JPS6337098B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
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Description
本発明は新抗生物質イソヘマチン酸
(Isohematinic acid)およびその薬理上許容しう
る塩、その製造法並びにそれを有効成分とする抗
菌剤および宿主抵抗性増強剤に関する。 本発明者らは、栃木県塩谷郡で採取した土壌か
ら分離したアクチノプラネス属に属する
SANK61681株が新規抗生物質を生産することを
見出し、この物質につき検討した結果、次の構造
式を有することが判明した。 以下、本物質をイソヘマチン酸と称する。 イソヘマチン酸は、スタフイロコツカス・アウ
レス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコ
ツカス・フエカリス(Streptococcus faecalis)、
エシエリヒア・コリー(Escherichiacoli)、バク
テロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)
などの細菌類に抗菌性を示し、また、マウス実験
感染系において宿主抵抗性増強作用を示した。従
つて、イソヘマチン酸は、これらに起因するヒ
ト、動物の疾病の予防および治療に用いられる。 本発明においては、イソヘマチン酸の薬理上許
容しうる塩も包含される。ここに薬理上許容しう
る塩としては、例えばナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩等をあげることができ
る。イソヘマチン酸を生産する放線菌
SANK61681株の菌学的性状は次の通りである。 1 形態学的特徴 ポテトエキス・人参エキス寒天培地上で、28
℃、14日間培養後の顕微鏡下観察による
SANK61681株の形態学的特徴は次の通りであつ
た。 本菌株は胞子のうを有し、その直径は通常5〜
16μであつて、球状ないし亜球状を示す。胞子の
うに含まれる胞子のう胞子は楕円形を示し、その
大きさは、0.8〜1.5×1.4〜2.0μである。胞子のう
胞子は鞭毛を有し、胞子のうをPH7.0、1/15M燐
酸緩衝液に入れた場合、胞子のう胞子は約5分で
遊走性を示す。 2 各種培養基上の諸性質 各種培養基上で28℃、14日間培養後の性状は第
1表に示す通りである。色調の表示は日本色彩研
究所板“標準色票”のカラーチツプナンバーを表
わす。
(Isohematinic acid)およびその薬理上許容しう
る塩、その製造法並びにそれを有効成分とする抗
菌剤および宿主抵抗性増強剤に関する。 本発明者らは、栃木県塩谷郡で採取した土壌か
ら分離したアクチノプラネス属に属する
SANK61681株が新規抗生物質を生産することを
見出し、この物質につき検討した結果、次の構造
式を有することが判明した。 以下、本物質をイソヘマチン酸と称する。 イソヘマチン酸は、スタフイロコツカス・アウ
レス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコ
ツカス・フエカリス(Streptococcus faecalis)、
エシエリヒア・コリー(Escherichiacoli)、バク
テロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)
などの細菌類に抗菌性を示し、また、マウス実験
感染系において宿主抵抗性増強作用を示した。従
つて、イソヘマチン酸は、これらに起因するヒ
ト、動物の疾病の予防および治療に用いられる。 本発明においては、イソヘマチン酸の薬理上許
容しうる塩も包含される。ここに薬理上許容しう
る塩としては、例えばナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩等をあげることができ
る。イソヘマチン酸を生産する放線菌
SANK61681株の菌学的性状は次の通りである。 1 形態学的特徴 ポテトエキス・人参エキス寒天培地上で、28
℃、14日間培養後の顕微鏡下観察による
SANK61681株の形態学的特徴は次の通りであつ
た。 本菌株は胞子のうを有し、その直径は通常5〜
16μであつて、球状ないし亜球状を示す。胞子の
うに含まれる胞子のう胞子は楕円形を示し、その
大きさは、0.8〜1.5×1.4〜2.0μである。胞子のう
胞子は鞭毛を有し、胞子のうをPH7.0、1/15M燐
酸緩衝液に入れた場合、胞子のう胞子は約5分で
遊走性を示す。 2 各種培養基上の諸性質 各種培養基上で28℃、14日間培養後の性状は第
1表に示す通りである。色調の表示は日本色彩研
究所板“標準色票”のカラーチツプナンバーを表
わす。
【表】
【表】
3 生理学的性質
SANK61681株の生理学的性質は第2表に示す
通りである。 第 2 表 硝酸塩の還元 陰性 澱粉の加水分解 陽性(強い) ゼラチンの液化 陽性(遅い) ミルクの凝固26℃ 陰性 37℃ 陽性(強い) ミルクのペプトン化26℃ 陰性 ミルクのペプトン化37℃ 陽性(弱い) メラニン様色素の生産性 培地1 陰性 培地2 陰性 培地3 陰性 カゼインの分解 陽性(中程度) チロシンの分解 陰性 キサンチンの分解 陰性 生育温度範囲(培地4) 9.5〜3.3℃ 培地1:トリプトン・イーストエキスブロス
(ISP 1) 培地2:ペプトン・イーストエキス・鉄寒天
(ISP 6) 培地3:チロシン寒天(ISP 7) 培地4:イースト・麦芽寒天(ISP 2) また、プリドハム・ゴドリーブ寒天培地を使用
して、28℃、14日間培養後に観察した
SANK61681株の炭素源の資化性は第3表に示す
通りである。
通りである。 第 2 表 硝酸塩の還元 陰性 澱粉の加水分解 陽性(強い) ゼラチンの液化 陽性(遅い) ミルクの凝固26℃ 陰性 37℃ 陽性(強い) ミルクのペプトン化26℃ 陰性 ミルクのペプトン化37℃ 陽性(弱い) メラニン様色素の生産性 培地1 陰性 培地2 陰性 培地3 陰性 カゼインの分解 陽性(中程度) チロシンの分解 陰性 キサンチンの分解 陰性 生育温度範囲(培地4) 9.5〜3.3℃ 培地1:トリプトン・イーストエキスブロス
(ISP 1) 培地2:ペプトン・イーストエキス・鉄寒天
(ISP 6) 培地3:チロシン寒天(ISP 7) 培地4:イースト・麦芽寒天(ISP 2) また、プリドハム・ゴドリーブ寒天培地を使用
して、28℃、14日間培養後に観察した
SANK61681株の炭素源の資化性は第3表に示す
通りである。
【表】
4 菌体成分について
ビー・ベツカー(B.Becker)らおよびエム・
ピー・レシエバリエ(M.P.Lechevalier et al.)
