JP4045310B2 - 代謝可能な油を含む油中水型のワクチン用液体エマルジョン - Google Patents
代謝可能な油を含む油中水型のワクチン用液体エマルジョン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4045310B2 JP4045310B2 JP51966094A JP51966094A JP4045310B2 JP 4045310 B2 JP4045310 B2 JP 4045310B2 JP 51966094 A JP51966094 A JP 51966094A JP 51966094 A JP51966094 A JP 51966094A JP 4045310 B2 JP4045310 B2 JP 4045310B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vaccine
- agent according
- immunizing agent
- oil
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Edible Oils And Fats (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
ワクチン接種は免疫防御系を刺激して、感染源に対抗して予防的に戦う手段である。実際のワクチンは病原を弱毒化した生きた微生物、殺した微生物、さらにはこれらの微生物から精製した断片を抗原として利用する。多くの場合、不活化ワクチンまたはサブユニットワクチンは免疫応答を大きくするためのアジュバント物質を含んでいる。アジュバントの役目は体液または細胞での免疫応答レベルを大きくし、応答期間を長くすることにある。従って、アジュバントを用いることによって注射の回数およびワクチンに含まれる抗原量を減らすことができ、ワクチンの接種コストを低く維持することができる。アジュバント物質は免疫応答で求められている上記効果とともに局所的または全身的な毒性、例えば注射点の炎症性水腫、膿瘍、線維症、苦痛、発熱、感受性亢進状態の刺激等を誘導することがある。従って、アジュバントは効果がなければならないとともに、毒性の面で許容可能なものでなければならない。
多くの免疫アジュバント物質の中では、ヒトの医療にのみ使用されるアルミニウム誘導体(水酸化物、リン酸塩)のゲル、獣医学の分野で使用される錯体ヘテロシドであるサポニン、最も活性の強い賦形剤の一つと考えられるエマルジョン類を挙げることができる。特に、鉱油中にマイコバクテリウムとモノオレイン酸ジアンヒドロマンニトールとして定義される界面活性剤としてのアルラセルA(Arlacel A、登録商標)とを含むエマルジョンが完全フロインドアジュバント(adjuvant de Freund complet)として実験動物の免疫化で広く使用されている。しかし、殺したマイコバクテリウムを使用すると2つの大きな欠点すなわち、注射箇所での局部反応が極めて大きくなり、動物がツベルクリンに感作されるという欠点があるため、このアジュバントは獣医学では使用されていない。不完全フロインドアジュバント(adjuvant deFreund incomplet)とよばれるマイコバクテリウムを含まない同じアジュバントは許容でき、研究室で高度免疫血清の製造に広く使用されている。しかし、フロインドアジュバントで調製したエマルジョンは極めて粘性が高く、安定性に欠けるため、商業的な普及が遅れている。マイコバクテリウムのアジュバント作用に応答する物質の探索の結果、ペプチドグリカン(MDP)および糖脂質(TMD)が特徴付けられ、それら(またはその誘導体)をエマルジョン中でマイコバクテリウムの代わりに用いてエマルジョンの毒性を小さくするようになった〔WOODWARD L.F., 1990, Surface Chemistry and Classification of vaccine adjuvants and vehicles(Bacterial Vaccines)、281〜306頁、Alan R. Liss, New York〕。
ワクチンでのエマルジョンの使用は長い間気ままなままであった。特に、人間での不完全フロインド型アジュバントを用いたインフルエンザワクチンと、「アジュバント65」とよばれる公知の落花生油、アルラセルA(Arlacel A、商標登録)及びステアリン酸アルミニウムを含むエマルジョンとは、長い実験の後に、最終的にヒトの医療からその処方が禁止されることになった。
油中水型エマルジョンワクチンの商業的規模の開発はCessiとNardelliの研究(Develop.Biol.Standard., 1973年,25号、325〜328頁)を待たなければならなかった。このワクチンは雌鶏を産卵期間中パラミクソウィルス(paramyxovirus)によるニューキャッスル(Newcastle)病から守るためのものである。従来のワクチンでは飼育中にウィルスを投与した時に弱い免疫によって産卵が低下するため、投与できなかった。この種のワクチンは少なくともヨーロッパでは鳥類飼育の分野で多くの鳥の病気(例えば鳥の伝染性気管支炎、グンボロ(Gumboro)病)に対して急速に発展した。また、哺乳類の細菌性疾患(反芻類のブルセラ症、ヒツジ類の腸性毒血症、大腸菌炎)またはウィルス性疾患(ブタのアフタ熱、ブタのインフルエンザ、アウジェスキー(Aujeszky)病)の予防用に特に水中油型のエマルジョンをベースとしたワクチンが市販されている。しかし、これらのワクチンが非油型のワクチンよりも極めて高い免疫活性を示す場合には、ワクチン注射位置に局部的な反応を引き起こすことがある。これまではこの反応は鉱油の存在によるものと考えられ、反応の強さは使用した処方(油中水型または水中油型)または抗原の種類に依存した。実際、鉱油は人体では代謝できないようであり、一部分は注射位置の近くに残ってしまう。従って、鉱油の代わりに代謝可能な油を使用することが望まれていた。
代謝可能な油とはスクアレン、スクアラン及びプリスタン等の自然に存在する天然炭化水素、トリグリセリドに属する植物油、半合成トリグリセリド、例えばトリオレインや中程度の長さの鎖(C8/C10)を有するトリグリセリド、脂肪酸エステル、特にオレイン酸オレイル、ジオレイン酸プロピレングリコール、カプリン酸/カプリル酸とプロピレングリコールのジエステル等を意味する。
ここで問題になるのはエマルジョンは注射可能でなければならず、十分な流動性がなければならないということである。従って、25℃での粘度が既にかなり高い(50〜70mPa.s)の植物油よりむしろトリグリセリドと、中程度の長さの鎖を有するその他のエステルが有利になる。
しかし、最大の問題点はこれらの油、特に植物油を使用して安定した油中水型エマルジョンを得ることにある。食品工業ではモノグリセリドが広く使用されているが、そのエマルジョンは一般に濃厚である(これは安定性には好都合である)。
