JP4054576B2 - 抗生物質トリプロペプチン類およびその製造法 - Google Patents
抗生物質トリプロペプチン類およびその製造法 Download PDFInfo
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Classifications
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- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
本発明は、すぐれた抗菌活性を有する新規なペプチド系抗生物質であるトリプロペプチン(tripropeptin)Z,A,B,CおよびD、あるいはその製薬学的に許容される塩に関する。また本発明は、これらトリプロペプチン類の製造法に関する。さらに本発明は、それらトリプロペプチン類あるいはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗菌性組成物に関する。さらにまた、本発明は、新規な微生物としてそれらトリプロペプチン類を生産できる特性を持つライソバクター・エスピーBMK333−48F3に関する。
背景技術
以前より、抗生物質の汎用に伴い多剤耐性菌、特にメチシリン耐性菌が生じており、これら耐性菌は臨床上問題となっている。このメチシリン耐性菌はメチシリンに対して耐性を示すのみでなく、アミノグリコシド系、テトラサイクリン系、ベータラクタム系、マクロライド系抗生物質など多くの抗生物質に対しても耐性を示す。
最近では、そのメチシリン耐性菌に対する切り札的な抗菌剤であったバンコマイシンにも耐性を示す菌が出現している。これら耐性菌、特にメチシリン耐性菌およびバンコマイシン耐性菌に対して優れた抗菌作用を示す新しい化合物の発見、創製が強く望まれている。
本発明は上記の要望に応えうる優れた抗菌作用を持つ新規な抗生物質を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは有用な抗生物質を発見する目的で研究を行った。その結果、本発明者らによって土壌試料から分離されたライソバクター属に属する新しい菌株であるライソバクター・エスピーBMK333−48F3株がグラム染色陽性の細菌およびその薬剤耐性菌に強い抗菌作用を示す新規抗生物質を生産していることを本発明者は先に見出し、これをトリプロペプチンと命名した。トリプロペプチンは無色粉末の形で構造未決定であるが分子式C51H83N11O19の物質として単離された(特願2000−93405号、2000年3月30日出願)。さらに研究を進めて、ライソバクター・エスピーBMK333−48F3株が前記のトリプロペプチンの他に4種の抗生物質を産生することを本発明者らは見い出した。それら5種の抗生物質を、総括して、トリプロペプチン類と称することにした。そしてトリプロペプチン類がグラム染色陽性の細菌およびその薬剤耐性菌に強い抗菌活性を示すことを見い出した。さらに研究を続けて、トリプロペプチン類を物理化学的に分析することにより、トリプロペプチン類に包含される、5種の化合物を確認した。先に見出されたトリプロペプチンをトリプロペプチンCと改名し、また新たに見出された4種の化合物を、トリプロペプチンZ,A,BおよびDとそれぞれ命名した。それら化合物の化学構造が決定された。そしてトリプロペプチンZ,A,B,CおよびDが新規化合物であることを確認し、そしてそれら化合物を総括的に後記の一般式(I)により表せることを知見した。なお、トリプロペプチン類は、一般式(I)に示されるように一つの共通な基本骨格を有するが、側鎖であるRは、相異なる炭素数8〜12の分岐したアルキル基である。
従って、第1の本発明においては、次の一般式(I)
[式中、RはトリプロペプチンZでは7−メチル−オクチル基であり、トリプロペプチンAでは8−メチル−ノニル基であり、トリプロペプチンBでは9−メチル−デシル基であり、トリプロペプチンCでは10−メチル−ウンデシル基であり、そしてトリプロペプチンDでは11−メチル−ドデシル基である]で示される化合物である、抗生物質トリプロペプチンZ、トリプロペプチンA、トリプロペプチンB、トリプロペプチンCおよびトリプロペプチンD、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩が提供される。
第1の本発明による一般式(I)のトリプロペプチン類には、下記の式(Iz)のトリプロペプチンZ、式(Ia)のトリプロペプチンA、式(Ib)のトリプロペプチンB、式(Ic)のトリプロペプチンCおよび式(Id)のトリプロペプチンDが包含される。
(1)次式(Iz)