らの方法〔アプライド・マイクロバイオロジー
(Applied Microbiology),12巻,421―423頁,
1964年、同13巻,236―243頁,1965年;エツチ・
プラウザー(H.Prauser)著、ゼ・アクチノミセ
タレス(The Actinomycetales),311―316頁,
1970年〕に従い、菌体の酸加水分解物をペーパ
ー・クロマトグラフイーにより分析した結果、メ
ソー2,6―ジアミノピメリン酸、グリシンおよ
びガラクトースが認められ、細胞壁のタイプは
型であることが確認された。 上記の如き放線菌SANK61681株の諸性状のう
ちで、特に球状ないし亜球状の胞子のうを形成す
ること、その中に含まれる胞子のう胞子が遊走性
を有すること、細胞壁タイプが型であることな
どから本菌株が放線菌の中でもアクチノプラナシ
エイ(Actinoplanaceae)科のアクチノプラネス
(Actinoplanes)属に属する菌株であることが判
明し、アクチノプラネス・エスピー
(Actinoplanes sp.)SANK61681と命名した。 本菌株は通産省工業技術院微生物工業技術研究
所に寄託されており、その微生物受託番号は第
6045号である。なお、本菌株SANK61681株の同
定はISP〔インターナシヨナル・ストレプトミセ
ス・プロジエクト(International Streptomyces
project)〕基準、応用微生物工業審査基準、バー
ジエー・マニアル(Bergey′s Manual of
Determinative Bacteriology)第8版、エス・
エイ・ワツクスマン(S.A.Waksman)著「ゼ・
アクチノミセーテス(The Actinomycetes)〕お
よび放線菌に関する最近の文献によつて行つた。 以上、イソヘマチン酸の生産菌について説明し
たが、放線菌の諸性質は一定したものでなく、自
然的、人工的に容易に変化することは周知の通り
であり、本発明で使用しうる菌株はアクチノプラ
ネス属に属する、イソヘマチン酸を生産するすべ
ての菌株を包含するものである。本発明における
培養は一般放線菌における培養方法に準じて行わ
れ、液体培地中での振盪培養、あるいは通気撹拌
培養によるのが好ましい。培地成分としては、放
線菌の栄養源として公知のものが使用され、たと
えば炭素源としてグルコース、シユクロース、グ
リセリン、マルトース、デキストリン、澱粉、大
豆油、綿実油などが、窒素源としては、大豆粉、
落花生粉、綿実油、フアーマミン、魚粉、コー
ン・スチープ・リカー、ペプトン、肉エキス、イ
ースト、イーストエキス、硝酸ソーダー、硝酸ア
ンモニウム、硫酸アンモニウム、種々のアミノ酸
等が、また無機塩として食塩、燐酸塩、炭酸カル
シウム、微量金属塩などが必要に応じて適宜添加
される。液体培養に際しては、シリコン油、植物
油、界面活性剤等が消泡剤として適宜使用され
る。培地のPHは中性付近、培養温度は24℃から30
℃、特に27℃前後が好ましい。培養の経過に伴つ
て培養液中に生産されるイソヘマチン酸の経時的
変化は、被験菌としてバクテロイデス・フラギリ
ス(Bacteroides fragilis)SANK71176の一夜培
養液をガム寒天培地(日水製薬(株)製)に加えて調
製した寒天平板でペーパーデイスク検定法により
測定される。通常140時間前後の培養でイソヘマ
チン酸の生産量は最高値に達する。培養液中の液
体部分に存在するイソヘマチン酸は培養終了後、
菌体その他の固形部分を珪藻土等を過助剤とす
る過操作、あるいは遠心分離によつて除去し、
その液あるいは上清中から抽出される。イソヘ
マチン酸は、その物理化学的性状を利用すること
により、たとえば吸着剤を用いて採取することが
できる。吸着剤としては、たとえば、活性炭ある
いは吸着用樹脂であるアンバーライトXAD―2,
XAD―4,XAD―7等(ローム・アンド・ハー
