KR20040099257A - 항생제 ｇｅ 81112 인자 ａ, ｂ, ｂ1, 제약상 허용되는 염및 조성물, 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 발효에 의해 제조된, 임의적으로 항생제 GE 81112 인자 A, 인자 B1 및 인자 B로 명명된 미생물 기원의 항생제 성분, 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물, 및 민감성 세균에 대한 억제 활성을 갖는 항균제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 임의적으로 GE 81112 인자 A, GE 81112 인자 B 및 GE 81112 인자 B1로 명명된, 미생물 기원의 항생제 성분, 상기 인자들의 임의 비율의 혼합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물, 및 항균제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 이하에 GE 81112 화합물 또는 GE 81112 항생제로 보고되는 GE 81112 인자 A, GE 81112 인자 B 및 GE 81112 인자 B1, 상기 인자들의 임의 비율의 혼합물의 제조 방법이다.
<세포주 및 발효>
원래 내부 코드 GE 81112로 고안된 스트렙토마이세스 에스피.(Streptomyces sp.) DSMZ 14386은 토양 샘플로부터 단리하고, 부다페스트 조약(Budapest Treaty)의 규정하에 2001년 7월 16일자로 DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig, Germany)에 기탁하였다. 세포주에 수탁번호 DSMZ 14386가 부여되었다.
GE 81112 화합물의 제조는 상기 GE 81112 화합물을 생산할 수 있는 스트렙토마이세스 세포주, 즉 이들을 생산하는 유전 능력을 유지하는 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386 또는 이들의 변이체 또는 돌연변이체를 배양하고; 배양 브로쓰(broth)로부터 생성된 항생제를 단리하고; 단리된 항생제를 정제하고; 크로마토그래피 수단으로 3종의 항생제 인자 A, B 및 B1, 또는 이들의 혼합물을 분리함으로써 달성된다. 임의의 경우에, 호기성 조건하에 탄소, 질소 및 무기염의 동화 공급원을 함유한 수성 영양 배지에서 화합물 GE 81112를 생산하고, 생성된 화합물을 크로마토그래피 기술로 정제하는 것이 바람직하다. 발효 분야에서 일반적으로 사용되는 다수의 영양 배지가 사용될 수 있으나, 특정 배지가 바람직하다.
바람직한 탄소 공급원에는 글루코스, 크실로스, 전분, 프룩토스, 글리세롤 등이 있다. 바람직한 질소 공급원에는 대두분, 펩톤, 고기 추출물, 효모 추출물, 트립톤, 아미노산, 수화 카세인 등이 있다. 배양 배지에 혼입될 수 있는 무기염 중에는, 나트륨, 칼륨, 철, 아연, 코발트, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 염화물, 탄산염, 황산염, 인산염, 질산염 등의 이온을 수득할 수 있는 통상의 가용성 염이 존재한다.
바람직하게는, GE 81112 화합물을 생산하는 세포주를 발효 튜브에서 또는 진탕 플라스크에서 전배양한 다음, 상기 배양물을 발효조에 접종하는데 사용하여 상당량의 성분을 생산한다. 전배양용 배지는 보다 많은 발효를 위해 사용되는 것과 동일할 수도 있지만, 다른 배지도 또한 사용될 수 있다. GE 81112 화합물을 생산하는 세포주는 20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 22℃ 내지 37℃의 온도에서 성장시킬 수 있다. 44℃ 보다 높은 온도에서는 어떠한 성장도 관찰되지 않는다.
발효동안, GE 81112 인자는 민감한 미생물 상의 생물학적분석에 의해 및(또는) HPLC 분석에 의해 모니터링될 수 있다. GE 81112 화합물의 최대 생산은 일반적으로 발효 약 20 시간 후 80 시간 전에 발생한다.
화합물 GE 81112는 화합물 GE 81112를 생산하는 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386 또는 그의 변이체 또는 돌연변이체를 배양함으로써 생산되며, 배양 브로쓰에서 발견된다.
스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 형태학상 특징
스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386은 다수의 표준 고형 배지 상에서 잘 자란다. 현미경 시험 및 세포 치수는 1/10 농도의 흄산 배지 상에서 성장된 배양액을 사용하여 측정하였다 (문헌[H. Nonomura, 1984 - Design of a new medium for isolation of soil actinomycetes. The Actinomycetes 18, 206-209]).
배양액에서 (V6 배지, 조성에 대해 실시예 1 참조), 28℃에서 2일의 성장 후에 균사체의 분열이 관찰되지 않았다.
28℃에서 15일 인큐베이션 후에 HV/2 아가 상의 현미경 시험은 분열 및 확장 분지화되지 않은 식물성 균사체를 나타낸다. 공기 균사체도 역시 확장 분지화되지 않는다. 기균사는 포자 10개 초과 (대부분 20 초과) 쇄를 발생시키고; 간단하지만 매우 치밀한 나선형의 3 내지 5개 루프(loop)로 배열되었다. 포자 외형은 구형 (평균 직경 약 0.9 ㎛) 내지 난형 또는 원통형 (0.8 내지 0.9 × 1.1 내지 1.3 ㎛)으로 정렬되었다.
스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 배양 특징
스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386을 V6 액상 배지 (배지 조성에 대해 실시예 1 참조)에서 2일 동안 성장시켰다. 균사체를 원심분리로 수집하고 멸균 염수 용액으로 3회 세척한 다음 희석하여 적합한 접종원을 제공하였다. 현탁액의 분취액을 쉬링(Shirling)과 고틀리에(Gottlieb)가 제안한 다양한 배지 (문헌[E. B. Shirling and D. Gottlieb, 1966-Method for Characterization of Streptomyces species-Int. J. Syst. Bacteriol., 16, 313-340]) 및 왁스만(Waksman)이 제안한 몇몇 배지 (문헌[Waksman S. A., 1961-The Actinomycetes-The Williams and Wilkins Co., Baltimore. Vol 2, pp 328-334]) 상에 교차-격자 방식으로 스트리킹하였다.
탄소와 에너지 공급원으로서의 다양한 탄수화물을 사용하는 능력은 최종 농도 1% (w/v)로 탄소 공급원을 함유한 ISP8 배지 (쉬링과 고틀리에, 상기 문헌)에서 측정되었다. NaCl 내성 뿐만 아니라, 상이한 온도에서 성장하는 능력은 ISP2 배지 상에서 측정되었다. 모든 배지는 28℃에서 21일동안 인큐베이션되었고; 구체화되지 않는 경우 설명은 14일을 나타낸다. 색상은 자연 주광에서 마에르즈(Maerz)와 파울(Paul)의 표색계(Colour Atlas)를 이용하여 평가하였다 (문헌[A. Maerz and M. R. Paul, 1950-A Dictionary of Colour, 2nd edition. McGraw-Hill Book Co. Inc. , New York]). 질산염에서 아질산염으로 환원시키는 능력을 제조자가 제안한 프로토콜에 따라 박토(Bacto)-아질산염 시험 스트립(Strip)(디프코(Difco))을 이용하여 28℃에서 호기성 조건하에 밤새 인큐베이션한 후에 질산염 브로쓰 (ISP8 배지)에서 평가하였다.
세포주 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 성장, 콜로니 외관, 기질 및공기 균사체 색상 및 안료 생성이 표 I에 기록되어 있다. 무기 질소 공급원을 갖는 단 하나의 G1 아가를 제외하고, 사용된 모든 배지 상에서 성장이 있었다. 특징적인 착색은 사용된 어떤 배지에서도 나타나지 않았다. 세포주의 생리학상 특징은 표 II에 나타나 있다. 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386는 7% (w/v) 이하의 NaCl에서 성장능을 나타냈고; 1% (w/v) 이상의 NaCl 농도에서 세포주는 공기 균사체를 분화시키지 않았다. 젤라틴 액화 및 우유 펩톤화는 성장 제7일 후에 약하게 검출가능하였다. 성장을 위한 다양한 탄수화물을 사용하는 능력은 표 III에 나타낸다. 어떠한 탄소 공급원 첨가도 없는 기초 배지 상에서, 식물성 및 공기 균사체의 빈약한 성장이 관찰되었다. 글루코스를 제외하고, 사용된 모든 탄소 공급원 상에서 백색 공기 균사체가 생성되었다.
| 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 생리학상 특징 | |
| 시험 | 반응 |
| 전분 가수분해 | 양성 |
| 카세인 가수분해 | 음성 |
| 칼슘 말레이트 소화 | 양성 |
| 리트머스 우유 펩톤화 | 양성 (약함) |
| 리트머스 우유 응집 | 음성 |
| 젤라틴 액화 | 양성 (약함) |
| 티로신 반응 | 양성 |
| H2S 생산 (제4일)ISP6 + 납 아세테이트 스트립상에서 | 음성약한 양성 |
| 질산염 환원 | 음성 |
| NaCl 내성 | ≤ 7% |
| 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386에 의한 탄소 공급원의 활용 | ||
| 탄소 공급원 | 식물성 균사체 성장 | 공기 균사체 성장 |
| 아라비노스 | + | +/- |
| 프룩토스 | ++ | ++ |
| 이노시톨 | + | +/- |
| 만니톨 | ++ | + |
| 라피노스 | ++ | ++ |
| 람노스 | ++ | ++ |
| 수크로스 | - | +/- |
| 크실로스 | ++ | ++ |
| 글루코스 | ++ | - |
| ++ 양호한 성장 ; + 적절한 성장;- 빈약한 성장/성장 없음 |
스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 화학분류적 특징
스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386을 사우톤(Sauton) 배지에서 4주 동안 성장시킨 다음, 그 균사체를 수집하고 멸균 증류수로 3회 세척하고, 그 후 동결건조시켰다. 디아미노피멜산 (DAP)의 입체이성질체 형태는 스타넥(Staneck)과 로베르츠(Roberts)의 방법에 따라 측정되었다 (문헌[J. L. Staneck and G. D. Roberts, Simplified approach to identification of aerobic actinomycetes by thin-layer chromatography, Appl. Microbiol. 28, 226-231, 1974]).
지방산 추출을 위해, 습윤 생물자원을 밀러(Miller) 방법 (문헌[L. T. Miller, A single derivatization method for bacterial fatty acid methyl esters including hydroxy acids, J. Clin. Microbiol. 16, 584-586, 1982])의 부변형법 (문헌[L. D. Kuykendall, M. A. Roy, J. J. O'Neill and'T. E. Devine, Fatty acid, Antibiotic resistance, and deoxyribonucleic acid homology groups of Bradyrhizobium japonicium, Int. J. System. Bact. 38, 351-361, 1988])을 이용하여 추출하였다. 크로펜스텟트(R. M. Kroppenstedt)에 의해 기재된 바와 같이 분석을 수행하였고 (문헌[R. M. Kroppenstedt, E. Stackebrandt and M. Goodfellow, Taxonomic revision of the actinomycete genera Actinomadura and Microtetraspora, System. Appl. Microbiol. 13, 148-160, 1990]), 데이타를 마이크로바이알 확인 시스템(Microbial Identification System)(L. T. Miller, 상기 문헌)을 이용하여 시험하였다.
세포주 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386은 펩티도글리칸 중에 LL-디아미노피멜산을 함유한다. 마이콜산은 존재하지 않는다. 이소- 및 안테이소-분지형 지방산이 존재하지만, 히드록시 지방산 또는 10-메틸-분지형 지방산, 즉 지방산 유형 2c 스트렙토마이세스 유형은 검출 불가능하다.
세포주 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 확인
화합물 GE 81112를 생산하는 세포주는 하기 형태학상 및 화학적 특징때문에 스트렙토마이세스 속으로 배정된다.
- 분절되지 않은 식물성 균사체의 분지형 형성. 분절포자 10개 초과 (대부분 20개 초과) 쇄를 발생시키는 기균사;
- 세포 벽에 LL-디아미노피멜산 및 크로펜스텟트에 따른 2c 유형의 지방산 프로파일 존재 (문헌[R. M. Kroppenstedt, Fatty acid and menaquinone analysis of actinomycetes and related organisms, pp. 173-199, in: Chemical Methods in Bacterial Systematics, M. Goodfellow and D. E. Minnikin eds; London, Academic Press, 1985]).
다른 미생물과 같이, GE 81112 화합물을 생산하는 세포주의 특징은 다양하다. 예를 들어, 공지되어 있는 다양한 돌연변이 유발원, 예를 들어 U.V. 선 및, 화학물질, 예를 들어 아질산, N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 등으로 처리함으로써 세포주의 인공 변이체 및 돌연변이체를 얻을 수 있다. GE 81112 화합물을 생산하는 유전적 능력을 유지하는 세포주 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 모든 천연 및 인공 변이체 및 돌연변이체가 본 발명의 목적에 부합하고, 따라서 본 발명의 범주 내에 있다.
발효된 브로쓰의 상청액 분획으로부터 항생제를 회수할 수 있다.
GE 81112 화합물의 추출 및 정제
생산 미생물의 발효-브로쓰로부터 GE 81112 화합물을 그 자체로 공지된 기술, 예를 들어 아쥬번트 존재하에 용매로의 추출, 비용매, 염의 첨가 또는 용액의 pH 변화에 의한 침전, 분할 크로마토그래피, 역상 분할 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 분자 배제 크로마토그래피 등에 따라 회수한다.
발효 브로쓰로부터 본 발명의 항생제 성분을 회수하는 절차에는 이온 교환크로마토그래피에 의한 GE 81112 혼합물의 추출이 포함된다. 이 절차에 따라서, 여과된 발효 브로쓰를 이온 교환 수지와 접촉시킬 수 있다. 다양한 pH 또는 이온 세기에 의해 용리시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 회수에 통상적으로 사용될 수 있는 이온 교환 수지의 예에는 음이온성 및 양이온성 이온 교환 수지, 즉, 산 (예를 들어, COOH, -S03H) 또는 염기 (예를 들어, -N(CH3)2, -N+(CH3)3) 관능을 도입함으로써 유도되는, 예를 들어, 합성 중합체 (예를 들어, 폴리스티렌, 아크릴계 중합체) 또는 천연 중합체 (예를 들어, 셀룰로스, 세파로스 중합체, 실리카)의 매트릭스로 이루어진 수지가 있다.
상기 수지의 예에는 다웩스(Dowex) 50W 수지 (다우 케미컬사(Dow Chemical Co.)), 암베를라이트(Amberlite) IR-200 및 IR-120 (롬 앤 하스(Rohm & Haas)), PL-SCX 1000 및 APL-SCX 4000 A (폴리머 래버레이토리스(Polymer Laboratories)), 아이솔루트(Isolute) SCX IST (국제 흡수제 기술), 고속 SP 세파로스 및 SP 세파덱스(Sephadex) G25 (파마시아 바이오텍(Pharmacia Biotech))가 있다.
항생제 성분을 회수하기 위한 별도 절차에는 적절한 매트릭스 상에 흡수시킨 다음 극성 수혼화성 용매 또는 그의 혼합물로 용리하고, 감압하에 수잔사를 농축하고, 상기 이미 언급된 유형의 침전제로 침전시키는 것이 포함된다. pH를 적절한 값으로 조정할 수 있다. 본 발명의 화합물을 회수하는 데 통상적으로 사용될 수 있는 흡수 매트릭스의 예에는 활성 차콜 (예를 들어, 다르코(Darco) G60, 노리트(Norit) CG1), 폴리스티렌 또는 혼합된 폴리스티렌-디비닐벤젠 수지 (예를들어, 디아이온(Diaion) HP 20, 미쯔비시 화학사(Mitsubishi Chemicals), M112 또는 S112, 다우 케미컬사; 암베를라이트 XAD2 또는 XAD4, 롬 앤 하스), 아크릴계 수지 (예를 들어, XAD7 또는 XAD8, 롬 앤 하스), 페놀계 흡수제 (예를 들면, 듀올라이트(Duolite) XAD761, 롬 앤 하스), 폴리아미드 수지, 예를 들어 폴리카프롤락탐, 나일론 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 폴리아미드-CC 6, 폴리아미드-SC 6, 폴리아미드-CC 6.6, 폴리아미드-CC 6AC 및 폴리아미드-SC 6AC, 매케레이-나겔 앤 코.(Macherey-Nagel & Co.), 서독; PA 400, 엠. 뵐름 아게(M. Woelm AG), 서독 PVP-CL, 알드리치 케미 게엠바하 앤 코.(Aldrich Chemie GmbH & Co.), KG, 서독), 제어된 공극 가교 덱스트란 (예를 들어, 세파덱스 LH-20, 파마시아 파인 케미칼스, 아베(Pharmacia Fine Chemicals, AB))이 있다. 차콜 및(또는) 폴리스티렌 수지가 일반적으로 사용되고, 특히 수지 디아이온 HP 20 (미쯔비시 화학사)이 바람직하다.
상기 언급된 유형의 흡착 매트릭스 상의 흡수는 또한, 예를 들어 이온 (예를 들어, 양이온) 교환 크로마토그래피에 의해 발효 브로쓰로부터 회수된 조생성물을 정제하기 위한 절차로서 이용될 수 있다.
흡착 매트릭스로부터 GE 81112 화합물를 용리시키기 위한 바람직한 용매는 특정 고정상에 따른다. 차콜의 경우에서는, 전형적으로 수혼화성 용매, 예를 들어 아세톤과 같은 저급 케톤 또는 메탄올과 같은 저급 알콜을 함유하는 용리 완충액의 산 pH를 변화시킴으로써 용리를 달성한다. 따라서, 수성 혼합물을 적절한 pH 값으로 조정한다. 폴리스티렌 수지, 폴리스티렌-디비닐벤젠 수지, 아크릴계 수지 또는 폴리아미드 수지의 경우, 바람직한 용리액은 수혼화성 용매 또는 그의 수성 혼합물, 예를 들어 물과 (C1-C3)알칸올의 혼합물이다.
본 명세서에 사용된 용어 "수혼화성 용매"는 달리 구체화되지 않는 경우, 당업계에서 현재 그것에 주어진 의미를 갖는 것으로 의미되고, 사용 조건하에 상당히 넓은 농도 범위에서 의도된 용도에 적합하게 물과 혼화성인 용매를 나타낸다. 본 발명의 화합물을 용리하는 데 사용될 수 있는 수혼화성 유기 용매의 예에는 저급 알칸올, 예를 들어 (C1-C3)알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 프로판올; 페닐 (C1-C3)알칸올, 예를 들어 벤질 알콜; 저급 케톤, 예를 들어 (C3-C4)케톤, 예를 들어 아세톤 및 에틸 메틸 케톤; 시클릭 에테르, 예를 들어 디옥산 및 테트라히드로푸란; 글리콜, 및 이들의 부분 에테르화 생성물, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 저급 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 디에틸포름아미드; 아세트산, 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴이 있다.
발효 브로쓰로부터 GE 81112 화합물을 회수하기 위한 별도 방법은 pH를 적절한 값으로 조정함으로써 및(또는) 가염함으로써 및(또는) 추출 용매에 가용성인 항생제와 이온쌍을 형성하는 적절한 유기 염을 가함으로써 수불혼화성 유기 용매로 GE 81112 화합물 또는 이들의 염을 추출하는 것이다. 이어서, 예를 들어 침전제를 첨가함으로써, 농축된 추출물로부터 항생제를 침전시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수불혼화성 용매"는 당업계에서 현재 주어진 의미를 갖는 것으로 의미되고, 사용 조건하에 물과 약간 혼화성인 또는 실제 불혼화성인 용매를 나타낸다. 발효 브로쓰로부터 본 발명의 화합물을 추출하는 데 사용될 수 있는 수불혼화성 유기 용매의 예에는 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있는, 탄소 원자가 4개 이상인 알칸올, 예를 들어 n-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 3,3-디메틸-1-부탄올, 4-메틸-1-펜탄올, 3-메틸-1-펜탄올, 2,2-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-3-펜탄올, 4,4-디메틸-2-펜탄올, 5-메틸-2-헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 5-메틸-1-헥산올, 2-에틸-1-헥산올, 2-메틸-3-헥산올, 1-옥탄올, 2-옥탄올, 시클로펜탄올, 2-시클로펜틸메탄올, 3-시클로펜틸-1-프로판올, 시클로헥산올, 시클로헵탄올, 시클로옥탄올, 2,3-디메틸시클로헥산올, 4-에틸시클로헥산올, 시클로-옥틸메탄올, 6-메틸-5-헵텐-2-올, 1-노난올, 2-노난올, 1-데칸올, 2-데칸올 및 3-데칸올; 탄소 원자가 5개 이상인 케톤, 예를 들어 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸-n-아밀케톤, 메틸이소아밀케톤 및 그의 혼합물이 있다.
GE 81112 화합물과의 통상의 이온쌍의 예들은 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 펜탄-술폰산, 에산-술폰산, 엡탄-술폰산 등에 의해 대표되는 술폰산, 또는 적절한 pH에서 에산산, 엡탄산, 벤조산 등으로 대표되는 카르복실산을 부가함으로써 얻어진다. 별법으로, 이온쌍은 적절한 pH에서 트리에틸암모늄, 테트라부틸암모늄 등과 같은 양이온을 첨가함으로써 발생시킬 수 있다.
GE 81112 조화합물의 정제는 그 자체로 공지된 임의의 기술로 달성될 수 있지만, 바람직하게는 크로마토그래피 절차에 의해 수행된다. 통상적으로, 또한, 이른바 입체 배제 크로마토그래피 기술을 사용하여 양호한 결과를 얻을 수 있다. 특히, 대부분의 히드록실기가 알킬화된 제어된 공극 가교 덱스트란, 예를 들어 세파덱스 LH-20 (파마시아 파인 케미칼스, 아베)을 일반적으로 상기 기술에서 사용한다.
예를 들어, RP-8 또는 RP-18 관능화된 실리카겔 상에서 역상 크로마토그래피를 사용하고 포름산암모늄 용액으로 용리하면서, 중간 압력 액상 크로마토그래피 분리 시스템을 사용할 수 있다. 발효 브로쓰로부터 단리된 조생성물, 및 정제된 생성물은 일반적으로 발효 및 정제 조건 둘다에 의존하는 다양한 비율의 단일 GE 81112 인자 A, B1 및 B의 혼합물을 함유한다.
개별 인자 A, B 및 B1의 분리 및 정제는 통상적으로 GE 81112 화합물의 혼합물을 함유하는 제제의 반정제용 HPLC에 의해 수행될 수 있다.
순수한 GE 81112 인자 A, B1 및 B의 단리를 위한 바람직한 정제용 HPLC 기술은 히바 리크로소르브(Hibar Lichrosorb) (머크(Merck)) 25 x 250 mm 컬럼 RP8 (입도 7 ㎛)이 장착된 반정제용 HPLC 기구 (쉬마쯔(Shimadzu)-LC8A) 상에서 포름산을 사용하여 pH 4.5가 된 40 mM 포름산암모늄으로 유속 35 ml/분에서 용리하면서 수행된다. 분리된 GE 81112 인자를 함유한, 반복된 크로마토그래피 수행의 용리액을 이들의 함량에 따라 풀링하고, 감압하에 수성 용액으로 농축하여, 동결 건조시켜 정제된 GE 81112 인자 A, B1 및 B를 수득한다.
상기 분야에서 일반적으로, 생산 뿐 아니라 회수 및 정제 단계는 민감한 미생물을 사용하는 생물학적분석 및(또는) HPLC 절차를 비롯한 다양한 분석 절차로 모니터링될 수 있다. 바람직한 분석용 HPLC 기술은 시메트리(Symmetry) (워터스(Waters)) 또는 알티마(Altima)(알텍(Alltech)) 5 ㎛ 입도의 C18 고정상으로 패킹된 250 x 4.6 mm 컬럼이 장착된 쉬마쯔 LC10 기구 상에서, 포름산을 사용하여 pH 4.5가 된 40 mM 포름산암모늄으로 유속 1 ml/분에서 용리하면서 수행되었다. 230 nm에서 검출하였다. 이러한 조건에서, 인자 A, B1 및 B는 전형적으로 각각 13, 18, 21 분의 체류 시간을 나타냈다.
본 발명의 항생제 성분이 산성 및 염기성 관능을 지니기 때문에, 이들은 또한 적절한 pH 값에서 내부 염 또는 양쪽성이온 형태로도 존재할 수 있다. 또한, 이들은 종래 절차에 따라 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 대표적이고 적합한 산 부가염에는 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 팜산, 뮤크산, 글루탐산, 캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등의 산과 같은 유기산 및 무기산 둘다와의 표준 반응에 의해 형성된 상기 염들이 포함된다.
GE 81112 화합물과 부가염을 형성할 수 있는 염기의 대표적인 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 칼슘 수산화물; 암모니아 및 유기 지방족, 지환족 또는 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린이 있다.
본 발명의 유리 화합물 또는 양쪽성이온성 화합물이 그 상응하는 염으로 변환하는 것 및 그 역, 즉 본 발명의 화합물의 염이 양쪽성이온성 또는 유리화합물 형태로 변환하는 것은 종래 기술 내에 있고 본 발명에 포함된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 수성 용매 중에 비-부가염 형태를 용해시키고 약간 과몰량의 선택된 산 또는 염기를 첨가함으로써 상응하는 산부가염 또는 염기 부가염으로 변환될 수 있다. 생성된 용액 또는 현탁액을 이어서 동결 건조시켜 목적하는 염을 회수한다.
비-염 형태가 가용성인 용매에 최종 염 형태가 불용성인 경우, 이것은 용액으로부터 여과에 의해 회수된다.
이후에 중화되어 비-염 형태를 제거하는 수성 용매 중에 용해되어 있는 상응하는 산 또는 염기염으로부터 비-염 형태가 제조될 수 있다.
후속 중화 탈염이 필요한 경우, 일반 탈염 절차를 이용할 수 있다. 예를 들어, 실란화된 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피, 비-관능화 폴리스티렌, 아크릴계 수지 및 제어 공극 폴리텍스트란 수지 (예를 들어, 세파덱스 LH 20) 또는 활성화된 탄소가 통상적으로 사용될 수 있다. 수성 용액을 사용하여 목적하는 염을 용리한 후에, 목적하는 생성물을 물과 극성 또는 무극성 유기 용매와의 혼합물, 예를 들어 아세토니트릴/물 50:50 내지 아세토니트릴 약 100%의 선형 구배 또는 단계 구배로 용리한다.
당업계에 공지된 바와 같이, 제약상 허용되는 산 (또는 염기) 또는 제약상 허용되지 않는 산 (또는 염기)와의 부가염 형성이 종래 정제 기술에 따라 사용될 수 있다. 형성 및 단리 후에, GE 81112 화합물의 부가염 형태는 그 상응하는 유리-양쪽성이온성 염 또는 상이한 제약상 허용되는 부가염으로 변환될 수 있다.
GE 81112 인자 A의 물리-화학적 특징
A) 질량 분광법
GE 81112 인자 A는 테르모핀니간(Thermofinnigan) 검정용 믹스를 사용하여 전기분무 공급원이 비치된 테르모핀니간 LCQ 데카(deca) 기구 상의 MS 실험 시 m/z = 644에서 일양자화된 이온을 얻는다. 전기분무 조건은 분무 전압: 4.7 kV; 모세관 온도: 250℃; 모세관 전압: 9V; 주입 방식 5 ㎕/분이었다. 스펙트럼은 아세토니트릴:물 50:50 (v/v)의 용액 0.01 mg/ml로부터 기록되었다.
도 1은 표준화 충돌 에너지 25%를 사용하여 m/z = 644에서 일양자화된 이온을 분열시킨 후 GE 81112 인자 A의 전형적인 MS-MS 스펙트럼을 나타낸다. GE 81112 인자 A는 전기분무 공급원이 비치된 브루커 달토닉스(Bruker Daltonics) APEX II, 4.7 테슬라(Tesla) 분광계 상에서 실험 시 m/z = 644.2186에서 일양자화된 이온의 정확한 질량을 제공한다. FTMS 조건은 전기분무: 분석기(Analytica) 공급원, 비축(off Axis) 분무, 60 ㎕/h; 건조 기체 200℃; 모세관 전압: 70 V; 스키머 전압(Skimmer Voltage): 10 V; 축적: 40 스캔; 넓은 밴드 방식: 해상도 20'000였다.
B) 적외선 분광법
GE 81112 인자 A의 적외선 스펙트럼은 도 2에 나타나 있다. 스펙트럼을 IFS-48 푸리에 변환 분광광도계(Fourier Transform spectrophotometer)를 이용하여 누졸 뮬(mull)로서 기록하였다.
하기의 흡수 주요 밴드 (cm-1)가 관찰되었다: 3356; 2956; 2855; 2256;2128; 1663; 1596; 1455; 1378; 1345; 1123; 1050; 1026; 1002; 825; 764.
C)1H-NMR 및13C-NMR
GE 81112 인자 A의 600 MHz1H-NMR 스펙트럼 (도 3) 및 150 MHz13C-NMR 스펙트럼 (도 4)을 25℃ 하에 DMSO-d6중에서 트리플루오로아세트산 (TFA) 첨가 후에 기록하였다. 상기 두 스펙트럼에서, 정제 과정에서 나타난 포름산염으로 인한 신호가 검출되었다 (1H 화학 이동 8.13 및 7.07 내지 7.25 ppm;13C 화학 이동 163.0 ppm).
표 IV 및 표 V는 인자 A에 대해 관찰된1H 및13C NMR 신호를 기록한다.
GE 81112 인자 B의 물리-화학적 특징
A) 질량 분광법
GE 81112 인자 B는 테르모핀니간 검정용 믹스를 사용하여 전기분무 공급원이 비치된 테르모핀니간 LCQ 데카 기구 상의 MS 실험 시 m/z = 659에서 일양자화된 이온을 얻는다. 전기분무 조건은 분무 전압: 4.7 kV; 모세관 온도: 250℃; 모세관 전압: 9V; 주입 방식 5 ㎕/분이었다. 스펙트럼은 아세토니트릴:물 50:50 (v/v)의 용액 0.01 mg/ml로부터 기록되었다.
도 5는 표준화 충돌 에너지 25%를 사용하여 m/z = 659에서 일양자화된 이온을 분열시킨 후 GE 81112 인자 B의 전형적인 MS-MS 스펙트럼을 나타낸다. GE 81112 인자 B는 전기분무 공급원이 비치된 브루커 달토닉스 APEX II, 4.7 테슬라 분광계 상에서 실험 시 m/z = 659.2295에서 일양자화된 이온의 정확한 질량을 제공한다. FTMS 조건은 전기분무: 분석기 공급원, 비축 분무, 60 ㎕/h; 건조 기체 200℃; 모세관 전압: 70 V; 스키머 전압: 10 V; 축적: 40 스캔; 넓은 밴드 방식: 해상도 20'000였다.
B) 적외선 분광법
GE 81112 인자 B의 적외선 스펙트럼은 도 6에 나타나 있다. 스펙트럼을 IFS-48 푸리에 변환 분광광도계를 이용하여 KBr 중에서 기록하였다. 하기의 흡수 주요 밴드 (cm-1)가 관찰되었다: 3359; 2958; 2852; 2258; 2129; 1681; 1591: 1450; 1385; 1347; 1122; 1072; 1025; 998; 765.
C)1H-NMR 및13C-NMR
GE 81112 인자 B의 600 MHz1H-NMR 스펙트럼 (도 7) 및 150 MHz13C-NMR 스펙트럼 (도 8)을 25℃ 하에 DMSO-d6중에서 트리플루오로아세트산 (TFA) 첨가 후에 기록하였다. 상기 두 스펙트럼에서, 정제 과정에서 나타난 포름산염으로 인한 신호가 검출되었다 (1H 화학 이동 8.13 및 7.07 내지 7.25 ppm;13C 화학 이동 163.0 ppm). 표 VI 및 표 VII는 인자 B에 대해 관찰된1H 및13C NMR 신호를 기록한다.
GE 81112 인자 B1의 물리-화학적 특징
A) 질량 분광법
GE 81112 인자 B1는 테르모핀니간 검정용 믹스를 사용하여 전기분무 공급원이 비치된 테르모핀니간 LCQ 데카 기구 상의 MS 실험 시 m/z = 658에서 일양자화된 이온을 얻는다. 전기분무 조건은 분무 전압: 4.7 kV; 모세관 온도: 250℃; 모세관전압: 9V; 주입 방식 5 ㎕/분이었다. 스펙트럼은 아세토니트릴:물 50:50 (v/v)의 용액 0.01 mg/ml로부터 기록되었다.
도 9는 표준화 충돌 에너지 25%를 사용하여 m/z = 658에서 일양자화된 이온을 분열시킨 후 GE 81112 인자 B1의 전형적인 MS-MS 스펙트럼을 나타낸다. GE 81112 인자 B1은 전기분무 공급원이 비치된 브루커 달토닉스 APEX II, 4.7 테슬라 분광계 상에서 실험 시 m/z = 658.2459에서 일양자화된 이온의 정확한 질량을 제공한다. FTMS 조건은 전기분무: 분석기 공급원, 비축 분무, 60 ㎕/h; 건조 기체 200℃; 모세관 전압: 70 V; 스키머 전압: 10 V; 축적: 40 스캔; 넓은 밴드 방식: 해상도 20'000였다.
B)1H-NMR 및13C-NMR
GE 81112 인자 B1의 600 MHz1H-NMR 스펙트럼 (도 10) 및 150 MHz13C-NMR 스펙트럼 (도 11)을 25℃ 하에 DMSO-d6중에서 트리플루오로아세트산 (TFA) 첨가 후에 기록하였다. 상기 두 스펙트럼에서, 정제 과정에서 나타난 포름산염으로 인한 신호가 검출되었다 (1H 화학 이동 8.32 ppm;13C 화학 이동 165.28 ppm).
표 VIII 및 표 IX는 인자 B1에 대해 관찰된1H 및13C NMR 신호를 기록한다.
생물학적 활성
GE 81112 인자 A, B 및 B1의 항균 활성은 임상 실험 기준을 위한 국제 위원회 (The National Committee for Clinical Laboratory Standards)에 따라 표준 U-바닥 96-웰 플레이트를 이용한 미세희석 방법을 이용하여 측정되었다 (문헌[Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for 박테리아 that Grow Aerobically-Third Editioni Approved Standard. NCCLS document M7-A3Vol. 13 No. 25]). 그 결과를 표 10에 기록한다.
사용된 세포주는 임상 단리물이거나 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(ATCC)으로부터 얻었다. GE 81112 인자를 DMSO 중에 용해시키고; 이 용액을 추후에 증류수로 희석시켰다.
배지는 에케리치아 콜라이(Escherichia coli), 스타필로코쿠스 오레우스(Staphylococcus aureus), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)를 위한 양이온-조정된 뮐러 힌톤 브로쓰 (Mueller Hinton broth)(CAMHB); 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)를 위한 토드 헤위트 브로쓰 (Todd Hewitt broth)(THB); 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis)를 위한 항생제 배지 N° 3 (AM3) 및 염기 배지 데이비스 밍기올리 브로쓰(Davis Mingioli broth) + 2% (w/v) 글루코스 + 100 ug/ml 아스파라진 (MM); 에케리치아 콜라이를 위한 배지 데이비스 밍기올리 브로쓰 + 2% (w/v) 글루코스 (MM); 칸디다 알비칸스(Candida albicans)를 위한 RPMI 1640 (RPMI) 및 최소 배지 40 + 0.1% 비타민 (MM)를 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 접종원은 104CFU/ml였다. 모든 세포주를 공기 중 35℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시간은 18 내지 24 시간이었다. 인큐베이션 후에 가시적인 판독을 수행하였고, MIC는 시험된 미생물의 성장을 완전히 억제하는, 보다 낮은 농도로서 정의되었다.
| GE 81112 인자 A, B 및 B1의 항균 활성 | |||
| MIC (pg/ml) | |||
| 세포주(배지) | 81112 A | 81112 B | 81112 B1 |
| 819 스트렙토코쿠스 오레우스 스미쓰(Smith) ATCC19636(CAMHB) | > 512 | > 512 | > 512 |
| 49 스트렙토코쿠스 피오게네스 cl. is.(THB) | > 512 | 512 | 512 |
| 44 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 cl. is.(THB) | 64 | 64 | 64 |
| 560 엔테로코쿠스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis) Van A(CAMHB) | 32 | 32 | 512 |
| 102 바실러스 섭틸리스 ATCC6633(MM) | 0.13 | 0.008 | 0.06 |
| 102 바실러스 섭틸리스 ATCC6633(AM3) | > 512 | 256 | 512 |
| 3292 모락셀라 카타르할리스 cl. is.(CAMHB) | 2 | 1 | 2 |
| 47 에케리치아 콜라이(MM) | 0.06 | 0.03 | 0.13 |
| 47 에케리치아 콜라이(CAMHB) | > 512 | 512 | 512 |
| 145 칸디다 알비칸스(MM) | > 512 | > 512 | > 512 |
| 145 칸디다 알비칸스(RPMI) | > 512 | > 512 | > 512 |
GE 81112 인자 A, B 및 B1은 1 내지 2 ㎍/ml 범위의 MIC를 가지며 모락셀라 카타르할리스의 성장을 억제한다. 사용된 세포주는 임상 단리물이다.
GE 81112 인자 A, B 및 B1은 또한 임상 단리물인 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 대해 한계 활성 (MIC 64 ㎍/ml)을 나타낸다. 또한, 인자 A 및 B는 반코마이신 (Vancomycin)(Van A)에 대해 내성인 엔테로코쿠스 파에칼리스에 대해 MIC가 32 ㎍/ml인 반면, 인자 B1은 농도 512 ㎍/ml까지 활성이 아니다.
엠. 카타르할리스(M. catarrhalis) 및 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae)는 인간의 중요 병원체로 인식되어 있다. 이들은 호흡기 감염, 특히 어린이의 중이염 및 성인의 하부 호흡기 감염의 일반적인 원인이다. 엠. 카타르할리스 및 에스. 뉴모니아에는 최근 가장 일반적인 호흡기 병원체로 받아들여지고 있다 (문헌[M. C. Enright and H. McKenzy, Moraxella (Branhamella) catarrhalis-Clinical and molecular aspect of a rediscovered pathogen, J. Med. Microbiol. 46, 360-71, 1997]).
반코마이신 내성 엔테로코시 (VRE)는 증가하는 치료상 도전을 내포한 심각한 인간 감염 (예를 들어, 심장내막염, 뇌막염 및 패혈증)에 원인이 되는 중요한 병원 감염성 병원체로서 나타난다 (문헌[Y. Cetinkaya, P. Falk, C. G. Mayhall, Vancomycin-resistant enterococci, Clin. Microbiol. Rev. 13, 686-707, 2000; L. B. Rice Emergence of Vancomycin-resistant enterococci, Emerg. Infec. Dis. 7, 183-7, 2001).
또한, 이. 콜라이(E. coli) 및 비. 섭틸리스(B. subtilis)를 최소 배지 (MM)에서 배양하는 경우, GE 81112 인자 A, B 및 B1은 명확하게 1 ㎍/ml 미만의 매우 낮은 농도에서 이들 박테리아의 성장을 억제한다. 상기 동일한 박테리아를 풍부 배지에서 성장시키는 경우, 인자 A, B 및 B1의 MIC는 256 내지 512 ㎍/ml 이상의 범위이다.
GE 81112 인자 A, B 및 B1은 최소 배지에서 또는 풍부 배지에서 칸디다 알비칸스의 성장을 억제하지 못한다.
이. 콜라이 및 비. 섭틸리스와 같은 박테리아 대 씨. 알비칸스(C. albicans)와 같은 유핵 유기체에 대한 GE 81112 인자 A, B 및 B1의 차동 거동이 GE 81112 화합물 작용의 메카니즘이 원핵 유기체에 대해 특이함을 제안한다.
항균 요법에서의 최근 경향에 따라, 넓은 스펙트럼 활성을 갖는 작용제를, 단리된 병원체(들)에 대해 선택적으로 활성인, 보다 좁은 항균 스펙트럼을 갖는 작용제로 대체하는 것이 선택적인 압력을 감소시켜 내성을 발달시키므로 바람직하다 (문헌[J. C. Gyssens: "Quality Measures of Antimicrobial Drug Use" in Int. J. Antimicrobial Agents, 17, 2001, 9-19.; J. Chopra "Research and Development of Antibacterial Agents" in Current Opinion in Microbiology, 1998, 1, 495-501]). 따라서, 본 발명의 GE 81112 화합물은 엠. 카타르할리스로 인한 호흡기 감염 치료용의 선택적인 작용제로서 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 조성물로서 그 자체로, 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있고, 또한 다른 항균제, 예를 들어 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글루코시드 및 글루코펩티드와 함께 투여될 수도 있다. 따라서, 결합 요법에는 차례로, 동시에, 및 제1 투여된 것의 치료 효과가 완전히 사라지지 않은 때 추후 투여하는, 활성 화합물의 별도 투여가 포함된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 의약으로서 사용될 수 있고; 단일 인자 A, B 및 B1은 단독으로 또는 이들 중 2종 이상의 임의 비율의 혼합물로도 사용될 수 있다. 상기 혼합물은 2종 이상의 인자의 예측량을 혼합함으로써 얻을 수 있다. 별법으로, 상기 인자들의 혼합물은 상기 기재된 방법에 따라 스트렙토마이세스 에스피.DSMZ 14386의 발효 생성물을 단리하여 직접 얻어질 수도 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 당업계에 그 자체로 공지된 절차 및 참고 문헌에 보고된 절차에 따라서 비경구 및(또는) 경구 및(또는) 국소 투여에 적합한 제제로 제제화된다.
항생제에 민감한 미생물을 비롯한 임의의 감염 치료에서의 정맥내 투여를 위해, 제약 제제는, 예를 들어 주사용 멸균수 중의 적절한 가용화제, 예를 들어 폴리프로필렌 글리콜 또는 디메틸아세트아미드, 및 표면-활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 또는 폴리에톡실화 피마자유를 함유한 물 중에 있다. 바람직하게는, 주사용 제제는 pH가 7 ± 0.5 범위이어야 한다. 필요하다면, 적합한 완충제로 제제의 pH를 조정할 수 있다. 결론적으로, 인산염이 완충제로 사용될 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 재구성용 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 임의로는, 필요하다면 일반 동결건조 조제를 첨가하여 분말 형태의 동결건조 물질을 얻을 수 있다.
항생제는 또한 경구 투여용으로 적합한 제약 형태, 예를 들어, 캡슐제, 정제 또는 수성 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 시럽제)로 사용될 수 있거나, 국소 도포용의 종래 크림 또는 젤리, 또는 흡입 요법용으로 적합한 액상 제제에 혼입될 수 있다.
활성 성분의 투여량은 환자 유형, 연령 및 증상, 투여용으로 선택된 특이적 활성 성분 및 제제, 투여 스캐쥴 등을 포함한 많은 인자에 의존적이다. 일반적으로, 향균 유효 투여량은 단일 단위 투여 형태 당 사용된다. 예를 들어, 일일 2 내지 6 회의 반복적인 도포/투여가 일반적으로 바람직하다. 효과적인 투여량은 일반적으로 0.5 내지 50 mg/체중 kg/일의 범위일 수 있다. 바람직한 국부 제형은 본 발명의 화합물 1% 내지 10%를 함유한 연고이다.
결국, 처방하는 의사가 주어진 상황에서 치료받는 환자를 위한 최적의 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
도 1은 표준화 충돌 에너지 25%를 사용하여 m/z = 644에서 일양자화된 이온을 분열시킨 후 항생제 GE 81112 인자 A의 MsMs 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 누졸 뮬 중 항생제 GE 81112 인자 A의 I.R. 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 DMSO-d6및 TFA (소적) 중 600 MHz에서 측정된 항생제 GE 81112 인자 A의1H 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 DMSO-d6및 TFA (소적) 중 150 MHz에서의 항생제 GE 81112 인자 A의 양성자 디커플링된13C 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 표준화 충돌 에너지 28%를 사용하여 m/z = 659에서 일양자화된 이온을 분열시킨 후 항생제 GE 81112 인자 B의 MsMs 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 KBr 중 항생제 GE 81112 인자 B의 I.R. 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 DMSO-d6및 TFA (소적) 중 600 MHz에서 측정된 항생제 GE 81112 인자 B의1H 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 DMSO-d6및 TFA (소적) 중 150 MHz에서의 항생제 GE 81112 인자 B의 양성자 디커플링된13C 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 표준화 충돌 에너지 25%를 사용하여 m/z = 658에서 일양자화된 이온을 분열시킨 후 항생제 GE 81112 인자 B1의 MsMs 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 DMSO-d6중 600 MHz에서 측정된 항생제 GE 81112 인자 B1의1H 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 DMSO-d6중 150 MHz에서의 항생제 GE 81112 인자 B1의 양성자 디커플링된13C 스펙트럼을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 추가 설명한다.
실시예 1: 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 발효 및 수집된 브로쓰로부터의 GE 81112 화합물 회수.
바이알에 -80℃에서 저장된 시딩 배양액을 사용하여, 조성 (g/l)이 글루코스 20, 고기 추출물 5, 효모 추출물 5, 펩톤 5, 수화 카세인 3 및 NaCl 1.5인 V6 배지 (V6) 100 ml를 함유한 500 ml 들이 삼각 플라스크에 접종하였다. 상기 배지를 증류수로 제조하였고, NaOH를 사용하여 pH 7.5로 조정한 후에, 120℃에서 20분동안 멸균하였다. 접종된 플라스크를 40 내지 48 시간동안 28℃에서 200 rpm의 회전 진탕기 상에서 인큐베이션하고, 그 다음 이것을 사용하여 V6 배지 3 리터를 함유한 4 리터 들이 생물반응기에 접종하였다. 배양액을 접종 시간까지 먼저 온도 27℃에서 30 시간동안, 이어서 24℃에서 다음 18 시간동안 성장시켰다. 기류 0.5 v/v/분으로 700 rpm에서 계속 교반하였다. 이 배양액 (1.5 리터)을 조성 (g/l)이 글리세롤 30, 대두분 15, 탄산칼슘 5 및 염화나트륨 2인 생산 배지 200 리터를 함유한 300 리터 들이 발효기에 접종하였다. 배지를 탈이온수로 제조하였고, pH를 NaOH를 사용하여 7.3로 조정하였다. 30 ml의 호닥(Hodag) AFM-5를 소포제로서 첨가하였다. 상기 배양액을 수집 시간까지 초기 18 시간동안 기류 60 l/분으로, 그 다음 100 l/분 (0.5 v/v/분)으로 증가시키면서 62 시간동안 28℃에서 발효시켰다. 180 rpm에서 교반하였다.
이후에, 수집된 브로쓰를 증류수를 사용하여 200 l로 희석시키고, 하이플로(Hyflo) 필터 조제의 첨가 후 여과하였다. 균사체를 배출시키고, 3.25 M HCl 약 600 ml를 첨가하여 그 여액이 pH 3.5로 되게하였다. 그 후, GE 81112 항생제 혼합물을 2.5 l의 다웩스 50W x 2 산형태의 양이온 교환 수지 (다우 케미컬사) 상에 흡수시켰다. 뱃치식으로 밤새 교반한 후에, 수지를 여과로 회수하고, 브로쓰를 배출하였다. 2개의 발효기를 상기 기재된 바와 같이 유사하게 진행시키고, 그 다음 개별 시행으로부터 다웩스 수지를 풀링하였다. 수지 (5 l)를 컬럼 (12.5 cm 직경; 45 cm 층높이) 상에 로딩하고, 20 mM 인산나트륨 pH 3.5 완충액 6 l로 유속90 ml/분에서 세척하고; 그 후, 20 mM 인산나트륨 pH 3.5 완충액:메탄올 8:2 (v/v) 혼합물 10 l로 세척하였다. 그 후, 인산을 사용하여 pH 10으로 완충된 257 mM 암모니아로 용리하였다. 인산 첨가에 의해 즉시 약 pH 6이 되는 1 리터 분획을 수집하였다. 각 분획의 항생제 함량은 생물학적분석, 즉 최소 배지 (MM)에서 배양된 이. 콜라이 및 비. 섭틸리스의 성장 억제에 의해서, 및 실시예 2에 기재된 방법에 따른 분석용 HPLC에 의해 평가되었다. 다웩스 수지로부터 용리된 분획 5 내지 10을 풀링하여 GE 81112 화합물 혼합물이 풍부한 용액 5.8 l을 수득하였다. 상기 용액의 샘플 (50 ml)을 진공하에 농축한 다음, 동결건조시켜 GE 81112 조화합물 제제 1.48 gr을 수득하였다.
실시예 2: GE 81112 인자 A, B1 및 B의 단리 및 정제
실시예 1에서와 같이 얻어진 용액을 1.2 l의 폴리스티렌성 수지 HP20 (미쯔비시 화학사)와 함께 뱃치식으로 밤새 교반하였다. 그 후, 수지를 여과로 회수하고, 층높이 27 cm 컬럼 당 7.5 cm 직경 상에 로딩하였다. 이어서, 컬럼을 메탄올:증류수 1:9 (v/v) 혼합물 6 l 및 그후 3:7 (v/v) 혼합물 4 l를 사용하여 유속 40 ml/분에서 용리시켰다. 1 리터 분획을 수집하고 HPLC로 분석하였다. 인자 A가 풍부한 GE 81112 인자 혼합물을 함유한 초기 3개의 분획을 풀링하였다. 이후 3개의 분획에는 인자 B1 및 B가 풍부하며, 또한 풀링하였다. 상기 2개의 풀을 진공하에 작은 부피로 농축한 후 동결건조하여, 인자 A가 풍부한 고체 및 인자 B1와 B가 풍부한 고체를 각각 3.8 gr 및 1.7 gr 수득하였다.
이후, 포름산을 사용하여 pH 4.5가 된 40 mM 포름산암모늄으로 유속 3.5 ml/분에서 용리시키는, 히바 리크로소르브 (머크) 25 x 250 mm 컬럼 RP8 (입도 7 ㎛) 상의 정제용 HPLC (쉬마쯔-LC8A)에 의해 개개의 순수한 인자를 얻었다. 상기 항생제 제제 약 100 mg을 용리상 350 ㎛에 용해시키고 크로마토그래피 시행마다 포함시켰다. 인자 A, B1 및 B는 전형적으로 각각 약 9.5, 12.4 및 13.4 분 후에 용리되었다. 균질한 항생제 함량을 나타내는 반복되는 크로마토그래피 시행의 분획을 풀링하고, 진공하에서 물 잔사로 농축하였다. 그 후, 용액을 동결건조시키고, 증류수 40 ml 중에 다시 용해시키고, 재동결건조시켜, 항생제 GE 81112 인자 A, B1 및 B를 각각 116, 13, 10 mg 수득하였다.
SPD-M10A 다이오드 어레이 검출기 및 Sil-9A 자동주입기가 장착된 쉬마쯔 LC10-AS 기구 상에서 HPLC 분석을 수행하였다. 크로마토그래피 컬럼은 알텍으로부터 구입한 "알티마" RP18, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm i.d였다. 포름산을 첨가함으로써 pH 4.5가 된 40 mM 포름산암모늄 완충액을 사용하여 유속 1 ml/분에서 등용매 용리를 수행하였다. UV 230 nm에서 검출하였다.
상기 3종의 인자를 상기 기재된 분석용 HPLC 조건하에 시험하였고, 하기 체류 시간을 나타냈다: 인자 A: 14.1 분, 인자 B1: 18.4 분 및 인자 B: 21.6 분.
Claims (14)
- A) 분무 전압: 4.7 kV; 모세관 온도: 250℃; 모세관 전압: 9V; 주입 방식 5 ㎕/분의 전기분무 조건하에 테르모핀니간 LCQ 데카 기구 상의 644 m/z에서 일양자화된 이온을 제공하는, 아세토니트릴:물 50:50 용액 0.01 mg/ml로부터 기록되는 질량 스펙트럼,B) IFS-48 푸리에 변환 분광광도계를 이용하여 누졸 뮬로서 기록된, 3356; 2956; 2855; 2256; 2128; 1663; 1596; 1455; 1378; 1345; 1123; 1050; 1026; 1002; 825; 764의 주요 밴드 (cm-1)를 나타내는 적외선 스펙트럼 (도 2),C) DMSO-d6및 트리플루오로아세트산 (소적) 중 25℃ 하에 600 MHz에서 기록된, 하기의1H 신호를 나타내는1H-NMR 스펙트럼 (도 3),D) DMSO-d6및 트리플루오로아세트산 (소적) 중 5℃ 하에 150 MHz에서 기록된, 하기의13C 신호를 나타내는13C-NMR 스펙트럼 (도 4),E) "알티마" RP18, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm i.d 컬럼이 장착된 분석용 HPLC 쉬마쯔 LC10-AS을 이용함으로써 측정된 체류 시간 14.1 분; 포름산을 첨가함으로써 pH 4.5가 된 40 mM 포름산암모늄 완충액을 사용하여 유속 1 ml/분에서 수행되는 등용매 용리; 230 nm에서의 UV 검출을 특징으로 하는 항생제 GE 81112 인자 A.
- A) 분무 전압: 4.7 kV; 모세관 온도: 250℃; 모세관 전압: 9V; 주입 방식 5 ㎕/분의 전기분무 조건하에 테르모핀니간 LCQ 데카 기구 상의 659 m/z에서 일양자화된 이온을 제공하는, 아세토니트릴:물 50:50 용액 0.01 mg/ml로부터 기록되는 질량 스펙트럼,B) IFS-48 푸리에 변환 분광광도계를 이용하여 KBr에서 기록된, 3359; 2958; 2852; 2258; 2129; 1681; 1591; 1450; 1385; 1347; 1122; 1072; 1025; 998; 765의주요 밴드 (cm-1)를 나타내는 적외선 스펙트럼 (도 6),C) DMSO-d6및 트리플루오로아세트산 (소적) 중 25℃ 하에 600 MHz에서 기록된, 하기의1H 신호를 나타내는1H-NMR 스펙트럼 (도 7),D) DMSO-d6및 트리플루오로아세트산 (소적) 중 25℃ 하에 150 MHz에서 기록된, 하기의13C 신호를 나타내는13C-NMR 스펙트럼 (도 8),E) "알티마" RP18, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm i.d 컬럼이 장착된 분석용 HPLC 쉬마쯔 LC10-AS을 이용함으로써 측정된 체류 시간 21.6 분; 포름산을 첨가함으로써 pH 4.5가 된 40 mM 포름산암모늄 완충액을 사용하여 유속 1 ml/분에서 수행되는 등용매 용리; 230 nm에서의 UV 검출을 특징으로 하는 항생제 GE 81112 인자 B.
- A) 분무 전압: 47 kV; 모세관 온도: 250℃; 모세관 전압: 9V; 주입 방식 5 ㎕/분의 전기분무 조건하에 테르모핀니간 LCQ 데카 기구 상의 658 m/z에서 일양자화된 이온을 제공하는, 아세토니트릴:물 50:50 용액 0.01 mg/ml로부터 기록되는 질량 스펙트럼,B) DMSO-d6중 25℃ 하에 600 MHz에서 기록된 하기의1H 신호를 나타내는1H-NMR 스펙트럼 (도 10),C) DMSO-d6중 25℃ 하에 150 MHz에서 기록된 하기의13C 신호를 나타내는13C-NMR 스펙트럼 (도 11),D) "알티마" RP18, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm i.d 컬럼이 장착된 분석용 HPLC 쉬마쯔 LC10-AS을 이용함으로써 측정된 체류 시간 18.4 분; 포름산을 첨가함으로써 pH 4.5가 된 40 mM 포름산암모늄 완충액을 사용하여 유속 1 ml/분에서 수행되는 등용매 용리; 230 nm에서의 UV 검출을 특징으로 하는 항생제 GE 81112 인자 B1.
- - 탄소, 질소 및 무기염의 동화 공급원을 포함한 수성 영양 배지 중의 호기성 조건하에 GE 81112 항생제를 생산하는 유전적 능력을 유지하는 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386 또는 그의 변이체 또는 돌연변이체를 배양하고;- 발효 브로쓰로부터 생성된 항생제 혼합물을 회수하고;- 회수된 항생제 혼합물을 정제하고 3종의 항생제 GE 81112 인자 A, B, 및 B1를 분리하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 GE 81112 항생제를 생산하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 임의 비율의 2종 이상의 항생제 GE 81112 인자 및 그의 제약상 허용되는 염의 혼합물.
- 제5항에 있어서, 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386의 발효 브로쓰로부터 단리된 것이거나 상기 GE 81112 항생제를 생산하는 유전적 능력을 유지한 그의 변이체 또는 돌연변이체를 생산하는 GE 81112 항생제인, 임의 비율의 항생제 GE 81112 인자의 혼합물.
- - GE 81112 항생제를 생산하는 유전적 능력을 유지하는 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386, 또는 그의 변이체 또는 돌연변이체를 배양하고;- 발효 브로쓰로부터 생성된 GE 81112 인자의 항생제 혼합물을 회수하고;- 상기 항생제 GE 81112 인자의 혼합물을 정제하는 것을 포함하는, 제6항에 따른 항생제 GE 81112 인자의 혼합물을 생산하는 방법.
- 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, GE 81112 항생제를 생산하는 유전적 능력을 유지하는 스트렙토마이세스 에스피. DSMZ 14386, 또는 그의 변이체 또는 돌연변이체를 전배양하는 것인 방법.
- 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 이온 교환 수지 상에서 회수를 수행하고, 흡착 매트릭스 상에서, 바람직하게는 폴리스티렌 또는 혼합 폴리스티렌-디비닐벤젠 수지 상에서 정제를 수행하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 항생제 GE 81112 인자 A, B 및 B1의 분리를 크로마토그래피 기술로 수행하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 크로마토그래피 기술이 정제용 HPLC 기술인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 항생제를 포함하는 제약조성물.
- 제12항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 포함한 제약 조성물.
- 박테리아성 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 항생제의 용도.
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