で示されるトリプロペプチンZ[一般式(I)でRが7−メチル−オクチル基である場合の化合物]。
(2)次式(Ia)
で示されるトリプロペプチンA[一般式(I)でRが8−メチル−ノニル基である場合の化合物]。
(3)次式(Ib)
で示されるトリプロペプチンB[一般式(I)でRが9−メチル−デシル基である場合の化合物]。
(4)次式(Ic)
で示されるトリプロペプチンC[一般式(I)でRが10−メチル−ウンデシル基である場合の化合物]。
(5)次式(Id)
で示されるトリプロペプチンD[一般式(I)でRが11−メチル−ドデシル基である場合の化合物]。
第1の本発明による式(Iz)のトリプロペプチンZの理化学的性状は、次の通りである。
(1)外観
無色粉末
(2)分子式
C48H77N11O19
(3)高分解能質量分析(HRFABMS:陽イオンモード)
実験値:1112.5475(M+H)+
計算値:1112.5490
(4)比旋光度
[α]D 24−14.0°(c1,CH3OH)
(5)紫外線吸収スペクトル(メタノール中)
λmax nm(ε):末端吸収のみ
(6)赤外線吸収スペクトル
添付図面の図1に示す。
(7)プロトン核磁気共鳴スペクトル
500MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)中で室温にて測定したプロトンNMRスペクトルは、添付図面の図2に示す。
(8)炭素13核磁気共鳴スペクトル
125MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)中で室温にて測定した炭素13NMRスペクトルは、添付図面の図3に示す。
(9)溶解性
メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、水に可溶でありアセトン、酢酸エチル、クロロホルムに不溶である。
(10)TLC
シリカゲル60F254(メルク社製)の薄層クロマトグラフィー上でブタノール−メタノール−水(4:1:2)の溶媒で展開したときのRf値は0.25である。
トリプロペプチンZは両性物質であり、その製薬学的に許容できる塩としては、第4級アンモニウム塩などの有機塩基との塩、あるいは各種金属との塩、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属との塩、あるいは酢酸などの有機酸との付加塩、あるいは塩酸のような無機酸との付加塩があげられる。
第1の本発明による式(Ia)のトリプロペプチンAの理化学的性状は、次の通りである。
(1)外観
無色粉末
(2)分子式
C49H79N11O19
(3)高分解能質量分析(HRFABMS:陽イオンモード)
実験値:1126.5632(M+H)+
計算値:1126.5657
(4)比旋光度
[α]D 24−7.8°(c1,CH3OH)
(5)紫外線吸収スペクトル(メタノール中)
λmax nm(ε):末端吸収のみ
(6)赤外線吸収スペクトル
添付図面の図4に示す。
(7)プロトン核磁気共鳴スペクトル
500MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)の混合溶媒中で室温にて測定したプロトンNMRスペクトルは、添付図面の図5に示す。
(8)炭素13核磁気共鳴スペクトル
125MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)の混合溶媒中で室温にて測定した炭素13NMRスペクトルは、添付図面の図6に示す。
(9)溶解性
メタノール、DMSO、水に可溶でありアセトン、酢酸エチル、クロロホルムに不溶である。
(10)TLC
シリカゲル60F254(メルク社製)の薄層クロマトグラフィー上でブタノール−メタノール−水(4:1:2)の溶媒で展開したときのRf値は0.25である。
トリプロペプチンAは両性物質であり、その製薬学的に許容できる塩としては、第4級アンモニウム塩などの有機塩基との塩、あるいは各種金属との塩、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属との塩、あるいは酢酸などの有機酸との付加塩、あるいは塩酸のような各種無機酸との付加塩があげられる。
第1の本発明による式(Ib)のトリプロペプチンBの理化学的性状は、次の通りである。
(1)外観
無色粉末
(2)分子式
C50H81N11O19
(3)高分解能質量分析(HRFABMS:陽イオンモード)
実験値 1140.5788(M+H)+
計算値 1140.5776
(4)比旋光度
[α]D 24−7.9°(c1,CH3OH)
(5)紫外線吸収スペクトル(メタノール中)
λmax nm(ε):末端吸収のみ
(6)赤外線吸収スペクトル
添付図面の図7に示す。