ス社製)やダイヤイオンHP10,HP20,HP50等
(三菱化成工業)(株)製)が使用され、イソヘマチ
ン酸を含む液から上記の如き吸着剤を通過させて
含まれる不純物を吸着させて取り除くか、イソヘ
マチン酸を吸着させた後、メタノール水、n―ブ
タノール水、アセトン水などを用いて溶出する。
また、イオン交換樹脂を用いて採取するとも可能
である。イオン交換樹脂としては、たとえばアン
バーライトIRC―50,CG―50,デユオライトA
―2,ダウエツクス50W×4,ダウエツクス1×
1,1×2,1×4,21K等が使用され、イソヘ
マチン酸を含む溶液から上記の如きイオン交換樹
脂を通過させて含まれる不純物を吸着させて取り
除くか、イソヘマチン酸を吸着させた後、塩酸
水、各種緩衝液、食塩水などを用いて溶出する。
又イソヘマチン酸は水と混合しない有機溶媒たと
えば酢酸エチル、n―ブタノール、メチルイソブ
チルケトンなどの単独又はそれらの組み合せによ
り培養液又は水溶液から中性ないし酸性で抽出
精製することも可能である。 更にイソヘマチン酸を精製するためにはセフア
デツクスLH―20(フアルマシア社製)などを用
いた分配カラムクロマトグラフイー,プレツプパ
ツク500/C18(米国、ウオーターズ社製)などを
用いた逆層分配クロマトグラフイーやシリカゲ
ル,フロリジルのような担体を用いた吸着カラム
クロマトグラフイー,イソヘマチン酸と混在する
不純物との溶媒に対する分配率の差を利用した抽
出法あるいは向流分配法などが有効な方法といえ
る。以上の精製手段を単独あるいは適宜組み合
せ、反復用いることによりイソヘマチン酸を精製
することができる。 イソヘマチン酸はまた、一般の脂溶性抗生物質
と同じく、培養条件によつては培養液中の菌体部
分に存在し、アルコール類、アセトン等の親水性
有機溶媒によつて抽出後、溶媒を除去し水溶液と
した後、培養液からと同様の方法で抽出、精製
することができる。 そして、このようにして得られたイソヘマチン
酸は所望により常法に従つて薬理上許容しうる塩
に変換することができる。 この様にして得られたイソヘマチン酸は、次の
ような理化学的、生物学的性状を有する。 1 物質の性状:無色微細結晶の酸性物質 2 元素分析値(%):C,55.22;H,4.86; N,7.57 3 融点:138℃ 4 分子式:C8H9NO4 5 紫外線吸収スペクトル:λメタノールmaxnm(E
1% 1cm)メタノール中で測定した紫外線吸収スペ
クトルは第1図に示す通りである。 6 赤外線吸収スペクトル:νKBr naxcm-1 KBr錠で測定した赤外線吸収スペクトルは
第2図に示す通りである。 7 核磁気共鳴スペクトル(δ:ppn) 重ピリジン中、内部基準にテトラメチルシラ
ンを使用して測定した100MHz核磁気共鳴吸収
スペクトルは第3図に示す通りである。 8 溶解性:アルカリ水、メタノール、アセトン
に可溶、酢酸エチルに難溶。 9 呈色反応:ヨード反応、ブロモクレゾールグ
リーン反応に陽性、ニンヒドリン反応に陰性。 10 薄層クロマトグラフイー:Rf値 0.5 吸着剤;メルク社製シリカゲルプレートNo.5715 展開溶媒;ベンゼン:酢酸エチル:酢酸(10:
10:1) 11 高圧紙電気泳動:0.1M・トリスー塩酸緩
衝液(PH7.5)中で東洋紙No.51Aを用いた高
圧紙電気泳動(55volt/cm,0.8mA/cm)で
は陽極に向つて移動し、標準物質として用いた
B.P.B(ブロモ・フエノール・ブルー)の易動
度を1.0とした時、イソヘマチン酸のそれは1.3
である。 12 抗菌力: 各種細菌類に対する抗菌力は、ニツスイ感性
デイスク用培地(日水製薬(株)製)またはガム寒
天(GAM agar)培地(日水製薬(株)製)を用
いて、シリンダー・プレート法によつて測定し
た。 結果を第4表に示す。
ピー・レシエバリエ(M.P.Lechevalier et al.)
