙酸乙§旨萃取（3χ)。將結合的有機相在硫酸納 上乾烯，並且濃縮成褐色固體。將固體以二乙醚磨碎隔夜， 並將固體藉由過濾而分離，得到所要的產物（25 )，為褐 色固體（4.85 克，75% )。偵測到 MS APCI ( - ) w/2 395， 397 ( Μ· ’ Cl、Br 模式）。 步驟E : 4-(4U:氧苯基·ΐυ〇·5,6-二氮菸給醅甲啼 丄26) 將三曱基甲矽烷基重氮甲烷（2.0 Μ溶液於 己烷，37毫升，74毫莫耳）緩慢加到4_(4_溴_2_氣苯基胺 基）-5,6-二氣菸鹼酸（25 ) ( 14.67克，37毫莫耳）的懸浮 液中。在加入完成之後，將所得的漿體以己烷（600毫升） 稀釋’並將固體藉由以己烷清洗之過濾而分離。分離所要 的產物，為灰白色固體（10·06克）。將己烷清洗液濃縮， 200526607 並將固體通過以二氯甲烷沖提的矽膠塞。將包含產物的流 份濃縮，付到另外3.83克的所要產物（26)，總共得到13.89 克（91% )。偵測到 MS ( APCI+)心 4〇9，川，413 ( m+ ;
Cl、Br 模式）。 步驟F : 氮，基二4-(4i-2-氣苯基胺基）-5-氣菸鹼酸 甲酯丄Α :將疊氮化鈉（4_4克，68毫莫耳）加到 4-(4-溴-2-氣苯基胺基）·5,6•二氣菸鹼酸甲酯（26 ) ( 13 89 克，33.8宅莫耳）於DMF ( 2〇〇毫升）的懸浮液，並使混 合物於室溫攪拌隔夜。將溶液以水（6〇〇毫升）稀釋，並將 鲁 所得白色沈殿物藉由過濾而收集，並且以水清洗。將固體 溶解於四氫呋喃中。加入兩倍體積的二乙醚，並將有機溶 液以濃鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃 縮，得到所要的產物（27)，為淺黃色固體（12.94克，92 % )。 步驟G : 基-4-(4-溴-2-氣笨基胺某V5-氢兹 M .( 2,8,,) :將鋅粉（1〇克，155毫莫耳）分批加到 6-資氮基-4-(4 -漠、-2 -氣苯基胺基）-5-氣於驗酸曱g旨（27) (12.94克，31毫莫耳）於3 : 1的二氣曱烷/醋酸（3〇〇毫 升）懸浮液。15分鐘之後，將反應混合物倒在700毫升乙 酸乙酯上，以水、飽和碳酸氫鈉及濃鹽水清洗。將有機溶 液在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到所要的 產物（28)，為灰白色固體（11.85克，98% )。谓測到 MS ( APCI+) w/z 390，392，394 ( M+ ; CM、Br 模式）。 步驟Η : 7-(4-溴-2-氣笨基胺基）-8二氯味唾並|~1.；^^[^^ 83 /200526607 肴••將氯乙醛（50% 水溶液，0.70 笔升’ 5.7毫莫耳）加到包含在密封試管的dmf ( 7毫升） 之6-fe基-ζμ(4-溴-2-氯苯基胺基）-5-氯菸鹼酸甲酯（28)懸 浮液將反應混合物於80°C加熱4小時，然後使其冷卻至 室服，並且攪拌隔夜。將暗棕色溶液以水（7〇毫升）稀釋， 將所得的淺棕色沈澱物藉由過濾而收集，並以水清洗。將 口月丑岭解於四氫呋喃中。加入兩倍體積的乙酸乙酯，並將 有抽:/合液以》辰鹽水清洗，在硫酸納上乾燥，過滤，並在真 空中濃縮，得·到棕色固體。將水溶性濾液以乙酸乙酯萃取，鲁 亚將有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃縮。 把這個材料與先前分離的棕色固體結合，並將結合的材料 進行：柱層析（二氯甲烧，然後20 : 1的二氯甲烧/甲醇）。 分離所要的產物（29)，為淺黃色固體（0.752克，64% )。 摘測到 MS ( APCI+) m/z 414，416 , 418 ( M+ ; a、Br 模 式）。 步驟1 ·· 溴-2-氣茉某胺基）-8-氣咪唑#ί?_叫盼喷 ( 3 0 )之掣備:將氫氧化鈉（1·〇Μ溶液，14.6毫升，_ 14·6笑莫耳）加到7-(4-溴·2·氣苯基胺基）-8·氯咪唑並[丨，]々] 毗啶-6-羧酸甲酯（29)於甲醇（3〇毫升）的溶液中，並使 溶液於室溫攪拌隔夜。將甲醇藉由旋轉蒸發而移除，並將 岭液以水稀釋，並藉由加入1 · 〇 Μ鹽酸而酸化至pjj 2。將 水溶性懸浮液以4 : 1的乙酸乙酯/四氫呋喃萃取。將有機萃 取物以濃鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中 漢縮，得到所要的產物，為淺橙色固體（3〇 )。偵測到ms 84 200526607 (APCI+ ) m/z 400，402，404 ( M+ ; Cn、Br 模式）。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 6 9.10 ( s，1H)，7.83 ( s，1H )，7.5 1 (s，2H) ，7.25 ( d，1H) ，6.60 ( d，1H) 〇 以下的化合物是以相似於第7圖所示的方式而合成。
8-氣-7-(2,4-二氣苯基胺基）咪唑並【l，2-a】吡啶-6-羧酸 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 356，358 ( M+ ; C1 模式）。 丨 H NMR( 400 MHz，CD3OD) 5 9.16( s，1H)，8.00( d，1H)， 7.72( d，1H)，7.5 1 ( d，1H)，7.25( dd，1H)，7.02( d，1H) °
8-氣-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶-6-羧酸 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 432，434 ( M+ ; C1 模式）。 丨 H NMR ( 400 MHz，DMSO-心）δ 9.31 ( s，1H) ，8·11 ( s， 1H)，7.71(s，lH)，7.61(d，lH)，7.37(d，lH)，6.62 (t，1H)。
85 200526607 8·氣_7-(2,4-二氟苯基胺基）咪唑並【l，2_a】吡啶-6-羧酸 偵測至|J MS APCI ( + ) m/z 324，326 ( M+ ; C1 模式）。 屯 NMR ( 400 MHz，DMSO-A) 5 9·27 ( s，1H)，8.06 ( s， 1H)，7.65 (s，1H)，7.29 (t，lH)，6.96(m，2H) ;19F NMR ( 376 MHz，DMSO-O - 1 18.9 ( s)，- 124.8 (s)。
7-(4·溴-2-甲基苯基胺基）-8-氣咪唑並[i，2-a】吡啶-6-羧 酸 偵測到 MS APCI( + ) m/z 380，382( M+ ; CM，Br 模式）。 丨 H NMR ( 400 MHz，DMSO〇 5 9·31 ( s，1H)，8.09 ( s， 1H)，7.69(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24 ( d，1H )，6.64 (d，1H) ，2.28 ( s，3H) 〇 實施例10
1-丨7-(4_溴氣苯基胺基）-8-氣咪唑並[l，2-a】Ut啶-6-基】 乙酮 這個化合物是從實施例9步驟Η的產物（化合物29 ) 而製備。將Tebbe試劑（# -氯-μ -亞甲基[雙（環戊二烯基） 86 200526607 鈦]二甲基鋁，1M溶液於甲苯，〇·ΐ2毫升，0.12毫莫耳）， 加到冷卻至〇°C的7-(4-溴-2-氯苯基胺基）-8-氯咪唑並[i，2-a] 毗咬-6-魏酸甲酯（29) ( 25毫克，〇 〇61毫莫耳）於四氫 呋喃（1毫升）的溶液中。將反應混合物回溫至室溫，並攪 拌1.5小時。加入鹽酸（1〇%水溶液，1毫升），並將混合 物擾拌1 6小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，以飽和的碳酸鈉 水溶液清洗’在硫酸鎂上乾燥以及濃縮。將粗材料藉由快 速管柱層析（二氯曱烷至1〇〇 : 1的二氯甲烷/甲純）而純 化’得到所要的產物（6.8毫克，28% )。偵測到MS APCI 籲 (-)7刀々 396，398，400 ( M- ; C卜 Br 模式）。h NMR ( 400 MHz，CDC13 ) 5 9.05 ( br s，1H)，8·81 ( s，ih )，7·71 ( s， 2H) ’ 7.55 ( d，1H) ’ 7.22 ( dd，1H)，6.55 ( d，1H)，2·67 (s，3H) 〇 實施例11
87 200526607
步驟 A : 3-溴-7-(4-溴-2二氯笨基胺某V8-氮咪唑並 「1,2-alDH；啶-6-羧酸甲酯之製備^ :將,溴琥珀醯亞胺（14毫 克，0.080毫莫耳）加到7-(4-溴-2-氯苯基胺基）-8-氯咪唑並 [1，2-a]D比啶-6-羧酸甲酯（30毫克，0.072毫莫耳）於氣仿（1.0 毫升）的溶液。攪拌5小時之後，將反應以乙酸乙酯稀釋， 以硫酸氫鈉、濃鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥以及濃縮，得 到黃色固體（33毫克，92% )。偵測到MS APCI( +)所/z 494， 496，498 ( M+ ; C卜 Br 模式）。NMR ( 400 MHz，CDC13 ) 5 8.82 ( s? 1H) ，8.65(s，lH) ，7.67(S，1H) ，7.55 ( dd， 1H) ’ 7.22( dd，lH)，6.53( d，lH)，3.98( s，3H)。 步驟B : 溴-2 -氣苯基_胺基V 8 _氣咪唑並『丨，2_al 氧基）醯胺之製備:標題化合物的合 成是利用3-溴-7-(4_溴_2•氯苯基胺基）_8_氣咪唑並[丨，2·^毗 啶-6-羧酸甲酯作為原料，根據實施例丨的步驟η以及實施 :3的步驟Α及Β而進行，得到2〇毫克所要的產物，為淺 黃色固體。谓測到 MS APCI(+) m/z 539，54 卜 543 (Μ+ ; Cl、Br 模式）。 ’ 實施例1 2 88 200526607
7-(4-溴-2-氣苯基胺基）-8_氣-3-甲基咪嗤並[2,24】p比咬 -6-羧酸環丙基甲氧基醯胺 合成這個化合物的反應方案顯示如下。
步驟A : 氣笨基胺基V5,6-二氯菸鹼酸第三- 工將2-第三-丁基-1，3_二異丙基_異脲（10·6 ，53鼋莫耳）加到4_(4_溴_2_氣苯基胺基）_5,6•二氯菸鹼 酉曼（4 2 1古 1 〇·6宅莫耳）於四氫呋喃（2〇〇毫升）的溶液。 將反應加教$ ; … < 机。3〇分鐘之後，將反應冷卻至室溫，並 以乙酸乙g旨雜^ *罢 翠。將有機層以飽和的碳酸鉀（2 X )、濃鹽 89 200526607 水清洗，在硫酸鈉上乾燥以及濃縮。將黃色固體以二氯甲 烷磨碎，並且藉由過濾而移除白色固體。將濾液在真空中 濃縮，得到所要的產物，為黃色固體（5·53克，97% ^。 偵測到 MS APCI ( - ) m/z 45 1，453 ( Μ- ; Cl、Br 模式）。 步驟B ··生士卜溴氣蓋盖氯胺基） 於驗酸if 丁基5旨之製備··將1-胺基_丙_2_醇（2·44克， 30.3毫莫耳）及三乙胺（〇·42毫升，3.03毫莫耳）加到4_(4_ 溴-2-氣本基胺基）-5,6-二氣於驗酸第三· 丁基酯（I」？克， 3.03宅莫耳）於乙腈（30毫升）的溶液。將反應加熱至迴 _ 流。23小時之後，將反應冷卻至室溫，並以乙酸乙酯稀釋， 以飽和的碳酸氫鈉、水、濃鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥以 及濃縮，得到白色固體。藉由快速管柱層析（2〇 : i的二氯 甲烷/甲醇）之純化，得到所要的產物，為白色固體（l n 克，75/5 )痛測到 MS APCI ( + ) 492，494(M+; C1、
Br模式）。 步驟C : 安基）-5-氯-6-Γ2-氪呙其蚣莘、 於驗二二丁基醋之f備_ :將4 A分子筛及甲基嗎啉鲁 (0.10克，0.85耄莫耳）加到4_(4_溴-2-氣苯基胺基卜5_氣 -6-(2-羥丙基胺基）菸鹼酸第三-丁基酯（0.28克，0.57毫莫 耳）於乙腈（1 · 1毫升）的溶液。將混合物冷卻至〇。〇，並 加入過釕酸四丙基銨（0.030克，〇·85毫莫耳）。攪拌！小 時之後’將反應經由以乙酸乙酯清洗的矽膠塞而過濾。將 濾液濃縮。藉由快速管柱層析（20 : 1的己烷/乙酸乙酯） 之純化，得到所要的產物，為白色固體（86毫克，3 1 % )。 90 200526607 偵測到 MS APCI ( + ) w/z 49〇，492 ( M+ ; α、Br 模式）。 步驟D : 氯笨基胺基V5-氮-3-甲基咪唑並_
LLI1IIH6,酸^^ :將4-(4-溴-2-氣苯基胺基）·5·氯 -6-(2-側氧基丙基胺基）菸鹼酸第三-丁基酯（〇 〇75克，〇15 笔莫耳）溶解於濃硫酸（〇·5〇毫升）。分鐘之後，加入 冰及水，並將混合物攪拌1〇分鐘。將混合物以乙酸乙酯稀 釋，以1 Μ氫氧化鈉中和，以濃鹽水清洗，在硫酸鈉上乾 無以及濃細’得到所要的產物，為灰白色固體。偵測到MS APCI ( +) 772/z 416，418 ( M+ ; C卜 Br 模式）。 _ 步驟E : 氣笨基胺基）_5·羞-3·甲基咪唑並 『1，2_alD比μ冬轉賊環丙基甲氣基醯胺之舉』:標題化合物 的合成是根據實施例2,利用7-(4-溴-2_氣笨基胺基）_5·氯_3-甲基味吐並[l，2-a]卩比咬-6-魏酸作為原料而進行，得到$毫 克（1 8% )的所要產物，為黃色固體。偵測到Ms APCI ( + ) m/z 485 ’ 487 ( M+ ; Cl、Br 模式）。4 NMR ( 400 MHz， CDCI3) 68’68(s，1H)，7·72( ηι，1Η)，7.54( m，lH)， 7.20( dd，1H)，6.42( d，1H)，3.5 8( d，2H)，2·5 7( s，3H)， ® 0.64 ( m，1H)，0.5 7 ( m，2H)，〇·23 ( m，2H)。 實施例13
7-(4-溴-2-氣苯基胺基）_8-氣咪唑並丨〗，2_a】吡啶_6_羧酸 環丙基甲氧基酿胺（31)之合成 91 .200526607 第8圖顯示合成化合物3 1的反應方案，其係利用 溴-2 -氣苯基胺基）-8-氯咪唑並[1，2_a][ltt啶-6-羧酸（30 )作為 原料，根據實施例2的方法而製備，得到4· 1克（53%產率） 的化合物 31。偵測到 MS APCI( - ) m/z 467，469，471 ( M-; CM、Br 模式）。NMR( 400 MHz，CD3OD) 6 8.76( s，1H)， 7.95( d，1H)，7.64( d，1H)，7.56( d，1H)，7.26( dd，1H)， 6.56(d，1H)，3.57(d，2H)，1.10( m，1H)，0.54( m, 2H)， 0.24 ( m，2H)。 以下的化合物是利用實施例9步驟C中之適當的苯 胺，以相似於第7、8及9圖所示之方式而合成。
7-(4_>臭_2·氣苯基胺基）-8 -氣味嗤並【l，2-a]批咬-6-叛酸 環丙基甲氧基醯胺 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 453，455，457 ( M+ ; C1、 Br 模式）。NMR ( 400 MHz，CD3〇D) 5 8.70 ( s，1H)， 7.95( s，1H)，7.67( s，1H)，7.34( m，1H)，7.20( m，1H)， 6.79 ( m，1H) ，3.49 ( m，2H) ，1.08 ( m，1H) ，0.5 5 ( m， 2H)，0.26( m，2H) ; 19F NMR( 3 76 MHz，CD3OD) - 127.4。 92 200526607
8_氣-7-(2-氟苯基胺基）咪唑並[i，2-a]Ift啶-6_羧酸環丙 基曱氧基醯胺 偵測到 MS APCI ( + ) 772/z 375，377 ( M+ ; C1 模式）。 4 NMR( 400 MHz，CD3OD) δ 8.70( s，1H)，7.91( s，1H)， 7.60( s，1H)，7.09( m，1H)，7.00( m，1H)，6.95( m，1H)， 6.77 ( m，1H) ，3.47 ( d，2H) ，1.05 ( m，1H) ，0.51 ( m， 2H)，0.22 ( m，2H) ; 19F NMR ( 376 MHz，CD3OD ) (5 -132.1。
7-(4_漠_2·氟苯基胺基）_8_氣咪嗤並丨l，2-a】Utt咬-6-叛酸 (2-羥基乙氧基）醯胺
偵測到 MS APCI ( + ) m/z 443，445，447 ( M+ ; C1、 Br 模式）。NMR ( 400 MHz，CD3〇D) 5 8.74 ( s，1H)， 7.91(s，1H)，7.61( s，1H)，7.32( m，1H)，7.16( m，1H)， 6.68 (m，1H)，3.84 (t，2H)，3.66 (t，2H) ； 19F NMR (376 MHz，CD3OD) 6 - 128.9 〇 200526607
8_氣-7_(2_氟苯基胺基）咪唑並丨l，2_a】吡啶-6-羧酸（2·羥 基乙氧基）醯胺 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 365，367 ( Μ+ ; C1 模式）。
丨 H NMR( 400 MHz，CD3OD) 58.73( s，lH)，7.89( s，lH)， 7.5 9( s，1H)，7.10( m，1H)，7.00( m，1H)，6.94( m，1H)， 6.77 (m，1H)，3.78 (t，2H)，3·62 (t，2H) ； ,9F NMR (376 MHz，CD3OD) 5 - 131.9。
8_氣_7_(2,4·二氣苯基胺基）咪唑並[l，2-a]毗啶-6-羧酸 (2-羥基乙氧基）醯胺 偵測到 MS APCI ( - ) 777/z 413，415，417 ( M- ; C1 模 式）。NMR ( 400 MHz，CD3OD) (5 8·78 ( s，1H)，7.90 (s，lH)，7.87(s，lH)，7.10(dd，lH)，6_61(d，lH)， 4.0 ( m5 2H) ，3.72 ( m，2H)。 200526607
HO丫0H F
7_(4_溴·2_氟苯基胺基）_8_氣咪唑並丨l，2_a]®;啶-6-羧酸 偵測到 MS ESI ( + ) m/z 384，386，388 ( M+ ; CM、Br 模式）° NMR ( 400 MHz，DMSO-心）5 9.29 ( s，1H)， 8.10( s，1H)，7.68( s，1H)，7.5 3( m，1H)，7.23( m，1H)， 6.7 5 ( m，1H);丨9F NMR( 3 76 MHz，DMSO〇 (5 - 127.9。
8_氣-7-(2-氟苯基胺基）咪唑並[l，2-a】吡啶_6-羧酸 偵測到 MS ESI ( + ) m/z 306，308 ( M+ ; Cl 模式）。 NMR ( 400 MHz，DMSO心）5 9.30 ( s，1H) ，8.09 ( s， 1H) ，7.67 ( s，1H) ，7.22 ( dd，1H) ，7.06 ( dd，1H)， 6.98( m，1H)，6.84( m，1H) ; i9F NMR( 376 MHz，DMSO〇 5 - 130.5。
8·氣-7-(4-氣-2_氟苯基胺基）咪唑並[l，2_a】吡啶-6-羧酸 95 200526607 偵測到 MS ESI ( + ) 340，342 ( M+ ; Cl 模式）。 丨11 NMR ( 400 MHz，DMSO〇 (5 9·29 ( s，1H)，8.10 ( s， 1H)，7.68(s，lH)，7.43(m，lH)，7.1 2 ( m，1H )，6.83 (m，1H) •，丨9F NMR ( 376 MHz，DMSO-O 5 - 127.8。
8-氣-7-(4-氣_2-氟苯基胺基）咪唑並【l，2-a】吡啶-6-羧酸 環丙基甲氧基醯胺 偵測到 MS ESI ( + ) m/z 409，41 1 ( M+ ; C1 模式）。 】H NMR ( 400 MHz，CD30D) 5 9·97 ( bi* s，1H)，8·82 ( s， 1H)，7.73(s，lH)，7.71(s，lH)，7.18(m，lH) » 6.97 (m，1H)，6.56( m，1H)，6.47( br s，1H)，3.60( m，2H)，
1.00 ( m，1H)，0.56 ( m，2H)，0.24 ( m，2H) ； 19F NMR (376 MHz，CD3OD) (5 - 128.7。 實施例14
7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-8-氣咪唑並【i，2-a]姐啶·6•竣酸 (2-羥基乙氧基）醯胺（33a)之合成 其係利 合成化合物3 3 a的反應方案顯示於第9圖， 200526607 7_(4-漢_2-氣苯基胺基）-8-氣殊唾並[丨，2々]毗啶_6_叛酸（3〇) 作為原料，根據實施例3的步驟八及B而製備，得到料毫 克（40%產率，兩步驟）的所要產物。债測到Ms(Apci+) 心 459 ’ 46卜 463 ( M+ ; C1、Br 模式）。lH NMR( 4〇〇 MHz， 甲醇-d4) (5 8.90 ( s，1H) ，8.08 ( s，1H) ，7.93 ( s，1H)， 7.69(s，1H)，7.45(d，lH)，7.06(m lH)，3 86 (brs， 2H)，3.72 ( br s，2H)。 實施例15