(7)プロトン核磁気共鳴スペクトル
500MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)中で室温にて測定したプロトンNMRスペクトルは、添付図面の図8に示す。
(8)炭素13核磁気共鳴スペクトル
125MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)中で室温にて測定した炭素13NMRスペクトルは、添付図面の図9に示す。
(9)溶解性
メタノール、DMSO、水に可溶でありアセトン、酢酸エチル、クロロホルムに不溶である。
(10)TLC
シリカゲル60F254(メルク社製)の薄層クロマトグラフィー上でブタノール−メタノール−水(4:1:2)の溶媒で展開したときのRf値は0.25である。
トリプロペプチンBは両性物質であり、その製薬学的に許容できる塩としては、第4級アンモニウム塩などの有機塩基との塩、あるいは各種金属との塩、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属との塩、あるいは酢酸などの有機酸との付加塩、あるいは塩酸のような各種無機酸との付加塩があげられる。
第1の本発明による式(Ic)のトリプロペプチンCの理化学的性状は、次の通りである。
(1)外観
無色粉末
(2)分子式
C51H83N11O19
(3)高分解能質量分析(HRFABMS:陽イオンモード)
実験値 1154.5927(M+H)+
計算値 1154.5945
(4)比旋光度
[α]D 24−8.4°(c1,CH3OH)
(5)紫外線吸収スペクトル(メタノール中)
λmax nm(ε):末端吸収のみ
(6)赤外線吸収スペクトル
添付図面の図10に示す。
(7)プロトン核磁気共鳴スペクトル
500MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)中で室温にて測定したプロトンNMRスペクトルは、添付図面の図11に示す。
(8)炭素13核磁気共鳴スペクトル
125MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)中で室温にて測定した炭素13NMRスペクトルは、添付図面の図12に示す。
(9)溶解性
メタノール、DMSO、水に可溶であリアセトン、酢酸エチル、クロロホルムに不溶である。
(10)TLC
シリカゲル60F254(メルク社製)の薄層クロマトグラフィー上でブタノール−メタノール−水(4:1:2)の溶媒で展開したときのRf値は0.25である。
トリプロペプチンCは両性物質であり、その製薬学的に許容できる塩としては、第4級アンモニウム塩などの有機塩基との塩、あるいは各種金属との塩、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属との塩、あるいは酢酸などの有機酸との付加塩、あるいは塩酸のような各種無機酸との付加塩があげられる。
第1の本発明による式(Id)のトリプロペプチンDの理化学的性状は、次の通りである。
(1)外観
無色粉末
(2)分子式
C52H85N11O19
(3)高分解能質量分析(HRFABMS:陽イオンモード)
実験値 1168.6101(M+H)+
計算値 1168.6074
(4)比旋光度
[α]D 24−13.8°(c1,CH3OH)
(5)紫外線吸収スペクトル(メタノール中)
λmax nm(ε):末端吸収のみ
(6)赤外線吸収スペクトル
添付図面の図13に示す。
(7)プロトン核磁気共鳴スペクトル
500MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)中で室温にて測定したプロトンNMRスペクトルは、添付図面の図14に示す。
(8)炭素13核磁気共鳴スペクトル
125MHzにおいて重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)中で室温にて測定した炭素13NMRスペクトルは、添付図面の図15に示す。
(9)溶解性
メタノール、DMSO、水に可溶でありアセトン、酢酸エチル、クロロホルムに不溶である。
(10)TLC
シリカゲル60F254(メルク社製)の薄層クロマトグラフィー上でブタノール−メタノール−水(4:1:2)の溶媒で展開したときのRf値は0.25である。
トリプロペプチンDは両性物質であり、その製薬学的に許容できる塩としては、第4級アンモニウム塩などの有機塩基との塩、あるいは各種金属との塩、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属との塩、あるいは酢酸などの有機酸との付加塩、あるいは塩酸のような各種無機酸との付加塩があげられる。