らの方法〔アプライド・マイクロバイオロジー
(Applied Microbiology),12巻,421―423頁,
1964年、同13巻,236―243頁,1965年;エツチ・
プラウザー(H.Prauser)著、ゼ・アクチノミセ
タレス(The Actinomycetales),311―316頁,
1970年〕に従い、菌体の酸加水分解物をペーパ
ー・クロマトグラフイーにより分析した結果、メ
ソー2,6―ジアミノピメリン酸、グリシンおよ
びガラクトースが認められ、細胞壁のタイプは
型であることが確認された。 上記の如き放線菌SANK61681株の諸性状のう
ちで、特に球状ないし亜球状の胞子のうを形成す
ること、その中に含まれる胞子のう胞子が遊走性
を有すること、細胞壁タイプが型であることな
どから本菌株が放線菌の中でもアクチノプラナシ
エイ(Actinoplanaceae)科のアクチノプラネス
(Actinoplanes)属に属する菌株であることが判
明し、アクチノプラネス・エスピー
(Actinoplanes sp.)SANK61681と命名した。 本菌株は通産省工業技術院微生物工業技術研究
所に寄託されており、その微生物受託番号は第
6045号である。なお、本菌株SANK61681株の同
定はISP〔インターナシヨナル・ストレプトミセ
ス・プロジエクト(International Streptomyces
project)〕基準、応用微生物工業審査基準、バー
ジエー・マニアル(Bergey′s Manual of
Determinative Bacteriology)第8版、エス・
エイ・ワツクスマン(S.A.Waksman)著「ゼ・
アクチノミセーテス(The Actinomycetes)〕お
よび放線菌に関する最近の文献によつて行つた。 以上、イソヘマチン酸の生産菌について説明し
たが、放線菌の諸性質は一定したものでなく、自
然的、人工的に容易に変化することは周知の通り
であり、本発明で使用しうる菌株はアクチノプラ
ネス属に属する、イソヘマチン酸を生産するすべ
ての菌株を包含するものである。本発明における
培養は一般放線菌における培養方法に準じて行わ
れ、液体培地中での振盪培養、あるいは通気撹拌
培養によるのが好ましい。培地成分としては、放
線菌の栄養源として公知のものが使用され、たと
えば炭素源としてグルコース、シユクロース、グ
リセリン、マルトース、デキストリン、澱粉、大
豆油、綿実油などが、窒素源としては、大豆粉、
落花生粉、綿実油、フアーマミン、魚粉、コー
ン・スチープ・リカー、ペプトン、肉エキス、イ
ースト、イーストエキス、硝酸ソーダー、硝酸ア
ンモニウム、硫酸アンモニウム、種々のアミノ酸
等が、また無機塩として食塩、燐酸塩、炭酸カル
シウム、微量金属塩などが必要に応じて適宜添加
される。液体培養に際しては、シリコン油、植物
油、界面活性剤等が消泡剤として適宜使用され
る。培地のPHは中性付近、培養温度は24℃から30
℃、特に27℃前後が好ましい。培養の経過に伴つ
て培養液中に生産されるイソヘマチン酸の経時的
変化は、被験菌としてバクテロイデス・フラギリ
ス(Bacteroides fragilis)SANK71176の一夜培
養液をガム寒天培地(日水製薬(株)製)に加えて調
製した寒天平板でペーパーデイスク検定法により
測定される。通常140時間前後の培養でイソヘマ
チン酸の生産量は最高値に達する。培養液中の液
体部分に存在するイソヘマチン酸は培養終了後、
菌体その他の固形部分を珪藻土等を過助剤とす
る過操作、あるいは遠心分離によつて除去し、
その液あるいは上清中から抽出される。イソヘ
マチン酸は、その物理化学的性状を利用すること
により、たとえば吸着剤を用いて採取することが
できる。吸着剤としては、たとえば、活性炭ある
いは吸着用樹脂であるアンバーライトXAD―2,
XAD―4,XAD―7等(ローム・アンド・ハー
ス社製)やダイヤイオンHP10,HP20,HP50等
(三菱化成工業)(株)製)が使用され、イソヘマチ
ン酸を含む液から上記の如き吸着剤を通過させて
含まれる不純物を吸着させて取り除くか、イソヘ
マチン酸を吸着させた後、メタノール水、n―ブ
タノール水、アセトン水などを用いて溶出する。
また、イオン交換樹脂を用いて採取するとも可能
である。イオン交換樹脂としては、たとえばアン
バーライトIRC―50,CG―50,デユオライトA
―2,ダウエツクス50W×4,ダウエツクス1×
1,1×2,1×4,21K等が使用され、イソヘ
マチン酸を含む溶液から上記の如きイオン交換樹
脂を通過させて含まれる不純物を吸着させて取り
除くか、イソヘマチン酸を吸着させた後、塩酸
水、各種緩衝液、食塩水などを用いて溶出する。
又イソヘマチン酸は水と混合しない有機溶媒たと
えば酢酸エチル、n―ブタノール、メチルイソブ
チルケトンなどの単独又はそれらの組み合せによ
り培養液又は水溶液から中性ないし酸性で抽出
精製することも可能である。 更にイソヘマチン酸を精製するためにはセフア
デツクスLH―20(フアルマシア社製)などを用
いた分配カラムクロマトグラフイー,プレツプパ
ツク500/C18(米国、ウオーターズ社製)などを
用いた逆層分配クロマトグラフイーやシリカゲ
ル,フロリジルのような担体を用いた吸着カラム
クロマトグラフイー,イソヘマチン酸と混在する
不純物との溶媒に対する分配率の差を利用した抽
出法あるいは向流分配法などが有効な方法といえ
る。以上の精製手段を単独あるいは適宜組み合
せ、反復用いることによりイソヘマチン酸を精製