7-(4-溴氣苯基胺基）_8_氣_3_(4_甲基六氫吡啡小基） 咪唑並[l，2-a】毗啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺（36)之合成 合成化合物36的反應方案顯示於第1 〇圖。 步驟A : 7-(4_il-2-氣苯基胺基）-8-氧K4-甲某六氫Dtf; 拼-1 基」咪唑並Γ1 ·2二alflii啶-6-羧酸甲酯（34 ):製備是藉由 Katritzky 等人的方法（乂 6>rg. CAem· 68 : 4935-4939 (2003 ) ;«/· C/zem. 55 : 3209-3213 ( 1990 ))之修飾 而完成。將雙（苯並三吖唑）加合物（與1-甲基六氫毗啡形成） (1 06宅克，0.230毫莫耳）加到6·胺基-4-(4-溴-2-氣苯基 胺基）-5-氯於驗酸甲醋（28) (30毫克，0.076毫莫耳）於 二氯乙烯（1毫升）的懸浮液，然後再加入溴化鋅（52毫 克，0.230毫莫耳）。將反應混合物於迴流攪拌10小時， 然後於室溫攪拌1 6小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋以 97 200526607 及過濾。將濾液以水清洗。將水溶液層以二氯甲烷萃取。 將結合的有機萃取物以濃鹽水清洗、乾燥（硫酸鈉）以及 濃縮。藉由利用Biotage系統（60 : 1的二氣甲烷/甲醇）的 快速管柱層析之純化，得到所要的產物（34 )，為黃色固 體（31毫克，79% )。 步驟B : Ir(4-溴-2-氣笨基胺某V8-氪-3-(4-甲某六a帆 明1 -1_-一基）^ n，2-alDli啶-6-羧酸璟丙基甲氣篡ai胳 (361 ••將氫氧化鈉（59微升，1 Μ溶液）加到7-(4-溴-2-氯苯基胺基）_8-氣·3_(4-甲基六氫毗畊-卜基）咪唑並[124] · 毗咬-6-羧酸曱酯（34 )於曱醇（1毫升）的懸浮液。攪拌 1 8小時之後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘留物（35 ) 以甲苯稀釋並且濃縮（重複），直接使用3丨毫克回收的黃 色殘留物（35 )而無須純化。將殘留物（35 )懸浮於二氣 曱烷（1毫升），冷卻至（TC，並加入草醯氣（丨5〇微升，2 Μ浴液於二氯甲烷）。加入一滴的DMF，並將反應混合物 回溫至室溫。10分鐘之後，將混合物濃縮，再從甲苯中濃 縮兩次，然後在真空中乾燥。將所得的黃色固體懸浮於二 _ 氣甲烷（1耄升），冷卻至，並加入環丙基甲羥基胺（j 6 耄克，0.180宅莫耳）。使反應混合物回溫至室溫並攪拌 小時之後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋。將有機層以飽 和的碳酸氫鈉及濃鹽水清洗、乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。 藉由利用Biotage系統（15: !的二氣甲烷/甲醇）的快速營 柱層析之純化，得到所要的產物（36 )，為淡黃色固體（Ο 毫克，37% )。偵測到 Ms ESI( +) m/z 567，569, 57i ( m+ ; 98 200526607 CM、Br 模式）。NMR( 400 MHz，CD3〇D) 5 8.35( s，1H)， 7.55( d，1H)，7.38( s，1H)，7.25( dd5 1H)，6.54( d，1H)， 3.59( d，2H)，3.17( t，4H)，2.74( m，4H)，2.43( s，3H)， 1.09 ( m，1H) ，0.54 ( m，2H) ，〇·24 ( m，2H)。 實施例16 Η
7-(4-溴-2-氣苯基胺基）_8-氣-3-嗎咐_4·基咪唑並【l，2-a】 D比唆-6_叛酸環丙基甲氧基醯胺（37)之合成 合成化合物37的反應方案顯示於第10圖。化合物37 疋矛丨用6月女基-4-(4 ->臭-2 -氣苯基胺基）-5-氣於驗酸甲醋（28) 及雙（笨並三吖唑）加合物（與嗎啉形成），根據實施例1 5 的步驟A及B而製備，得到2毫克（8%產率，兩步驟）的 所要產物（37 )。偵測到 MS ESI ( + ) m/z 554，556，558
ί Λ/Γ ι · /~λ I ，u、Br 模式）。】Η NMR ( 400 MHz，CD3OD) 6 8·41 (s，1Η) ’ 7.55 ( d，1Η)，7·38 ( s，1Η)，7.26 ( dd，1Η)， 6.54( d，1Η)，3·91 ( t，4Η)，3.5 9( d，2Η)，3·11 ( t，4Η)， l〇8 ( m，1Ji )，0.54 ( m，2Η)，0·24 ( m，2Η)。 實施例17
99 •200526607 7_(4_溴_2_氣苯基胺基）_心氣二甲胺基咪唑並丨^叫 毗啶-6_羧酸環丙基甲氧基醯胺（38)之合成 合成化合物38的反應方案顯示於第1〇圖。化合物38 疋利用6-胺基-4-(心溴_2-氯苯基胺基）氯菸鹼酸甲酯（28) 及雙（苯並三吖唑）加合物（與二曱胺形成），根據實施例 15的步驟A及B而製備，得到丨6毫克（37%產率，兩步 驟）的所要產物（38)。偵測到Ms ESI ( + ) w/z 512，514， 516 ( M+，C1、Br 模式）。】H NMR ( 400 MHz，CD3OD)
58.37(s，1H)，7.54(d，lH)‘，7.30(s，lH)，7.24(dd， 1H) ’6.52 (d，lH)，3_59(d，2H) ,2.86 (s，6H)，1·〇7 (m，lH) ’〇.53(m，2H)，〇.23(m，2H)。 實施例18
7-(4-溴-2-氣苯基胺基μ8_氣六氫吡啶a _基甲基咪唑 _ 並[l，2-a]吡啶-6-羧酸（2-羥基乙氧基）醯胺（39)之合成 合成化合物39的反應方案顯示於第n圖。化合物39 是藉由T· Kercher等人（製備原稿）的方法之修飾而製備。 將六氫毗啶（4微升，0.043毫莫耳）及37%的曱醛水溶液 (5微升’ 0.065毫莫耳）溶解於6:ι的乙腈〇μ〇·5毫升）， 並且攪拌30分鐘。加入7_(4_溴-2-氟苯基胺基）-8•氣咪唑並 [l，2_a]Dtt咬羧酸（2_羥基乙氧基）醯胺〇3a) ( 1〇毫克， 100 ;200526607 1 0.022毫莫耳），然後再加入三氟甲基績酸銃（1毫克，0.002 毫莫耳）。揽拌1 6小時之後’加入另外的三氟甲基石黃酸銃 (1毫克）、六氫吡啶（3·8微升）及曱醛水溶液（3·8微升）。 約60小時之後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以水、 1 〇%碳酸鉀及濃鹽水清洗。將有機層乾燥（硫酸鈉）以及 濃縮。藉由利用Biotage系統（40 ·· 1的二氣曱烷/甲醇至 20 : 1的二氣甲烷/曱醇至9 : 1的二氣曱烷/曱醇）的快速管 柱層析之純化，得到所要的產物（39 )，為白色固體（6毫 克 ’ 50% )。偵測到 Ms APCI(+) m/z 556, 55 8, 560 (M+ ; C1、Br 模式）。】H NMR( 4〇〇 MHz，cd3〇D) 5 8·83( s，1H)， 7.56( s，ih)，7.54( s，1H)，7.27( dd，1H)，6.56( d，1H)， 3.91(m，4H) ’3.70(m，2H)，2.51(brs，4H)，1.60(br s，4H ) ’ i ·5〇 ( br s，)。 以下的化合物是以相似於第Π圖所示之方式而合成。
'(H2-氣苯基胺基)8氣_3·嗎咐_ 【…mt…酸環丙基甲氧基酿胺 …峻並 丄、，f成Ή”臭_2·氯苯基胺基）_8_氯-3-嗎咐-4-基甲某呼 —…酸環丙基甲氧 二“ 相似於使用7-(4_漠_2 :的反應方案，疋 鼠本基胺基）_8·乳咪唑並n，2_a]卩比啶 101 :200526607 -6-羧酸（2-羥基乙氧基）醯胺（33a)及嗎啉的第n圖所示之 反應方案，以得到所要的產物。偵测到MS Apci ( +)所/2 568，570，572 ( M+ ; C1、Br 模式）。,H NMR ( 4〇〇 MHz， CDC13) <58.76(S，1H)，8.04(S，1H)，7 56 (d，iH)， 7.21 (dd, m) ’ 6.68 (d，1H)，4.51 (s 2H)，4 ⑼（m， 4H) -3.78(d,2H)，1.68(m,lH) >〇.56(m,2H) ^0.26 (m，2H) 〇
7_(4_溴-2_氣苯基胺基）-8-氣-3-二甲胺基甲基咪唑並 [l，2_a】毗啶羧酸環丙基甲氧基醯胺
合成7-(4-溴-2-氣苯基胺基）-8-氯_3_二甲胺基甲基咪唑 並H，2-a]毗咬-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺的反應方案，是相 似於使用7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-8-氣咪唑並卩比啶_6_ Φ 叛fee (2-沒基乙氧基）醯胺（33a )及二甲胺的第丨丨圖所示之 反應方案，以得到所要的產物。偵測到Ms Apci ( + )所A 528，530，532 ( M+ ; CM、Br 模式）。咕 NMR ( 4〇〇 MHz， CD3〇D) δ 8·71 ( s，1H) ，7.50 ( d，1H) ，7·44 ( s，1H)， 7.20(dd，1H)，6.55( d，1H)，3.80( S，2H)，3 74(d，2H)， 2.04( s，6H)，1.1 8( m，1H)，0.5 1( m，2H)，0.27( m，2H)。 102 ;200526607
4-[7_(4-溪-2-氣苯基胺基）_8_氣-6-環丙基甲氧基氨基甲 醯咪唑並【l，2-a]吡啶_3·基甲基]六氫毗阱^-羧酸第三丁基 酯 合成4-[7-(4 -漠-2 -氯苯基胺基）-8 -氯環丙基曱氧基 氨基甲酿咪唑並[l，2-a]毗啶·3_基甲基]六氫毗啡-丨_羧酸第 三丁基酯的反應方案，是相似於使用7_(4_溴_2_氟苯基胺 基）-8-氣咪唑並ma]毗啶-6_羧酸（2_羥基乙氧基）醯胺 (33〇及六氫吡畊-1-羧酸第三丁基酯的第η圖所示之反 應方案’以得到所要的產物。偵測到MS APCI( + ) m/z 669， 671 ’ 67 3 ( M+ ; CM、Br 模式）。NMR ( 400 MHz，CDC13 ) (5 8.80 ( s，1H)，8.00 ( s，1H)，7·56 ( d，1H)，7·27 ( dd， iH) ’ 6.67 ( d，1H)，4.54 ( s，2H)，3.76 ( d，4H)，3.27 (m，4H)，150(% 9H)，112(m，1H)，〇55(m，2H)， 0.28 ( m，2H )。
103 *200526607 7-(4·溪_2 -氣苯基胺基氣甲基六氫[I比明=-1-基 甲基）咪唑並[1，2_纽】|11;啶_6-羧酸環丙基甲氧基醯胺 合成7-(心〉臭-氣苯基胺基氯甲基六氫D比明1 -1-基曱基）咪唑並[l，2-a]毗啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺的 反應方案，是相似於使用7-(4-溴-2-氟苯基胺基氣咪唑 並[l，2-a]毗啶-6-羧酸（2-羥基乙氧基）醯胺（33a)及卜曱基 六氫吡畊的第11圖所示之反應方案，以得到所要的產物。 偵測到 MS APCI ( + ) 583，585 ( M+ ; a、Br 模式）。 丨H NMR( 400 MHz，CDC13) 5 8·90( s，1H)，7.5 7( s，1H)， 7.56(d，1H) ’7.22(dd，1H)，6.47(d，1H)，3.83(s 2H)， 3.60( d，2H)，2.47( m，8H)，2.31( s，3H)，102( m，1H)， 0.56 ( m5 2H ) ，0.26(m，2H)。
7·(4-演-2-氣苯基胺基M_氟_3_嗎啉_4基曱基哺唑並 [Ha】吡啶羧酸乙氧基醯胺 3-嗎咐-4-基曱基咪 應方案，是相似於 [1，2 - a ]日比。定-6 "緩酸 方案，以得到所要 合成7-(4-溴氟苯基胺基）_8_氟_ 唑並[l，2-a]吡啶羧酸乙氧基醯胺的反 使用7-(4->臭-2-氟苯基胺基）_8_氟咪唾並 乙氧基醯胺及嗎啉的第11圖所示之反應 104 200526607 的產物。偵測到 MS APCI ( + ) m/z 510，512 ( M+ ; Βι·模 式）。咕 NMR ( 400 MHz，CD3OD) 6 8.72 ( s，1H)，7·39 (s，1H)，7·29 ( dd，1H)，7·17 ( d，1H)，6·76 ( m，1H)， 3.99 ( q5 2H)，3.85(s，2H)，3.68(m，4H)，2.49 ( br s， 4H)，1.29( t，3H);】9F NMR( 3 76 MHz，CD3OD) - 129.97 (s，IF) ，- 142.85 ( s，IF)。 實施例19
7_(4-溴-2-氣苯基胺基）咪嗤並【l，2-a】D|t唆·6-羧酸環丙 基甲氧基醯胺（44a)之合成 合成化合物44a的反應方案顯示於第1 2圖。 步驟A : U4-漠-2-氣苯基胺基）_6-氣於驗酸第三丁基酯 丄4〇) 將2-第三-丁基-1，3-二異丙基異脲（8·〇4克， 40.1耄莫耳）加到4-(4-溴-2-氣苯基胺基）-6-氣終驗酸鹽酸 _ 鹽（24) ( 2.91克，m毫莫耳）於四氫呋喃（丨65毫升） 的懸浮液。於室溫攪拌2小時以及迴流30分鐘之後，將反 應混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯稀釋。將有機層以i 〇 %碳酸鉀及濃鹽水清洗，乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。將所 得的殘留物溶解於二氣曱烷並且過濾。將濾液濃縮，並藉 由利用Biotage系統（二氣曱烷）的快速管柱層析而純化， 得到所要的產物（40 )( 3.28克，78% )。 步驟B : 急^基溴_2·氣笨基胺某）终驗醢第三丁 105 ;200526607 基酯（4_D ··將疊氮化鈉（1.51克，23.2毫莫耳） 加到4-(4-;臭-2-氯笨基胺基）_6_氯菸鹼酸第三丁基酯（4〇) (3.23克’ 7.73毫莫耳）於DMF ( 60毫升）的混合物中。 將反應混合物加熱至80。(：，並且攪拌16小時。冷卻至室溫 之後’將反應以乙酸乙酯稀釋，並以水、飽和的碳酸氫鈉 及濃鹽水清洗。將有機層乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。藉由 利用Biotage系統（二氣曱烷）的快速管柱層析之純化（重 複）’得到所要的產物（41 ) ( 1 ·41克，43% )。 步驟C : 基-4-(4-溴-2_氣茉某胺基）菸鹼酸第三丁篡 · m (42)—:化合物42是如實施例9步驟G之說明， 利用6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯基胺基）菸鹼酸第三丁基酯 (4 1 )而製備。 步驟D : _2_氣茉1脸其、咪唑並fh2-alDH;啶-6- 羧酸（4.3」之复直:將氯乙醛（12微升，0.188毫莫耳）加 到6·胺基-4-(4-溴-2-氯苯基胺基）菸鹼酸第三丁基酯（42) (50毫克’ 0.125毫莫耳）於乙醇（63〇微升）的混合物中。 於80°C將反應混合物攪拌5小時之後，加入另外12微升的 籲 氯乙酸，並且持續加熱1 〇小時。將反應混合物冷卻至室溫， 並以乙酸乙醋稀釋，得到混濁的半溶液。將有機層以水、 飽和的碳酸氫鈉及濃鹽水清洗。有機層包含沈澱物，藉由 過濾而收集，得到所要的產物（43 )( 15毫克，33% )。 偵測到 MS APCI ( -) w/z 364，366 ( M- ; Cl、Br 模式）。 】H NMR ( 400 MHz，DMS0‘）5 9.12 ( s，1H)，8.31 ( s， 1H)，7_91(s，lH)，7.80(S，1H) ,7·65·7·54(Π1，2Η)， 106 200526607 6·91 ( s，1H) 〇 步驟E : 7-(4-溴基胺基唑並啶-6-敎 酸環丙基曱氯基醯胺Xiia)毛皇備：將草醯氣（2·0 Μ溶 液於二氯甲燒，102微升）於0 C加到7-(4-溴_2·氣苯基胺 基）味唾並[1，2-a]DHi σ定-6-羧酸（43 ) ( 1 5毫克，0·04 1毫莫 耳）於'一氣甲燒（1毫升）的揽摔懸浮液。加入一滴的DMF。 使反應混合物回溫至室溫，攪拌25分鐘然後濃縮。將殘留 物從曱苯中兩倍濃縮，並且在真空中乾燥。將殘留物懸浮 於二氣甲烧（1毫升），冷卻至〇 °C，並且士入環丙基甲基 經基胺（3 0笔克’ 〇 · 4 〇 9毫莫耳）。使反應混合物回溫至室 溫，攪拌2小時，並以乙酸乙酯稀釋。將有機層以飽和的 碳酸氫鈉及濃鹽水清洗、乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。藉由 利用Biotage系統（4〇 : 1的二氯甲烷/甲醇至20 : 1的二氣 曱烧/甲醇）的快速管柱層析之純化，得到所要的產物 (44a )，為褐色固體（6毫克，3 1 % )。偵測到MS APCI (-)m/z 43 3，43 5 ( Μ- ; CL· Br 模式）。NMR( 400 MHz， CDC13) δ 8.68 ( s5 1H)，7.69 ( d，1H)，7.67 ( d，1H)， 7.52^7.44 ( m5 3H) ，7.08 ( s，1H) ，3.83 ( d，1H) ，0.90 (m，1H)，0.62 ( m，2H)，0_35 ( m，2H)。 以下的化合物是利用實施例9步驟C中之適當的苯 胺，以相似於第1 2圖所示之方式而合成。
107 200526607 7-(4-溴-2-氟苯基胺基）咪唑並【l，2-a】吡啶-6-羧酸 偵測到 MS ESI ( + ) m/z 350，352 ( M+ ; Br 模式）。 NMR ( 400 MHz，DMSO〇 (5 9.13 ( s，1H)，7.94 ( d， 1H) ，7.70(dd，lH) ，7.67(d，lH) ，7.59 ( t，1H ) ，7.47 (m，1H)，6.84 ( s，1H) ; I9F NMR ( 376 MHz，DMS0〇 5 - 128.9。
7_(4_溴-2-氟苯基胺基）咪唑並丨l，2-a]毗啶-6-羧酸環丙 基曱氧基醯胺 偵測到 MS ESI ( + ) m/z 419，421 ( M+ ; Br 模式）。 4 NMR ( 400 MHz，DMSO-O 5 1 1·91 ( br s，1Η)，8·79 (s，，8.72 ( br s，1H)，7.81 ( s5 2H)，7.64 ( m，1H)， 7.50( m，ih)，7.45( m, 1H)，7.3 9( m，1H)，6.90( s，1H)， 3.74 ( d? 2H)，1.14 ( m，1H)，0·55 ( m，2H)，0.29 ( m， 2H) ; 19F NMR ( 376 MHz，DMSO-A) 5 - 124·3。
108 200526607 7_(t溴·2·氟苯基胺基）咪唑並[l，2-a】ftt啶-6-羧酸（2·羥 基乙氧基）醯胺 偵測到 MS ESI ( + ) m/z 409，41 1 ( Μ+ ; Br 模式）。 NMR ( 400 MHz，DMSO〇 5 12.02 ( br s，1H)，8·83 (sJH)，7.80 ( s，1H)，7·63 ( s，1H)，7.51 ( m，1H)， 7.45(m，iH)，7.39(m，lH)，6.91(s，lH)，4.79(brs， 1H)，3.94(t，2H)，3.64(t，2H) ; 19F NMR ( 376 MHz， DMSO〇 5 — 124 4。 實施例20 _
漠_2_氣苯基胺基）-8_氟味嗤並丨l，2_a】|]比咬叛酸 環丙基甲氧基醯胺（47a)之合成 合成化合物47a的反應方案顯示於第13圖。 步驟A : 0-.胺基-4_(4_U-氧苯基胺基· 45)之製備：將1-氣甲基-4-氟-1，4-重氮基雙環 [2·2·2]辛烷雙（四氟硼酸）酯（889毫克，2.508毫莫耳），力 】6¾基_4-(4 ->臭-2 -氣苯基胺基）於驗酸第三丁基黯（42) (i·00克，2.51毫莫耳）於1 : 1的曱醇/水（25亳升）之 混合物中。約2小時之後，將反應混合物以乙酸 Q 0Q及水 將水溶性清洗液以乙酸乙酯回萃取 稀釋。將層分離，並將有機層以0.5 N鹽酸及濃鹽水清、、先
109 .200526607 乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。藉由利用Bi〇tage系統（20 ·· j 的己烷/乙酸乙酯至15 : 1的己烷/乙酸乙酯）的快速管柱層 析之純化，得到所要的產物（45 )，為黃色固體（75毫克， 7% )。 步驟B : 溴-2-氣笨基胺篡氟咪崦並「l，2-a1DH; .嗔-6-叛酸（46)j製備：將氣乙醛（23微升，0.360毫莫 耳）加到6-胺基-4-(4·溴-2-氯苯基胺基）-5-氟菸鹼酸第三-丁基酯（ 45 ) (75毫克，〇·ΐ 80毫莫耳）於乙醇（1毫升） 的混合物中。於70°C將反應混合物攪拌1 〇分鐘之後，加入 另外10微升的氣乙醛，並且持續加熱33小時。將反應混 合物冷卻至室溫，並藉由過濾而收集所要的產物（46 )。 將濾液以乙酸乙酯稀釋，並以水、飽和的碳酸氫鈉及濃鹽 水清洗。將有機層乾燥（硫酸鈉）以及濃縮，得到另外的 產物（46 ) ( 5 1毫克，74%相加的回收）。偵測到MS APCI (-)7竹/z 382，3 84，386 ( Μ- ; C卜 Br 模式）。NMR ( 400 MHz，CD3OD) 8.86( s，1H)，7.85( s，1H)，7.53( s，2H)， 7.32( d，1H)，6·82( t，1H) ; 19F NMR( 376 MHz，CD3〇D) - 148.3 ( s) 〇 7-(4-溴-2_氯苯基胺基氟咪唑並[l，2-a]毗啶_6_羧酸 (46 )也可藉由以下所示的途徑而替代地合成。 110 ;200526607
在這個替代方法的第一步驟中，4,6-二氯-5-氟菸鹼酸（丄 C/zem· 30 : 855_859 ( 1993 ))是根據實施例 9 步驟B所說明的替代方法，而用於合成4-(4-溴-2-氣苯基胺 基）-5 -漠-6 -氣於驗酸。 步驟C : 氣笨基胺基V8-氟咪唑並fl,2-alDii 变-6-.羧一酸環丙基甲氳基醯胺（47a )之製備：化合物47是 如實施例19步驟E中之說明，利用7_(4_溴-2-氣苯基胺 基）_8_氟咪唑並[l，2-a]毗啶羧酸（料）而製備，得到I5 毫克（24% )的所要產物（47a )，為白色固體。偵測到 MS APCI ( +) m/z 453，455，457 ( M+ ; CM、Br 模式）。 NMR( 400 MHz，CD3OD) 5 8.66( s，1H)，7.93( m，1H)， 7.61( s，1H)，7.56( d，1H)，7.32( dd，1H)，6.73( q，1H)， 3.70 (d，2H)，1.14(m，lH)，0.56(m，2H)，0.26 ( m， 2H) ; 19F NMR ( 400 MHz，CD3OD) - 139.4 ( s)。 以下的化合物是以相似於第1 3圖所示的方式而合成。 111 200526607