代謝可能な油をベースとした油中水型エマルジョン処方は既に公知である。落花生とびレシチン油(BRUGH M.達、Am. J. Vet. Res., 1983年、第44号、72〜75頁)、ジグリセリドと変性リン脂質に富む油(欧州特許第0,417,562号)、炭化水素および界面活性剤と組み合わせたトリグリセリドまたは脂肪酸エステル(フランス国特許第2,649,013号)等がある。これらの処方のエマルジョンはどれも本発明とは相違している。
国際特許出願WO91/00107号には、代謝可能な油と代謝不可能な油(2〜95%)との混合物と、マンニトール、グルコースまたはサッカロース等の糖またはグリセロールに20℃で液体脂肪酸を縮合させて得られる乳化界面活性剤とからエマルジョンを調製する方法が記載されている。この界面活性剤だけでは代謝可能な油のみをベースにしたエマルジョンを調節することはできない。
欧州特許出願第0,174,377号では、化粧品、外用薬および従来型医薬の分野、例えばインシュリンの製造でポリリシノレイン酸ポリグリセロールを乳化剤として使用して、耐熱、耐凍結および耐貯蔵性に優れた水−油−水のダブルエマルジョンを製造している。この特許が解決しようとする技術上の課題は殺菌または類似の最終処理の際にエマルジョンの変性を防止することにあり、これは本発明のエマルジョンアジュバントとは共通点がない。
本発明者は、驚くべきことに、リシノレイン酸ポリグリセロール(ricinoleate de polyglyceril)またはポリリシノレイン酸ポリグリセロール(polyricinoleate de polyglyceril)を単独またはモノグリセリド、水素化されたまたはされていないポリオキシエチレン化ヒマシ油あるいはソルビタンエステルと組み合わせて使用することによって、極めて安定した液体の油中水型エマルジョンが得られるということ、油として植物油でもよいトリグリセリドまたは中程度の長さの鎖を有するいわゆるトリグリセリド(ジカプリル酸/ジカプリン酸グリセロール)、プロビレングリコールのエステル(ジオレート、ジカプリレート/ジカプレート)またはオレイルまたはデシルオレート型のエステルを使用できるということを発見した。この油中水型エマルジョンはアジュバント能力を有する。この処方は天然の炭化水素、例えば、スクアレンやスクアランにも応用できる。
本発明者はさらに、水素化されたまたはされていないポリオキシエチレン化ヒマシ油に属するある種の界面活性剤をある種の油、特にある種のオレイン酸エステル(特にオレイン系のアルコールまたはプロピレングリコール)と一緒に用いることによって、極めて安定した4℃で流体であるアジュバント能を有する油中水型エマルジョンが得られるということを発見した。
本発明において高い安定性とは、エマルジョンを含む製品すなわちワクチンの貯蔵可能期間に対応する期間、好ましくは数か月、長い場合には1年以上の間、マクロ的に(例えば肉眼で見て)均質であるような安定性を意味する。
本発明によって、優れた耐久性を有し、しかも、低温、特に4℃で流体である極めて安定し且つ強いアジュバント能を有する代謝可能な油をベースとしたエマルジョンが作れるようになった。
本発明は、代謝可能な油のみを用いた耐久性に優れた注射可能な油中水型エマルジョンを初めて提供するものである。本発明の目的は注射で投与する際に求められる流動性と、免疫アジュバント特性とを有する安定したエマルジョンを得ることにある。本発明のエマルジョンは乳化剤または乳化界面活性剤を用いた油相からなる形式の公知のエマルジョンではなく、油相の油が代謝可能な油であるか、代謝可能な油と乳化剤あるいは乳化剤混合物との混合物であり、この代謝可能な油によって粘度が比較的小さく(25℃で400mPa.s以下)、好ましくは4℃で流体である安定したエマルジョンが得られる点に特徴がある。
乳化剤または乳化界面活性剤はリシノレイン酸エステルおよび/またはポリグリセリルエステルをベースとするのが好ましい。以下で説明するように、本発明の界面活性剤はポリグリセリルエステルとリシノレイン酸エステルとを同時に含むことができる。特にポリグリセリルリシノレートおよびポリリシノレートである。本発明は、これらの界面活性剤によって代謝可能な油のみを使用することができ、そしてこれらの界面活性剤は従来の界面活性剤の存在下でも有利且つ好ましく使用できるという発見に基づいている。
代謝可能な油相は天然の炭化水素、例えばスクアラン(ヘキサメチル−2,6,10,15,19,23−テトラコサン)、スクアレン(ヘキサメチル−2,6,10,15,19,23−テトラコサヘキサン−2,6,10,14,18,22)、プリスタン(テトラメチル−2,6,10,14−ペンタデカン)で構成することができる。
代謝可能な油相は植物油、さらに好ましくはトリアシルグリセロール類、特にヒマワリ油、大豆油、コーン油、アーモンド油で構成するのが好ましい。
代謝可能な油は天然脂肪酸とアルコールとのエステルで構成するのがさらに好ましい。
アルコールは下記の単独または混合物でよい:
1) ペンタエリトリトール等のポリオール、特にグリセロールおよび/またはプロピレングリコール(またはプロパンジオール−1,2)
2) イソプロパノール等の直鎖を有する脂肪族モノアルコールおよびエタノール、ブタノール、オクタノール−1、デカノール−1等の第1アルコール、特にオレインアルコール(またはオクタデセン−9−オル−1)
3) 2−エチル−ヘキサノール−1等の分岐鎖を有する脂肪族モノアルコールと、いわゆるイソセチルアルコール。
大部分の脂肪酸はC6〜C24の天然脂肪酸、さらに好ましくはオレイン酸および/またはリノール酸、カプリン酸および/またはカプリル酸であるのが好ましい。
大部分の脂肪酸は琥珀酸またはアジピン酸等のジアシッドまたは分岐脂肪酸、特にイソステアリン酸にすることができる。
各種エステルの中では特にオレイン酸オレイル、プロビレングリコールジエステル、特にジオレイン酸プロピレングリコールまたはジカプリン酸またはジカプリル酸プロピレングリコールが好ましい。
好ましい第1の実施例では、乳化界面活性剤の全部または一部がポリグリセリルエステルであり、その最終比率は0.4〜20% p/v、好ましくは1〜10% p/v、特に好ましくは3〜5%p/vである。
ポリグリセリルエステルの全部または一部はポリグリセロールと、オレイン酸、ステアリン酸、リシノレイン酸等の天然脂肪酸またはイソステアリン酸等の分岐脂肪酸とのエステルにすることができる。
ポリグリセリルエステルの全部または一部をリシノレイン酸ポリグリセロール(ヒドロキシ−12−オクタデセン−9−オエート)にすることができる。
例えば、ポリグリセリルエステルの全部または一部をポリリシノレイン酸ポリグリセロールにする。
ポリグリセロールは2〜12個のグリセロール残基、さらに好ましくは2〜5個の残基を有するのが好ましい。