することができる。 イソヘマチン酸はまた、一般の脂溶性抗生物質
と同じく、培養条件によつては培養液中の菌体部
分に存在し、アルコール類、アセトン等の親水性
有機溶媒によつて抽出後、溶媒を除去し水溶液と
した後、培養液からと同様の方法で抽出、精製
することができる。 そして、このようにして得られたイソヘマチン
酸は所望により常法に従つて薬理上許容しうる塩
に変換することができる。 この様にして得られたイソヘマチン酸は、次の
ような理化学的、生物学的性状を有する。 1 物質の性状:無色微細結晶の酸性物質 2 元素分析値(%):C,55.22;H,4.86; N,7.57 3 融点:138℃ 4 分子式:C8H9NO4 5 紫外線吸収スペクトル:λメタノールmaxnm(E
1% 1cm)メタノール中で測定した紫外線吸収スペ
クトルは第1図に示す通りである。 6 赤外線吸収スペクトル:νKBr naxcm-1 KBr錠で測定した赤外線吸収スペクトルは
第2図に示す通りである。 7 核磁気共鳴スペクトル(δ:ppn) 重ピリジン中、内部基準にテトラメチルシラ
ンを使用して測定した100MHz核磁気共鳴吸収
スペクトルは第3図に示す通りである。 8 溶解性:アルカリ水、メタノール、アセトン
に可溶、酢酸エチルに難溶。 9 呈色反応:ヨード反応、ブロモクレゾールグ
リーン反応に陽性、ニンヒドリン反応に陰性。 10 薄層クロマトグラフイー:Rf値 0.5 吸着剤;メルク社製シリカゲルプレートNo.5715 展開溶媒;ベンゼン:酢酸エチル:酢酸(10:
10:1) 11 高圧紙電気泳動:0.1M・トリスー塩酸緩
衝液(PH7.5)中で東洋紙No.51Aを用いた高
圧紙電気泳動(55volt/cm,0.8mA/cm)で
は陽極に向つて移動し、標準物質として用いた
B.P.B(ブロモ・フエノール・ブルー)の易動
度を1.0とした時、イソヘマチン酸のそれは1.3
である。 12 抗菌力: 各種細菌類に対する抗菌力は、ニツスイ感性
デイスク用培地(日水製薬(株)製)またはガム寒
天(GAM agar)培地(日水製薬(株)製)を用
いて、シリンダー・プレート法によつて測定し
た。 結果を第4表に示す。
【表】
1:ニツスイ感性デイスク培地
2:ガム寒天培地
13 宿主抵抗性増強作用: 以下に記載の方法によつて、宿主の感染防御
能を測定した。 エツシエリヒア・コリ(Escherichia
coli)NIHJ JC―2を、トリプトソイブイ
ヨン液体培地(栄研)を使用して37℃で一夜
培養し、次いで生理食塩水に浮遊させ2×
109細胞/mlとした。この菌液0.2mlをマウス
(ICR系雄、5週令、一群10匹)に対して腹
腔内に接種した。一方、1/15M燐酸緩衝液で
調製した所定濃度のイソヘマチン酸溶液を、
菌液接種の24時間前に各々腹腔、皮下および
経口から投与した。対照として1/15M燐酸緩
衝液0.2mlを同様にマウスに投与した。 感染2日後の死亡マウス数を測定した。 結果を第5表に示す。
2:ガム寒天培地
13 宿主抵抗性増強作用: 以下に記載の方法によつて、宿主の感染防御
能を測定した。 エツシエリヒア・コリ(Escherichia
coli)NIHJ JC―2を、トリプトソイブイ
ヨン液体培地(栄研)を使用して37℃で一夜
培養し、次いで生理食塩水に浮遊させ2×
109細胞/mlとした。この菌液0.2mlをマウス
(ICR系雄、5週令、一群10匹)に対して腹
腔内に接種した。一方、1/15M燐酸緩衝液で
調製した所定濃度のイソヘマチン酸溶液を、
菌液接種の24時間前に各々腹腔、皮下および
経口から投与した。対照として1/15M燐酸緩
衝液0.2mlを同様にマウスに投与した。 感染2日後の死亡マウス数を測定した。 結果を第5表に示す。
【表】
エツシエリヒア・コリ627を、トリプトソ
イブイヨン液体培地(栄研)を使用して37℃
で一夜培養し、次いで生理食塩水に浮遊さ
せ、1×109細胞/mlとした。この菌液0.2ml
をマウス(ICR系雄、5週令、一群10匹)に
対して静脈内接種した。一方、苛性ソーダで
PH7.0に調整したイソヘマチン酸水溶液を所
定濃度20μg/マウスで菌液接種の24時間前
に皮下投与した。対照として生理食塩水0.2
mlを同様にマウスに投与した。感染2日後と
4日後の死亡マウス数を測定した。 結果を第6表に示す。
イブイヨン液体培地(栄研)を使用して37℃
で一夜培養し、次いで生理食塩水に浮遊さ
せ、1×109細胞/mlとした。この菌液0.2ml
をマウス(ICR系雄、5週令、一群10匹)に
対して静脈内接種した。一方、苛性ソーダで
PH7.0に調整したイソヘマチン酸水溶液を所
定濃度20μg/マウスで菌液接種の24時間前
に皮下投与した。対照として生理食塩水0.2
mlを同様にマウスに投与した。感染2日後と
4日後の死亡マウス数を測定した。 結果を第6表に示す。
【表】
カンジダ・アルビカンス(Candida
albicans)SANK50157をサブロー液体培地
を使用して37℃で一夜培養し、次いで生理食
塩水に浮遊させ5×107細胞/mlとした。こ
の菌液0.2mlをマウス(ICR系雄、5週令、
一群10匹)に静脈内接種した。一方、上記
と同様に調製したイソヘマチン酸水溶液を所
定濃度20μg/マウスで菌液接種の24時間前
に皮下投与した。対照として生理食塩水0.2
mlを同様にマウスに投与した。感染7日後と
10日後の死亡マウス数を測定した。 結果を第7表に示す。
albicans)SANK50157をサブロー液体培地