なお、本明細書では、トリプロペプチンZ、トリプロペプチンA、トリプロペプチンB、トリプロペプチンC、トリプロペプチンDのうちの一つ、あるいは二つまたはそれ以上の混合物、もしくは、すべての混合物を、単にトリプロペプチン類と称することがある。
本発明による前記の一般式(I)で表せるトリプロペプチン類は後記の生物学的性質を有する。
すなわち、トリプロペプチンZ、トリプロペプチンA、トリプロペプチンB、トリプロペプチンCおよびトリプロペプチンDは、薬剤耐性菌(メチシリン耐性菌等)を含むグラム陽性の細菌に対して抗菌活性を示す。これらの細菌に対するトリプロペプチン類の抗菌活性を次のとおり試験した。
試験例1
各種の微生物に対するトリプロペプチンZの最小発育阻止濃度(μg/ml)は、日本化学療法学会標準法に基づき、ミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で、また、エンテロコッカスは5%ヒツジ血液を加えたミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で倍数希釈法によって測定した。その結果得られた抗菌スペクトルを表1に示す。
試験例2
各種の微生物に対するトリプロペプチンAの最小発育阻止濃度(μg/ml)は日本化学療法学会標準法に基づき、ミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で、また、エンテロコッカスは5%ヒツジ血液を加えたミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で倍数希釈法によって測定した。その結果得られた抗菌スペクトルを表2に示す。
試験例3
各種の微生物に対するトリプロペプチンBの最小発育阻止濃度(μg/ml)は日本化学療法学会標準法に基づき、ミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で、また、エンテロコッカスは5%ヒツジ血液を加えたミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で倍数希釈法によって測定した。その結果得られた抗菌スペクトルを表3に示す。
試験例4
各種の微生物に対するトリプロペプチンCの最小発育阻止濃度(μg/ml)は日本化学療法学会標準法に基づき、ミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で、また、エンテロコッカスは5%ヒツジ血液を加えたミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で倍数希釈法によって測定した。その結果得られた抗菌スペクトルを表4に示す。
試験例5
各種の微生物に対するトリプロペプチンDの最小発育阻止濃度(μg/ml)は日本化学療法学会標準法に基づき、ミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で、また、エンテロコッカスは5%ヒツジ血液を加えたミューラー・ヒントン寒天培地(ディフコ社製)上で倍数希釈法によって測定した。その結果得られた抗菌スペクトルを表5に示す。
さらに、第2の本発明によると、ライソバクター属に属して、前記の一般式(I)で表されるトリプロペプチンZ、トリプロペプチンA、トリプロペプチンB、トリプロペプチンCおよびトリプロペプチンDの少くとも一つを生産する生産菌を培養し、その培養物から、トリプロペプチンZ、A、B、CおよびDの少くとも一つを採取することを特徴とする、一般式(I)で表される抗生物質トリプロペプチンZ、A、B、Cおよび(または)Dの製造方法が提供される。
第2の本発明の方法で使用する抗生物質トリプロペプチン類の生産菌は、前述した理化学的性質および生物学的性質を有する抗生物質を生産する能力を有する微生物であれば、その種(species)を問わず使用できるものであり、広範な微生物から選ぶことができる。かかる微生物のうち、抗生物質トリプロペプチン類の生産菌の具体的な好適の一例には、本発明者らにより平成6年12月、微生物化学研究所において、沖縄県那覇市の土壌より分離されたバクテリアで、BMK333−48F3の菌株番号が付された菌株がある。
以下に、BMK333−48F3株の菌学的諸性質を記載する。
1.形態
BMK333−48F3株はグラム染色陰性桿菌で、細胞の大きさは、約0.5〜0.8×1.6〜2.0ミクロンである。細胞の多型性は認められない。細胞は鞭毛をもたず、非運動性であった。滑走性を有する。
2.各種培地における生育状態
肉汁ゼラチン穿刺培養以外は、すべて30℃で試験した。
(1)肉汁寒天平板培養