7-(4_演_2_氣苯基胺基）_8_氟喃峻並丨l，2-a】〇(t咬-6-叛酸 (2-羥基乙氧基）醯胺 偵測到 MS APCI ( + ) 443，445，447 ( M+ ; C卜 Βι-模式）。NMR ( 400 MHz，CD3OD) 5 8.69 ( s，1H)， 7·89 ( m，1H) ，7.5 9 ( s，1H) ，7.55 ( d，1H)，7.31 ( dd， 1H)，6.72( q，1H)，4.01 ( t，2H)，3.76( t，2H);】9F NMR (400 MHz，CD3OD) - 139.7 ( s)。
7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-8-氟咪唑並丨l，2-a】吡啶-6-羧酸 偵測到 MS ESI ( + ) m/z 368，370 ( M+ ; Br 模式）。 丨H NMR ( 400 MHz，DMSO〇 5 9.21 ( s，1H)，8.08 ( m， 1H)，7.66(s，1H)，7.55(dd，lH)，7.29(d，lH)，6·92 (m，1H) ; 19F NMR ( 376 MHz，DMSO〇 5 - 127.9 ( s， IF) ，- 141.1 ( s，IF) 〇 112 -200526607
7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-8_氟咪唑並[l，2-a】吡啶-6-羧酸 環丙基甲氧基醯胺 偵測到 MS ESI ( + ) m/z 437，439 ( M+ ; Br 模式）。 NMR ( 400 MHz，CD3OD) (5 9·55 ( br s，1H)，8.57 ( s， 1H)，7.68 ( s，2H)，7.65 ( s，1H)，7.28 ( m，1H)，7.14 · (111，1H)，6.78( brs，1H)，6.63( m，1H)，3.72(m，2H)，
1.07 ( m，1H)，0.59 ( m，2H)，0.28 ( m，2H) ； ,9F NMR (3 76 MHz，CD3OD) 6 - 128.9( s，IF)，- 138.1 ( s，IF) 〇
7-(4-溴-2-甲基苯基胺基）-8-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-6-羧 酸 偵測到 MS APCI ( + ) /w/z 364，366 ( M+ ; Br 模式）。 NMR ( 400 MHz，DMSO心）δ 9.22 ( s，1H) ，8·07 ( m， 1Η)，7.68(s，lH)，7.42(d，lH)，7.28(dd，lH)，6·78 (t，1H)，2.29( s，3H);丨9F NMR( 376 MHz，DMSO〇 -142.5 ( s)。 113 200526607
7-(2,4-二氣苯基胺基）·8_氟咪唑並[l，2_a】吡啶·6_羧酸 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 440，442 ( Μ+ ; C1 模式）〇 NMR ( 400 MHz，DMSO-心）5 9.27 ( s，1H)，8.13 ( s， 1H)，7.71 (S，1H)，7.62(s，lH)，7.32(dd，lH)，6.95 (t，1H) ; 19F NMR ( 376 MHz，DMSO〇 - 129.9 ( s) 〇
8_氟-7-(2-氟-4-甲基苯基胺基）咪唑並[l，2_a】Dft啶_6_羧 酸 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 304 ( M+1 )。】H NMR ( 400 MHz ’ DMS0〇 5 9_48 ( br s，1H)，9.32(s，lH) ^ 8.12 (s，lH)，7.86 ( s，1H)，7.12 ( m，2H)，6.98 ( d，1H)， 2.3 1 ( s，3H) ; 19F NMR ( 376 MHz，DMS0〇 - 128.1 ( s， IF) ，- 148.8 ( s，IF )。
ci 114 200526607 7-(4_氣-2-氟苯基胺基）_8_氟咪唑並丨i，2-a】吡啶-6-羧酸 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 324，326 ( M+ ; C1 模式）。 丨H NMR ( 400 MHz，DMSO〇 5 9·19 ( s，1H)，8·07 ( m， 1Η)，7·64 ( s，1H)，7·45 ( dd5 1H)，7.17 ( d，1H)，6.98 (m，1H); 19F NMR( 3 76 MHz，CD3〇D) 5 -128.8(s，lF)，- 154.8 ( s，IF)。 實施例21
3-氣-7-(2,4·二氣苯基胺基）_8·氟咪唑並[l，2-a】吡啶-6-羧酸（2-羥基乙氧基）醯胺 合成這個化合物的反應方案顯示如下。
步驟A : 3-氣-7-(2,4-_^.氣笨基胺基氟咪唑並『Ha] 吡啶-6-l^t甲酯之製將7-(2,4-二氣苯基胺基）_8_氟咪 唑並[1，2-a]D比啶-6-羧酸甲酯（57.0毫克，〇 16毫莫耳）， •200526607 其係以相似於實施例20步驟B所說明的替代方法之方式而 合成’溶解於DMF ( 3毫升）。加入ι氣琥珀醯亞胺（丨7 〇 毫克，〇·13毫莫耳）及鹽酸（！·〇 μ水溶液，16微升，〇.〇16 毫莫耳）。攪拌1 6小時之後，將懸浮液以乙酸乙酯稀釋， 以硫酸氫鈉、水（2 X )、濃鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥以 及濃縮，得到黃色固體。藉由快速管柱層析之純化（4 : 1 的己力元/乙酸乙g旨），得到所要的產物，為淺黃色固體（4 〇 耄克 ’ 64% )。偵測到 MS APCI ( + ) 772/z 388，390 ( M+ ; Cl 模式）。NMR ( 400 MHz，CDC13 ) 5 8·70 ( s，2H)， 7.58( s，1H)，7·40( d，1H)，7.14( dd，1H)，6.77( t，1H)， 4.02( s，3H) ; 19F NMR( 3 76 MHz，CDC13 ) - 135.84 ( s)。 步驟B : i-氣-7-(2,4-二氯笨基胺基）-8-氟咪崦祓 獻咬-6-叛峡1乙烯氧基乙氣基）醯胺之製備··將LiHMDS (1·0Μ於己;(：完，〇·34毫升，〇·34毫莫耳）加到冷卻至於〇 的3-氣-7-(2,4-二氯苯基胺基）-8-氟咪唑並[l，2-a]毗啶-6-羧 酸甲酯（38毫克，0.098毫莫耳）及（9-(2-乙烯氧基乙基） 經基胺（25毫克，〇·24毫莫耳）於四氫呋喃（1·〇毫升）的 溶液。使溶液回溫至室溫，並且攪拌16小時。將溶液以乙 酸乙醋稀釋，以飽和的碳酸氫鈉、水（3χ )、濃鹽水清洗， 在硫酸鈉上乾燥以及濃縮，得到黃色液體。藉由快速管柱 層析之純化（20 : 1至10 : 1的二氯曱烷/甲醇），得到所 要的產物，為黃色固體（42毫克，93% )。偵測到MS APCI (+ ) m/z 459，461 ( M+ ; Cl 模式）〇 步驟C : 3-氣-7-(2,4·二氣苯基胺基）-8-氟咪唑並fl，2-al ;200526607 ΡίΙ；啶-6-羧酸（2-羥基k氡基）醯胺之·將3-氣-7-(2 4-二 氯苯基胺基）-8·氟17米σ坐並[1，2"^]〇比咬-6_叛酸（2_乙稀氧基乙 氧基）醯胺根據實施例3步驟Β而轉換成所要的產物，以得 到3 1毫克（78% )的所要產物’為淺黃色固體。偵測到 MS APCI(+) m/z 433’ 435 (M+; C1 模式）。1hnmr(4〇〇 MHz，CD3OD) 5 8·52 ( s，1H) ，7.57 ( s，lH) ，7.42 ( d， 1H) ，7.16 (dd，lH) ，6.79 (dd，lH) ,4.07 (m，2H)， 3.80( m，2H);〗9F NMR( 376 MHz，CD3〇D) - 140.83 ( s)。 實施例22 ·
7_(4•乙基苯基胺基）_8_氟喃”坐並[l，2_a】P比咬-叛 酸乙氧基醯胺 合成這個化合物的反應方案顯示如下。
步驟A : 8-氟-7-(2-氟-4-乙烯基茉某胺基）咪唑並 DH；啶-6-羧酸甲酯之製備：將8-氟-7-(2-氟-4-碘苯基胺基）咪 117 ;200526607 嗤並[l，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯（25 0毫克，0.58毫莫耳），其 係以相似於實施例20步驟B所列替代合成的方式而合成， 懸浮於異丙醇（6毫升）及四氫呋喃（1毫升）中。加入乙 烤基三氟硼酸鉀（90毫克，〇·67毫莫耳）及三乙胺（0.165 宅升’ 1 ·2毫莫耳），此時反應混合物變成溶液。將氮氣引 入反應混合物中。然後加入PdCl2(dppf>二氣甲烷（2莫耳 % ’ 9 t克），並將反應加熱至90°C，以及在氮氣下攪拌 1 6小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，然後以 乙酸乙醋萃取（2x )。將結合的有機層以飽和的氣化鈉水 溶液清洗，在硫酸鈉上乾燥以及濃縮，將粗產物藉由快速 管柱層析而純化（30 : 1的二氯甲烷/甲醇），得到所要的 產物（14 3宅克’ 8 1 % )，為深黃色固體。债測到M S E SI (+ ) m/z 3 30 ( M+l )。 步驟B : 7-(4-乙基-2-氟茉基胺基V8- 羧酸甲酯之掣備：將8-氟-7-(2-氟-4-乙烯基苯基胺 基）味唾並[l，2-a]吡啶-6-緩酸甲酯（165毫克，〇·50毫莫耳） 懸浮於乙醇（5毫升），加入i〇%pd/C ( 267毫克，〇 25毫 莫耳），並且置於氫氣氣氛下。將反應混合物於室溫劇烈 攪拌1 6小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以乙醇及四 氫呋喃清洗，並將濾液濃縮成黃色油狀物。將粗產物藉由 快速管柱層析而純化（二氯甲烷至20 : 1的二氯甲燒/甲醇 之梯度），得到所要的產物（110毫克，66% )，為深黃色 固體。偵測到 MS ESI ( + ) m/z 332 ( M+1 )。 步驟 C · ?-(4-乙基-2-氟笨基胺基）-8 - j-1 2 118 :200526607 flL.啶-6-羧釀乙氧基醯胺之製備··將7-(4-乙基-2-氟苯基胺 基）-8-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯（4〇毫克，〇·ΐ2毫 莫耳）根據貫施例2 1步驟Β之方法，利用〇 _乙基-經基胺_ 鹽酸鹽而轉換成所要的產物，得到所要的產物為黃色固體 (31 毫克，71% )。偵測到 MS ESI ( +) ,w/z 361 ( M+1 )。 H NMR( 400 MHz，CD3OD) 5 8.62( s，1H)，7.86( s，1H)， 7.56 ( s5 1H )，6.97 ( d，1H )，6.90-6.80 ( m，2H)，3.88 (q，2H)，2.60 ( q，2H)，1.23 ( m，9H) ; 19F NMR ( 376 MHz，CD3OD) - 132.7 ( s，IF)，- 145 ·2 ( s，1F )。 實施例23
3-乙基氟·7_(2_氟甲基苯基胺基）咪唑並【1,2-a】吡 啶-6-羧酸（2-羥基乙氧基）醯胺 合成這個化合物的反應方案顯示如下。 200526607
步驟 A : 基胺基）-3-碘咪唑並 「1,2-alDH;咬-6-魏酸曱酯· Γ7Γ7ΤΤ7~I~·將沁碘琥珀醯亞胺（1 34 t克，0.60宅莫耳）以單一部 # ^ "切加到8-氟-7-(2-氟-4-甲基苯 基胺基）咪唑並[l，2-a]毗啶缓 吸酉夂甲酯（172毫克，0.54毫 莫耳）於乙膳（10毫升）的〈容、、存 4欣，於i 0分鐘的攪拌之後， 產生濃稠的沈殿物。將懸浮液LV 7^ ^ ^
〜/于/夜以乙酸乙酯稀釋，以硫酸氫 鈉、飽和的碳酸氫鈉、水、濃鹽水清洗，並且在硫酸鈉上 乾燥。〉辰細付到所要的產物，為黃色固體（2 4 1毫克，1 〇 〇
% )。情測到 MS APCI ( + ) m/z 444(M+1) ojNMR^OO MHz，CD3〇D) 5 8·78 ( s，1H) ，7.62 ( s，1H) ，6.95 ( m， 3H)，4.00(S，3H)，2.33 ( s，3H);丨9F NMR ( 376 MHz， CD3OD) - 131.1 1 ( s，IF) ’ - 146.71 ( s，IF)。 步驟B · 8 -氟- 7- (2 -氣-4-甲基笨基胺基）-3 -s曱基石夕烧 基乙块基咪唾並Π ,2-alDH；p定-6-魏酸曱酯之製備••將四氫呋 120 200526607 喃（1.0毫升）、二異丙基胺（95微升，0.68毫莫耳）及三 甲基曱矽烷基乙炔（38微升，0.27毫莫耳），加到8-氟-7-(2· 氟-4-甲基苯基胺基）-3-碘咪唑並[l，2-a]毗啶-6-羧酸甲酯 (100毫克，0.23毫莫耳）、CuI (4·0毫克，0.23毫莫耳） 及PdCl2(PPh3)2 ( 16毫克，0.23毫莫耳）的混合物中。將溶 液於室溫攪拌16小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，以飽和的 石厌酸氫納（3 X )、濃鹽水（2 X )清洗，在硫酸鈉上乾燥， 並且濃縮成深棕色固體。快速管柱層析（4〇 : 1的二氣甲燒 /甲醇），得到所要的產物（30毫克，32% )，為黃色液體。 谓測到 MS APCI ( + ) m/z 414 ( M+1 )。4 NMR ( 400 MHz， CDC13) 5 8.77 ( s，1H)，8.61 ( s，1H)，7·80 ( s，1H)， 6.90( m，3H)，4.00( s，3H)，2.32( s5 3H)，0.33( s，9H); 19F NMR ( 376 MHz，CDC13) - 129.12 ( s，IF)，一 141.99 (s，IF) 〇 步驟。· k·心炔基·_8·氟-7-(2-氟·4-甲某1其胗筝、,^ 吡嘴-6-後酯之製備：將碳酸鉀（70毫克，〇.5 ! 毫莫耳）加到8-氟-7-(2_氟-4_甲基苯基胺基）_3_三曱基矽烷 基乙炔基咪唑並[l，2-a]毗啶羧酸甲酯於甲醇（5毫升）的 溶液，並且於室溫攪拌2小時。將混合物以乙酸乙醋稀釋， 以濃鹽水（3x)清洗，在硫酸鈉上乾燥’並且濃縮成栋色 殘留物。快速管柱層析（二氣甲烷至8〇: 1的二氯曱烷/甲 S孕）’得到所要的產物（16毫克，65%)，為黃色液體。 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 342 ( M+1 )。 步驟D: 氟基胺某）峨峰光 121 200526607 「1,2 - a 1吡啶-6 -羧酸曱—m製Jt :將3-乙炔基_8-氟-7-(2-氟 -4-甲基苯基胺基）咪唑並[l，2-a]毗啶-6-羧酸曱_ ( 16毫克， 0.(M7毫莫耳）及l〇%Pd/C ( 5毫克）於氫氣氣氛下的混合 物（球形短頸玻璃容器），劇烈攪拌1小時。將混合物經 由以二氣曱烧潤洗的塞子而過濾以及濃縮，得到所要的產 物（14毫克，86% )，為黃色泡床。偵測到MS APCI ( + ) m/z 346( M+l )° ]H NMR( 400 MHzj CDC13) Q 8 51( s5 1H) ^ 8.31(s，1H)，7.38(s，1H)，6.91(d，1H)，6.84(s，2H)， 3.97(s，3H)，2.86(q，2H)，2.30(s，3H)，i.43(t，3H)。 步驟E : 3 -乙—基-8-氟- 7-(2 -氟-4 -曱基苯基胺基）口米n坐並 「1，2-a"IDl：h咬-6-魏酸（2-經基乙氣基）醯胺之製備:將 3-乙基 -8 -氟- 7- (2 -氟-4 -甲基苯基胺基）喃唾並[i，2-a][]比σ定-6-叛酸甲 酯（14毫克，0.041毫莫耳）根據實施例21的步驟Α及實 施例3的步驟B而轉換成所要的產物，以得到所要的產物 (鹽酸鹽）為褐色固體（9毫克，5 1 %兩步驟）。偵測到 MS APCI( +) m/z 391 ( M+1 ) 〇 NMR( 400 MHz，CD3OD) δ 8.63 ( s，1H) ，7.65 ( s，1H) ，7.16 ( m，1H) ，7.01 ( m， 2H)，4.04(brs，2H)，3.79(brs，2H)，2.97(q，2H)， 2.3 5 ( s，3H)，1.45 ( t，3H) ; 19F NMR ( 3 76 MHz，CD3OD) 5 - 127.69 ( s，IF)，- 1 55.07 ( s，IF)。 實施例24
122 ;200526607 7-(4-漠-2-氯本基胺基）-8-氣-3-甲基-口，2,4】三0坐並 [4,3-a】吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺（53a)之合成 合成化合物5 3 a的反應方案顯示於第14圖。 步驟A : 4_(4jJ臭-2-氯苯基胺某V夂氣-6-眺菸鹼酸乙酯 (49)之製備_ : 4-(心溴-2-氣苯基胺基）_5,6_二氯菸鹼酸乙酯 (48)是從4-(4->臭-2-氣苯基胺基）·5,6-二氣於驗酸，藉由 標準方法而製備。將肼單水合物（0 · 5 9毫升，12 · 1 6毫莫耳） 加到4-(4-溴-2-氣苯基胺基）·5,6-二氣菸鹼酸乙酯（48) (1.72克，4.05毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基乙醯胺（20毫升） 的溶液中。於90°C攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至 室溫，並以乙酸乙酯稀釋。將有機層以水及濃鹽水清洗、 乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。藉由利用Biotage系統（20 : 1 的二氯曱烷/乙酸乙酯）的快速管柱層析之純化，得到所要 的產物（307毫克，18% )。 步驟B : 7-(4_溴-2-氯茉某胺基）-8-氯-3-曱基-「1,2,41三 唑並『4,3-alDll啶-6-羧酸乙酯（51a)之製備：將醋酸酐（22 微升，0.238毫莫耳）於〇°C加到4_(4_溴-2-氯苯基胺基）-5-氯-6-胼菸鹼酸乙酯（49) ( 0.100克，0.238毫莫耳）及三 乙胺（66微升，0.476毫莫耳）於二氣甲烷（2.5毫升）的 溶液，然後使溶液回溫至室溫，得到化合物50a (未分離）。 10分鐘之後，逐滴加入p〇Ci3 ( 87微升，〇·952毫莫耳）， 並使反應混合物回溫至室溫。1 6小時之後，將反應混合物 加熱至迴流’並且攪拌3天。將反應混合物冷卻至室溫並 123 :200526607 且濃縮。將殘留物以乙酸乙酯稀釋，加入飽和的碳酸氫鈉， 並將混合物攪拌20分鐘。將層分離，並將有機層以濃鹽水 清洗。將水溶性清洗液以乙酸乙酯回萃取。將結合的有機 萃取物乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。藉由利用Biotage系統（9 · 1的二氯曱烷/乙酸乙酯）的快速管柱層析之純化，得到化 合物51a ( 80毫克，75% )。 步驟 C ·· 7-(4二漠氮-3-甲基-Γ1·2ι41 二一 唑並「4』:a·啶-6-羧皇（:將氳氧化鈉（715 微升，1 Μ溶液）加到7-(4-溴-2-氯苯基胺基）_8_氣甲基 鲁 -[1，2,4]三唾並[4,3-a]毗啶-6-羧酸乙酯（51a) ( 79毫克， I79毫莫耳）於3: !四氫呋喃··水（4·5毫升）的溶液。16 小時之後，將反應混合物倒入分離漏斗，以濃鹽水稀釋， 並以1 Μ鹽酸而酸化至約pH 2。將水溶液層以丨··丨乙酸乙 醋/四氫呋喃萃取。將結合的有機萃取物乾燥（硫酸鈉）以 及濃縮，並將殘留物直接用於下個步驟而無須進一步純化。 步驟 D : 唑並咳 氣麗胺（53a)之.,：· 化合物53a是如實施例2之說明，利用氣苯基胺 基氣-3-甲基-[1，2,4]三唑並[4,3__比咬冬緩酸（52a)而
124 -200526607 7-(4-溴-2-氣苯基胺基）·8-氣-3-甲基-丨1，2,4】三唑並 【4,3-a】Dft咬羧酸（2·羥基乙氧基）醯胺（54a)之合成
合成化合物54a的反應方案顯示於第14圖。化合物54a 是如此處之說明，以7-(4-溴·2-氯苯基胺基）·8•氣-3-甲基 -[1，2,4]二。坐並[4,3-a]B比啶-6-羧酸（52a)開始而製備，得到 1宅克（2% ’兩步驟）的所要產物（54a )。债測到MS APCI (-)m/z 472，474，476 ( Μ- ; C卜 Br 模式）。 實施例2 6
7·(4-溴-2-氣苯基胺基）-8·氣-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】吡啶 -6·羧酸環丙基甲氧基醯胺（53b)之合成 合成化合物53b的反應方案顯示於第14圖。 步驟A · 卞基·7_(4·溴-2 -氣笨基羞基？ Μ二 吡^^龍甲酯丄U.U. :將苯基乙醯氣 (152微升，1.148毫莫耳）於〇°C加到4·(4•溴_2_氣苯基胺 基）-5-氣-6-肼菸鹼酸乙酯（49) ( 0.233克，〇·574毫莫耳） 及二乙胺（160微升’ 1.148毫莫耳）於二氣甲烷（5·7毫升） 的溶液。於回溫至室溫之後，加入另外57微升的苯基乙醯 氯。6小時之後，將反應混合物〉農縮，並以乙酸乙酯稀釋。 將有機層以水及濃鹽水清洗、乾燥（硫酸鈉）以及濃縮。 200526607 將殘留物（50b )以二氣乙烯（2毫升）稀釋，並加入p〇cl3 (456微升，5.082毫莫耳）。於迴流攪拌I]小時之後，將 反應混合物冷卻至室溫並且濃縮。將殘留物以乙酸乙酷稀 釋，加入飽和的碳酸氫鈉，並將混合物攪拌2〇分鐘。將所 得的固體藉由過濾而收集，得到所要的產物（5 lb ) ( 97毫 克，30% ) 〇 步驟 B : 唑並(53b)之制A: 化合物53b是如實施例24步驟c及實施例2之說明，利用 3，卡基-7_(4-漠冬氯苯基胺基氣-[15254]三唑並[4,3_a]批 啶-6-羧酸甲酯（5ib)作為原料而製備，得到5毫克， 兩步驟）的所要產物（53b )。偵測到Ms Apci ( _ )以z 558， 560，562 ( Μ- ; α、Br 模式）。lH NMR ( 4〇〇 MHz，cdcw (5 8.22(s，lH)，7·30( m，6H)，6 5〇(d，lH)，4.53(s， 2H)，3.49(m，2H)，0·94(πΐ5 1H)，〇义（叫2 ’ 0.19 ( m，2H) 〇 實施例27