を使用して37℃で一夜培養し、次いで生理食
塩水に浮遊させ5×107細胞/mlとした。こ
の菌液0.2mlをマウス(ICR系雄、5週令、
一群10匹)に静脈内接種した。一方、上記
と同様に調製したイソヘマチン酸水溶液を所
定濃度20μg/マウスで菌液接種の24時間前
に皮下投与した。対照として生理食塩水0.2
mlを同様にマウスに投与した。感染7日後と
10日後の死亡マウス数を測定した。 結果を第7表に示す。
【表】
14 急性毒性
静脈内投与によるマウスに対するLD50値は
300mg/Kgであつた。 以上から、イソヘマチン酸は各種細菌感染性疾
患を対照とする抗菌剤および宿主抵抗性増強剤と
して使用される。その投与形態としては皮下注
射、静脈内注射、筋肉注射、坐剤などによる非経
口投与法あるいは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤などによる経口投与法があげられる。投与量は
対象疾患、投与経路および投与回数などによつて
異なるが、例えば成人に対して通常は1日1mg乃
至500mgを1回または数回に分けて投与するのが
好ましい。 次に実施例、製剤例をあげて本発明をさらに具
体的に説明する。 実施例 1 アクチノプラネス・エスピーSANK61681株
を、培地組成―1で示される培地80mlを含む500
ml容三角フラスコに一白金耳接種し、220rpmの
回転振盪培養機により28℃にて168時間培養した。
この培養液5mlを培地組成―2で示される培地80
mlを含む500ml容三角フラスコに接種し、220rpm
の回転振盪培養機により28℃で培養した。培養液
を3000rpmで15分間遠心し、その上清液について
ペーパーデイスクを用い、バクテロイデス・フラ
ギリスSANK71176に対する抗菌力を測定しなが
ら培養の経過を追うと96時間でその生産量は
500μg/mlに達した。 実施例 2 アクチノプラネス・エスピーSANK61681株
を、培地組成―1で示される培地80mlを含む500
ml容三角フラスコに一白金耳接種し、220rpmの
回転振盪培養機により28℃にて168時間培養した。
得られた培養液5mlを、培地組成―3で示される
培地80mlを含む500ml容三角フラスコに接種し、
220rpmの回転振盪培養機により28℃で培養した。
次いで得られた培養液を3000rpmで10分間遠心
し、その上清液についてペーパーデイスクを用
い、バクテロイデス・フラギリスSANK71176に
対する抗菌力を測定しながら培養の経過を追う
と、120時間でその生産量は250μg/mlに達し
た。 実施例 3 アクチノプラネス・エスピーSANK61681株
を、培地組成―1で示される培地80mlを含む500
ml容三角フラスコに一白金耳接種し、220rpmの
回転振盪培養機により28℃にて120時間培養した。
得られた培養液35mlを培養組成―1で示される培
地700mlを含む2容三角フラスコに接種し、
220rpmの回転振盪培養機により28℃にて48時間
培養した。次いで、得られた培養液を種培養液と
して、培地組成―4で示される培地300を含む
600容タンクに3接種し本培養を行つた。本
培養の条件は通気量150/分、内圧0.5Kg/cm2、
回転数190rpmで、28℃にて139時間培養した。培
養終了後、セライトを助剤に用いてフイルタープ
レスにて過し、菌体洗浄液と併せると培養液
350が得られた。バクテロイデス・フラギリス
SANK71176を試験菌とするペーパーデイスク法
により培養液中のイソヘマチン酸の量を測定し
たところ、250μg/mlであつた。この液350
を塩酸水でPH3に調整後、セライトを助剤に用い
てフイルタープレスで過すると液350が得
られた。得られた液をダイヤイオンHP20,60
のカラムに吸着せしめカラムを水洗後、30%含
水アセトンにて溶出すると活性分画120が得ら
れた。この活性分画を減圧下で濃縮すると濃縮液
4が得られた。この濃縮液に食塩400gを加え
た後、酢酸エチル4を用いて2回抽出した。抽
出液を合併後、減圧下で0.3までで濃縮し、次
いでクロロホルム―酢酸エチル(1:1)の溶媒
系で十分膨潤平衡化させたセフアデツクスLH―
20(フアルマシア社製)カラム(6×70cm)に注
加した。同溶媒系で展開し、溶出液を0.5ずつ
分画した。分画No.11〜15を集めて減圧下で濃縮乾
固するとイソヘマチン酸の粗結晶20.3gが得られ
た。得られた粗結晶20.3gを熱メタノールを用い
て再結晶すると、無色微細結晶のイソヘマチン酸
8.1gが得られた。 ここに、実施例1乃至3で使用した培地組成を
示す。 培地組成 1 グルコース 1.0% オートミール 0.5 グリセロール 1.0 カザミノ酸 0.5 シユクロース 1.0 CaCO3 0.1 生イースト 1.0 消泡剤* 0.01 大豆粉 2.0 (滅菌前PH7.0) 培地組成 2 グルコース 5.0% 肉エキス 0.4 イースト・エキス 0.1 NaCl 0.25 大豆粉 1.0 CaCO3 0.5 ポリペプトン 0.4 消泡剤* 0.5 (滅菌前PH7.0) 培地組成 3 グリセロール 0.5%
コーン・ステイープ・リカー 0.5 シユクロース 2.0 CoCl2・6H2O 0.001 大豆粉 1.0 消泡剤* 0.01 生イースト 1.0 (滅菌前PH7.0) 培地組成 4 グルコース 2.0% ポリペプトン 0.5 可溶性澱粉 1.0 NaCl 0.5 生イースト 0.9 CaCO3 0.3 肉エキス 0.5 消泡剤* 0.01 (滅菌前PH7.2) *:使用した消泡剤は「デイスフオームCB―
442」日本油脂(株)製である。 次に製剤例を示す。 製剤例1 経口用カプセル剤 イソヘマチン酸 100mg 乳 糖 100 トウモロコシ澱粉 148.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 350mg 上記処方の粉末を混合し、30メツシユのふるい
を通した後、この粉末350mgを2号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。 製剤例2 注射剤 イソヘマチン酸50mgをN,N―ジメチルアセト
アミド0.3mlに溶解し、次いで1/15M燐酸緩衝液
(PH6.9)4.7mlを加え、5mlアンプルに封入し、
常法に従つて滅菌し注射剤とした。
300mg/Kgであつた。 以上から、イソヘマチン酸は各種細菌感染性疾
患を対照とする抗菌剤および宿主抵抗性増強剤と
して使用される。その投与形態としては皮下注
射、静脈内注射、筋肉注射、坐剤などによる非経
口投与法あるいは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤などによる経口投与法があげられる。投与量は
対象疾患、投与経路および投与回数などによつて
異なるが、例えば成人に対して通常は1日1mg乃
至500mgを1回または数回に分けて投与するのが
好ましい。 次に実施例、製剤例をあげて本発明をさらに具
体的に説明する。 実施例 1 アクチノプラネス・エスピーSANK61681株
を、培地組成―1で示される培地80mlを含む500
ml容三角フラスコに一白金耳接種し、220rpmの
回転振盪培養機により28℃にて168時間培養した。
この培養液5mlを培地組成―2で示される培地80
mlを含む500ml容三角フラスコに接種し、220rpm
の回転振盪培養機により28℃で培養した。培養液
を3000rpmで15分間遠心し、その上清液について
ペーパーデイスクを用い、バクテロイデス・フラ
ギリスSANK71176に対する抗菌力を測定しなが
ら培養の経過を追うと96時間でその生産量は
500μg/mlに達した。 実施例 2 アクチノプラネス・エスピーSANK61681株
を、培地組成―1で示される培地80mlを含む500
ml容三角フラスコに一白金耳接種し、220rpmの
回転振盪培養機により28℃にて168時間培養した。
得られた培養液5mlを、培地組成―3で示される
培地80mlを含む500ml容三角フラスコに接種し、
220rpmの回転振盪培養機により28℃で培養した。
次いで得られた培養液を3000rpmで10分間遠心
し、その上清液についてペーパーデイスクを用
い、バクテロイデス・フラギリスSANK71176に
対する抗菌力を測定しながら培養の経過を追う
と、120時間でその生産量は250μg/mlに達し
た。 実施例 3 アクチノプラネス・エスピーSANK61681株
を、培地組成―1で示される培地80mlを含む500
ml容三角フラスコに一白金耳接種し、220rpmの
回転振盪培養機により28℃にて120時間培養した。
得られた培養液35mlを培養組成―1で示される培
地700mlを含む2容三角フラスコに接種し、
220rpmの回転振盪培養機により28℃にて48時間
培養した。次いで、得られた培養液を種培養液と
して、培地組成―4で示される培地300を含む
600容タンクに3接種し本培養を行つた。本
培養の条件は通気量150/分、内圧0.5Kg/cm2、
回転数190rpmで、28℃にて139時間培養した。培
養終了後、セライトを助剤に用いてフイルタープ
レスにて過し、菌体洗浄液と併せると培養液
350が得られた。バクテロイデス・フラギリス
SANK71176を試験菌とするペーパーデイスク法
により培養液中のイソヘマチン酸の量を測定し
たところ、250μg/mlであつた。この液350
を塩酸水でPH3に調整後、セライトを助剤に用い
てフイルタープレスで過すると液350が得
られた。得られた液をダイヤイオンHP20,60
のカラムに吸着せしめカラムを水洗後、30%含
水アセトンにて溶出すると活性分画120が得ら
れた。この活性分画を減圧下で濃縮すると濃縮液
4が得られた。この濃縮液に食塩400gを加え
た後、酢酸エチル4を用いて2回抽出した。抽
出液を合併後、減圧下で0.3までで濃縮し、次
いでクロロホルム―酢酸エチル(1:1)の溶媒
系で十分膨潤平衡化させたセフアデツクスLH―
20(フアルマシア社製)カラム(6×70cm)に注
加した。同溶媒系で展開し、溶出液を0.5ずつ
分画した。分画No.11〜15を集めて減圧下で濃縮乾
固するとイソヘマチン酸の粗結晶20.3gが得られ
た。得られた粗結晶20.3gを熱メタノールを用い
て再結晶すると、無色微細結晶のイソヘマチン酸
8.1gが得られた。 ここに、実施例1乃至3で使用した培地組成を
示す。 培地組成 1 グルコース 1.0% オートミール 0.5 グリセロール 1.0 カザミノ酸 0.5 シユクロース 1.0 CaCO3 0.1 生イースト 1.0 消泡剤* 0.01 大豆粉 2.0 (滅菌前PH7.0) 培地組成 2 グルコース 5.0% 肉エキス 0.4 イースト・エキス 0.1 NaCl 0.25 大豆粉 1.0 CaCO3 0.5 ポリペプトン 0.4 消泡剤* 0.5 (滅菌前PH7.0) 培地組成 3 グリセロール 0.5%
コーン・ステイープ・リカー 0.5 シユクロース 2.0 CoCl2・6H2O 0.001 大豆粉 1.0 消泡剤* 0.01 生イースト 1.0 (滅菌前PH7.0) 培地組成 4 グルコース 2.0% ポリペプトン 0.5 可溶性澱粉 1.0 NaCl 0.5 生イースト 0.9 CaCO3 0.3 肉エキス 0.5 消泡剤* 0.01 (滅菌前PH7.2) *:使用した消泡剤は「デイスフオームCB―
442」日本油脂(株)製である。 次に製剤例を示す。 製剤例1 経口用カプセル剤 イソヘマチン酸 100mg 乳 糖 100 トウモロコシ澱粉 148.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 350mg 上記処方の粉末を混合し、30メツシユのふるい
を通した後、この粉末350mgを2号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。 製剤例2 注射剤 イソヘマチン酸50mgをN,N―ジメチルアセト
アミド0.3mlに溶解し、次いで1/15M燐酸緩衝液
(PH6.9)4.7mlを加え、5mlアンプルに封入し、
常法に従つて滅菌し注射剤とした。
第1図はイソヘマチン酸の紫外線吸収スペクト
ルを示し、第2図は同物質の赤外線吸収スペクト
ルを示し、第3図は同物質の核磁気共鳴スペクト
ルを示す。
ルを示し、第2図は同物質の赤外線吸収スペクト
ルを示し、第3図は同物質の核磁気共鳴スペクト
ルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 で示されるイソヘマチン酸およびその薬理上許容
しうる塩。 2 アクチノプラネス属に属するイソヘマチン酸
生産菌を培養してその培養物よりイソヘマチン酸
を採取することを特徴とするイソヘマチン酸の製
造法。 3 アクチノプラネス属に属するイソヘマチン酸
生産菌がアクチノプラネス・エスピー
SANK61681(微工研菌寄第6045号)である特許
請求の範囲第2項記載の製造法。 4 イソヘマチン酸およびその薬理上許容しうる
塩を有効成分とする抗菌剤。 5 イソヘマチン酸およびその薬理上許容しうる
塩を有効成分とする宿主抵抗性増強剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14151981A JPS5843794A (ja) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | 抗生物質イソヘマチン酸 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14151981A JPS5843794A (ja) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | 抗生物質イソヘマチン酸 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5843794A JPS5843794A (ja) | 1983-03-14 |
JPS6337098B2 true JPS6337098B2 (ja) | 1988-07-22 |
Family
ID=15293848
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14151981A Granted JPS5843794A (ja) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | 抗生物質イソヘマチン酸 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5843794A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02148626A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-07 | Meidensha Corp | 碍管 |
JPH02148627A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-07 | Meidensha Corp | 碍管 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6161602U (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-25 |
-
1981
- 1981-09-08 JP JP14151981A patent/JPS5843794A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02148626A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-07 | Meidensha Corp | 碍管 |
JPH02148627A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-07 | Meidensha Corp | 碍管 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5843794A (ja) | 1983-03-14 |
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