コロニーは粘性に富み、半透明で光沢があり、色はうす黄を示す。拡散性色素は認められない。
(2)肉汁液体培養
培養後1日でわずかに菌の生育がみられ、2日目には試験管底に菌の沈澱が認められた。
(3)肉汁ゼラチン穿刺培養
20℃培養では、培養後3日目頃より液化が始まり、37日目でほぼ完了した。30℃培養では、培養後24時間後より液化が始まり、培養7日後で完了した。
(4)ミルク
培養7日目頃から凝固が認められ、20日目でペプトン化が完了した。反応は酸性下で進行した。
3.生理的性質(特に記さない限り、培養温度はすべて30℃)
(1)グラム染色性:陰性
(2)硝酸塩の還元:陽性
(3)脱窒反応(駒形らの方法:長谷川武治編著;微生物の分類と同定,223頁,東京大学出版会,1975年):陰性
(4)MRテスト:陰性
(5)V−Pテスト:陰性
(6)インドールの生成:陰性
(7)硫化水素の生成:陰性
(8)クエン酸の利用:Koserの培地で陰性,Christensenの培地で陽性
(9)無機窒素源の利用:硝酸ナトリウムは陰性,硫酸アンモニウムは陽性
(10)色素の生成:キングA培地,キングB培地上でのいずれも溶解性色素は認められない。
(11)ウレアーゼ(尿素培地,栄研化学):陰性
(12)オキシダーゼ:陽性
(13)カタラーゼ:弱めである陽性
(14)生育の範囲:pH6.0〜9.0の範囲で生育を認め、最適pHは6.0〜8.0である。また、20℃〜37℃の範囲で生育を認め、最適温度は24〜30℃である。
(15)酸素に対する態度:好気性
(16)O−Fテスト(Hugh Leifson法による):やや酸化型
(17)糖類からの酸およびガスの生成(基礎培地):グルコース、アラビノース、マルトースおよびトレハロースから少量の酸の生成が認められたが、D−キシロース、D−マンノース、D−フラクトース、D−ガラクトース、シュクロース、D−ソルビトール、D−マンニトール、イノシトール、グリセロールおよびスターチからは酸の生成は認められなかった。またガスの生成はいずれの糖からも認められなかった。
(18)カゼインの加水分解:陽性
(19)エスクリンの加水分解:陽性
(20)非抗酸性である。
4.化学分類学的性質
(1)DNAの塩基組成(G+C含量):70.5%
以上の性状を要約すると、BMK333−48F3株は、好気性グラム染色陰性桿菌で、鞭毛、芽胞は認めず滑走性を有し、非抗酸性である。寒天培地での生育は半透明で粘性に富む。細胞の大きさは、約0.5〜0.8×1.6〜2.0ミクロンである。pH6〜9の範囲で生育した。また20〜37℃で生育し、生育最適温度は24〜30℃である。DNAのG+C含量は70.5%である。
これらの性状よりBMK333−48F3株は、ライソバクター(Lysobacter)属に属すると考えられる。そこで、BMK333−48F3株をライソバクター・エスピー(Lysobacter sp.)BMK333−48F3株とする。
なお、BMK333−48F3株を日本国、茨城県つくば市東1番3号に在る経済産業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究所に寄託申請し、2000年2月22日、FERM P−17741として受託された。また、BMK333−48F3株はブダペスト条約の規約下に2001年3月2日に移管寄託され、FERM BP−7477の受託番号で同研究所に寄託されている。
第2の本発明の方法において、抗生物質トリプロペプチン類の製造は次の通り行われる。
すなわち、抗生物質トリプロペプチン類の製造は、トリプロペプチン類生産菌、好ましくはライソバクターsp.BMK333−48F3株(FERM BP−7477)を栄養培地に接種し、27℃の温度で好気的に振とうしながら培養しトリプロペプチン類を含む培養物を得る。このような目的に用いる栄養培地としては、微生物の培養に利用しうるものが使用される。栄養源として、例えば市販されているペプトン、酵母エキス、肉エキス、コットン・シード・ミール、硫酸アンモニウム等の窒素源が使用でき、また、グリセリン、スターチ、グルコース、ガラクトース、デキストリン、大豆粉等の炭水化物あるいは脂肪などの炭素源が使用できる。さらに食塩、炭酸カルシウム等の無機塩を添加して使用できる。その他必要に応じて微量の金属塩を添加することができる。これらのものは、トリプロペプチン類生産菌が利用し、抗生物質トリプロペプチン類の生産に役に立つものであればよく、公知の微生物の培養材料はすべて用いることができる。