6-(2-氣笨基胺基）-7-氟_3-曱基苯並[c]異聘唑羧酸 (56)之合成 合成化合物56的反應方案顯示於第ι5圖。 .200526607 步驟A : 氟-3-甲某芏祓rcl旦啊岫 -5-羧.麗.f_jl」55 )之:將疊氮化鈉（128毫克，1.95 毫莫耳）加到5-乙醯基-2-(2-氯笨基胺基>3,4_二氟苯甲酸 甲醋（6) ( 601毫克，！·59毫莫耳）於3 : i丙嗣：水（16 毫升）的混合物中，並且加熱至迴流。16小時之後，將反 應混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯及水稀釋。將有機層 以水稀釋、乾燥（硫酸鎂）以及濃縮。將所得的殘留物以 水（8毫升）稀釋，並且加熱至迴流。5小時之後，將混合 物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯稀釋。將有機層以水清洗、籲 乾爍（硫酸鎂）以及濃縮。藉由利用Bi〇tage系統（2〇%乙 酸乙酯於己烷）的快速管柱層析之純化，得到所要的產物 (55 ) ( 410 毫克，77% )。 步驟B ·· 基胺某甲某笼並Μ異啤4 ϋ酸（之製倚_ :將氫氧化鋰（0.60毫升，1 Μ溶液 於水）加到6-(2-氯苯基胺基）_7•氟_3_曱基苯並[c]異腭唑_5_ 緩酸甲醋（55) (1〇〇毫克，〇·299毫莫耳）於6:ι四氫呋 喃/水（3 · 5毫升）的溶液。1小時之後，將反應以i Ν鹽酸鲁 而S欠化至pH 1，以水稀釋，並以乙酸乙g旨萃取。將結合的 有機萃取物以水清洗、乾燥（硫酸鎂）以及濃縮，得到所 要的產物（56 ) ( 87毫克，91% )。偵測到MS APCI (-) m/z 319，321 ( M+ ; Cl 模式）。】H NMR( 400 MHz，CD3〇D) 5 8.45(s，1H) ’7.38(dd，6H)，7.20(m，lH)，6·91(ηι 2H)，2.88( s，3H) ; 19f NMR( 3 76 MHz，CD3〇D) - 136.40 127 -200526607 實施例28
6_(2_氣苯基胺基）-7_氟_3甲基苯並丨c】異聘唑_5羧酸 (2-羥基乙氧基）醯胺（57a)之合成 化合物57a是如第15圖所示，利用6_(2_氯苯基胺基）_7_ 氟-3-甲基苯並⑷異聘唑_5•羧酸（％)而製備，得到35毫 克（44义）的所要產物。偵測到MS APCI ( - ) m/z 388，390 (M+ ’ C1 ㈡式）。NMR ( 400 MHz，CD3OD) 6 7.73 ( s， 1H) ’7·36(ά，1Η)，7.17 (t，lH)，6.89 (t，lH)，6.81 (机 1H) 3·72 ( d，2H)，2.87 ( s，3H)，1.15 ( m，1H)， 〇 54( d，2H)，0·26( d，2H) ; 19F NMR( 376 MHz，CD3OD) 一 1 35.08 ( s) 〇 實施例29
(氣本基胺基）_7-氟_3-曱基苯並[c】異聘n坐叛酸環 丙基甲氧基醯胺（57b)之合成 化合物57b是如第15圖所示以及實施例2之說明，利 用卜（2-氣笨基胺基）-7•氟小甲基苯並[c]異聘唑_5•羧酸 128 200526607 (56 )而製備，得到35毫克（44% )的所要產物。债測到
MS APCI (-) m/z 388，390 ( M+ ; C1 模式）。NMR ( 400 MHz，CD3OD) (5 7.73( s，1H)，7.36( d，1H)，7.17( t，1H)， 6.89( t，1H)，6.81( dd，1H)，3.72( d，2H)，2.87( s，3H)， 1.15 (in，1H) ’ 0.54 (d，2H)，0.26 (d，2H) ; i9F NMR (376 MHz，CD3OD) - 135.08 ( s)。 實施例30
7-(4-溴-2-氣本基胺基）4-氣-3_甲基胺基甲基咪嗤並 [l，2-a]毗啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺（63)之合成 化合物63的合成是如第16圖所示。 父驟A · K4·/臭苯基胺基）-8-氧-3 -甲酼基咪唑並
氯苯基胺基）-5-氣菸鹼酸甲酯（28) ( 1〇6克，2·72毫莫耳） 及2_氣-丙酸（587毫克，5.43毫莫耳） 及2-氣·丙醛 的懸浮液，加熱至
體（0.436 克，36% )。 而分離，得到所要的產物為黃色固 須測到 MS(APCI+) m/z 442，444， 129 :200526607 446 ( M+ ; Cl、Br 模式）。 步驟B : 笨基胺基V8-氢-3-甲某胺基曱基 ϋ並Π魏酸甲酯（59 )之嘴:將7-(4-溴-2- 氯苯基胺基）-8-氣-3-曱醯基咪唑並[丨，2_a]毗啶_6-羧酸甲酯 (58 ) ( 25毫克，0.056毫莫耳）、醋酸（7微升，0.1 1毫 莫耳）及甲基胺（2.0 Μ溶液於四氫呋喃，56微升，0.11 毫莫耳）的懸浮液攪拌〇·5小時。加入三醋酸基硼烷鈉（36 宅克’ 0· 1 7毫莫耳），並使溶液攪拌隔夜。將反應混合物 濃縮至乾燥，藉由快速管柱層析而純化（二氯甲烷，然後 _ 1 0 : 1的二氯甲烧/甲醇），得到所要的產物為黃色固體（j 2 笔克 ’ 46% )。偵測到 MS( APCI+) m/z 455,457,459( Μ+ ;
Cl、Br 模式）。 步驟C : 漠-2-氣茉某胺某第三-丁氣基羰基 iAiiAX甲棊1_8二氯咪唑並n.2-alDi:h啶-6-羧酸甲酯C 60 ) ··將二碳酸-二-第三-丁基酯（6毫克，0 029毫莫耳） 及三乙胺（4微升，0.029毫莫耳）加到7-(4-溴-2-氣苯基胺 基）-8-氯-3-甲基胺基甲基咪唑並[丨义叫毗啶_6_羧酸甲酯 _ (59) ( 12毫克，〇 〇26毫莫耳）於二氣曱烷的溶液。使溶 液於室溫攪拌〇·5小時，之後，HPLC分析顯示反應已完成。 容液旋轉蒸發至乾燥，得到所要的產物為黃色泡沫（15 $ 克’定量）。偵測到 MS( APCI+) m/z 557，559，561 ( Μ+ ; CM、Br 模式）。 步驟D : K4-溴-2-氣笨基胺基V3-f(第三-丁氪篡锶其 氩咪唑並 n,2-alDH;啶-6-羧酸（6]、夕 f 130 -200526607 i :將氫氧化鈉（1·〇 Μ水溶液，0·16毫升，〇.16毫莫耳） 加到7-(4-漠-2-氣苯基胺基）_%[(第三_丁氧基羰基甲基胺基） 甲基]-氯味哇並[1，2_a](][：t咬魏酸甲酯（6〇 ) ( 1 5毫克， 〇·026毫莫耳）於4 : 1甲醇：水（5毫升）的溶液。當反應 完成時，將溶液以水稀釋，藉由加入丨·〇 M鹽酸水溶液而酸 化至pH 3，並以乙酸乙酯萃取。將有機萃取物在硫酸鈉上 乾秌、過濾、在真空中濃縮，得到所要的產物為白色結晶 固體（12 毫克，84% )。偵測到 MS ( APCI-) m/z 54 卜 543， 545 ( Μ- ; a、Br 模式）。 _ 步驟E : 苯j胺基）_8_氣_6_琿丙基甲1篡 羞並啶^基甲基1甲基氨基甲酸繁三_ XAj|_L02)之製備:將EDCI ( 6毫克，0.033毫莫耳）及 H〇Bt (5毫克，〇·〇33毫莫耳）加到7_(心溴_2_氯苯基胺 基[(第三_丁氧基羰基甲基胺基）甲基]·8_氣咪唑並 定-6-緩酸（61)於二曱基乙醯胺（〇·4毫升）的溶液。使 ’、色/谷液於室溫授拌〇·5小時，之後，加入〇_環丙基甲基 I基胺（6毫克，0.066毫莫耳）及三乙胺（6微升，〇.〇44 _ 毛莫耳），並使溶液攪拌隔夜。將反應混合物以乙酸乙g旨 手’以水、飽和的氣化銨水溶液、飽和的碳酸鉀水溶液 及钱鹽水清洗。將有機相在硫酸鈉上乾燥、過濾、在真空 中钱縮’得到所要的產物為黃色殘留物（丨丨·5毫克，85% )。 價 /則到 MS ( APCI+ ) m/z 612，614，616 ( Μ+ ; Cl、Br 模 式）。 步驟F : 溴-2-氯笨基胺基V8-氢·3-甲篡胺基甲i 131 200526607 咪唑並酸環丙暴甲 口米。坐並n，2-a而。定·3_基甲基]甲基氨基甲酸第三-丁基醋 (62 )於1 . 1二氯甲烷/三氟醋酸中的溶液攪拌2小時。將 溶劑在減壓下移除，並將殘留物再溶解於乙酸乙酯。將有 機溶液以飽和的碳酸鉀水溶液及濃鹽水清洗。將水溶性清 洗液以乙酸乙醋回萃取。將結合的有機萃取物在硫酸鈉I 乾燥、過滤以及在真空中濃縮，得到所要的產物為黃色固 體（8毫克，83% )。摘測到廳（Apci+)所^512，514， 516 ( M+ ; C卜 Br 模式）。】H NMR ( 4〇〇 MHz，甲醇- (58.72(s，lH) ，7.58(s，ih) ，7.54(s，1H) ，7.25(d， 1H)，6_55(d，lH)，4.23(s，2H)，3.67(d，2H)，2·51 (s，3H)，1·13(πι，ιη)，〇5〇(d，2H)，〇24(d，2H)。 實施例31
ci
Br 6-(4-溴-2-氣苯基胺基）吡唑並丨^4】吡啶羧酸（2羥 基乙氧基）醯胺（73a)之合成 化合物73a (其中W= Br，Y= C1以及X= Η)可如第 1 7圖所示而製備。 實施例32 132 -200526607
6-(4-溴氣苯基胺基）_%氟吡唑並丨〗，5々】吡啶-s_羧酸 (2-羥基乙氧基）醯胺（73b)之合成 化合物73b (其中w= Br，Y= C1以及X= F)可如第 1 7圖所示而製備。 實施例33
磷酸單（2-{[7-(4_溴_2_氣苯基胺基）-8_氣咪唑並丨 Dtt啶羰基]胺氧基}乙基）酯（W)之合成 化合物74的合成顯示於第18圖。將7_(4_溴_2_氟笨基 胺基）_8_氣咪唑並[l，2_a]毗啶羧酸（2-羥基乙氧基）醯胺 _ (33a) (100毫克’0.234毫莫耳）、四唑（23毫克，0.327 耄莫耳）及二異丙基氨基磷酸-二-第三-丁基酯（〇〇96毫 升’ 0.3 04毫莫耳），在乾燥的氮氣氣氛下溶解/懸浮於3〇 毫升的無水DMF。將反應混合物攪拌3小時，之後，將反 應冷卻至-78°C，並加入第三-丁基過氧化氫（〇1〇〇毫升， 70%溶液於水中）。然後移除冷卻浴，並使反應緩慢地回 溫至室溫’並且反應隔夜。然後將反應混合物在乙醚/乙酸 乙醋（5 : 1 )的溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。保 133 :200526607 留有機層，益以1 〇 %亞硫酸納水溶液、水（三次）及最後 的濃鹽水而速續清洗。將所得的有機層在硫酸鎮上乾燥、 過濾以及在真空中？辰細。將殘留物在乾燥的氮氣氣氛下溶 解於3毫升的TFA/DCM ( 2 · 1 )溶液。將反應於室溫攪拌 約2小時，之後，在真空中》辰备§，並將所得的殘留物在甲 醇中攪拌約1小時。將灰白色的固體經由抽氣過濾而收集， 以曱醇再以s文乙s曰4洗，然後風乾，得到所要的化合物 (74)。
實施例34 #
根據實施例1 2 3步驟D的替代合成中所說明的步驟，而 134 1 -(4-溴-2_氣苯基胺基）-8-曱基咪唾並丨1，2-&】卩比咬_6-叛 2 酸 3 化合物是藉由以下所示的途徑而合成。 :200526607 將 4,6-二氯-5-甲基於驗酸（/· c/zem· 36 : 953-957 ( 1999 ))轉換成7-(4-溴-2-氯苯基胺基）-8-曱基咪 唑並[l，2-a]毗啶-6-羧酸。經測定，將疊氮化鈉加到4-(4_溴 -2-氣苯基胺基）-6-氣-5-甲基終驗酸甲酯中間產物，需要加 熱至50°C，其產生所要的甲酯、6-疊氮基-4-(4-溴-2-氣苯基 胺基）-5 -甲基菸鹼酸甲酯及對應的羧酸之可分離的混合 物。偵測到 MS ESI ( + ) m/z 380，382 ( M+ ; CH、Br 模式）。 】H NMR ( 400 MHz，DMSO〇 5 9_46 ( s，1H)，9.40 ( br s，1H) ，8.25 (d，1H) ，8.12 (d，1H) ，7·79 (m，1H)， 7.42 ( dd5 1H)，6.80 ( d，1H)，2_07 ( s，3H)。 以下的化合物是如上述實施例之說明，在第一步驟中 利用4-溴-2-氟苯基胺而製備。
7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-8-甲基咪唑並[l，2-a]吡啶-6-羧 酸 偵測至MS ESI ( + ) m/z 364，366 ( M+ ; CM、Br 模式）。 丨 H NMR ( 400 mHz，DMS0〇 5 9·40 ( s，1H)，9.26 ( br s，1H)，8.22(d，lH)，8.10(d，lH)，7.61(dd，lH)， 7.29( dd，ih)，6.87( t，1H)，2.14( s，3H) ; 19F( 3 76 MHz， DMS0〇 — 125·7 ( s)。 實施例35 ;200526607
[6-(5-胺基-【I，3,4】聘二唑基）-8-氣咪唑並丨1，2。]吡啶 -7-基】-(4-溴·2-氟苯基）醯胺 化合物是藉由以下所示的途徑而合成。
步驟A : 7-(4-溴-2-氤菜基胺基）-8-氯咪唑# 之製備:根據實施例3步驟A所說明的偶聯 ir、件’而將7-(4 -臭-2 -氟苯基胺基）-8 -氣y米唾並[1，2-a]卩比。定 -6_羧酸轉換成醯胼。可選擇地，醯肼也可藉由與胼在乙醇 中迴峨，而從7-(4·溴-2-氟苯基胺基）-8-氣咪唾並[i，2_a]|]比 口定-6’酸曱酯中直接製備。偵測到ms ESI (+) w/z 398， 400 ( M+ ; c卜 Br 模式）。 步驟B :也二（5-胺二唑-2-基h8-氩咪唑t 基H4-溴基）醯胺之製備:將7_(4_溴 _2_氟笨基胺基）-8-氯咪唑並[Ha]吡啶·ό·羧酸醯肼（1〇〇毫 136 :200526607 < 克，0.25毫莫耳）懸浮於二腭烷（2毫升）。加入溴化氰（27
毫克，0.253毫莫耳），然後再加入碳酸氫鈉（21毫克，〇.25 爱莫耳）於水（1 · 2毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫 攪拌1 6小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和 的氣化鈉水溶液清洗，在硫酸鈉上乾燥以及濃縮，得到所 要的產物（97毫克，91% )，為白色固體。偵測到MS ESI (+ ) m/z 423，425( M+; CM、Br 模式）。NMR( 400 MHz， CD3OD) 58.98 (s，lH) ，7.95 (s，lH) ，7.61 (s，lH)， 7.33(d，1H) ’ 7.17( d，2H)，6.78( t，1H) ; 19F (376 MHz， ® CD3OD) - 128.6 ( t) 〇 實施例3 6
5·[7-(4-溴-2-氟苯基胺基氣咪唑並丨吡啶_ 基卜[1，3,4】聘二嗤·2-硫赶 化合物是藉由以下所示的途徑而合成。
7_(心溴氟苯基胺基氯咪唑並[Ha]吡啶-6_羧 137 •200526607
酸醯胼（50毫克，0· 13毫莫耳）懸浮於乙醇（2·5毫升）， 並且冷卻至0°C。加入二硫化碳（22毫克，0.29毫莫耳）， 然後再加入粉末狀的氫氧化鉀（7毫克，〇. 1 3毫莫耳）。將 反應混合物於0°C在氮氣下攪拌1小時，然後於室溫攪拌 3 0分鐘。然後使反應混合物迴流，並在氮氣下攪拌5天。 將反應混合物以水稀釋，並以1 Μ鹽酸水溶液而酸化至pH 1 -2。接著將這個混合物以乙酸乙酯萃取（2X )。將結合的 有機層以飽和的碳酸氫納水溶液、飽和的氯化納水溶液清 洗，在硫酸鈉上乾燥以及濃縮。粗產物的純化是藉由快速 管柱層析（二氯甲烷至15 :丨的二氣甲烷/甲醇之梯度）而 元成，然後以一乙及二氯甲院磨碎，得到所要的產物（1 7 毫克，3 1 % )，為黃色固體。偵測到则ESI ( + ) m/z 440， 442 ( M+ ; C卜 Br 模式）。NMR ( 400 MHz，DMSO〇 59.29(s，lH)，8.16(s，1H)，8.〇8(brs，lH) ,7.73 (s，1H)，7.49(d，1H)，7.15(d· 1H)，6·59〇, 1H); 丨 9F ( 376 MHz，DMSO〇 - 128.7 ( s)。
實施例37
5_丨7-(4- >臭-2_氟苯基胺基）-8_氣啼唑並丨…吡啶冬 基卜3H-[1，3,4]聘二唑-2-酮 化合物是藉由以下所示的途徑而合成 138 •200526607
羰基二咪唑 DMF，R丁 或 光氣 甲苯，迴流 將7-(4-溴-2-氟苯基胺基）_8_氣咪唑並以』^]毗啶羧 酸醯肼（373毫克，0.98毫莫耳），其係根據實施例35步 驟A而製備，溶解於二甲基甲醯胺（5毫升）。將羰基二咪 唑（166毫克，ΐ·02毫莫耳）以固體形式加入。將反應混合 鲁 物於室溫攪拌1小時。然後以乙酸乙酯稀釋，並以水清洗。 將水溶液層以乙酸乙酯回萃取（3 X )。將結合的有機層以 飽和的氣化納水溶液清洗，在硫酸鈉上乾燥以及濃縮。粗 產物的純化疋精由以乙酸乙g旨及二乙驗磨碎而完成。將所 得的固體過濾、以二乙醚清洗、收集以及在真空中乾燥。
將濾液濃縮、並且重複磨碎步驟。將固體結合，得到所要 的產物（334宅克’ 84% ) ’為頁色固體。偵測到MS ESI (+) m/z 408，410 ( M+ ; Br 模式）。iH NMR ( 400 MHz，籲 DMSO〇 (5 12.69( br s，1H)，9.05( s，1H)，8.1 1( d，1H)， 7.89(s5 1H)，7.67( s，1H)，7.51( dd5 1H)，7.20( d，1H)， 6.77( m5 1H) ; 19F( 376 MHz，DMS0〇 一 128 9( t，1F)，_ 139.5 ( s，IF)。 實施例38 139 200526607
[6_(5_胺基甲基-丨1，3,4】聘二唑-2-基）-8-氣咪唑並丨l，2-a] 卩比咬基]-(心溴-2_氟苯基）胺 化合物是藉由以下所示的途經而合成。
步驟A : 7-(1.1邊二2-氟茉某胺某V8-1唓唑並『1.2^^]^ 啶-6-羧酸N’-(2-氣〇酶基）醯腓之製備:將實施例35步驟A 的7-(4-臭-2 -氟苯基胺基）-8 -氯η米唾並[1，2-a]卩比咬-6-緩酸酿 肼（100毫克，〇·25毫莫耳）懸浮於二氣甲烷（2毫升）， 並加入4-甲基嗎啉（〇.〇4〇毫升，〇·36毫莫耳）。將混合物 冷卻至0°C，然後逐滴加入氯乙醯氯（0.029毫升，0.36毫 莫耳）。使反應混合物回溫至室溫，並在氮氣下攪拌1小 時。將反應混合物以小量四氫呋喃及甲醇潤洗至分離的漏 140 :200526607 ^ 斗，然後以乙酸乙酯稀釋。將有機層以水及飽和的氣化鈉 水溶液清洗，在硫酸鈉上乾燥以及濃縮。粗產物的純化是 藉由快速管柱層析（20 : 1的二氯曱烷/曱醇）而完成，得 到所要的產物（64毫克，54% )，為黃色固體。偵測到MS ESI ( +) m/z 474，476 ( M+ ; Cl、Br 模式）0 步驟B : 氟茉某脸篡V『8-氯-6-(5- fi甲莫 ：li.，3,4l聘^啥-2-基）咪唑並『1.2-alDH;啶-7-基1胺之智:將 7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-8-氯咪唑並[l，2-a]吡啶-6·羧酸 N -(2_氣乙醢基）醯胁（63毫克，〇13毫莫耳）懸浮於p〇ci3 鲁 (1毫升）。將反應混合物加熱至1 〇〇°C達8小時，在這期 間，反應混合物變成鮮紅色的溶液。將反應混合物冷卻至 至溫’並將溶劑在減壓下蒸發。將殘留物溶解於乙酸乙酿， 並以飽和的碳酸氫納水溶液、飽和的氣化鈉水溶液清洗， 在硫酸鈉上乾燥以及濃縮。將粗產物（38毫克，62% )用 於下個步驟而無須進一步純化。偵測到Ms ESI ( + )所" 456，458 ( M+ ; Cl、Br 模式）。 步驟C : £^:-(5-胺基1基-「1丄41膘二唑< · 至丄LlijJPl：卜定基"Κ4_ϋ氟笨基）胺之製備：將(4-溴_2咖 鼠笨基胺基Η8-氣-6-(5-氯甲基·|；ι，3,4]腭二唑_2_基）咪唑並 Ha]吡啶-7-基]胺（38毫克，〇〇83毫莫耳）溶解於四氫 呋喃（1毫升）。加入碘化鉀（14毫克，0 083毫莫耳）， 然後再加入氨水（7 Μ溶液於甲醇，〇·3〇毫升，2 〇8毫莫 耳）。將反應混合物於室溫攪拌16小時。將溶劑在減壓下 辛夕除，並將粗產物藉由快速管柱層析（2〇 :工的二氣甲产/ 141 ;200526607 曱醇至5 · 1之梯度）而純化，得到所要的產物（2 6毫克， 71% )，為黃色固體。偵測到MS ESI( + )所/z 437, 439( M+ ; CM、Br 模式）。4 NMR ( 400 MHz，DMSO-心）6 9.35 ( s， 1H)，8.33(s，1H)，8.17(d，lH)，7·70((1，1Η)，7·51 (dd，lH) ’7.16(d，lH)，6.65(t，lH)，3.94(s, 2H); 丨 9F( 376 MHz，DMSO〇 — :128.3( t)。 實施例39
2-{5-丨7_(4·溴_2_氟苯基胺基）_8_氟咪唑並【ΐ2"】吡啶 -6 -基卜丨1，3,4】聘二嗤-2-基胺基}乙醇 化合物是藉由以下所示的途徑而合成。
