JP2851422B2 - 注射可能な多層乳剤 - Google Patents

注射可能な多層乳剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は注射可能な経路で活性物質あるいは抗原を投
与するのに適する多層乳剤に関する。この乳剤は活性物
質あるいは抗原の徐放を可能にするのに充分な耐性を有
する新規な担体を構成する。
本発明は特に、多層ワクチン、それに含まれる免疫ア
ジュバント（佐剤）およびその製剤工程に適用される。
免疫アジュバントは、ウイルス、細菌および合成物起
源の抗原の存在下で投与された場合に免疫系の反応を増
大させる生産物である。これらはその投与部位にマクロ
ファージの大きな塊を生じさせ、リンパ節中で特異的な
ガンマグロブリン（抗体）の生産を増大させ、免疫性の
防御機構に関連する多くの細胞を刺激する。
これらのアジュバントの中には、マンニトールエステ
ルを伴う鉱油（これは場合によって死滅したマイコバク
テルウムを含有することもある）を伴うことによっても
たらされるものがあり、これはフロインドアジュバント
（FIA）の名称で知られている。
等量のフロインドアジュバントと抗原培地を混合する
ことによって生産されるワクチンは、研究室における免
疫学的な研究の全分野において今なお参考にされてい
る。これらのワクチンは連続的な油状層（W/O）を伴っ
た乳剤の形態である。これは極めて粘性が高く（約5000
cPs（20℃））、従って注射するのが困難で、そのうえ
安定性が低く、数日後には層分解（dephasing）が観測
される。
上記のワクチンは耐性が極めて低く、動物の注射部位
に、乳腫、膿瘍、および壊死を伴う極めて重度の局所的
反応を引き起こす。この局所的反応は公衆衛生認可（Pu
blic Health authorities）に許容され得ないものであ
り、家畜の肉を消費に適さないものにする。
ヒトに関して、フロインド完全アジュバントで製剤さ
れた抗ジフテリアワクチンは重度の過敏症を引き起こ
し、場合によっては流産の原因にさえなっている。
このようなワクチンの注射可能性を改良するために、
親水性界面活性剤（ポリソルベート80）を含む水層中に
これらを再分散することからなる方法がヘルベルト（HE
RBERT,The LANCET 16,771,1965）によって記述されてい
る。
得られる二重乳剤は流動体であるが、その安定性を僅
か数日しか続かない。
使用される親水性界面活性剤は生物学において細胞膜
から脂質を除去するために広く用いられることが知られ
ているので、これらの界面活性剤は細胞に対して毒性で
ある。
この型の多重乳剤の調製には細心の注意を要する。こ
の調製は層の組成のみでなく、使用する操作法にも依存
する。ヘルベルトが記述した超音波撹拌法を使用した本
発明者等は、10秒間の超音波処理によって多重乳剤を得
たが、同じ製剤に超音波処理を30秒間続けた場合にはW/
O型である。
さらに２工程を必要とするこの方法のパラメーターの
このような可変性は、工業的見地からは容易に許容され
得るものではない。
免疫性の観点から述べると、この方法で得られるワク
チンはW/O型ワクチンよりも有効性が低かった（ANDERSO
N.Res.Vet.Sci 12,18,（1971）HERBERT.Immunological
standardization.Symposium series 6,29,（1967））。
したがって、室温で流動体であり、容易に注射でき、
安定であり、かつW/O/W型であり、さらにヒトあるいは
動物の体温でより有効なW/O型製剤に変換され得る乳剤
を得ることには利点がある。
層反転（phase inversion）と呼ばれるこのような変
換はシノダ（SHINODA）とそのグループによって長い間
研究されてきた。W/O型がW/O/W型になる温度が層反転温
度である。これは氷浴中で冷却し、加熱する間におこる
乳剤の電気伝導度を追跡することによって決定される。
層反転は、医学あるいは獣医学的応用には適さないエ
