JP4079505B2 - ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は免疫抑制剤として有用な２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩およびその製造中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば、国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報により、臓器または骨髄移植における拒絶反応の抑制薬として、また乾癬、ベーチェット病等の様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治療薬として有用であることが記載されている。当該公報には２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその塩の製造法として、フェネチル アセテートを原料化合物とする全８工程にて製造する下記二つの方法が記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ａｃはアセチルを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを示す。）
上記製造法における中間体のうち、２−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテート、２−（４−オクチルフェニル）エチル アセテート、２−（４−オクチルフェニル）エタノール、２−（４−オクチルフェニル）エチル メタンスルフォネートおよびヨー化 ２−（４−オクチルフェニル）エチルは油状物質であることが記載されている。さらに前記公報には２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールが例示化合物として記載されている。
【０００５】
一方、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７６巻、１９０９頁、１９５４年およびジャーナル オブケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８９０頁、１９５５年には、フェネチル ブロミドとジエチル アセタミドマロネートを塩基の存在下に縮合し、ジエチル ２−フェニルエチルアセタミドマロネートを製造する方法が記載されている。
【０００６】
また、国際公開ＷＯ９６／０６０６８号公報には、フリーデルクラフツ反応を用いた下式により表される製造法が記載されている。
【０００７】
【化２】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報に記載された２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造法においては、製造工程数が長いことに加え、室温では液体である中間体が多いため再結晶による精製が困難であり、工業的製法としては好ましいものではない。したがって、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその塩をより少ない工程で製造することができ、さらに、再結晶による精製が可能な室温で固体である中間体を経由する工業的に有利な製造法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
ジエチル アセタミドマロネートを（２−ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応させてジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートとする工程Ａ、
ジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートを還元し、さらにアセチル化して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテートとする工程Ｂ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテートのフェニル基のパラ位にオクタノイル基を導入して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートとする工程Ｃ、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを還元して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートとする工程Ｄ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテートを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｅ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｆ、および
２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを還元して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｇからなる、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法に関する。
【００１０】
さらに、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法としては、上記製造工程に加え、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを加水分解して２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｈ、２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを還元して２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｉ、
２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｊ、および２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートを加水分解して２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｋもあげることができ、これら各工程も本発明に包含される。なお、本発明の製造法は下式の通りである。
【００１１】
【化３】
【００１２】
【発明の実施の形態】
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの製薬上許容しうる塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩、または酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との塩があげられ、好ましくは塩酸塩である。
【００１３】
工程Ａはジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７６巻、１９０９頁、１９５４年およびジャーナル オブ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８９０頁、１９５５年に準じて製造することができる。反応に用いられる塩基性化合物としてはナトリウムまたはナトリウムエトキシドの他に水素化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシ、リチウム ジイソプロピルアミド等を用いることもできる。反応溶媒としては、エタノールの他に第３級ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。
【００１４】
工程Ｂにおけるエステルの還元反応は還元剤として、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ナトリムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボラン、水素化ジイソプロピルアルミニウム等を用いることができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応の反応温度は，用いる試薬により異なるが，−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１５】
工程Ｂにおけるアセチル化試薬としては、無水酢酸または塩化アセチル、臭化アセチル等のアセチルハライドを用いることができる。反応溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、中でもピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等またはこれらの混合溶媒が好ましい。さらに触媒として、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等を用いることもでき、これら触媒を用いて反応を行う方が好ましい。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１６】
工程Ｃのフリーデルクラフツ反応において、オクタノイル基を導入する試薬としては、塩化オクタノイル、臭化オクタノイル等のオクタノイルハライドまたは無水オクタン酸等があげられ、オクタノイルハライドが好ましい。反応に用いる酸触媒としては、無水三塩化アルミニウム、無水三臭化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化第二鉄、無水四塩化チタン、三フッ化ホウ素等のルイス酸があげられる。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも１，２−ジクロロエタン，ジクロロメタン，クロロホルム等が好ましい。本反応の反応温度は、用いる酸触媒やオクタノイル基を導入する試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１７】
工程Ｄにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野における公知の還元方法、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金などを用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１８】
工程Ｅにおけるアセチル基の加水分解反応は、塩基または酸の存在下で行うことができる。塩基の存在下で反応を行う場合、用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、酸の存在下に行う場合、用いる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などがあげられるが、なかでも塩酸が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等またはこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は，５０℃から溶媒の沸点までが好ましい。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１９】
工程Ｆにおける試薬、溶媒および反応条件は工程Ｅと同様である。
工程Ｇにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野における公知の還元方法、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、塩基性条件下でヒドラジンを用いるボルフキシュナー還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金などを用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができ、塩酸を添加した場合、目的物を塩酸塩として得ることができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２０】