ポリグリセリルエステルは他の界面活性剤、特にオレイン酸ソルビタン、水素化されたまたはされていないポリオキシエチレン化リシン(下記の本発明のヒマシ油を参照)および/または天然界面活性剤と組み合わせて用いることができる。特にポリグリセリルエステルを少量の他の界面活性剤、特に本発明のヒマシ油と1% p/v以下、特に、約0.4〜1% p/vで組み合わせることができる。
天然界面活性剤は例えばレシチンまたはグリセリド(モノ及びジ)、特に不飽和脂肪酸(大部分はオレイン及び/またはリノール)と、中程度の長さの鎖を有する脂肪酸(カプリン及び/またはカプリル)グリセリドである。
別の好ましい実施例では、乳化界面活性剤の全部または一部が水素化されたまたはされていないポリオキシエチレン化ヒマシ油で構成される。このポリオキシエチレン化ヒマシ油の最終的比率は0.5〜25% p/v、好ましくは2〜10%、さらに好ましくは4〜8%であるのが好ましい。
水素化されたまたはされていないポリオキシエチレン化ヒマシ油のエトキシル化程度は1モル当たり酸化エチレン18モル以下であるのが好ましい。
水素化されたまたはされていないポリオキシエチレン化ヒマシ油は複数種組み合わせるか、化学的に異なる他の界面活性剤特にソルビタン誘導体、ポリオキシエチレン化されたアルコールまたは脂肪酸、グリセリド、レシチンと組み合わせることができる。既に説明したように、ヒマシ油を本発明のポリグリセリルエステルおよび一般的には第1の実施例で記載した全ての界面活性剤と組み合わせることができる。
エマルジョンの水相は、エマルジョンを容易に注射できるような粘度となる比率、好ましくは5〜50%、さらに好ましくは12〜25% v/vにするのが好ましい。
エマルジョンは免疫変性物質(modulatrices)を含むことができる。
本発明はさらに、本発明のエマルジョンから得られるワクチンに関するものである。本発明のワクチンの特徴は、本発明のエマルジョンの水相がウィルス、細菌または寄生生物の抗原全体またはこれらの抗原の断片あるいは遺伝子組み換えで得られた蛋白を単独または組み合わせて含む点にある。
本発明はさらに、本発明のエマルジョンの水相が異質の蛋白質、変性蛋白質または担体分子と結合したハプテンを含むことを特徴とする免疫薬に関するものである。
本発明はさらに、各成分を十分に存在させ、乳化させることからなる上記エマルジョン、ワクチンおよび免疫薬の製造方法に関するものである。
本発明はさらに、本発明のポリグリセリルエステルおよびリシノレイン酸エステルを大部分が代謝可能な油で、残りが代謝不可能な油からなる油相を有するアジュバント活性を有する安定した粘度が比較的低い油中水型エマルジョンの製造で使用することにある。
以下、本発明の処方例とその特性とを例として示す。下記の実施例で使用した相の割合と界面活性剤の濃度はより広範囲で変更できることは当業者には明らかである。また、当業者は通常の方法で本発明に従来の界面活性剤と本発明の界面活性剤とを組み合わせて調製し、試みることができる。
実施例1
この実施例は界面活性剤としてポリリシノレイン酸ポリグリセロールの有効性を示すものである。
ポリリシノレイン酸ポリグリセロール(ラアディアムルス、(Radiamuls)2253、オレオフィナ(Oleofina))5% p/vを含むオレイン酸オレイル(セチオール(Cetiol)、ヘンケル(Henkel))800ml中で、200mlの等張緩衝液をタービン式乳化機(シルヴァーソン(Silverson))によって乳化する。
得られたエマルジョンは極めて安定しており(4℃でも周囲温度でも1年後に油水分離は見られず、水相の痕跡はない)、流体である(4℃で170mPa.s、25℃で60mPa.s)。
オレイン酸オレイルの代わりにアーモンド油を使用した場合も4℃でも周囲温度でも安定したかなり流動性(5℃では360mPa.s、25℃では140mPa.s)の油中水型エマルジョンが得られる。
大豆油でも、中程度の長さの鎖を有するトリグリセリド(C8〜C10)及びプロピレングリコールジエステル(オレイン酸またはカプリン酸/カプリル酸)でも安定したエマルジョンが得られる。
実施例2
この実施例はリシノレイン酸ポリグリセロール−3と、オレイン酸ソルビタンとを含むアルラセル(Arlacel)1689(ICI)の界面活性特性を示すためのものである。
抗原を含む等張緩衝液からなる水相35mlをタービン付き乳化機(シルヴァーソン(Silverson))を用いて、油中の5%(p/v)のアルラセル(Arlacel)1689(ICI)溶液で形成された油相140ml中で乳化する。油はオレイン酸オレイル、アーモンド油、ヒマワリ油または中程度の長さの鎖を有するトリグリセリドにした。
これら異なる油で調製した4つのエマルジョンは全て安定しており、4℃で流体である。
実施例3
この実施例は界面活性剤として水素化されたポリオキシエチレン化ヒマシ油を使用して安定した油中水型エマルジョンを調製するものである。水素化されたポリオキシエチレン化ヒマシ油(7 OE)(ドヒュムルス(Dehymuls)HRE 7,ヘンケル(Henkel))5% p/vを含む800mlのオレイン酸オレイル(セチオール(Cetiol)、ヘンケル(Henkel))中で200mlの等張緩衝液をタービン付き乳化機(シルヴァーソン(Silverson))を使用して乳化する。
得られたエマルジョンは、4℃で安定した(1年以上後でも破壊がない)流体である(25℃で60mPa.s)。
オレイン酸オレイルの代わりにジオレイン酸プロピレングリコール(ラディア(Radia)7204,オレフィナ(Olefina))を使用しても同じ結果が得られる。例えば、ジオレイン酸プロピレングリコールの場合には、1モルにつき酸化エチレン残基を5個(エトカ(Etocas)5,クロダ(Croda))から9個(アッコノン(Acconon)CA−9,カリシャン(Karishamns))含むポリオキシエチレン化ヒマシ油を使用することができる。
しかし、両方の界面活性剤を存在させずにトリグリセリド(植物油またはトリカプリレート/トリカプレート)を使用して同じ条件で調製したエマルジョンは安定しない。また、ある種のポリオキシエチレン化ヒマシ油だけでは安定した油中水型エマルジョンは得られない。本発明の通り、従来または本発明による他の界面活性剤と一緒に用いるのが好ましい。
実施例4
この実施例はエマルジョンの安定性に対するポリリシノレイン酸ポリグリセロールの濃度の影響を明らかにするためのものである。
エマルジョンは1〜8% p/vのポリリシノレイン酸ポリグリセロールを含む油相(オレイン酸オレイル)80% v/vを使用して調製する。4℃で3か月後、油相に3〜8% p/vの界面活性剤を含むエマルジョンは安定している。
オレイン酸オレイルの代わりにアーモンド油を使用しても同じ結果が得られる。
実施例5
この実施例はポリリシノレイン酸ポリグリセロールとモノグリセリドとの組み合わせの可能性を示すものである。