根據WO 04/056789所說明之方法，將實施例37的 >臭-2-鼠苯基胺基）_8·氣味嗤並[l，2-a] Dtt σ定冬 基]-3Η-[1，3,4]聘二唑-2-酮以兩步驟轉換成所要的產物。偵 測到 MS ESI ( + ) m/z 451，453 ( Μ+ ; Br 模式）。】H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8·96 ( s，1H ) ，8·42 ( s，1H)， 142 :200526607 1 8.13( d，1H)，7.98( t，1H)，7.64( d，1H)，7.5 5( dd，1H) 7.26( d5 1H)，6.87( m，1H)，4·78( t，1H)，3.5 6( q，2H) 3.30( m，2H) ; 19F( 376 MHz，DMSOO - 128.3( t，IF)， 139.6 ( s，IF)。 實施例40
N-{5-[7-(4 -溴-2_氟苯基胺基）-8-氟咪嗤並n，2-a】Bt咬 -6-基】-丨1，3,4丨腭二唑-2_基}-1^，_甲基乙烷-1，2-二胺 化合物是藉由以下所示的途徑而合成。
根據WO 04/056789所說明之方法，將實施例37的 5-[7-(4-溴_2_氟笨基胺基）_8_氣咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基]-3H-[1，3,4]聘二唑-2-酮以三步驟轉換成所要的產物，分 離成鹽酸鹽。偵測到 MS ESI ( + ) m/z 464，466 ( M+ ; Br 模式）。NMR ( 400 MHz，DMS0〇 6 9.26 ( s，1H)， 8.95 ( br s5 1H) ，8 · 86 ( br s，2H) ，8.39 (t，1H) ，8_25 143 200526607 (S, 1H) ^ 7.93(3, 1H) ^7.64(ddjlH) -7.36(d, 1H)， 7.mm，1H) ’3.59(q，2H)，3.17(m，2H)，2 59(t’，叫。 實施例41 5 羥基胺之製備 有效於合成本發明化合物的羥基胺可如下而製備·· TBS〇f^cr叫 TBso^p〇.NH2 ⑴·⑻小[2-(第三·丁基-二甲基發燒氧基）丙基】經基 胺及叫〜【2_(第三-丁基-二甲基錢氧基）丙基】經基胺 (S)-〇=2·(第三-丁基·二甲基石夕燒氧基）丙基]經基胺及 ()〇[2(第— 丁基—甲基钱氧基）丙基]經基胺是藉由 以下方法’分別從（SH_)_氧化丙 冲次化丙烯而製 備·’ 步驟A ·〔S)-1 _礎丙-2-醇芬（p、〗油 醋酸（12.8毫升，224毫莫耳）$彳以 咕〜… 旲斗）及⑻-㈠.或（RH+)-氧化丙 烯（16.0耄升，224毫莫耳），价沒丄， 、斗）依序加到冷卻至（TC的碘化 鋰（15.0克，112毫莫耳）於四氫咲 e 吹雨I 200笔升）的溶液。 使所侍的濃稠懸浮液回溫至室溫， i儿視祥1 6小時。將縣 浮液以乙醚稀釋，以水（3 ) ，曲碰,、 l3X)、飽和的碳酸氫鈉（3x)、 /辰j^水清洗，在硫酸納上乾燥 么廿A得到所要的產物 為貫色液體（19.5克，94% )。 步驟B : (S)-第三-j^p恤 ，"/一 基）二甲某石々 Ί及 (三-丁基- (2-蹲-1-甲焚7每 甲基矽烷之制 144 *200526607 复：將卩tt啶（9·5〇毫升，1 18毫莫耳）加到冷卻至〇。〇的（s)_ 或（R)-l-石典丙-2-醇（19.9克，107毫莫耳）及TBSC1 ( 1 7·0 克，113毫莫耳）於DMF ( 1〇〇毫升）的溶液。攪拌2天之 後，將溶液以己烷稀釋，以水（3x )及濃鹽水清洗。將水 溶性清洗液以1 : 1的己烷/乙酸乙酯回萃取。將結合的有機 相在硫酸納上乾燥。濃縮得到所要的產物為黃色液體（26.7 克，83% )。 步驟C : 第三-丁基-二曱某矽烷氧基）丙氳某1 差J引〇朵-I，3·二ij立第三-丁某_二甲基矽烷氣基）丙 · 1基1異P呆-1，3-士_|同之製備：將（S)_或⑻-第三-丁基_(2_ 石典-1-曱基乙氧基）二甲基矽烷（227克，75·4毫莫耳）、#-羥基酞醯亞胺（14.8克，90·5毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (15.8毫升，90.5毫莫耳）於75它加熱48小時。將溶液冷 卻至室溫，以水稀釋，並以！ ： ！的己烷/乙酸乙酯（2χ)及 二乙驗（2χ )萃取。將結合的有機萃取物以水（3χ )、濃 鹽水（2χ )清洗’在硫酸鈉上乾燥，並且濃縮成紅色液體。 粗產物是藉由快速管柱層析（二氯甲烷）而純化，得到所 _ 要的產物為黃色液體（12·8克，50% )。 步驟D : 丁基-二甲基矽烷氧基）丙某1 胺或甲某矽烷氣基）丙某请其 製備:將甲基醯肼（2」2毫升，39.9毫莫耳）加到（S)· 或（R)-2-[2-(第三-丁基_二甲基矽烷氧基）丙氧基]異吲哚 -1，3-二綱（12.8克，38·〇毫莫耳）於二氣甲烷（1〇〇毫升） 的溶液，並將所得的懸浮液授拌16小時。將懸浮液過遽以 145 :200526607 移除固體’並將濾液濃縮成黃色液體。快速管柱層析（2 : 1的己烧/乙酸乙酯）得到所要的產物為淡黃色液體（
克，82% )。偵測到 Ms APCI( + ) m/z 206 ( M+1 )。NMR ( 400 MHz，CDCl3) 55.44(brs，1H)，4〇3(m，iH)， 3.5 8( m，1H)，3.51 ( m，1H)，1.12( d5 3H)，0.90( s，9H)， 0.08 ( s? 6H ) 〇 (ii)以下的羥基胺是相似地從適當的端基環氧化物開 始製備。異吲哚_丨，3_二酮中間產物及最終的羥基胺是藉由 快速管柱層析而純化。 TBSOn(s^〇^NH2 TBSO^mx\ NH2
， J (S)-0-[2-(第二-丁基-二甲基矽烷氧基）丁基】羥基胺及 (R)-i>-[2-(第三-丁基-二甲基矽烷氧基）丁基】羥基胺 經基胺（（S)-〇-[2-(第三·丁基-二甲基矽烷氧基）丁基] 羥基胺及（R)-0-[2-(第三-丁基-二甲基矽烷氧基）丁基]羥基 胺）是分別從同對掌性的端基環氧化物（3)_及-環氧 丁烷而製備，其係藉由i，2-環氧丁烷的動力分割而獲得，如 丄CA㈣·心c· 124: 1307 ( 2〇〇2)之說明。偵測到ms APCI(+Wz 220 (M+1)〇lHNMR(4〇〇MHz，CDCl3) 55.41 (brs,2H) , 3.79(m, 1H) , 3.60(m52H) , 1.54 ’ 丨.44(m，1H)，〇.9〇(s, 9H)，〇 〇8(s，3h)， 0.07 ( s? 3H) 〇 146 :200526607
…[2-(第三-丁基-二甲基矽烷氧基）-3-甲基丁基】羥基胺 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 234 ( M+1 ) 。NMR ( 400 MHz，CDC13 ) 5 5·38 ( br s，2H)，3.64 ( m，3H)，1.75 (m，1H)，〇·9〇 ( m，15H)，0.08 ( s，3H)，0.05 ( s，3H)。 H〇丫〜〇爲 (⑴）·1-胺氧基·3,3-二甲基·丁- 2-醇 步驟Α : 二甲某-丁氧基）異吲哚_13_二 —'冬製复:將7^羥基肽醯亞胺（8.03克，49·2毫莫耳）及 一乙月女（6.90毫升，49.2毫莫耳）加到3,3-二甲基環 氧丁蛻（5_〇毫升，41.0毫莫耳）於DMF ( 1〇〇毫升）的溶 液將岭液於75 C加熱2天。使溶液冷卻至室溫，以乙酸 乙酉曰稀釋’ i以水（2χ )、飽和的碳酸舒（3X )、濃鹽水 (2x) 2洗，在硫酸鈉上乾燥，並且濃縮成橙色固體。利 、速s柱層;(—氣甲院）之純化，得到所要的產物為 白色固體（1.50克，14% )。 乂驟Β · 基丁 -2-醇之製備:將甲基 肼（0.31 *升’ 5 9〇毫莫耳）加到冷卻至代的2_(2_經基 =，3一-二甲基-丁氧基）異吲嗎]，3_二_(ι·47克，56〇毫莫耳） ^士甲烷（2〇笔升）之溶液。使白色懸浮液於室溫攪拌 J 加入一乙醚（50毫升），並將固體藉由過濾而移 147 •200526607 參 除。將濾液濃縮，以二乙醚稀釋，並將固體藉由過濾而移 除。再重複這個步驟兩次，並將最終的濾液濃縮，得到所 要的產物為黃色液體（0·643 克，86%)。】HNMR( 400 MHz， CDC13) 5 4.87 ( bf s，2H)，3.85 ( q，1H)，3.58 ( q，2H)， 0.93 ( s? 9H)。 I 0 人人ij〜〇、nh2 (iv)，（2·胺氧基乙基）氨基甲酸第三-丁基醋 步驟a :曱烷第三-χΑ基羱胺基乙酯之製借： 將甲烷磺醯氯（0,60毫升，7.76毫莫耳）加到冷卻至〇〇c的 (2-經乙基）氨基甲酸第三-丁基酯（ι·〇4克，6·46毫莫耳） 及三乙胺（1.35毫升，9.70毫莫耳）於二氣甲烷（35毫升） 之溶液。將溶液攪拌1小時，之後，以乙酸乙酯稀釋，以 飽和的碳酸氫鈉（2x)、濃鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥， 並且濃縮成濃稠的無色液體（1.37克，89% )。 步驟B : 氧-1，3-兰氫-異吲瞄-2-基化^ 三-丁氧暴i胺基L酯之製備：將象羥基肽醯 亞胺（1·12克，6.87毫莫耳）及三乙胺（〇·96毫升，6·87 笔莫耳）加到甲烷磺酸2·第三-丁氧基羰胺基乙酯（137克， 5·73耄莫耳）於DMF (2〇毫升）的溶液。將溶液加熱至μ ^達16小時，之後，使溶液冷卻至室溫。將溶液以乙酸乙 酉曰稀釋’以水（2χ)、飽和的石炭酸鉀（3χ)清〉先，在硫酸 鈉上乾燥，並且濃縮成橙色固體（747毫克，43% )，將其 148 :200526607 使用而無須純化。 步驟c : 安1基ϋ)氨酸第三-丁某§旨之劁 鱼· •標題化合物的合成是根據實施例41 ( i )的步驟d，利 用[2-(1，3-二氧-1ί3·二氫-異口引時-2-基氧基）乙基]氨基甲酸 第二-丁氧基羰胺基乙酯作為原料而進行，得到255毫克（71 % )的所要化合物，為黃色固體。ipj NMR( 400 MHz，CDC13 ) 5 5.50(brs，2H)，5.〇2(brs，lH)，3.71(t，2H)，3·36 (q，2H) 5 1.45 (s,9H)。 以下的羥基胺是相似地利用（3-羥丙基）氨基甲酸第三-丁基酯作為原料製備。 I 〇 人人N八〆"0為 Η (3_胺氧基丙基）氨基甲酸第三-丁基酯 lH NMR ( 400 MHz ^ CDC13 ) 5 5.41 ( br s? 2H) ，4.76 (br s，1H)，3.73 ( t，2H)，3·21 ( q，2H)，1.78 ( m，2H)， 1.44 ( s5 9H) 〇 人义 ilOC0,2 (v) · (3-胺氧基·2,2-二甲基丙基）氨基甲酸第三-丁基 酯 149 :200526607 步驟A ·· ^AA-2,2-:_甲_基丙基）氨基甲酸第三-丁某 -酷ϋ :將B〇c酐（13.07克，59.9毫莫耳）於四氫呋喃 (10毫升）逐滴加到3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇（5·15克， 49.9毫莫耳）及氫氧化鈉（2· 4〇克，59.9毫莫耳）溶解於1 :
1的四氫呋喃/水（5〇毫升）之溶液。將溶液於室溫攪拌72 小日守。將吟液在減壓下濃縮至約一半的反應體積。將剩餘 的溶液酸化至pH 6，然後以乙酸乙酯萃取（2χ )。將有機 萃取物以水、濃鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥以及濃縮，得 到所要的產物（1〇·2克，定量），為白色固體。 步驟B : 士-氧-1,3-二丨哚-2-某氳某心2 2-
二^甲基.丙基1氨羞第三-丁氧基羰胺基乙酯之劁借:將 二乙基偶氮二羧酸酯（8·26毫升，52 4毫莫耳）加到（3_羥 基二曱基丙基）氨基甲酸第三·丁基酯（10.2克，49.9 耄莫耳）、沁羥基肽醯亞胺（815克，49·9毫莫耳）及三 苯基膦（13.1克，49·9毫莫耳）於四氫呋喃（2〇〇毫升）的 溶液。將溶液於室溫攪拌16小時，之後，將溶液以二氯甲 烷稀釋，並且通過以二氣曱烷沖提的矽膠塞。將包含流份 的產物濃縮成黃色液體’將其藉由快速管柱層#(二氯甲 统至4: i的二氣甲烧/乙酸乙酿）而進一步純化，得到純的 所要產物（1.98克，11%)，為蠟質白色固體。
基酯之製備:標題化合物 的合成是根據實施例41 的步驟 D ’利用[3-(l，3-二氧-π二氣_異義-2_基氧基）·2,2·二甲 基丙基]氨基甲酸第三-丁基酿作為原料而製備，得到998毫 150 •200526607 # 克（80% )的所要產物，為淡黃色液體。1H NMR( 400 MHz， CDC13) 5 5.45( br s，2H)，4.94( br s，1H)，3.44( s，2H)， 3.03 ( br d5 2H) ，1.45 ( s，9H) ，0·88 ( s，6H)。 义A九〜nh2
H (vi) .(3-胺氧基-1-甲基丙基）氨基甲酸第三-丁基酯 步驟A : 3-胺基丁 之製備:將氫化鋁鋰（1.0 Μ於 四氫呋喃，43.8毫升，43 · 8毫莫耳）以1小時的時間，逐 · 滴加到冷卻至〇°C的3_胺基丁酸（2·26克，21.9毫莫耳）於 四氫咲喃（1 00毫升）的懸浮液。然後將溶液迴流1 6小時， 之後，使其冷卻至〇°C，並且藉由小心連續的加入水（2毫 升）、15%氫氧化鈉水溶液（2毫升）及水（2毫升）而終 止。將混合物攪拌1 5分鐘，並且經由石夕藻土而過渡，以四 氫呋喃清洗過濾墊。將濾液濃縮，得到所要的產物（1.43 克，73 % )，為澄清的油狀物。 步驟B : 11^胺氧基曱基丙基）氨基甲醢第三· H備:標題化合物的合成是根據上述實施例4 1 ( iii )的 步驟A、B及C，利用3-胺基丁-1-醇作為原料而製備，得 到998毫克（80% )的所要產物，為淡黃色液體。1h NMr ( 400 MHZ> CDC13) 5 5.39(br s5 2H) ^ 4.52 ( br s3 1H) 3.72( m，3H) ’ ΐ·7〇( m，2H)，1.43( s，9H)，1.14( d5 3H)。 (VU)以下的羥基胺是如w〇〇2/06213之說明而製備· 乙烯氧基乙基）羥基胺；〇_(2_甲氧基乙基）羥基胺； 151 :200526607 胺氧基-丙-1-醇；3-胺氧基-丙-1-醇；i-胺氧基·2-甲基丙-2-醇；1-胺氧基-3 -甲氧基丙-2-醇；3·胺氧基-1，1，1-三氟丙-2-醇；2-胺氧基·2-甲基丙-1-醇；（2-胺氧基乙基）甲基氨基甲酸 第三-丁基酯’·（Κ>Α2,2·二甲基-[1，3]二氧戊環-4·基甲基） 羥基胺；（S)-0-2,2-二甲基_[1，3]二氧戊環-4-基曱基）羥基胺。 (viii )以下羥基胺的異吲哚q，3·二酮中間產物是從適 當的烷基鹵化物及7V-羥基肽醯亞胺，藉由丄以 CAem. 37 : 827-83 0 ( 2000 )所說明的方法而製備：0•丙基 羥基胺；Ο-異丙基羥基胺；〇_環丙基甲基羥基胺。異吲哚 φ -1，3 -二酮是藉由上述方法而去保護。 (IX )以下的羥基胺是從市售的來源而獲得··甲氧基胺 鹽酸鹽；Ο-乙基羥基胺鹽酸鹽；〇·(第三_ 丁基）胺鹽酸鹽； 〇 -坤丙基胺鹽酸鹽。 本發明的其他化合物是顯示於第丨9A_丨9G圖。
以上的說明僅視為本發明原理之舉例說明。此外，由 於許多的修飾及改變對於熟悉於此技藝者將是顯而易見 的，因此，不希望將本發明限制在以上說明所示的精確解 釋及方法。因此，所有適合的修飾及等同物都可認為落入 本發明以下申請專利範圍所定義的範疇内。 當用於本說明書及以下的申請專利範圍時，名詞‘ 括及“包含”是希望具體指明陳述的特徵、完整事物 成份或步驟之存在’但它們並不排除_種或多種其他 徵、完整事物、成份、步驟或其群組之存在或加入。 152 :200526607 【圖式簡單說明】 納入此處並形成說明書一部份的附隨圖式，說明本發 明之非限制性的具體實例’並且與發明說明一起用於解釋 本發明的原理。 在圖式Φ ： 第1圖顯示合成化合物1 〇a的反應方案。 弟2圖顯示合成化合物12 a的反應方案。 苐3圖顯示合成化合物1 3 a的反應方案。 苐4圖顯示合成化合物12b的反應方案。 第5圖顯示合成化合物1 9的反應方案。 第6圖顯示合成化合物2 1的反應方案。 第7圖顯示合成化合物3 0的反應方案。 第8圖顯示合成化合物3 1的反應方案。 第9圖顯示合成化合物33a的反應方案。 苐1 0圖顯示合成化合物3 6 - 3 8的反應方案。 第1 1圖顯示合成化合物3 9的反應方案。 第1 2圖顯示合成化合物44a及44b的反應方案。 第13圖顯示合成化合物47a及47b的反應方案。 第14圖顯示合成化合物53a、53b及54a的反應方案。 第15圖顯示合成化合物57a及57b的反應方案。 第1 6圖顯示合成化合物63的反應方案。 第17圖顯示合成化合物73a及73b的反應方案。 第1 8圖顯示合成化合物74的反應方案。 弟1 9 A -1 9 G圖說明本發明的特定化合物。 153 200526607 【主要元件符號說明】(無）
154

Claims (2)

  1. 200526607 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物，
    及其醫藥上可接受的鹽、前藥及溶劑化物，其中： R1、R2、R7、R8、R9及Ri〇獨立地是氫、處素、氰基、 硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_0R3、 β -C(0)R3、-C(0)0R3、_NR4C(〇)〇R6、_〇c(〇)r3、_NR4s〇2R6、 _S02NR R4、-NR4c(〇)r3、_c(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、 -nr5c(ncn)nr3r4、-NR3R4、c】_Ci〇 烧基、c2_CiG 烯基、 炔基、C3-C1G環烷基、c3-C1G環烷基烷基、烷 基）、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基、雜環烷基、_0(CR4R5)m_芳基、_nr4(cr4r5)^ 芳基、-〇(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、 -0(CR4R5)m-雜環基或_NR4(CR4R5)m_雜環基，其中任何^亥等 _ 烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳美、 土 雜 _NR4S〇2R6、-S02NR3R4、_C(0)R3、-C(0)0R3、 -NR4C(〇)〇R6、_nr4c(〇)r3、_c(〇)nr3r4、 芳烧基、雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個咬 多個基團取代，該等基團係獨立地選自側氧基、_素、氛 基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、
    -NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳美 155 200526607 芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R3是氫、三氟曱基、C〗-CI0烷基、C2-C】〇烯基、C2-C〗〇 炔基、C3-C1G環烷基、C3-C1G環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、磷酸酯或胺基酸 殘基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自側氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、疊氮基、-nr’so2r’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’、 -C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’…、-NR’C(0)R，’、 -C(0)NR’R’’、-SR，、-S(0)R’’’’、-S02R’’，’、-NR’R’’、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； 或R3及R4與它們連接的原子一起形成4至10員碳環、 雜芳基環或雜環，其中任何該等碳環、雜芳基環或雜環， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、 -0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、-NR’C(0)R’’、-C(0)NR’R’’、 -S02R"’’、-NR’R’，、-NR’C(0)NR’’R，’’、-NR，C(NCN)NR’’R，、 -〇R’、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷 基； R’、R’’及R’’’獨立地是氫、低級烷基、低級烯基、芳基 及芳烷基，以及R’"’是低級烷基、低級烯基、芳基及芳烷 156 •200526607 基，或R’、R’’、R’’’或R’’’’的任兩個與它們連接的原子一起 形成4至1 0員碳環、雜芳基環或雜環，其中任何該等烷基、 烯基、芳基、芳烷基、碳環、雜芳基環或雜環，都可視需 要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選自鹵素、 氰基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷 基； R4及R5獨立地是氫或Ci-G烷基；或 R4及R5與它們連接的原子一起形成4至1 0員碳環、 雜芳基環或雜環，其中該烷基或任何該等碳環、雜芳基環 或雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係 獨立地選自i素、氰基、硝基、三氣甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、疊氮基、-nr’so2r’’"、-S02NR’R"、-C(0)R’"’、 -C(0)OR’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、-NR’C(0)R’’、 -C(0)NR’R’’、-S02R’’’’、-NR’R’’、-NR’C(0)NR’’R’’’、 -NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳 烷基、雜環基及雜環烷基； R6是三氟曱基、CVC10烷基、C3-Ci〇環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基，其中任何 該等烧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、 雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自側氧基、i素、氰基、硝基、 三氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、-nr’so2r’’’’、 -S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、 157 200526607 -NR’C(0)R，’ 、 -C(0)NR，R’’ 、 -S02R’，’’ 、 -NR’R’ 、 -NR C(0)NR R 、-NR C(NCN)NR R 、-OR、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； W 是雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、_C(0)NR3R4、 -C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、-c(o)(c3-c10 環烷基）、 烧基）、-C(0)(芳基）、_c(0)(雜芳基）、-C(0)(雜 環基）及CR3OR3，其中任何該等雜芳基、雜環基、_c(〇)〇R3、 -C(0)NR3R4、-C(0)NR40R3、-c(0)R40R3、-c(o)(c3-c10 環 烷基）、-ccoxc^Cio 烷基）、-c(o)(芳基）、-c(o)(雜芳基） 及-c(o)(雜環基）、CR3OR3，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自-NR3R4、-OR3、-R2、Ci-C1() 烷基、C2_C10烯基及C2-C10炔基，其中任何該等cVCio烷 基、C2-C1G稀基及C2-Ci〇炔基，都可視需要以一個或多個 獨立地選自-NR3R4及-OR3的基團取代； m是0、1、2、3、4或5;以及 j是0、1或2。