抗生物質トリプロペプチン類の生産には、トリプロペプチン生産能を有する微生物が使用される。具体的には、本発明者らの分離したライソバクターBMK333−48F3株がトリプロペプチン類を生産することが本発明者らによって明らかにされているが、その他の菌株は、抗生物質生産菌の単離に用いられる常法にしたがい自然界より分離することが可能である。また、ライソバクター・エスピーBMK333−48F3株を含めて、抗生物質トリプロペプチン類の生産菌を放射線照射その他、変異処理に付してトリプロペプチン類の生産能を高める手段もある。さらに遺伝子工学的手法によるトリプロペプチン類の生産も可能である。
抗生物質トリプロペプチン類は、ライソバクター属に属するトリプロペプチン類生産菌を適当な培地で好気的に培養し、その培養液から目的のものを採取することにより製造される。培養温度は、トリプロペプチン類生産菌の発育が実質的に阻害されず、この物質を生産しうる範囲であればよく、使用する生産菌に応じて選択できるが、25〜30℃の範囲内の温度が好ましい。
このBMK333−48F3株による抗生物質トリプロペプチン類の生産は、培養の開始から通常2〜4日間で最高に達するが、一般的には、充分な抗菌活性が培地に付与されるまで続ける。この培養液中のトリプロペプチン類の力価の経時変化は、HPLC法またはスタフィロコッカス・アウレウスあるいはバチルス・ステアロサーモフィルスを被検菌とする円筒平板法により測定できる。
第2の本発明の方法において、上記のようにして得られて蓄積されたトリプロペプチン類を含有する培養物からトリプロペプチン類を採取する。トリプロペプチン類の採取法には、微生物の生産する代謝物を採取するのに用いられる手段を適宜利用することができる。例えば、前記の培養物を遠心分離により菌体と培養濾液とに分離する。そして、水と混ざらない溶媒による抽出の手段、各種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用する手段、ゲルろ過、向流分配を利用したクロマトグラフィー等を単独または組み合わせて利用して培養濾液からトリプロペプチン類を採取できる。また、培養物から前記のように分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌体からトリプロペプチン類を抽出し、さらに単離、精製することができる。かくして、前記した抗生物質トリプロペプチン類が得られる。トリプロペプチンZ、A、B、C、Dの相互の分離はカラムクロマトグラフィー法によって行うことができる(後記の実施例1、参照)。
さらに、第3の本発明では、一般式(I)で示されるトリプロペプチンZ、A、B、CおよびDの少なくとも一つ、またはそれの製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有し、また製薬学的に許容される担体を、有効成分と混和して含有する医薬組成物が提供される。
第3の本発明による医薬組成物においては、有効成分としての一般式(I)の化合物を、製薬学的に許容できる常用の固体または液状担体、例えばでん粉、糖、エタノール、水、生理食塩水、等と混和して含有する組成物の形であることができる。
第3の本発明の医薬組成物で用いる有効成分である一般式(I)のトリプロペプチン類またはその塩は、経口的に投与でき、あるいは静脈内または筋肉内または皮下注射、もしくは腹腔内投与または直腸内投与などにより非経口的にも投与することができる。
経口投与用の場合には、第3の本発明の医薬組成物では、有効成分としての一般式(I)のトリプロペプチン類またはその塩を薬学的に許容できる慣用の固体または液体状の担体と混和して、その混合物を散剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤等の形で製剤とすることができる。
第3の本発明の医薬組成物における含有される有効成分としての一般式(I)の化合物の量の割合は、剤形によって異なるが例えば、好都合な含量の割合は投与単位物の重量の約2〜90%の範囲にあるのがよい。
第3の本発明の組成物を注射用に製剤する場合には、望ましい製剤形態としては、有効成分としての式(I)の化合物を含む無菌の水溶液あるいは無菌の凍結乾燥剤がある。ここに用いる液体担体としては例えば水、生理食塩水、含水エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、植物油などが好ましい。
本発明の組成物において有効成分として用いられる一般式(I)のトリプロペチン類またはその塩の投与量は、治療すべき細菌感染症の種類、治療の目的および症状の程度などによって異なるが、最適な投与量は専門家による適当な予備試験で決定できる。なお、トリプロペプチンCは、マウス(ICR系、4週令、雌)に対して静脈注射時に300mg/kgの投与量で毒性を示さなかった。