アーモンド油中にポリリシノレイン酸ポリグリセロール(ラアディアムルス(Radiamuls)2253、オレオフィナ(Oleofina))を5% p/vを含む相と、アーモンド油中にモノオレイン酸グリセロール(ラアディアサーフ(Radiasurf)7150、オレオフィナ(Oleofina))を5% p/vを含む相の2つの油相を、割合を変えて混合する。次に、40mlの水相をタービン付き乳化機(シルヴァーソン(Silverson))を使用して上記2つの異なる油相160ml中で各々乳化する。モノオレイン酸グリセロールを含むエマルジョンは不均質になり、数日で分離するが、ラアディアムルス(Radiamnls)2253を最終的に少なくとも1.6%含むエマルジョンは4℃でも周囲温度でも安定している。2つの界面活性剤を最終的に2%含む処方の25℃での粘度は130mPa.sである。
実施例6
この実施例はポリオキシエチレン化ヒマシ油とポリリシノレイン酸ポリグリセロールとの組み合わの可能性を示すものである。
条件は実施例5と同じであるが、ここでは油を大豆油に代え、2つの油相の一方はモノオレイン酸グリセロールではなく、7OEまでポリオキシエチレン化した水素化ヒマシ油(デヒュムルス(Dehymulus)HRE 7,ヘンケル(Henkel))にした。ラアディアムルス(Radiamuls)2253を最終的に少なくとも1.6%含むエマルジョンは4℃でも周囲温度でも安定している。ラアディアムルス(Radiamuls)2253を最終的に1.6%含むエマルジョンの粘度は25℃で120mPa.sである。
Claims (44)
- (a)ワクチン用抗原または免疫有効成分を含む水相と、(b)代謝可能な油と、リシノレイン酸エステル、ポリグリセリルエステル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油およびこれらの混合物の中から選択される乳化剤とを含む油相とから成る免疫応答を増強させる油中水型エマルジョンを含み、この油中水型エマルジョンの粘度が25℃で400mPa.s.以下であることを特徴とするワクチンまたは免疫剤。
- ポリグリセリルエステルの全部または一部がポリグリセロールと天然脂肪酸または分岐脂肪酸とのエステルである請求項1に記載にワクチンまたは免疫剤。
- 天然脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸およびリシノレイン酸からなる群の中から選択される請求項2に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 分岐脂肪酸がイソステアリン酸である請求項2に記載のワクチンまたは免疫剤。
- ポリグリセリルエステルの全部または一部がポリグリセリルリシノレートまたはポリリシノレートである請求項1に記載にワクチンまたは免疫剤。
- ポリグリセロールが2〜12個のグリセロール残基を有する請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- ポリグリセロールが2〜5個のグリセロール残基を有する請求項6に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 上記乳化剤以外の他の乳化剤をさらに含む請求項1〜7のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 上記の他の乳化剤がレシチンおよびモノおよびジグリセリドから成る群の中から選択される請求項8に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 水素化されていてもよいポリオキシエチレン化ヒマシ油を含む請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 上記ヒマシ油の最終含有比率が0.5〜25% w/vである請求項10に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 上記ヒマシ油の最終含有比率が2〜10% w/vである請求項11に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 上記ヒマシ油の最終含有比率が4〜8% w/vである請求項12に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 水素化されていてもよいポリオキシエチレン化ヒマシ油のエトキシル化度が1モル当たり酸化エチレン18モル以下である請求項12に記載のワクチンまたは免疫剤。
- ポリオキシエチレン化ヒマシ油のエトキシル化度が1モル当たり酸化エチレン18モル以下である請求項12に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 代謝可能な油が天然炭化水素から成る請求項1〜15のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 代謝可能な油がトリアシルグリセロール系の植物油から成る請求項1〜15のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 代謝可能な油相が脂肪酸とアルコールとのエステルである請求項1〜15のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 上記エステルのアルコールがポリオール、直鎖脂肪族モノアルコールおよび分岐鎖脂肪族モノアルコールおよびこれらの混合物からなる群の中から選択される請求項18に記載のワクチンまたは免疫剤。
- ポリオールがペンタエリトリトール、グリセロールおよびプロピレングリコールからなる群の中から選択され、直鎖脂肪族モノアルコールがエタノール、ブタノール、オクタノール−1、デカノール−1、オレイルアルコールおよびイソプロパノールからなる群の中から選択され、分岐鎖脂肪族モノアルコールが2−エチル−1−ヘキサノールおよびイソセチルアルコールからなる群の中から選択される請求項19に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 脂肪酸がC6〜C24の天然脂肪酸である請求項19に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 脂肪酸がオレイン酸、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸およびこれらの混合物からなる群の中から選択される請求項21に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 脂肪酸がジアシッドまたは分岐鎖脂肪酸である請求項19に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 脂肪酸が琥珀酸、アジピン酸、イソステアリン酸およびこれらの混合物からなる群の中から選択される請求項23に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 脂肪酸がC6〜C24の天然脂肪酸である請求項18に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 