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是2-C卜 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7是Me、 NH2 或 Η 〇 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8是Br或 cn〇 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9是F。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 W是 -C(0)OH、-C(0)NH0CH2-(環丙基）、-C(0)NH0(CH2)20H 或 200526607 -conh(so2)ch3。 7.如申請專利範圍第1項之化合物， 具有式：
    8.如申請專利範圍第1項之化合物， 具有式： Η
    9.如申請專利範圍第1項之化合物， 具有式： Η
    10·如申請專利範圍第1項之化合物 ，具有式： Η
    159 200526607 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物，具有式：
    1 2.如申請專利範圍第1項之化合物，具有式： Η
    1 3.如申請專利範圍第1項之化合物，具有式：
    14.如申請專利範圍第1項之化合物，具有式： Η
    1 5.如申請專利範圍第1項之前藥，其包括式I化合物 共價連結到胺基酸殘基。 160 .200526607 1 6 ·如申％專利範圍第1 纈胺酸。 、之則枭’其中胺基酸殘基是 1 7 ·如申請專利範圍第兄# 貢之月樂，其中該前華是τ 化合物的磷酸酯。 ，、甲4月〗条疋式I 18. —種組成物，苴句 ^ ^ . /、 申％專利範圍第1項之化合物 及醫樂上可接受的載劑。 卿 19·-種抑制哺乳動物的舰活性之方法其包括 有效於抑制該MEK活性 、 1項之化合物投予該哺乳動物。 犯圍弟 20.-種治療哺乳動物的過度增生疾病之方法， 將有效於治療該過度 括 範 θ生疾病之里的一種或多種申請專利 項之化合物投予該哺乳動物。 21· 一種式（II)化合物，
    II 及其醫藥上可接受的鹽、前藥及溶劑化物，其中： 本R R、r7、r8、r9、Rl0及Rl丨係獨立地選自氫、鹵 $氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 ® 氮基、-〇R3、_c(〇)r3、-C(〇)〇r3、_nr4c(〇)〇r6、 _〇c(0)r3、-nr4so2r6、-so2nr3r4、-NR4C(0)R3 -C(0)nr3r4、-nr5c(0)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4 基、CrCiG 稀基、c2_Ci。快基、cvc^環院基、C3 161 200526607 環烷基烷基、4(〇)」（<:「0：6烷基）、·scoxkcWl芳基、芳 基 务纟元基、雜务基、雜芳烧基、雜環基、雜環烧基、
    -0(CR4R5)m•芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、·oewh·雜芳 基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基…〇(CR4R5)m·雜環基或 -NR4(CR4R5)m_雜環基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、 環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜 環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團取代，該等 基團係獨立地選自側氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、 二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4s〇2R6、_Sc^nr3r4、 -C(0)R3> -C(〇)〇r3. -〇C(〇)R3. -NR4C(0)0R6> -NR4C(0)R3 ' -C(0)NR3R4. -NR3R4^ -NR5C(〇)NR3R4> -NR5C(NCN)NR3R4 ^ -OR3、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環 烷基；
    或R7及R11與它們連接的原子一起形成4至1〇員飽 和、不飽和或部份飽和的碳環或雜環，其中任何該等飽和、 不飽和或部份飽和的碳環或雜環，都可視需要以一個或多 個基團取代，該等基團係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、 二乱曱基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、疊氮基、·nr，s〇2R，，’， -S02NR R , >C(0)R > -C(〇)〇R\ .〇C(〇)R _NR C(〇)〇Ri^^ -NRC(〇)R”、-c(〇靡，R’，、-s〇2R’，’，、_NRR，，、 -NR，C(0)NirR’，，、_nr，c(Ncn)nr，，r，，，、_QR，、芳基、雜芳 基、芳3烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R疋璲自氫、二氟甲基、Km烷基、c2_c】〇烯基、 C2 c10炔基、C3-Ci〇環烷基、c”c】〇環烧基烷基、芳基、芳 162 200526607 烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、磷酸酯及 胺基酸殘基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團取代， 該等基團係獨立地選自側氧基、i素、氰基、硝基、三氟 曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr’so2r’’’’、 -S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR，C(0)0R’’’’、 -NR’C(0)R’’、-C(0)NR’R’’、-SR’、-S(0)R’’’’、-S02R’’’’、 -NR’R’’、-NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、 芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； 或R3及R4與它們連接的原子一起形成4至10員飽和、 不飽和或部份飽和的雜環，其中任何該等飽和、不飽和或 部份飽和的雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該 等基團係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟 甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、 -C(0)R’ 、-C(0)0R’ 、-0C(0)R’ 、-NR’C(0)0R’’，’ 、 -NR’C(0)R’’ 、 -C(0)NR’R’’ 、 -S02R’’’’ 、 -NR’R’’ 、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R’、R’’及R’’’係獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、 芳基及芳烷基； R’’’’是選自低級烷基、低級烯基、芳基及芳烷基； 或R、R 、R 或R 的任兩個與它們連接的原子一起 形成4至10員飽和、不飽和或部份飽和的雜環，其中任何 ^200526607 '該等烷基、烯基、芳基、芳烷基、飽和、不飽和或部份飽 和的雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團 係獨立地選自i素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基； R4及R5獨立地代表氫或烷基； R6是三氟甲基、C〗-C10烷基、C3-Ch)環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基，其中任何 該等烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基或雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自側氧基、鹵素、氰基、硝基、 三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、 -S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R，、-0C(0)R’、-NR，C(0)0R’’’’、 -NR’C(0)R’’ 、 -C(0)NR’R，’ 、 -S02R’’’’ 、 -NR’R’ 、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； W是選自雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、-C(0)NR3R4、 -c(o)nr4or3、-c(o)r4or3、-c(o)(c3-c1()環烷基）、 烷基）、-C(0)(芳基）、-C(0)(雜芳基）、-c(0)(雜 環基）及-CR3OR3，其中任何該等雜芳基、雜環基、 -C(0)OR3、-C(0)NR3R4、-C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、 -C(0)(C3-Ci〇 ί哀;J:完基）、-C(0)(Ci-C】〇 烧基）、-C(0)(芳基）、 -C(0)(雜芳基）及- C(0)(雜環基）及-CR3OR3，都可視需要以一 個或多個基團取代，該等基團係獨立地選自-NR3R4、-OR3、 164 200526607 -R、c,-c10烷基、c2_Ci〇烯基及C2_Ci〇炔基，其中任何該 等烷基、烯基及炔基的部份，都可視需要以一個或多個獨 立地選自-NR3R4及-OR3的基團取代； m是0、1、2、3、4或5;以及 j是0、1或2。 22·如申請專利範圍第21項之化合物，其中Ri是C1。 23·如申請專利範圍第21項之化合物，其中R7是η、 1-(4·甲基六氫吡畊基）、嗎咐基、-NMh或_CH2(六氫毗啶 基）。 24.如申請專利範圍第21項之化合物其中…是〇 或Br 〇 25·如申請專利範圍第21項之化合物，其中R9是C1 或Η。
  2. 26. -COOH、 27. 女申明專利範圍第21項之化合物，其中w是 •C(0)NH0CH2_(環丙基）或 _c(〇)NH〇(CH2^〇H。 如申請專利範圍第21項之化合物，具有式： 28.
    如申請專利範圍第 2 1項之化合物，具有式
    165 200526607 Η
    29.如申請專利範圍第21項之化合物，具有式：
    30.如申請專利範圍第21項之化合物，具有式
    32.如申請專利範圍第21項之化合物，具有式： 166 200526607 Η
    33.如申請專利範圍第21項之化合物，具有式 Η
    34.如申請專利範圍第2 1項之化合物，具有式
    35.如申請專利範圍第21項之化合物，具有式 Η
    36.如申請專利範圍第21項之化合物，具有式 200526607
    Br 3 7 · —種組成物，其包括 物及醫藥上可接受的載劑。 申請專利範圍第 21項之化合 38.如申請專利範圍第 物共價連結到胺基酸殘基。 2 1項之前藥 其包括式II化合 39·如申請專利範圍第 是纈胺酸。 3 8項之前藥，其中胺基酸殘基
    40·如申請專利範圍第21 II化合物的磷酸酯。 項之前藥，其中該前藥是式 式 41 ·如申請專利範圍第40項之前藥，其中該前藥具有
    •—種抑制哺乳動物的MEK活性之方法，其包括將 有放方、抑制该活性之量的一種或多種申請專利範圍第 2 1項之化合物投予該哺乳動物。 43· 一種治療哺乳動物的過度增生疾病之方法，其包括 ' 效於/α療該過度增生疾病之量的一種或多種申請專利 專已1書1 9 1 項之化合物投予該哺乳動物。 44. ~種式III化合物， 168 200526607
    及其醫藥上可接受的鹽、前藥及溶劑化物，其中·· R1、R2、R7、R8、R9及Ri〇係獨立地選自氫、鹵素、氰 基、确基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -OR3、-C(0)R3、-C(0)0R3、-NR4c(〇)〇r6、_〇c(〇)r3、 · -NR4S02R6、-S02NR3R4、-NR4C(〇)R3、_C(0)NR3R4、 -nr5c(o)nr3r4、-NR5C(NCN)NR3R4、nr3r4、CrC】G 烷基、 c2-c1G烯基、c2-c1G炔基、c3-c1G環烷基、CpCm環烷基烷 基、-S(0)j((Vc6 烷基）、_s(0)j(CR4R5)m_芳基、芳基、芳燒 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、-0(CR4R5、_ 方基、-NR4(CR4R5)m·芳基、-〇(CR4R5)m_ 雜芳基、 -NR4(CR4R5)m-雜芳基、-〇(CR4R5)m•雜環基或 _NR4(cR4R5)m_ 竑％基，其申任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、_ 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份， 都可視需要以-個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自側氧基南素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基、叠氮基…NR4s〇2R6、_s〇2Nr3r4、_c(〇)r3、 、C(0)0R3、~〇c(〇)R3、-nr4c(o)〇r6、_NR4C(〇)r3、 •C(0)nr3r4、_Nr3R4、-nr5c(o)nr3r4、-NR5C(ncn)nr3r4、 -OR、方基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環 169 200526607 烧基； R3是氫、三氟甲基、C丨-C丨〇烷基、C2-Ci〇烯基、C2-C10 炔基、c3-c1()環烷基、c3-c1()環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、磷酸酯或胺基酸 殘基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自側氧基、鹵素、氰基、石肖基、三氟甲基、二氣甲氧基、 三氟曱氧基、疊氮基、-nr’so2r’’"、_S02NR’R’’、-C(0)R’、 -C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、-NR，C(0)R"、 -C(0)NR’R’’、-SR，、-S(0)R’’’’、-S02R’"’、-NR’R’’、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； 或R3及R4與它們連接的原子一起形成4至10員飽和、 不飽和或部份飽和的雜環，其中任何該等飽和、不飽和或 部份飽和的雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該 等基團係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟 曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、 -C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、 -NR’C(0)R’’ 、 -C(0)NR’R’’ 、 -S02R，’’’ 、 -NR’R’’ 、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R’、R"及R’’’獨立地是氫、低級烷基、低級烯基、芳基 或芳烷基； 170 _ 200526607 ; R’’’’是低級烷基、低級烯基、芳基或芳烷基； 或R’、R’’、R’’’或R’’’’的任兩個與它們連接的原子一起 形成4至10員餘和、不飽和或部份飽和的雜環，其中任何 該等烧基、稀基、芳基、芳烧基、飽和、不飽和或部份飽 和的雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團 係獨立地選自il素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟曱氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基； R4及R5獨立地是氫或C】-C6烷基； R6是三氟甲基、C!-Ci〇烧基、C3-C10環烧基、芳基、芳 烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、雜環烧基，其中任何 該等烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自側氧基、齒素、氰基、硝基、 三氟曱基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr’so2r’’"、 -S02NR’R’’、-C(0)R，、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR，C(〇)〇R’，，，、 -NR’C(0)R’’ 、 -C(0)NR’R，’ 、 -S02R，，’’ 、 -NR’R’ 、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； W 是雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、-C(0)NR3R4、 -C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、-c(0)(c3-c1(}環烷基）、 -(^(OKCi-Cio 烧基）、-C(0)(芳基）、-C(0)(雜芳基）、-C(0)(雜 環基）或CR3OR3，其中任何該等雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、 -C(〇)NR3R4、-C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、-C(0)(C3-C1(^f 171 200526607 烧基）、-CCOKCVCw 烷基）、-c(0)(芳基）、_c(〇)(雜芳基）、 -C(0)(雜環基）及CR3OR3，都可視需要以一個或多個基團取 代’該等基團係獨立地選自-NR3R4、-OR3、-R2、C丨-C10烧 基、CVC1()烯基及CyCw炔基，其中任何該等Cl_ClG烷基、 C2-C1()烯基及C^Cio炔基，都可視需要以一個或多個獨立 地選自-NR3R4及-OR3的基團取代； m是0、1、2、3、4或5 ;以及 j是〇、1或2。 45.如申請專利範圍第44項之化合物，其中r1是ci。 _ 46·如申請專利範圍第44項之化合物，其中R7是曱基 或苄基。 47·如申請專利範圍第44項之化合物，其中R8是Br。 48·如申請專利範圍第44項之化合物，其中R9是Cl。 49·如申請專利範圍第44項之化合物，其中w是 -C(0)NH0CH2-(環丙基）或-C(〇)NH〇(CH2)2〇H。 5 0.如申請專利範圍第44項之化合物，具有式： Η