また、第4の本発明では、前記の一般式(I)のトリプロペプチン類を生産する特性を持ち且つ前記の経済産業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究所にブダペスト条約の規約下にFERM BP−7477の受託番号で寄託された菌株と同じと確認できるライソバクター・エスピーBMK333−48F3株が新規な微生物として提供される。
発明を実施するための最良の方法
次に、実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例1
抗生物質トリプロペプチン類の製造
寒天斜面培地に培養したライソバクター・エスピーBMK333−48F3株(FERM BP−7477)を、グリセリン1.5%、コットン・シード・ミール1.5%、食塩0.3%、L−グルタミン酸ナトリウム0.5%を含む液体培地(pH7.4に調整)を三角フラスコ(500ml容)に110mlずつ分注し常法により滅菌したものに接種した。27℃で24時間振とう培養し種母培養液を得た。
グリセリン1.5%、コットン・シード・ミール1.5%、食塩0.3%、L−グルタミン酸ナトリウム0.5%を含む液体培地(pH7.4に調整)を三角フラスコ(500ml容)に110mlずつ分注し、常法により滅菌し、これを生産培地として用いた。この生産培地50リットルに、上記の種母培養液2%量を接種し、27℃で2日間回転振とう培養した。
このようにして得られた培養液を遠心分離することにより、培養ろ液と菌体に分離した。菌体はメタノール10リットルで抽出後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた濃縮溶液を培養ろ液と併せ、この混合溶液50リットルを、多孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である芳香族系合成吸着剤ダイアイオンHP−20(日本、三菱化学社製の市販品)カラム(6リットル)に吸着させた。このカラムを蒸留水、50%メタノール水、65%アセトン水の各々18リットルずつで順次溶出した。活性画分である65%アセトン水溶出液を減圧下で濃縮乾固し、これによってトリプロペプチン類を含む固体の抽出物30gを得た。このようにして得られたトリプロペプチン類を含む固体の粗精製物をシリカゲル(米国、Merck社製の市販品)カラム(1500ミリリットル)にのせ、クロロホルム−メタノール−水(10:5:1)(4500ml)、ブタノール−メタノール−水(4:1:2)(4500ml)で順次クロマトグラフィーを行った。溶出液の活性画分を集めて、トリプロペプチン類を含む粗精製物10.8gを得た。これを50%メタノール水で溶解し、芳香族系合成吸着剤ダイアイオンCHP20P(三菱化学社製の市販品)カラム(250ミリリットル)に吸着させ、20%アセトン水、30%アセトン水、35%アセトン水、40%アセトン水、45%アセトン水、50%アセトン水、55%アセトン水、60%アセトン水(各750ml)で順次溶出した。
40%アセトン水での溶出画分を減圧下に濃縮することによりトリプロペプチンZ65.7mgを得た。45%アセトン水での溶出画分を同様に濃縮することによりトリプロペプチンA189.7mgを得た。45%−50%アセトン水溶出画分を同様に濃縮することによりトリプロペプチンB210.6mgを得た。45%−50%アセトン水溶出画分を同様に濃縮することによりトリプロペプチンC1.0g、50%アセトン水での溶出画分を同様に濃縮することによりトリプロペプチンD50.1mgを得た。
産業上の利用可能性
以上に説明したとおり、本発明により、新規な抗生物質として一般式(I)で表されるトリプロペプチンZ、A、B、CおよびDが得られた。トリプロペプチン類はそれぞれグラム染色陽性細菌およびそれらの薬剤耐性菌株に対してすぐれた抗菌活性を有する。従って、本発明のトリプロペプチン類は、耐性菌を含めて細菌の感染症を治療するのに有効な抗菌剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
図1はトリプロペプチンZのKBr錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
図2はトリプロペプチンZの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)溶液中にて室温で測定した500MHzにおけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
図3はトリプロペプチンZの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)溶液中にて室温で測定した125MHzにおける炭素13核磁気共鳴スペクトルである。