脂肪酸がジアシッドである請求項18に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 油中水型エマルジョンの水相がウィルス、細菌、寄生生物を起源とする抗原全体またはこれらの抗原の断片あるいは遺伝子組み換えで得られた蛋白質を単独または組み合わせて含む請求項1〜26のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 油中水型エマルジョンの水相が異種蛋白、変性蛋白または担体分子と結合したハプテンを含む請求項1〜26のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 水相の比率が油中水型エマルジョン全体の5〜50%である請求項1〜28のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 水相の比率が油中水型エマルジョン全体の12〜25%である請求項29のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 乳化剤のポリグリセリルエステルがポリグリセロールとイソステアリン酸とのエステルである請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 乳化剤がポリグリセロールと天然脂肪酸または分岐脂肪酸とのエステルと水素化されていてもよいポリオキシエチレン化ヒマシ油とを含む請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 天然脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸およびリシノレイン酸からなる群の中から選択される請求項32に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 分岐脂肪酸がイソステアリン酸である請求項32に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 乳化剤がポリグリセロールとイソステアリン酸とのエステルと水素化されていてもよいポリオキシエチレン化ヒマシ油とを含む請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 乳化剤がポリグリセロールとリシノレイン酸またはポリリシノレイン酸とのエステルと水素化されていてもよいポリオキシエチレン化ヒマシ油とを含む請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 乳化剤がポリグリセリルエステルである請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 乳化剤がリシノレイン酸エステルである請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- リシノレイン酸エステルがポリグリセリルリシノレートまたはポリリシノレートである請求項38に記載のワクチンまたは免疫剤。
- ポリオキシエチレン化ヒマシ油のエトキシル化度が1モル当たり酸化エチレン18モル以下である請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 乳化剤のポリグリセリルエステルの最終含有比率が0.4〜20% w/vである請求項1に記載のワクチンまたは免疫剤。
- ポリグリセリルエステルの最終含有比率が1〜10% w/vである請求項41に記載のワクチンまたは免疫剤。
- ポリグリセリルエステルの最終含有比率が3〜5% w/vである請求項42に記載のワクチンまたは免疫剤。
- 油中水型エマルジョン中に存在する油が代謝可能な油である請求項1〜27および請求項29〜43のいずれか一項に記載のワクチンまたは免疫剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9302661A FR2702374B1 (fr) | 1993-03-08 | 1993-03-08 | Emulsions vaccinales fluides eau-dans-l'huile contenant une huile métabolisable. |
FR93/02661 | 1993-03-08 | ||
FR93/14651 | 1993-12-07 | ||
FR9314651A FR2702373B1 (fr) | 1993-03-08 | 1993-12-07 | Emulsions vaccinales fluides eau-dans-l'huile contenant une huile métabolisable. |
PCT/FR1994/000242 WO1994020071A1 (fr) | 1993-03-08 | 1994-03-04 | Emulsions vaccinales fluides eau-dans-l'huile contenant une huile metabolisable |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07509733A JPH07509733A (ja) | 1995-10-26 |
JP4045310B2 true JP4045310B2 (ja) | 2008-02-13 |
Family
ID=26230149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51966094A Expired - Lifetime JP4045310B2 (ja) | 1993-03-08 | 1994-03-04 | 代謝可能な油を含む油中水型のワクチン用液体エマルジョン |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6235282B1 (ja) |
EP (1) | EP0639071B1 (ja) |
JP (1) | JP4045310B2 (ja) |
KR (1) | KR100328009B1 (ja) |
AT (1) | ATE169496T1 (ja) |
AU (1) | AU679212B2 (ja) |
CA (1) | CA2135192C (ja) |
DE (1) | DE69412391T2 (ja) |
DK (1) | DK0639071T3 (ja) |
ES (1) | ES2121192T3 (ja) |
FR (1) | FR2702373B1 (ja) |
NZ (1) | NZ262429A (ja) |