工程Ｈにおけるエステル結合の加水分解反応は、塩基の存在下で行うことができる。用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、アンモニア等が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等またはこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は室温から５０℃までが好ましい。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２１】
工程Ｉにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野で通常用いられる還元反応、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、塩基性条件下でヒドラジンを用いるボルフキシュナー還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元、クレメンゼン還元またはヒドロシランによる還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金を用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。この反応に用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。クレメンゼン還元の試薬としては、金属として亜鉛または亜鉛アマルガムを用い、酸として塩酸または酢酸を用いることが好ましい。本反応の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。ヒドロシランによる還元反応は、試薬としてトリエチルシランが好ましい。本反応は酸性条件下で行われ、鉱酸、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素等のルイス酸などが用いられるが、なかでもトリフルオロ酢酸が好ましい。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２２】
工程Ｊにおけるアミド結合の加水分解反応の試薬、溶媒、反応温度は工程Ｅにおけるものと同じである。
工程Ｋにおけるエステル結合の加水分解反応の試薬、溶媒、反応温度は工程Ｈにおけるものと同じである。
本発明の製造法により製造される２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールは、必要に応じて適当な溶媒（メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸または酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸等）と処理することにより酸付加塩とすることができる。
【００２３】
上記工程の各反応で得られた目的物は、遠心分離、濃縮、分液、洗浄、乾燥、再結晶、蒸留などの通常の手段を適宜組み合わせることにより単離精製することができる。
本発明の製造法により製造される２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩は、優れた免疫抑制作用を示し、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の抑制やその維持免疫療法、あるいは慢性関節リウマチなどのリウマチ疾患、ベーチェット病またはぶどう膜炎等の眼疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎等の皮膚炎などを含む各種自己免疫疾患あるいはアレルギー疾患の予防または治療に用いることができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
工程Ａ：ジエチル ２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（１２．０ｇ）を分散し，そこへＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解したジエチル アセタミドマロネート（６６．２ｇ）を５℃で２時間かけて攪拌下に滴下した。室温で２時間攪拌後，その混合物に，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解したフェネチル ブロミド（４４．４ｇ）を室温で３０分かけて滴下した。１２時間攪拌後，反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色結晶としてジエチル ２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート（３６ｇ）を得た。融点１１５−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３６，１７４５，１６３５ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１−７．２６（５Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｂ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテート
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（３．７８ｇ）を懸濁し，テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解したジエチル ２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート（１６．０ｇ）を５℃で１時間かけて攪拌下に滴下した。室温で３時間攪拌後，その混合物に飽和硫酸ナトリウム溶液を加え，その懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し，ピリジン（２１６ｍｌ）と無水酢酸（４８ｍｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後，混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水，希塩酸，飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテート（９．３４ｇ）を得た。融点１１６−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５，１４８５，１０７０，１０１０ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），４．３３（４Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｃ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート
１，２−ジクロロエタン（３６０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（３１．０ｇ）懸濁液に，塩化オクタノイル（１９．８ｍｌ）を室温下に加えた。２時間攪拌後，その混合物に１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテート（９．３４ｇ）を室温下に３０分かけて加えた。室温で１２時間攪拌後，その混合物を５０℃で１時間攪拌し，氷水中に注いだ。混合物をエチルエーテルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色結晶として２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート（８．３０ｇ）を得た。融点７０−７４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１４，１６５１，１６１０，１２５９ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２６−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２（４Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｅ：４４７
工程Ｄ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート（１５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し，酢酸（１０ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素添加させた。反応溶液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮後，酢酸エチルに溶解した。溶液を重曹水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して，無色結晶として２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（１０６ｍｇ）を得た。融点１０４−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１１，２９２２，１７３８，１６５１，１５５６，１２５９，１２３０，１０５７ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６５（４Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０８（４Ｈ，ｓ）
工程Ｅ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化リチウム（７．２ｇ）の水溶液（１００ｍｌ）に，２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（８．２５ｇ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）を加え，混合物を２時間還流下に加熱した。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下に濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得た。
融点２４０℃（分解）、１０３−１０５℃（透明化）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．８５（１４Ｈ，ｍ），２．３８−２．７９（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｆ：２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化リチウム（７ｇ）の水（１５０ｍｌ）溶液に，メタノール（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合溶媒に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート（８．３０ｇ）を加え，混合物を３時間還流下に加熱した。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（２．０ｇ）を得た。融点１１６−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，２９２６，１６７８，１６０４，１５０８ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（８Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｇ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール 塩酸塩