トキシル化アルキルフェノール型の生産物に関して主に
研究されて来たが、非イオン性界面活性剤の多くでおこ
る。
本発明の乳剤物は、注射可能な油状物中に溶解した場
合に均一で透明な層を形成し、ヒトあるいは動物の体温
に近い反転点を有する許容され得る乳化剤から１工程で
生産される。また全く予期され得なかったことである
が、該ワクチンは極めて耐性であり、同じ油から製造さ
れたW/O型ワクチンに見られるような局所的反応、膿瘍
あるいは壊死を引き起こさないことが分かった。
本発明の乳剤の特徴づけ 得られた乳剤は次の性質によって特徴づけられる； 流動性：ブルックフィールド（BROOKFIELD）装置を用
いて20℃で測定した粘度は常に300mPsより低く、一般に
は100mPsより低い。
注射可能性：この乳剤は、直径0.8mmの針を付け、3.3
kgの一定圧を加えた10mlシリンジから容易に流出する。
乳剤10mlが流出するのに要する時間は、O/W製剤が要
する時間に匹敵し、フロインドアジュバントを含む乳剤
が要する時間よりかなり速い。
伝導度：これは乳剤の連続層の性質を決定する。これ
は一般に、低温条件下で0.1ないし10mS、高温条件下で
0.05ないし5mSの間で変化することができた。
水中での分散性：本発明に従って得られた乳剤は水に
容易に分散することができ、油状の膜を伴った乳状の溶
液を形成する。
顕微鏡下での性状：本発明の乳剤は１μｍより小さい
か、またはこれに近い大きさの油滴を有する。
この油滴中の水溶液の微小滴は光学顕微鏡では見えな
い。ヘルベルト型製剤の大きさに比べてかなり小さいこ
の微小滴の大きさは、本発明のワクチンの良好な安定性
の理由を明らかにしている。
安定性：本発明の乳剤は４℃で少なくとも12カ月は安
定である。
本発明の操作法に従って撹拌している油、乳化剤およ
び抗原培地の混合物から多重乳剤を生産したかどうかを
決定するためには、得られた製剤の数滴を水の入った容
器に入れ、スパーテルで穏やかに撹拌するだけで十分で
ある。
油中の水（water−in−oil）型の乳剤は、迅速に凝集
して水の表面上に浮かぶ分離した白い滴を与える。
水中の油（oil−in−water）型の乳剤は、均一な色と
外見の乳液を与える。
多重乳剤は、均一な乳液と、水面上に浮かぶ小滴の両
方を与える。
注射可能な乳剤中に含まれる油の特徴づけ 油は非毒性で、かつ４℃での保存下で流動性の乳剤を
与えなければならない。
これらは低毒性でしられている鉱油、植物油あるいは
動物油から選択される。選択される鉱油は直鎖の鉱油
で、16より多い炭素原子を含み、さらに芳香族化合物を
含有しないであろう。
既知の例はマルコール（MARKOL）52（エッソフランス
製造）あるいはドラケオール（DRAKEOL）6VR（ペンレコ
USA製造）である。
ポリイソブテンやポリイソプレンのような合成炭化水
素も使用できる。
適切な植物油は、生体分解性であり、その免疫原生能
力で知られているオレイン酸型の不飽和油、例えばグラ
ウンドナット（ground−nut）油、オリーブ油、ごま
油、大豆油、コーン油、ジョジョバ（jojoba）油などで
あろう。
耐性および免疫学的有効性の同じ規準が適用される適
切な動物油の例は、スクアレン、スクアランおよび鯨ろ
う油である。
好ましくは分枝しており保存温度で液体である。少な
くとも14炭素原子とアルコール原子を伴った脂肪酸エス
テルも使用できる。
乳化剤の特徴づけ 乳化剤は顕著な毒性を有さず、注射可能な経路で利用
できるものであり、次に例示する（限定するものではな
い）化学種から選択され得る非イオン性物質である： 脂肪酸と糖（ソルビトール、マンニトール、ショ糖、
ブドウ糖など）とのエステルあるいはエーテル； 脂肪酸とグリセロールまたはポリオールとのエステ
ル； アルコール、エーテルオキシド、カルボキシ、アミ
ン、アミドおよび他の官能基を付加することによって得
られる、上に挙げたエステルの親水性誘導体； レシチン類； エチレンおよび／またはプロピレンオキシドと縮合さ
せた脂肪酸あるいはアルコール； 使用される乳化剤の脂肪鎖は８ないし22個の炭素原子
を有し、好ましくは14ないし20個の炭素原子を有するで
あろう。
このアルコール類およびオレイン酸、リシノール酸、
リノレイン酸、イソステアリン酸、セトステアリン酸お
よびこれらの誘導体はすぐれた化合物である。
オレイン酸マンニトールエステル族の乳化剤は、その
無毒性および極めて安定な多層乳剤を形成する能力ゆえ
に、特に有利である。例えばアミン、アミド、エトキ
シ、アルコール、ポリオール、カルボキシおよび他の官
能基などを付加することによって得られるオレイン酸マ
ンニトールエステル誘導体は有利に使用できる。
油と乳化剤を含有する既製の免疫アジュバントであっ
て、かつ透明な油状の、安定で均一な液体の形態である
ものは、本発明で使用される乳化剤の好ましい態様を構
成する。
W/O/W型多層ワクチンの製法 極めて安定なワクチンを得るためには、これを次のよ
うに製造することが重要である： 油層（油および乳化剤）と、抗原あるいは活性物質を
含有する水層の両方を、20ないし40℃の間で選択された
同じ温度にする。30℃がしばしば最適である； 穏やかに、分離しないように撹拌しながら水層を油層
に注ぎ、その混合物が室温に戻るまで撹拌する。
４℃および室温で１年以上安定な製剤はこの工程に従
って得られる。
実施例１ 次の組成のワクチンを製造する： 油状アジュバント 50％ ウシアルブミン緩衝液（100μg/ml） 50％ この油状アジュバントの組成を乳剤の反転点が約35℃
であるように選択する。
このアジュバントおよび対応するワクチンの特徴を表
１−１に示す。
このワクチンをスイス（SWISS）マウスに皮下注射す
る。ELISA技術で測定したこの抗体レベルの変化（10匹
のマウスの平均で監視した）を表１−２に示す。
比較のために、この表にはフロンド不完全アジュバン
ト（FIA）で製造したワクチンについて観測された抗体
レベルの変化、あるいは免疫アジュバントを含まないア
ルブミン緩衝液ついて観測された抗体レベルの変化をも
示してある。
本実施例に記述されるワクチンは、FIAを含有するワ
クチンの性能には及ばないが、アジュバントを含まない
ワクチンに匹敵するマウスにおける有意で持続性の抗体
レベルの増加を可能にする。
実施例２ インフルエンザに対するワクチンをスイスマウスで試
験する。これは次の組成を有する： 油状アジュバント（PEG500および無水マンニトールの
オレイン酸エステルを含有する鉱油） 47％ 抗原物質 53％ 抗原物質は、800ヘマググルチネーティング（haemagg
lutinating）単位/mlの滴定濃度のホルモルで不活化し
たインフルエンザA/PR8ウイルスから構成されている。
アジュバントおよびワクチンは実施例１のものと本質
的に同じ物理化学的特徴を有する。このワクチンの反転
点は37℃である。
ワクチン注射は、皮下経路による0.2mlの注射１回で
実施する。
表２は投薬の結果である抗体（希釈のlog2で表されて
いる）を示す。多層ワクチンが対応するFIA上のワクチ
ンと同じぐらい有効であり、アジュバントを含まない対
照ワクチンより明らかに有効であることが分かる。
実施例３ アウエスキー病に対する２種類のワクチンを同じ抗原
物質から調製した。１つはW/O型の従来の油状ワクチン
（3A）であり、もう１つは本発明の多層W/O/Wワクチン
（3B）である。
これら２種類のワクチンに含有されるアジュバント
は、イソブチレンの重合によって得られた液体合成油に
基づいている。この多層ワクチンは、これに約33℃の反
転点を与える乳化剤系を含有している。
これらのワクチンおよびそのアジュバントの特徴を表
３−１に示す。
ブタ飼育農場でブタ屠殺場の為に繁殖したブタ６匹、
２グループにワクチン注射した。ワクチン注射は、ワク
チン2mlを筋肉内注射し、15日後に追加免疫注射するこ
とによって実施した。抗体レベルを、最初の注射から59
日後に漿液中和することによって見積もった。
表３−２は、血清学の結果およびマクロファージ肉芽
腫の存在によって立証されるように陽性の免疫学的応答
を与える一方、極めて僅かな過敏症反応（壊死、化膿、
線維症、筋肉萎縮症）しか引き起こさない多層ワクチン
3Bの利点を、明確に示している。
実施例４ この実験もまた、本発明の多層ワクチンが、同じ鉱油
で調整された従来のW/O型油状ワクチンと比較して良好
な耐性を示すことを強調している。
２種類の油状アジュバントおよびそれから得られる２
種類のワクチンの特徴を表４−１に示す。
ブタ飼育農場でブタ屠殺場のために繁殖したブタ６匹、
２グループにアウエスキー病に対するワクチン注射をし
た。
ワクチン2mlを各動物に筋肉内経路で投与した。最初
の注射の18日後に同じ方法で追加免疫注射を行った。ワ
クチン注射の32日後に、感染性のウイルス溶液4mlを鼻
孔内噴霧することによって耐性試験を実施した。
２グループの動物の実験後の体重変化は同等であり、
アジュバントなしでワクチン注射した対照動物のものよ
り明確に高い。抗体レベル（希釈率の逆数で表されてい
る）に有意な相違はない。
これに反して、多層ワクチン4Bの耐性はかなり改善さ
れる。衛生認可に許容され得ない壊死性の膿瘍や局所的
反応は顕著でない。
このことは、このワクチンによる２回のワクチン注射
の間に観測される温度上昇が適度であることに結び付け
られる。
実施例５ この実施例ではプラシーボ（偽薬）乳剤および対応す
るアジュバントについて記述する（表５）。これらはす
べて次の特徴を有する： 低粘度； 良好な注射可能性； 30〜40℃付近での反転； ４℃での保存における妥当な安定性； これらの例は、本発明のワクチンを、注射可能な経路
に使用し得る異なる油（鉱油、植物油、スクアランな
ど）およびそれらの混合物や、濃度を調節すれば異なる
種類の乳化剤から製造することができることを示してい
る。活性物質を含有する水層の量もまた広範囲にわたっ
て変化することができる。
しかしながら、得られる乳剤の特徴、とりわけ粘度、
安定性、反転点が、アジュバントの組成および使用する
油の起源に極めて鋭敏であることが注目された。
実施例６ 生産物0.25mlの腹腔内注射に対する耐性試験について
は、ベルリン（S.S.BERLIN,Annals of Allergy 20,473
（1963））によって記述されている。本発明のワクチン
はこの試験の規準をすべて満たした（死亡なし、腹腔炎
なし、対照実験のような体重変化なし）。
ヨーロッパ薬局方（European Pharmacopeia）に記載
されている方法による試験は、本発明のプラシーボワク
チン、とりわけマンニトールのオレイン酸エステルおよ
びPEGのオレイン酸エステル、並びに流動性鉱油あるい
はポリイソブチレン合成油から調製されたものが異常な
毒性を有さないことを明らかにした。
実施例７ この実施例は多層ワクチンの物理化学的性質にとっ
て、その製剤工程、とりわけ製剤温度が重要であること
を立証する。
本研究に用いる製剤は次の組成を有する： 油状アジュバント（鉱油85％、マンニトール並びにPE
Gのオレイン酸エステル15％） 94g プラシーボ抗原物質 106g。
操作法1:2つの層を30℃にし、約2500回転／分で回転
するエストラル（YSTRAL）撹拌機中で共に10分間撹拌す
る。
操作法2:油層を40℃に加温し、水層を室温に保つ。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/113 A61K 39/00 A61K 39/39

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ワクチンとして、あるいはヒトまたは動物
    用医薬中の活性物質の担体として適しており、各構成成
    分が薬学的に許容されるものであり、４℃での保存で少
    なくとも12カ月は安定であり、300mPasより小さい粘度
    を有し、少なくとも以下に挙げる構成成分を含有する注
    射可能なW/O/W型多層乳剤： 以下の成分から構成される曲状アジュバント； ・製剤の20ないし70％を占める、水に不溶性の油層 ・得られる乳剤の反転点が25ないし45°の範囲になり、
    かつ製剤の２ないし10％を占めるように選択される乳化
    剤系； 抗原あるいは活性物質を含有し、製剤の20ないし78％
    を占め、１回の混合操作で得られる水層。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の組成物であって、その１
    もしくは複数の乳化剤が次に挙げる種類の１つに属する
    もの： 脂肪酸とソルビトールのエステル類； 脂肪酸とマンニトールのエステル類； 脂肪酸とショ糖のエステル類； 脂肪酸とグリセロールのエステル類； エチレンおよび／またはプロピレンオキシドと縮合させ
    た、上に列挙したエステル類のいずれか； エチレンおよび／またはプロピレンオキシドと縮合させ
    た脂肪酸； エチレンおよび／またはプロピレンオキシドと縮合させ
    た脂肪族アルコール； グリセロリン脂質。
  3. 【請求項３】乳化剤を合成するために使用される脂肪酸
    が12ないし22個の炭素原子を有するもの、とりわけオレ
    イン酸、ステアリン酸またはリシノール酸であることを
    特徴とする請求項１または請求項２の組成物。
  4. 【請求項４】使用される乳化剤の１つがオレイン酸マン
    ニトールエステルまたはオレイン酸無水マンニトールエ
    ステル（これらはカルボキシ、アミン、アミド、アルコ
    ール、ポリオール、エーテルオキシド基のような親水性
    官能基の付加によって修飾されていてもよく、またされ
    ていなくてもよい）であることを特徴とする請求項１か
    ら請求項３までのいずれかの組成物。
  5. 【請求項５】使用される油が、４℃において液体であ
    り、かつ40℃で100mPasより低い粘度を有する鉱油また
    は合成炭化水素であるという事実によって特徴づけられ
    る請求項１から請求項４までのいずれかの組成物。
  6. 【請求項６】使用される油が、植物由来の代謝され得る
    液体油またはろう状物、新鮮オリーブ油または精製油で
    あるという事実によって特徴づけられる請求項１から請
    求項４までのいずれかの組成物。
  7. 【請求項７】使用される油が、動物、主に魚由来の油ま
    たはろう状物であるという事実によって特徴づけられる
    請求項１から請求項４までのいずれかの組成物。
  8. 【請求項８】使用される油が、請求項５から請求項７ま
    でに記載される油のうちの２もしくはそれ以上の混合物
    であるという事実によって特徴づけられる請求項１から
    請求項７までのいずれかの組成物。
  9. 【請求項９】請求項２から請求項８までに記載される乳
    化剤および油の少なくとも１つを含有し、活性成分また
    は抗原を含有する水層と共に撹拌することによる安定な
    乳剤の調整を可能にする油状かつ液体で均一なアジュバ
    ントであって、その乳剤が300mPasより低い粘度を有
    し、液体であり、かつW/O/W型であり、25から45℃の範
    囲の反転点を有するアジュバント。
  10. 【請求項１０】以下に記載する工程を含む請求項１から
    請求項９までのいずれかの注射可能な組成物の製造工
    程； １または複数の油および１または複数の乳化剤を混合
    する； 濾過、オートクレーブまたは他の既知の手段によって
    この層を滅菌する； 20ないし40℃の範囲、好ましくは30ないし35℃の範囲
    にこの層を加温する； 活性物質または抗原を含有する水層の調製し、適切な
    滅菌法のいずれかによって該水層を滅菌する； この水層を油層と同じ温度に加温する； 激しすぎない撹拌下でこの水層を油層に加える。
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