図4はトリプロペプチンAのKBr錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
図5はトリプロペプチンAの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)の混合溶媒中にて室温で測定した500MHzにおけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
図6はトリプロペプチンAの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)の混合溶媒中にて室温で測定した125MHzにおける炭素13核磁気共鳴スペクトルである。
図7はトリプロペプチンBのKBr錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
図8はトリプロペプチンBの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)溶液中にて室温で測定した500MHzにおけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
図9はトリプロペプチンBの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)溶液中にて室温で測定した125MHzにおける炭素13核磁気共鳴スペクトルである。
図10はトリプロペプチンCのKBr錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
図11はトリプロペプチンCの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)溶液中にて室温で測定した500MHzにおけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
図12はトリプロペプチンCの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)溶液中にて室温で測定した125MHzにおける炭素13核磁気共鳴スペクトルである。
図13はトリプロペプチンDのKBr錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
図14はトリプロペプチンDの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)溶液中にて室温で測定した500MHzにおけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
図15はトリプロペプチンDの重ジメチルスルホキシド−重水(20:1)溶液中にて室温で測定した125MHzにおける炭素13核磁気共鳴スペクトルである。
Claims (11)
- ライソバクター属に属して、請求の範囲1に記載の一般式(I)で示される抗生物質トリプロペプチンZ、トリプロペプチンA、トリプロペプチンB、トリプロペプチンCおよびトリプロペプチンDの少くとも一つを生産する生産菌を培養し、その培養物から、トリプロペプチンZ、A、B、CおよびDの少くとも一つを採取することを特徴とする、請求の範囲1に記載の一般式(I)の抗生物質トリプロペプチンZ、A、B、Cおよび(または)Dの製造方法。
- トリプロペプチンZ、A、B、CおよびDの少くとも一つを生産する菌として、経済産業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究所にFERM BP−7477の受託番号で寄託されてあるライソバクター・エスピーBMK333−48F3を使用する、請求の範囲7に記載の方法。
- 請求の範囲1に記載の一般式(I)で示される抗生物質トリプロペプチンZ、A、B、CおよびDの少なくとも一つ、あるいはその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有し、また製薬学的に許容される担体を、有効成分と混和して含有する医薬組成物。
- 抗細菌性組成物である請求の範囲9に記載の組成物。
- 請求の範囲1に記載の一般式(I)で示される抗生物質トリプロペプチンZ、A、B、CおよびDを生産する特性を持ち且つ経済産業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究所にブダペスト条約の規約下にFERM BP−7477の受託番号で寄託された菌株と同じと確認できるライソバクター・エスピーBMK333−48F3株。
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