WO (1) | WO1994020071A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8047093B2 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-01 | Fanuc Ltd | Parallel robot |
US8109173B2 (en) | 2009-02-13 | 2012-02-07 | Fanuc Ltd | Parallel robot provided with wrist section having three degrees of freedom |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0781559T3 (da) * | 1995-11-30 | 2007-02-26 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | Olieadjuvansvaccine og fremgangsmåde til fremstilling af samme |
UA78180C2 (uk) | 1997-10-03 | 2007-03-15 | Меріаль | Кільцевий вірус свині типу ii, вакцини та діагностичні реагенти |
BR0207698A (pt) * | 2001-02-28 | 2004-04-20 | Akzo Nobel Nv | Adjuvante para uso em formulação de vacina, vacina, e, uso de um emulsificante polimérico |
FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
FR2823222B1 (fr) | 2001-04-06 | 2004-02-06 | Merial Sas | Vaccin contre le virus de la fievre du nil |
HU228690B1 (en) | 2001-07-27 | 2013-05-28 | Wyeth Corp | West nile vaccine |
US7914801B1 (en) | 2002-03-21 | 2011-03-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Metabolizable oil emulsion adjuvants and vaccines for enhancing immuno-properties of antibodies and their subpopulations |
FR2840614B1 (fr) | 2002-06-07 | 2004-08-27 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
EP1550453B1 (en) * | 2002-09-12 | 2015-05-27 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Cancer antigen peptide preparation |
FR2855521B1 (fr) * | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
JP2005075752A (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Nippon Inst For Biological Science | 豚繁殖・呼吸障害症候群用ワクチン製剤 |
FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
WO2006078059A1 (ja) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 希釈用乳化組成物および癌ワクチン組成物 |
ATE531389T1 (de) * | 2005-01-28 | 2011-11-15 | Univ Northwest | Lipid- und distickstoffoxidverbindung als hilfsmittel zur erhöhung der impfstoffeffizienz |
US7862821B2 (en) | 2006-06-01 | 2011-01-04 | Merial Limited | Recombinant vaccine against bluetongue virus |
FR2910318B1 (fr) * | 2006-12-20 | 2009-07-03 | Flamel Technologies Sa | Dispersion de polyaminoacides dans une phase lipidique continue. |
JP5135852B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2013-02-06 | 日油株式会社 | 可溶化用組成物 |
WO2010025469A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | West nile virus vaccine |
US8394384B2 (en) | 2008-11-28 | 2013-03-12 | Merial Limited | Recombinant avian influenza vaccine and uses thereof |
US8893578B2 (en) | 2009-02-13 | 2014-11-25 | Fanuc Corporation | Parallel robot provided with wrist section having three degrees of freedom |
EP2686012B1 (en) | 2011-03-14 | 2020-12-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Equine rhinitis vaccine |
US8735359B2 (en) | 2012-05-24 | 2014-05-27 | Orban Biotech Llc | Combinations of modalities for the treatment of diabetes |
MX2015000237A (es) | 2012-06-27 | 2015-08-14 | Orban Biotech Llc | Proteinas de fusion ctla4 para el tratamiento de la diabetes. |
EP2821082A1 (en) | 2013-07-05 | 2015-01-07 | Laboratoire Biodim | Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use |