２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ）をエタノールに溶解し，１規定塩酸（０．４ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素添加させた。反応液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエタノール−エチルエーテルから再結晶して，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（８２ｍｇ）を得た。融点２４０℃（分解），１１０−１１２℃（透明化）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１，３２６７，３０３５，２９２２，２８５０，１６０１，１５１８，１０７０，１０４５ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３（１０Ｈ，ｍ），１．４５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１０（４Ｈ，ｓ），７．８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｈ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートに，水酸化ナトリウムの水溶液を加え，混合物を室温で攪拌する。混合物を中和後減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮する。生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。
工程Ｉ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールをエタノールに溶解し，酢酸と１０％パラジウム−炭素を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素と反応させる。反応液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルより再結晶して，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点６６−６８℃
工程Ｊ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化ナトリウムの水溶液に，２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールのメタノール溶液を加え，その混合物を２時間還流下に加熱する。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下に濃縮する。生成物をエタノール−水から再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点２４０℃（分解），１０３−１０５℃（透明化）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．８５（１４Ｈ，ｍ），２．３８−２．７９（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｋ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
メタノールに溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートに水酸化ナトリウムの水溶液を加え，混合物を室温で攪拌する。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮する。生成物を酢酸エチルから再結晶することにより，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点６６−６８℃
【００２５】
【発明の効果】
本発明の製造法は、従来の製造法と比較して、免疫抑制剤として有用な２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩を短い工程で製造することが可能であり、さらに、各製造工程で得られる中間体をすべて結晶として単離することができるの で、工業的製造法として非常に有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は免疫抑制剤として有用な２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩およびその製造中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば、国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報により、臓器または骨髄移植における拒絶反応の抑制薬として、また乾癬、ベーチェット病等の様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治療薬として有用であることが記載されている。当該公報には２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその塩の製造法として、フェネチル アセテートを原料化合物とする全８工程にて製造する下記二つの方法が記載されている。
【０００３】
【化１】
（式中、Ａｃはアセチルを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを示す。）
上記製造法における中間体のうち、２−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテート、２−（４−オクチルフェニル）エチル アセテート、２−（４−オクチルフェニル）エタノール、２−（４−オクチルフェニル）エチル メタンスルフォネートおよびヨー化 ２−（４−オクチルフェニル）エチルは油状物質であることが記載されている。さらに前記公報には２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールが例示化合物として記載されている。
【０００５】
一方、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７６巻、１９０９頁、１９５４年およびジャーナル オブケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８９０頁、１９５５年には、フェネチル ブロミドとジエチル アセタミドマロネートを塩基の存在下に縮合し、ジエチル ２−フェニルエチルアセタミドマロネートを製造する方法が記載されている。
【０００６】
また、国際公開ＷＯ９６／０６０６８号公報には、フリーデルクラフツ反応を用いた下式により表される製造法が記載されている。
【０００７】
【化２】
【発明が解決しようとする課題】
国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報に記載された２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造法においては、製造工程数が長いことに加え、室温では液体である中間体が多いため再結晶による精製が困難であり、工業的製法としては好ましいものではない。したがって、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその塩をより少ない工程で製造することができ、さらに、再結晶による精製が可能な室温で固体である中間体を経由する工業的に有利な製造法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
ジエチル アセタミドマロネートを（２−ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応させてジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートとする工程Ａ、
ジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートを還元し、さらにアセチル化して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテートとする工程Ｂ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテートのフェニル基のパラ位にオクタノイル基を導入して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートとする工程Ｃ、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを還元して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートとする工程Ｄ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテートを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｅ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｆ、および
２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを還元して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｇからなる、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法に関する。
【００１０】
さらに、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法としては、上記製造工程に加え、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを加水分解して２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｈ、２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを還元して２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｉ、
２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｊ、および２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートを加水分解して２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｋもあげることができ、これら各工程も本発明に包含される。なお、本発明の製造法は下式の通りである。
【００１１】
【化３】
【発明の実施の形態】
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの製薬上許容しうる塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩、または酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との塩があげられ、好ましくは塩酸塩である。
【００１３】
工程Ａはジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７６巻、１９０９頁、１９５４年およびジャーナル オブ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８９０頁、１９５５年に準じて製造することができる。反応に用いられる塩基性化合物としてはナトリウムまたはナトリウムエトキシドの他に水素化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシ、リチウム ジイソプロピルアミド等を用いることもできる。反応溶媒としては、エタノールの他に第３級ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。