    如申請專利範圍第44項之化合物，具有式： 172 200526607 HO
    52.如申請專利範圍第44項之化合物，具有式 HO
    5 3 · —種組成物，其包括申嗜 你；^較— ㈠古甲°月專利執圍帛44項之化合 物及醫樂上可接受的载劑。 认如申請專利範圍第44項之前藥，盆包 合物共價連結到胺基酸殘基。 化 55·如申請專利範圍第54項之前筚， 是纈胺酸。 月以*中胺基酸殘基 56.如申請專利範圍第44項之前藥，1 ⑴化合物的磷酸醋。 〃中^』樂是式 57· 一種抑制哺乳動物的ΜΕΚ活性之古、、土 有效於抑舍丨兮λ/Γ4 其包括將 制该ΜΕΚ活性之量的一種或多種申 44項之各人， Τ明專利範圍筮 、之化合物投予該哺乳動物。 _弟 5 § — • ~種治療哺乳動物的過度增生疾病之方法， 將有效於治療該過度增生疾病 ，、包括 範圍第44頂 禋次夕種申請專利 4項之化合物投予該哺乳動物。 J 59·—種式IV化合物， 173 200526607 W
    R8 及其醫藥上可接受的鹽、前藥及溶劑化物，其中·· R1、R2、R7、R8、R9及RW獨立地是氫、鹵素、氰基、 硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_〇R3、 -C(0)R3、·ί：(0)〇Ι13、_NR4c(0)0R6、-〇C(0)R3、-NR4S02R6、 -S02NR3R4、-NR4C(〇)R3、-C(0)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、 -nr5c(ncn)nr3r4、NR3R4、Ci_Ci。烧基、c2_Ci〇 稀基、C2-C】〇 炔基、C3-C1G環烷基、c3-C1G環烷基烷基、烷 基）、-S(0)j(CR4R5)m_芳基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基、雜環烷基、-〇(CR4R5)m_芳基、_NR4(Cr4r5) 芳基、-0(CR4R5)m_ 雜芳基、_NR4(CR4R5、e 雜芳基、 -0(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)n^雜環基，其中任何^亥等 烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個戈 多個基團取代，該等基團係獨立地選自側氧基、_素、^ 基、硝基、三氟甲基、二氣甲氧基、三氣甲氧基、疊氮基^ -NR S02R6 > -S02NR3R4 > -C(〇)R3 , -C(0)0R3 ^ -〇C(〇)R3 -NR C(0)0R6、-NR4C(〇)R3、_c(〇)NR3R4、·取 •NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、_〇R3、芳基、雜芳基、、 务少元基、雜方烧基、雜環基及雜環烧基； R3是鼠、三氣甲基、CVC^完基、C2-ClG稀基 174 •200526607 炔基、c3-c1G環烷基、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、磷酸酯或胺基酸 殘基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自側氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟曱氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’、 -C(0)0R，、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R，，’’、-NR’C(0)R，’、 -C(0)NR’R’’、-SR，、-S(0)R”’，、-S02R’’’’、-NR’R，’、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR"R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； 或R3及R4與它們連接的原子一起形成4至10員飽和、 不飽和或部份飽和的雜環，其中任何該等飽和、不飽和或 部份飽和的雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該 等基團係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟 曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、 -C(0)R’ 、-C(0)0R’ 、-0C(0)R’ 、-NR’C(0)0R’’’’ 、 -NR’C(0)R’，、 -C(0)NR’R’，、 -S02R’’’’ 、 -NR’R’，、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R’、R"及R’’’獨立地是氫、低級烷基、低級烯基、芳基 及芳烷基； R’’’’是低級烷基、低級烯基、芳基及芳烷基； 或R’、R’’、R’’’或R’’’’的任兩個與它們連接的原子一起 175 200526607 形成4至10員飽和、不飽和或部份飽和的雜環，其中任何 該等烷基、烯基、芳基、芳烷基、飽和、不飽和或部份飽 和的雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團 係獨立地選自函素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基； R4及R5獨立地是氫或（：丨-(：6烷基； R0是三氟甲基、CVCw烷基、C3_Ci〇環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基，其中任何 該等烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自側氧基、鹵素、氰基、硝基、 三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、 -S02NR，R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(〇)〇R’…、 -NR’C(0)R’’ 、 -C(0)NR’R’’ 、-SC^R，，，’ 、 -NRR’ 、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； W 是雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、-C(0)NR3R4、 -c(o)nr4or3、-c(0)R40R3、-c(o)(c3-c1()環烷基）、 /(OKCVCio 烷基）、-c(0)(芳基）、-c(0)(雜芳基）、-C(〇)(雜 環基）及CR3OR3，其中任何該等雜芳基、雜環基、_c(〇)〇r3、 -C(0)NR3R4、-C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、-c(o)(c3、r 、八 J l 1 〇 % 炫基）、烧基）、-C(0)(芳基）、-C(0)(雜芳茂） -C(0)(雜環基）及CR3OR3，都可視需要以一個或多個基围取 200526607 代，該等基團係獨立地選自-NR3R4、-OR3、-R2、CVCw烷 基、C2-C10烯基及C2-C10炔基，其中任何該等C^Ch)烷基、 C2-C1()烯基及C2-C1()炔基，都可視需要以一個或多個獨立 地選自-NR3R4及-OR3的基團取代； 111是0、1、2、3、4或5;以及 j是0、1或2。 60.如申請專利範圍第59項之化合物，其中R1是2-C1。 6 1.如申請專利範圍第59項之化合物，其中R7是甲基。 62. 如申請專利範圍第59項之化合物，其中R9是F。 63. 如申請專利範圍第59項之化合物，其中 W是 -COOH 或-C(0)NH0(CH2)20H。 64. 如申請專利範圍第59項之化合物，具有式：
    65.如申請專利範圍第59項之化合物，具有式： Η H〇v - ^
    66. —種組成物，其包括申請專利範圍第59項之化合 物及醫藥上可接受的載劑。 200526607 之前藥，其包括式IV化合 之前藥，其中胺基酸殘基 67·如申請專利範圍第59項 物共價連結到胺基酸殘基。 68·如申請專利範圍第59項 疋結貞胺酸。 r二如項之前藥’其中該前藥是式 活性之方法，其包括將 或多種申請專利範圍第
    70· —種抑制哺乳動物的MEK 有效於抑制該MEK活性之量的一種 59項之化合物投予該哺乳動物。 •一種治療哺乳動物的過度增生疾病之方法，JL包括 =於治療該過度增生疾病之量的一種或多種申請= 弟5 9項之化合物投予該哺乳動物。 72· 一種式V化合物，
    R8 及其醫藥上可接受的鹽、前藥及溶劑化物，其中： 素一汉、R、R、R9、r10及R1】係獨立地選自氫、鹵 晶广氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氡基、-OR3、_C(0)R3、-C(0)0R3、-NR4C(0)0R6、 〇c(°)R3 ^ -nr4so2r6 > -S02NR3R4 ^ -NR4C(0)R3 . C(〇)NR3r4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、 Q p — 10 k基、C2-C1G烯基、C2-C】G炔基、C3-C】〇環烷基、C3-C】〇 178 200526607 環烷基烷基、烷基）、芳基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、 -0(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m_芳基、_〇((^垃5^_雜芳 基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、雜環⑺基及 -NR4(CR4R5)m_雜環基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、 環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜 環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團取代，該等 基團係獨立地選自側氧基、_素、氰基、硝基、三I甲基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4s〇2R6、_s〇2nr3r4、 φ _C(0)R、-C(〇)〇R3、-〇C(〇)R3、_NR4c(〇)〇r6、Nr4c(〇)r3、 -C(0)NR3R4. «nr3r4^ -NR5C(〇)NR3R4> -NR5C(NCN)NR3R4 ^ -OR、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環 或R及R與它們連接的原子一起形成4至1 〇員飽 和不飽和或部份飽和的碳環或雜環，其中任何該等飽和、 不飽和或部份飽和的碳環或雜環，名 個基團取代，該等基團係獨立地選^ 三ii甲篡、二备田备话i - &
    都可視需要以一個或多 自鹵素、氰基、硝基、 179 200526607 烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、磷酸酯及 胺基酸殘基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團取代， 該等基團係獨立地選自側氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟 甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SC^R’’’’、 -S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、 -NR’C(0)R’’、-C(0)NR’R’’、-SR’、-S(0)R’’’’、-S02R’’’’、 -NR’R’’、-NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、 芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； 或R3及R4與它們連接的原子一起形成4至1 0員飽和、 不飽和或部份飽和的雜環，其中任何該等飽和、不飽和及 部份飽和的雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該 等基團係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟 曱氧基、三氟曱氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R”、 -C(〇)R’ 、-C(0)0R’ 、-0C(0)R’ 、-NR’C(0)0R …’、 -NR’C(0)R’’ 、 -C(0)NR’R’’ 、 -S02R’’’’ 、 -NR’R，’ 、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R’、R’’及R’’’係獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、 芳基及芳烧基； R’’’’是選自低級烷基、低級烯基、芳基及芳烷基； 或R’、R’’、R’’’或R’’’’的任兩個與它們連接的原子一起 形成4至10員飽和、不飽和或部份飽和的雜環，其中任何 200526607 該等烷基、烯基、芳基、芳烷基、飽和、不飽和或部份飽 和的雜環，都可視需要以-個或多個基围取代，該等基團 係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲Λ、/ 三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基； R4及R5獨立地代表氫或Ci~C(5燒基. R6是三氟甲基、（VC】。烷基、C3、Cl产a甘 „甘 — %烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基，立中任何 該等烧基、環烧基、芳基、芳烧基1芳基：雜⑽、 雜環基及雜環烷基的部份，都可視需I… ,^ ^ y ^ ^ 而要从_個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自側氧基、南i p # L ^ 吻言、氰基、硝基、 三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、眷氣# , … 足虱基、-NR S02R 、 -S02NR’R，’、-C(0)R，、-C(0)0R’、-〇C(〇诈， ， ,,,, 、-NR C(0)0R 、 -NR’C(〇)R，，、-C(0)NR’R”、-S〇2R，，，， nr，r， -NR’C(〇)NR，R’’，、-NR’C(NCN)NR’，R’，， ， 、、〇R、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環燒美. W是選自雜芳基、雜環基、_e(c))NR3R4、 -C(〇)NR4〇R3 . -C(0)R40R3 ^ -C(〇w〇 環烷基）、 -c(〇Kcvc10 烧基）、-C(〇)(芳基）、-c(0)(雜芳基）、_c(〇)(雜 環基）及-CR3〇R3，其中任何該等雜芳基、雜環基、 -C(〇)〇R3、-C(0)NR3R4、_c(〇)nr4〇r3、-C(〇)r4〇r3、 •c(〇)(C3-C1()環烷基）、-(：(0)((：!-c〗〇 烷基）、·<：(〇)(芳基）、 -c(〇)(雜芳基）、-c(0)(雜環基）及-CR30R3,都可視需要以一 個或多個基團取代，該等基團係獨立地選自-NR3R4、-OR3、 181 200526607 -R2、C「C10烷基、C2_Cl〇烯基及C2_Ci〇炔基，其中任何該 等烷基、烯基及炔基的部份，都可視需要以一個或多個獨 立地選自-NR3R4及-OR3的基團取代； m疋0、1、2、3、4或5;以及 j是〇、1或2。 73·如申請專利範圍第72項之化合物，其中r1是 2-C1、2-H 或 2-F。 74. 如申請專利範圍第72項之化合物，其中…是〇 或Br 〇 75. 如申請專利範圍第72項之化合物，其中R1 2是h、 f 或 cn〇 76. 如申請專利範圍第72項之化合物，其中w是 c(o)oh、-c(o)nhoch2-(環丙基）、_c(0)NHO(CH2)2〇H 或 -C0NH(S02)CH3。 •一種組成物’其包括申請專利範圍第72項之化合 物及醫藥上可接受的載劑。 78·如申請專利範圍第72項之前藥，其包括式V化合 物共價連結到胺基酸殘基。 曰79·如申請專利範圍第72項之前藥，其中胺基酸殘基 是纈胺酸。 8〇·如申請專利範圍第72項之前藥，其中該前藥是式 V化合物的磷酸酯。 182 1 1 · —種抑制哺乳動物的MEK活性之方法，其包括將 2 有放表抑制該MEK活性之量的一種或多種申請專利範圍第 200526607 72項之化合物投予該哺乳動物。 82. —種治療哺乳動物的過度 < 乂〜生疾病之方法，其包括 將有效於治療該過度增生疾病之量 _ ^ 里的一種或多種申請專利 範圍第72項之化合物投予該哺乳動物。 8 3 · —種式（I )化合物， w
    及其醫藥上可接受的鹽、前藥及溶劑化物，其中：
    Rl、R2、R7、R8、R9及R】。獨立地是氫 '鹵素、氰基 肖土 氟甲基、一氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-〇R3 -C(0)R ^ «C(〇)〇r3x -NR4C(0)〇R6. -〇C(〇)R3> >NR4S02R6 S02NR R、-NR4C(〇)R3、-C(〇)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、
    魏 5c(NCN)nr3r4、擔3R4、CrCd 基、cvcIG 稀基、cvCi 炔基C3 ClG環烷基、C3-C1G環烷基烷基、% 基）、-S(〇)j(CR4R5)m_芳基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜交 烷基、雜環基、雜環烷基、_0(cr4r5)i^芳基、_nr4(cr4r5^ 芳基、-〇(CR4R5)m_ 雜芳基、_nr4(cr4r5)^ 雜芳基、 -〇(CR4R5)m-雜環基或_NR4(CR4R5)m_雜環基，其中任何該笔 土 稀基炔基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、韻 方烷基、雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個3 夕< T團取代’该等基團係獨立地選自側氧基、鹵素、氰 基、硝基、三氣曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 183 200526607 -NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3、-0C(0)R3、 -NR4C(0)OR6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4、 -NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； R3是氫、三氟曱基、Ci-Ci〇烧基、C2-C10稀基、C2-C10 炔基、c3-c1()環烷基、c3-c1()環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、磷酸酯或胺基酸 殘基，其中任何該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基的部份， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自側氧基、i素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基、疊氮基、-nr’so2r’’’’、-so2nr’r’’、-c(o)r’、 -C(0)〇R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、-NR’C(0)R’’、 -C(0)NR’R’’、-SR’、-S(0)R、-S02R，’’’、-NR’R，’、 -NR’C(0)NR’’R’’’、_NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； 或R3及R4與它們連接的原子一起形成4至10員碳環、 雜芳基環或雜環，其中任何該等碳環、雜芳基環或雜環， 都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選 自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、 -〇C(0)R’、-NR’C(0)0R’…、-NR’C(0)R’，、-C(0)NR’R’’、 -S02R’’’’、-NR’R’’、-NR’C(0)NR’’R…、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、 -OR’、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷 200526607 基； R’、R’’及R’’’獨立地是氫、低級烷基、低級烯基、芳基 及芳烧基，以及R 是低級烧基、低級稀基、芳基及芳烧 基，或R’、R’’、R’’’或R’’’’的任兩個與它們連-接的原子一起 形成4至1 0員碳環、雜芳基環或雜環，其中任何該等烷基、 稀基、芳基、芳烧基、碳環、雜芳基環或雜環，都可視需 要以一個或多個基團取代，該等基團係獨立地選自鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、豐氮 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷 基； R4及R5獨立地是氫或（^-0：6烷基；或 R4及R5與它們連接的原子一起形成4至1 0員碳環、 雜芳基環或雜環，其中該烷基或任何該等碳環、雜芳基環 或雜環，都可視需要以一個或多個基團取代，該等基團係 獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R’’’’、-S02NR’R’’、-C(0)R’’’’、 -C(〇)OR’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R…’、-NR’C(0)R’’、 -C(〇)NR’R’’、-S02R’’’’、-NR’R’’、-NR’C(0)NR"R "、 -NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳 烷基、雜環基及雜環烷基； R6是三氟甲基、C】-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基，其中任何 該等烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環烷基的部份，都可視需要以一個或多個基團 200526607 取代，該等基團係獨立地選自側氧基、鹵素、氰基、硝基、 三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr’so2r’’’’、 -S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’’’、 -NR’C(0)R’’ 、 -C(0)NR’R’’ 、 -S02R”’’ 、 -NR’R’ 、 -NR’C(0)NR’’R’’’、-NR’C(NCN)NR’’R’’’、-OR’、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基及雜環烷基； W 是雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、-C(0)NR3R4、 -c(o)nr4or3、-c(o)R4〇R3、-c(0)(c3-c1()環烷基）、 烷基）、-C(0)(芳基）、-c(0)(雜芳基）、-c(0)(雜 _ 環基）及CR3OR3，其中任何該等雜芳基、雜環基、_c(〇)〇R3、 -c(o)nr3r4、-c(o)nr4or3、-c(〇)r4〇r3、-C(0)(c3_Cl〇 環 烧基）、-(^(OXCi-Cio ：)：完基）、_c(o)(芳基）、_c(o)(雜芳基） 及- C(0)(雜環基）、cr3or3，都可視需要以一個或多個基團 取代，該等基團係獨立地選自-NR3R4、-OR3、-R2、CpCio 烧基、C2-C10稀基及C2-C10炔基，其中任何該等Ci-Cio烧 基、C2_C1()稀基及C2-C1()快基，都可視需要以一個或多個 獨立地選自-NR3R4及-OR3的基團取代； _ m 是 0、1、2、3、4 或 5; j是0、1或2 ;以及 Y是連接子。 十一、圖式： 如次頁 186
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US8084645B2 (en) 2003-09-19 2011-12-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
MXPA06005657A (es) * 2003-11-19 2006-08-23 Array Biopharma Inc Inhibidores heterociclicos de mek y metodos para usarlos.
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
JP2008521858A (ja) * 2004-12-01 2008-06-26 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 過増殖性疾患を処置するための［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体
US7666880B2 (en) * 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
MX2007011710A (es) * 2005-03-21 2007-11-20 S Bio Pte Ltd Derivados de imidazo[1,2-a]piridina, preparacion y aplicaciones farmaceuticas.
CN102321030A (zh) * 2005-05-18 2012-01-18 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
JP5463034B2 (ja) * 2005-05-20 2014-04-09 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2007025090A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN101365676B (zh) * 2005-10-07 2013-09-11 埃克塞利希斯股份有限公司 作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
GB0616214D0 (en) * 2006-08-15 2006-09-27 Ucb Sa Therapeutic Agents
KR101428116B1 (ko) * 2006-08-21 2014-08-07 제넨테크, 인크. 아자-벤조푸라닐 화합물 및 사용 방법
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
JP5159630B2 (ja) 2006-09-13 2013-03-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
EA201300152A1 (ru) * 2006-11-27 2013-07-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
AU2007334402B2 (en) * 2006-12-14 2014-02-13 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
MY148461A (en) * 2007-04-10 2013-04-30 Lundbeck & Co As H Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
KR101238479B1 (ko) 2007-06-25 2013-03-04 노파르티스 아게 레닌 억제제로 사용하기 위한 ｎ５-(２-에톡시에틸)-ｎ３-(２-피리디닐)-３,５-피페리딘디카르복스아미드 유도체
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2705452C (en) * 2007-11-12 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
US8293763B2 (en) * 2007-12-19 2012-10-23 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
HUE025192T2 (en) 2007-12-19 2016-01-28 Genentech Inc 5-Anilinoimidazopyridines and application procedures
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2010003025A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
ES2426096T3 (es) * 2008-07-01 2013-10-21 Genentech, Inc. Derivados de isoindolona como inhibidores de la quinasa MEK y métodos de utilización
NZ593460A (en) 2008-12-08 2013-11-29 Gilead Connecticut Inc Imidazopyrazine syk inhibitors
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
US20110086837A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-14 Genentech, Inc. Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
CA2789696C (en) 2010-02-25 2017-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP2545187B1 (en) 2010-03-09 2018-09-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
US9562056B2 (en) 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
CN106986862A (zh) 2010-12-22 2017-07-28 Abbvie 公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
US9321763B2 (en) 2012-04-04 2016-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
AU2013269809B2 (en) 2012-05-31 2017-12-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of Hepatocellular carcinoma (HCC) patients
KR20170044759A (ko) 2012-08-17 2017-04-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
EP2909188B1 (en) 2012-10-12 2018-03-07 Exelixis, Inc. Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
UA111925C2 (uk) 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2970275B1 (en) 2013-03-14 2018-05-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
MX2015013466A (es) 2013-03-21 2016-06-21 Novartis Ag Terapia de combinacion que comprende un inhibidor deb-raf y un segundo inhibidor.
WO2015108907A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN103980217B (zh) * 2014-05-26 2015-12-30 南京林业大学 一类蒎烷基异噁唑类化合物及其合成方法和应用
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение
CN107759532B (zh) * 2017-11-23 2021-02-12 苏州大学 一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2021289163B2 (en) 2020-06-09 2024-05-02 Array Biopharma Inc. 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
EP0602242A4 (en) 1991-08-22 1994-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Benzisoxazole compound and use thereof.
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5750545A (en) 1993-07-23 1998-05-12 The Green Cross Corporation Triazole derivative and pharmaceutical use thereof
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MX9708026A (es) 1995-04-20 1997-11-29 Pfizer Derivados del acido arislfulfonil hidroxamico, composiciones que los contienen y uso de los mismos.
DE19517448A1 (de) 1995-05-12 1996-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue Benzothiazole und Benzoxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3195756B2 (ja) 1996-07-04 2001-08-06 公子 吉水 潤滑補助体
JP3299975B2 (ja) 1996-07-18 2002-07-08 ファイザー・インク マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬
EP0922030A1 (en) 1996-08-23 1999-06-16 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
DK0977733T3 (da) 1997-02-03 2003-11-24 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsyrederivater
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
CA2280151C (en) 1997-02-11 2005-12-13 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
CA2290506C (en) 1997-07-01 2005-12-27 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6310060B1 (en) * 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
KR20010014360A (ko) 1997-07-01 2001-02-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 2-(4-브로모 또는 4-요오도 페닐아미노)벤조산 유도체 및ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
US6506798B1 (en) 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US5877309A (en) * 1997-08-13 1999-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against JNK
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
JP2002534381A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
DE69924641D1 (de) 1999-01-07 2005-05-12 Warner Lambert Company Llc Mor Behandlung von asthma anhand von mek-inhibitoren
BR9916885A (pt) * 1999-01-13 2001-11-20 Warner Lambert Co Derivados de benzeno-sulfonamida e seu uso comoinibidores da mek
EP1144394B1 (en) * 1999-01-13 2005-08-24 Warner-Lambert Company LLC 1-heterocycle substituted diarylamines
JP2000204079A (ja) * 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
EA200100772A1 (ru) 1999-01-13 2002-02-28 Варнер-Ламберт Компани Бензогетероциклы и их применение в качестве мек ингибиторов
WO2000041505A2 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
CA2349467A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001005391A2 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
CA2377092A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
CN1365277A (zh) 1999-07-16 2002-08-21 沃尼尔·朗伯公司 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
IL147619A0 (en) 1999-07-16 2002-08-14 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU2001247372A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 Warner Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2002-01-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
PL360699A1 (en) 2000-08-25 2004-09-20 Warner-Lambert Company Llc. Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
US20020052373A1 (en) * 2000-10-26 2002-05-02 Zorn Stevin H. Combination treatment for dementia or cognitive deficits associated with alzheimer's disease and parkinson's disease
EP1337524A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
US6748692B2 (en) * 2001-10-23 2004-06-15 Travis Sprouse Spinner bait
PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2019-09-30 Array Biopharma Inc (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
CA2478534A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof

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