FR3011850B1 (fr) | 2013-10-15 | 2018-04-06 | Cfl Biotech | Vaccin therapeutique contre le cancer a base de proteines de stress rendues immunogenes |
GB2523399B (en) | 2014-02-25 | 2019-03-13 | Orban Tihamer | A composition comprising ten overlapping peptide fragments of the entire preproinsulin sequence |
CN116421560A (zh) * | 2023-05-26 | 2023-07-14 | 山东中牧兽药有限公司 | 一种阿苯达唑伊维菌素的微乳剂及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL292949A (ja) * | ||||
NL269002A (ja) * | 1960-09-06 | |||
AT257043B (de) * | 1963-05-21 | 1967-09-25 | Philips Nv | Verfahren zur Herstellung einer Vakzineflüssigkeit von Brucella Abortus-Bakterien |
GB1128325A (en) * | 1964-11-11 | 1968-09-25 | Wellcome Found | Improvements in water-in-oil emulsion vaccines |
US3983228A (en) * | 1973-08-28 | 1976-09-28 | Merck & Co., Inc. | Water-in-oil adjuvant composition |
US3966632A (en) * | 1974-06-06 | 1976-06-29 | G. D. Searle & Co. | Vegetable oil emulsion |
FR2466247A1 (fr) * | 1979-10-03 | 1981-04-10 | Decroix Guy | Preparation immuno-stimulante et application |
US4606918A (en) * | 1983-08-22 | 1986-08-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
US4770874A (en) * | 1983-08-22 | 1988-09-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
JPS60174377A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-09-07 | 松下電器産業株式会社 | 揺動式三輪自転車 |
JPS60199833A (ja) * | 1984-03-26 | 1985-10-09 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 医薬品、化粧品等用w/o/w型複合エマルジヨンの製造法 |
JPS61289026A (ja) * | 1985-06-18 | 1986-12-19 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 静脈注射用脂肪乳剤 |
US4806352A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
FR2597346B1 (fr) * | 1986-04-22 | 1989-08-18 | Oreal | Procede pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes. |
FR2649012B1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-10-25 | Seppic Sa | Emulsions multiphasiques injectables |
FR2649013B1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-10-25 | Seppic Sa | Vaccins et vecteurs de principes actifs fluides contenant une huile metabolisable |
JPH05255112A (ja) * | 1992-03-14 | 1993-10-05 | Kanebo Ltd | アジュバント組成物 |
-
1993
- 1993-12-07 FR FR9314651A patent/FR2702373B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-04 EP EP94909151A patent/EP0639071B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 ES ES94909151T patent/ES2121192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 AU AU62100/94A patent/AU679212B2/en not_active Expired
- 1994-03-04 CA CA002135192A patent/CA2135192C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 DK DK94909151T patent/DK0639071T3/da active
- 1994-03-04 DE DE69412391T patent/DE69412391T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 NZ NZ262429A patent/NZ262429A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 KR KR1019940703999A patent/KR100328009B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 JP JP51966094A patent/JP4045310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 WO PCT/FR1994/000242 patent/WO1994020071A1/fr active IP Right Grant