【００１４】
工程Ｂにおけるエステルの還元反応は還元剤として、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ナトリムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボラン、水素化ジイソプロピルアルミニウム等を用いることができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応の反応温度は，用いる試薬により異なるが，−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１５】
工程Ｂにおけるアセチル化試薬としては、無水酢酸または塩化アセチル、臭化アセチル等のアセチルハライドを用いることができる。反応溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、中でもピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等またはこれらの混合溶媒が好ましい。さらに触媒として、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等を用いることもでき、これら触媒を用いて反応を行う方が好ましい。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１６】
工程Ｃのフリーデルクラフツ反応において、オクタノイル基を導入する試薬としては、塩化オクタノイル、臭化オクタノイル等のオクタノイルハライドまたは無水オクタン酸等があげられ、オクタノイルハライドが好ましい。反応に用いる酸触媒としては、無水三塩化アルミニウム、無水三臭化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化第二鉄、無水四塩化チタン、三フッ化ホウ素等のルイス酸があげられる。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも１，２−ジクロロエタン，ジクロロメタン，クロロホルム等が好ましい。本反応の反応温度は、用いる酸触媒やオクタノイル基を導入する試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１７】
工程Ｄにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野における公知の還元方法、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金などを用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１８】
工程Ｅにおけるアセチル基の加水分解反応は、塩基または酸の存在下で行うことができる。塩基の存在下で反応を行う場合、用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、酸の存在下に行う場合、用いる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などがあげられるが、なかでも塩酸が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等またはこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は，５０℃から溶媒の沸点までが好ましい。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１９】
工程Ｆにおける試薬、溶媒および反応条件は工程Ｅと同様である。
工程Ｇにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野における公知の還元方法、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、塩基性条件下でヒドラジンを用いるボルフキシュナー還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金などを用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができ、塩酸を添加した場合、目的物を塩酸塩として得ることができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２０】
工程Ｈにおけるエステル結合の加水分解反応は、塩基の存在下で行うことができる。用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、アンモニア等が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等またはこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は室温から５０℃までが好ましい。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２１】
工程Ｉにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野で通常用いられる還元反応、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、塩基性条件下でヒドラジンを用いるボルフキシュナー還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元、クレメンゼン還元またはヒドロシランによる還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金を用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。この反応に用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。クレメンゼン還元の試薬としては、金属として亜鉛または亜鉛アマルガムを用い、酸として塩酸または酢酸を用いることが好ましい。本反応の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。ヒドロシランによる還元反応は、試薬としてトリエチルシランが好ましい。本反応は酸性条件下で行われ、鉱酸、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素等のルイス酸などが用いられるが、なかでもトリフルオロ酢酸が好ましい。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２２】
工程Ｊにおけるアミド結合の加水分解反応の試薬、溶媒、反応温度は工程Ｅにおけるものと同じである。
工程Ｋにおけるエステル結合の加水分解反応の試薬、溶媒、反応温度は工程Ｈにおけるものと同じである。
本発明の製造法により製造される２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールは、必要に応じて適当な溶媒（メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸または酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸等）と処理することにより酸付加塩とすることができる。
【００２３】
上記工程の各反応で得られた目的物は、遠心分離、濃縮、分液、洗浄、乾燥、再結晶、蒸留などの通常の手段を適宜組み合わせることにより単離精製することができる。
本発明の製造法により製造される２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩は、優れた免疫抑制作用を示し、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の抑制やその維持免疫療法、あるいは慢性関節リウマチなどのリウマチ疾患、ベーチェット病またはぶどう膜炎等の眼疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎等の皮膚炎などを含む各種自己免疫疾患あるいはアレルギー疾患の予防または治療に用いることができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
工程Ａ：ジエチル ２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（１２．０ｇ）を分散し，そこへＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解したジエチル アセタミドマロネート（６６．２ｇ）を５℃で２時間かけて攪拌下に滴下した。室温で２時間攪拌後，その混合物に，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解したフェネチル ブロミド（４４．４ｇ）を室温で３０分かけて滴下した。１２時間攪拌後，反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色結晶としてジエチル ２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート（３６ｇ）を得た。融点１１５−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３６，１７４５，１６３５ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１−７．２６（５Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｂ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテート
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（３．７８ｇ）を懸濁し，テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解したジエチル ２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート（１６．０ｇ）を５℃で１時間かけて攪拌下に滴下した。室温で３時間攪拌後，その混合物に飽和硫酸ナトリウム溶液を加え，その懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し，ピリジン（２１６ｍｌ）と無水酢酸（４８ｍｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後，混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水，希塩酸，飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテート（９．３４ｇ）を得た。融点１１６−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５，１４８５，１０７０，１０１０ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），４．３３（４Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｃ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート
１，２−ジクロロエタン（３６０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（３１．０ｇ）懸濁液に，塩化オクタノイル（１９．８ｍｌ）を室温下に加えた。２時間攪拌後，その混合物に１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテート（９．３４ｇ）を室温下に３０分かけて加えた。室温で１２時間攪拌後，その混合物を５０℃で１時間攪拌し，氷水中に注いだ。混合物をエチルエーテルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色結晶として２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート（８．３０ｇ）を得た。融点７０−７４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１４，１６５１，１６１０，１２５９ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２６−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２（４Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｅ：４４７
工程Ｄ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート（１５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し，酢酸（１０ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素添加させた。反応溶液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮後，酢酸エチルに溶解した。溶液を重曹水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して，無色結晶として２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（１０６ｍｇ）を得た。融点１０４−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１１，２９２２，１７３８，１６５１，１５５６，１２５９，１２３０，１０５７ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６５（４Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０８（４Ｈ，ｓ）
工程Ｅ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化リチウム（７．２ｇ）の水溶液（１００ｍｌ）に，２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（８．２５ｇ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）を加え，混合物を２時間還流下に加熱した。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下に濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得た。
融点２４０℃（分解）、１０３−１０５℃（透明化）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．８５（１４Ｈ，ｍ），２．３８−２．７９（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｆ：２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化リチウム（７ｇ）の水（１５０ｍｌ）溶液に，メタノール（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合溶媒に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート（８．３０ｇ）を加え，混合物を３時間還流下に加熱した。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（２．０ｇ）を得た。融点１１６−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，２９２６，１６７８，１６０４，１５０８ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（８Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｇ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール 塩酸塩
２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ）をエタノールに溶解し，１規定塩酸（０．４ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素添加させた。反応液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエタノール−エチルエーテルから再結晶して，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（８２ｍｇ）を得た。融点２４０℃（分解），１１０−１１２℃（透明化）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１，３２６７，３０３５，２９２２，２８５０，１６０１，１５１８，１０７０，１０４５ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３（１０Ｈ，ｍ），１．４５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１０（４Ｈ，ｓ），７．８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｈ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートに，水酸化ナトリウムの水溶液を加え，混合物を室温で攪拌する。混合物を中和後減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮する。生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。
工程Ｉ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールをエタノールに溶解し，酢酸と１０％パラジウム−炭素を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素と反応させる。反応液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルより再結晶して，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点６６−６８℃
工程Ｊ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化ナトリウムの水溶液に，２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールのメタノール溶液を加え，その混合物を２時間還流下に加熱する。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下に濃縮する。生成物をエタノール−水から再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点２４０℃（分解），１０３−１０５℃（透明化）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．８５（１４Ｈ，ｍ），２．３８−２．７９（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｋ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
メタノールに溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートに水酸化ナトリウムの水溶液を加え，混合物を室温で攪拌する。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮する。生成物を酢酸エチルから再結晶することにより，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点６６−６８℃
【００２５】
【発明の効果】
本発明の製造法は、従来の製造法と比較して、免疫抑制剤として有用な２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩を短い工程で製造することが可能であり、さらに、各製造工程で得られる中間体をすべて結晶として単離することができるの で、工業的製造法として非常に有用である。
Claims (5)
- ジエチル アセタミドマロネートを（２−ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応させてジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートとし、これを還元した後、さらにアセチル化して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテートとし、次にこの化合物のフェニル基のパラ位にオクタノイル基を導入することを特徴とする２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートの製造法。
- ジエチル アセタミドマロネートを（２−ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応させてジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートとし、これを還元した後、さらにアセチル化して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテートとし、次にこの化合物のフェニル基のパラ位にオクタノイル基を導入して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートとし、これを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとした後、これを還元することを特徴とする２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法。
- ジエチル アセタミドマロネートを（２−ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応させてジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートとし、これを還元した後、さらにアセチル化して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル アセテートとし、次にこの化合物のフェニル基のパラ位にオクタノイル基を導入して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートとし、これを還元して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートとした後、これを加水分解することを特徴とする２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法。
- ２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとした後、これを還元することを特徴とする２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法。
- ２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを還元し、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートとした後、これを加水分解することを特徴とする２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法。
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