- 1994-03-04 AT AT94909151T patent/ATE169496T1/de active
-
1997
- 1997-08-12 US US08/909,767 patent/US6235282B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8047093B2 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-01 | Fanuc Ltd | Parallel robot |
DE102010006155B4 (de) * | 2009-01-29 | 2018-01-18 | Fanuc Corporation | Parallelroboter |
US8109173B2 (en) | 2009-02-13 | 2012-02-07 | Fanuc Ltd | Parallel robot provided with wrist section having three degrees of freedom |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2702373B1 (fr) | 1996-06-07 |
DK0639071T3 (da) | 1999-05-10 |
ATE169496T1 (de) | 1998-08-15 |
FR2702373A1 (fr) | 1994-09-16 |
AU679212B2 (en) | 1997-06-26 |
US6235282B1 (en) | 2001-05-22 |
JPH07509733A (ja) | 1995-10-26 |
CA2135192A1 (en) | 1994-09-15 |
DE69412391T2 (de) | 1999-01-14 |
EP0639071B1 (fr) | 1998-08-12 |
ES2121192T3 (es) | 1998-11-16 |
AU6210094A (en) | 1994-09-26 |
KR100328009B1 (ko) | 2002-10-25 |
CA2135192C (en) | 2004-06-29 |
KR950701213A (ko) | 1995-03-23 |
WO1994020071A1 (fr) | 1994-09-15 |
EP0639071A1 (fr) | 1995-02-22 |
NZ262429A (en) | 1997-03-24 |
DE69412391D1 (de) | 1998-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4045310B2 (ja) | 代謝可能な油を含む油中水型のワクチン用液体エマルジョン | |
US5814321A (en) | Oil adjuvant vaccine and method for preparing same | |
ES2258108T3 (es) | Vacunas con respuesta inmune mejorada y procedimientos de preparacion de las mismas. | |
US6274149B1 (en) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence | |
JP2851422B2 (ja) | 注射可能な多層乳剤 | |
US5422109A (en) | Fluid vaccines and active principle vehicles containing a metabolizable oil | |
CN100384473C (zh) | 油佐剂疫苗 | |
AU2002214861A1 (en) | Vaccines with enhanced immune response and methods for their preparation | |
US6117432A (en) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence | |
JP3329471B2 (ja) | アジュバント、とりわけ三価の金属陽イオンを含有するエマルジョン形態のアジュバント、及びこれを具備するワクチン組成物 | |
EP1201251B1 (en) | Stratified and cryogenically stored vaccines, process for their preparation | |
JPH09268130A (ja) | オイルアジュバントワクチンおよびその調製方法 | |
US6689370B1 (en) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence | |
JP4987725B2 (ja) | ワクチンに有用な新規医薬組成物及びその調製方法 | |
FR2702374A1 (fr) | Emulsions vaccinales fluides eau-dans-l'huile contenant une huile métabolisable. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040330 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040624 |
|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20041110 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070228 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20070322 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070828 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070927 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101130 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111130 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121130 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131130 Year of fee payment: 6 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |