JP3007142B2 - 代謝可能な油を含有する液体ワクチンおよび活性成分担体 - Google Patents
代謝可能な油を含有する液体ワクチンおよび活性成分担体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、家畜またはヒトの薬剤において使用するこ
とが可能な、完全にまたは部分的に代謝可能な油相を含
有する、液体ワクチンおよび注射可能物質の新規組成物
に関するものである。
とが可能な、完全にまたは部分的に代謝可能な油相を含
有する、液体ワクチンおよび注射可能物質の新規組成物
に関するものである。
ワクチン接種は、予防により感染に対抗する手段であ
り、その目的は抗原を注射することにより免疫防護系に
警戒体制をとらせることであり、抗原はウイルスまたは
細菌壁の極めて特異性の高い分画であることが多い。
り、その目的は抗原を注射することにより免疫防護系に
警戒体制をとらせることであり、抗原はウイルスまたは
細菌壁の極めて特異性の高い分画であることが多い。
遺伝子工学における進歩により、入手可能な抗原は一
層純度の高いものとなり、完全に合成されることすらあ
る。この純度はワクチンの安全性の観点からは否定でき
ない長所であるが、一般に免疫学的効力の低下を伴う。
層純度の高いものとなり、完全に合成されることすらあ
る。この純度はワクチンの安全性の観点からは否定でき
ない長所であるが、一般に免疫学的効力の低下を伴う。
それゆえに、抗原に対する免疫系の応答を高めること
を可能とする免疫アジュバントの必要性が常に増大して
いる。しかし、これらのアジュバントの存在は、現在の
抗原調製物の高い安全性を低下させるものであってはな
らない。
を可能とする免疫アジュバントの必要性が常に増大して
いる。しかし、これらのアジュバントの存在は、現在の
抗原調製物の高い安全性を低下させるものであってはな
らない。
極めて多数の免疫アジュバントが開示されているが、
それらのうちほんの少数が工業的ワクチンの段階で使用
されており、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニ
ウムのみがヒトの薬剤において認可されている。
それらのうちほんの少数が工業的ワクチンの段階で使用
されており、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニ
ウムのみがヒトの薬剤において認可されている。
にもかかわらず、抗原培養物が乳化剤を含有する鉱油
と共に乳化されている“油性の”ワクチンは、特にこれ
らのワクチンがW/O型であるときに、最も効果が高い。
と共に乳化されている“油性の”ワクチンは、特にこれ
らのワクチンがW/O型であるときに、最も効果が高い。
鉱油とマンニトールエステルの混合によって得られる
アジュバントは、文献において不完全フロイントアジュ
バント（FIA）として知られており；これは以下に示す
組成を有している： 液体鉱油（Bayol F型）:85％ マンニド・モノオレエート（Mannide monooleate）
（Arlacel A）:15％ FIAとフロイントの“完全”アジュバントであるFCAの
差異は、後者が上述の成分に加えて免疫効果を増強させ
る結核菌（tuberculin mycobacterium）を含有している
ことにある。
アジュバントは、文献において不完全フロイントアジュ
バント（FIA）として知られており；これは以下に示す
組成を有している： 液体鉱油（Bayol F型）:85％ マンニド・モノオレエート（Mannide monooleate）
（Arlacel A）:15％ FIAとフロイントの“完全”アジュバントであるFCAの
差異は、後者が上述の成分に加えて免疫効果を増強させ
る結核菌（tuberculin mycobacterium）を含有している
ことにある。
これらのFIAおよびFCAアジュバントは古くから知られ
ていたが、未だ全世界で実験室での免疫学研究のための
参考生成物である。
ていたが、未だ全世界で実験室での免疫学研究のための
参考生成物である。
特にそれらは、ムラミル・シペプチド（MDP）等の新
規な注射可能なアジュバント、または化学的にもしくは
遺伝子工学により得られる抗原（VP1等）と関連して見
いだされてきた。
規な注射可能なアジュバント、または化学的にもしくは
遺伝子工学により得られる抗原（VP1等）と関連して見
いだされてきた。
しかし、注射可能なワクチン調製物における使用が困
難であることおよびワクチン接種される被検体による寛
容性が良くないために、FIAおよびFCAを含有するワクチ
ンの工業的な使用は限定されている。
難であることおよびワクチン接種される被検体による寛
容性が良くないために、FIAおよびFCAを含有するワクチ
ンの工業的な使用は限定されている。
事実、FIAおよびFCAから得られる油性の乳濁液は粘性
があり、マヨネーズ様であり、油を遊離することが知ら
れている。従って、これらの調製物を直径の小さい針
（0.2mm）を有する注射器を使用して注射することは困
難である。
があり、マヨネーズ様であり、油を遊離することが知ら
れている。従って、これらの調製物を直径の小さい針
（0.2mm）を有する注射器を使用して注射することは困
難である。
さらに、動物への注射部位で、それらは浮腫および膿
瘍を伴う局所的な反応を引き起こし、これらの反応は保
健当局に認められないものであり、動物をヒトによる消
費に対して不適当なものとしてしまう。
瘍を伴う局所的な反応を引き起こし、これらの反応は保
健当局に認められないものであり、動物をヒトによる消
費に対して不適当なものとしてしまう。
FCAと共に調製されるジフテリアワクチン製剤は、女
性に注射した場合に重篤な不寛容性および流産症候群を
引き起こすことすらあり、ヒトにおけるこれらのアジュ
バントの一般的な使用は禁止されている。
性に注射した場合に重篤な不寛容性および流産症候群を
引き起こすことすらあり、ヒトにおけるこれらのアジュ
バントの一般的な使用は禁止されている。
この型の調製物の免疫学的効力、物理化学的性質およ
び劣等な寛容性を示すために、FIAを含有する口蹄疫ワ
クチンの例を以下に記載する。
び劣等な寛容性を示すために、FIAを含有する口蹄疫ワ
クチンの例を以下に記載する。
実施例１ 畜牛の口蹄疫治療のためのワクチン調製物は、FIA
（１部）を不活性化した抗原培養物（１部）と機械的な
撹拌で混合することにより、不完全フロイントアジュバ
ント（FIA）から調製する。
（１部）を不活性化した抗原培養物（１部）と機械的な
撹拌で混合することにより、不完全フロイントアジュバ
ント（FIA）から調製する。
抗原の培養、精製および濃縮の際に特別の注意をはら
って抗原培養物を調製し、リン酸緩衝液の存在下のイー
グル型培地に希釈する。
って抗原培養物を調製し、リン酸緩衝液の存在下のイー
グル型培地に希釈する。
従って、調製物は以下の組成を有する（重量／重
量）： 抗原培養物 50 ％ 鉱油 42.5％ マンニド・モノオレエート 7.5％ この調製物について得られた物理化学的特性は以下の
通りである： 20℃での濁度 :12マイクロジーメンス 20℃での粘度 :6500センチストーク PH :7.6 安定性 :4℃で保存時に油を遊離 顕微鏡観察による外観:2μｍより大きな小滴 畜牛における免疫学的効力の試験では、筋肉内ワクチ
ン接種の30日後に、持続性の循環抗体の産生を伴う良好
な免疫応答を示す。
量）： 抗原培養物 50 ％ 鉱油 42.5％ マンニド・モノオレエート 7.5％ この調製物について得られた物理化学的特性は以下の
通りである： 20℃での濁度 :12マイクロジーメンス 20℃での粘度 :6500センチストーク PH :7.6 安定性 :4℃で保存時に油を遊離 顕微鏡観察による外観:2μｍより大きな小滴 畜牛における免疫学的効力の試験では、筋肉内ワクチ
ン接種の30日後に、持続性の循環抗体の産生を伴う良好
な免疫応答を示す。
実験の部 口蹄疫に対する畜牛の免疫の結果 ・FIAを有する油性ワクチンの注射用量は5ml ・結果（EPP）は、４℃で保存されたいくつかのバッチ
のワクチンを用い、３ケ月間にわたり、結合価O,Aおよ
びＣのウイルスに対して保護された動物の数の百分率
（％）で表す。
のワクチンを用い、３ケ月間にわたり、結合価O,Aおよ
びＣのウイルスに対して保護された動物の数の百分率
（％）で表す。
注射部位でのワクチン調製物の動物に対する毒性作用
の顕微鏡観察による検査により、小節および肉芽腫さら
には開放性膿瘍の実質的存在が示される。損傷領域はか
なりの範囲にわたる。
の顕微鏡観察による検査により、小節および肉芽腫さら
には開放性膿瘍の実質的存在が示される。損傷領域はか
なりの範囲にわたる。
組織学的検査により、組織中の油性残留物の存在およ
び外部結節腫の大きさがかなり増大していることが示さ
れる。
び外部結節腫の大きさがかなり増大していることが示さ
れる。
この様な油性ワクチンの注射能力を向上させるため
に、既知の技術では親水性乳化剤、すなわちポリソルベ
ート80（pharmacopeiasに記載されている）の少量を抗
原培養物中に混合する。
に、既知の技術では親水性乳化剤、すなわちポリソルベ
ート80（pharmacopeiasに記載されている）の少量を抗
原培養物中に混合する。
この生成物の存在により、実施例２に示すように実質
的にワクチンの粘性が減少する。
的にワクチンの粘性が減少する。
しかし、脂質分散剤として生化学において用いられる
ポリソルベート80は細胞壁を攻撃するため、潜在的に毒
性であることがわかっている。
ポリソルベート80は細胞壁を攻撃するため、潜在的に毒
性であることがわかっている。
実施例２ FIAに１％のポリソルベート80を加えることにより、
実施例１で調製したワクチン調製物を修飾した。
実施例１で調製したワクチン調製物を修飾した。
この調製物の組成は以下に示す様になる： 抗原培養物 49.5％ 鉱油 42.5％ マンニド・モノオレエート 7.5％ ポリソルベート80 0.5％ 得られた物理化学的特性は以下の通りである： 20℃での濁度 :10マイクロジーメンス 20℃での粘度 :350センチストーク PH :7.6 安定性 :4℃保存時に油のわずかなリング 畜牛における筋肉内注射に対する免疫応答の測定値
は、１ケ月以内の範囲で前に調製された実施例２による
調製物を用いたときには、実施例１の調製物で得られた
結果と実質的に等しい。
は、１ケ月以内の範囲で前に調製された実施例２による
調製物を用いたときには、実施例１の調製物で得られた
結果と実質的に等しい。
これと比較して、１年前に調製されて無菌条件下に４
℃で保存しておいた実施例２による調製物を用いた場合
には、抗原相の劣化、および環境抗体の力価の低下を伴
う免疫応答の減少が見られる。
℃で保存しておいた実施例２による調製物を用いた場合
には、抗原相の劣化、および環境抗体の力価の低下を伴
う免疫応答の減少が見られる。
これらの結果は、細胞エンベロープの抗原に対する湿
潤効果を有し、表面タンパク質を可溶化し、その結果と
してそれらを変成し、抗体を作成する能力を変える親水
性乳化剤であるポリソルベート80（HLBが15である特徴
を有する）の存在により説明される。
潤効果を有し、表面タンパク質を可溶化し、その結果と
してそれらを変成し、抗体を作成する能力を変える親水
性乳化剤であるポリソルベート80（HLBが15である特徴
を有する）の存在により説明される。
微生物に対する親水性界面活性剤のこの作用の機構は
知られており、具体的に文献に記載されている。
知られており、具体的に文献に記載されている。
動物への注射による毒性の結果については、観察され
た現象は実施例１の調製物で得られた現象と同様であ
り、ワクチンの劣等な寛容性に特徴的なものである。
た現象は実施例１の調製物で得られた現象と同様であ
り、ワクチンの劣等な寛容性に特徴的なものである。
FIAが親水性乳化剤と混合されている、実施例２の方
法に従って製造されたワクチン調製物は市販品として入
手可能である。フィリップス（Philips）のベルギー特
許Ａ−648053の中で、同様の条件下で製造され、FIAを
単独で使用して製造した調製物と比較してかなり減少し
た粘性を有するブルセラ症ワクチンが開示されている。
法に従って製造されたワクチン調製物は市販品として入
手可能である。フィリップス（Philips）のベルギー特
許Ａ−648053の中で、同様の条件下で製造され、FIAを
単独で使用して製造した調製物と比較してかなり減少し
た粘性を有するブルセラ症ワクチンが開示されている。
植物油、スクアレンおよびスクアラン等の代謝可能な
油を鉱油の代わりに使用することにより、寛容性がかな
り良好なW/O型のワクチンを得ることが特定の場合にお
いて可能となった。ウエイルベル（Weilbel）等は、ピ
ーナッツ油を含有するインフルエンザワクチンをワクチ
ン接種したヒトにおいて３から4mmの小節を観察しただ
けであるが（P.S.E.B.H.143,1053−1056（1973））、こ
の型のワクチンについて記録された免疫応答は、鉱油を
含有するワクチンによるものと比べて概して弱く、保護
は短い。このことは、生物におけるワクチンのより迅速
な劣化により説明することができる。
油を鉱油の代わりに使用することにより、寛容性がかな
り良好なW/O型のワクチンを得ることが特定の場合にお
いて可能となった。ウエイルベル（Weilbel）等は、ピ
ーナッツ油を含有するインフルエンザワクチンをワクチ
ン接種したヒトにおいて３から4mmの小節を観察しただ
けであるが（P.S.E.B.H.143,1053−1056（1973））、こ
の型のワクチンについて記録された免疫応答は、鉱油を
含有するワクチンによるものと比べて概して弱く、保護
は短い。このことは、生物におけるワクチンのより迅速
な劣化により説明することができる。
英国特許1 081 796（1965）においてエル・ビー・ホ
ルト（L.B.HOLT）により開示されている例は、この現象
の非常に代表的なものである（表Ａ）。
ルト（L.B.HOLT）により開示されている例は、この現象
の非常に代表的なものである（表Ａ）。
代謝可能な油を含有するこれらのワクチンの他の特に
不利な特性はその粘性であり、これが注射を困難にし、
痛みを伴わせる。スクアレンもしくはスクアランをアジ
ュバントとして含有する欧州特許0 117 934に開示され
ているワクチンは、4000mPa.s.より大きい粘性を有して
いる。
不利な特性はその粘性であり、これが注射を困難にし、
痛みを伴わせる。スクアレンもしくはスクアランをアジ
ュバントとして含有する欧州特許0 117 934に開示され
ているワクチンは、4000mPa.s.より大きい粘性を有して
いる。
同様に、WOODHOUR（PSEBM116,516−523,1964）の論文
に記載されているピーナッツ油およびアルミニウム・モ
ノステアレートを含有するワクチンは、粘性の高いW/O
型乳濁液として示されている。
に記載されているピーナッツ油およびアルミニウム・モ
ノステアレートを含有するワクチンは、粘性の高いW/O
型乳濁液として示されている。
全く予測しなかったことであるが、得られるワクチン
が安定かつ流動性が高ければ、鉱油（または、一般に代
謝不可能な油）を含有するワクチンに代謝可能な油を加
えることにより、その免疫学的効力を大きく変えること
なくその寛容性をかなり向上させることが可能であるこ
とがわかった。
が安定かつ流動性が高ければ、鉱油（または、一般に代
謝不可能な油）を含有するワクチンに代謝可能な油を加
えることにより、その免疫学的効力を大きく変えること
なくその寛容性をかなり向上させることが可能であるこ
とがわかった。
液体脂肪酸、マンニトールまたはグリセロールから得
た弱親水性かつ非毒性の乳化剤を使用することにより、
完全にまたは部分的に代謝可能かつ安定な液体調製物を
得ることが可能となった。
た弱親水性かつ非毒性の乳化剤を使用することにより、
完全にまたは部分的に代謝可能かつ安定な液体調製物を
得ることが可能となった。
本発明のワクチン（または注射可能な調製物）は、以
下の４つの重要な物理化学的パラメーターにより特徴付
けられる： ・流動性：直径0.2mmの注射針を通してワクチンの注射
を可能とするためには、BROOKFIELD型粘度計で計測した
粘性は、20℃で800センチストークより小さくなければ
ならない； ・安定性：乳化された調製物は相が分離してはならな
い、すなわちこの種の生成物の通常の保存条件下で、内
部の抗原相または油相のいずれも遊離させてはならな
い； ・濁度：これは乳濁液の連続相の油性もしくは水性の特
性を決定するものであり；約20マイクロジーメンス以下
の値では、室温で油性の連続相が得られる； ・顕微鏡観察による外観：抗原相の分散した小滴の大き
さが10μｍより小さく、狭い範囲内に分布している。
下の４つの重要な物理化学的パラメーターにより特徴付
けられる： ・流動性：直径0.2mmの注射針を通してワクチンの注射
を可能とするためには、BROOKFIELD型粘度計で計測した
粘性は、20℃で800センチストークより小さくなければ
ならない； ・安定性：乳化された調製物は相が分離してはならな
い、すなわちこの種の生成物の通常の保存条件下で、内
部の抗原相または油相のいずれも遊離させてはならな
い； ・濁度：これは乳濁液の連続相の油性もしくは水性の特
性を決定するものであり；約20マイクロジーメンス以下
の値では、室温で油性の連続相が得られる； ・顕微鏡観察による外観：抗原相の分散した小滴の大き
さが10μｍより小さく、狭い範囲内に分布している。
各々の注射可能な調製物に対する特定の抗原培養物ま
たは活性成分とは別に、他の構成成分（油、乳化剤）は
以下に規定される詳細な基準を満足しなければならな
い。
たは活性成分とは別に、他の構成成分（油、乳化剤）は
以下に規定される詳細な基準を満足しなければならな
い。
油の定義 液体油は、毒性が低いことが知られている鉱油、植物
油または動物油から選択する。それらは保存温度（＋４
℃）で液体でなくてならないか、またはこの温度で少な
くとも液体の乳濁液を与えるものでなくてはならない。
炭素原子16個以上を含む直鎖を有し、芳香族化合物を欠
く鉱油が特に選択されるであろう。
油または動物油から選択する。それらは保存温度（＋４
℃）で液体でなくてならないか、またはこの温度で少な
くとも液体の乳濁液を与えるものでなくてはならない。
炭素原子16個以上を含む直鎖を有し、芳香族化合物を欠
く鉱油が特に選択されるであろう。
既知の例としては、MARCOL 52（フランスESSOにより
製造）およびDRAKEOL 6VR（米国PENRECOにより製造）が
挙げられる。
製造）およびDRAKEOL 6VR（米国PENRECOにより製造）が
挙げられる。
ポリイソブテンまたはポリイソプレン等の合成鉱油を
使用することも可能である。
使用することも可能である。
植物油の中では、生物分解性でありその免疫原として
の強さが知られているオレイン酸に富む不飽和の油、例
えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、小麦
麦芽油等が選択されるであろう。
の強さが知られているオレイン酸に富む不飽和の油、例
えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、小麦
麦芽油等が選択されるであろう。
動物油に関しては、寛容性および免疫学的効力の同様
の基準により、例えば、スクアレン、スクアランおよび
鯨鑞油の使用が可能である。
の基準により、例えば、スクアレン、スクアランおよび
鯨鑞油の使用が可能である。
本発明の範囲内において、上述の油の混合物を使用す
ることが有利である。
ることが有利である。
乳化剤系の定義 乳化剤系は、液体の安定なW/O型の注射可能な調製物
を与えるために適合させなくてはならない。
を与えるために適合させなくてはならない。
乳化剤系は、共に混合したときにHLB（親水性−親油
性バランス）が２〜９である親油性もしくは弱親水性の
特性を有する１またはそれ以上の界面活性剤からなる。
性バランス）が２〜９である親油性もしくは弱親水性の
特性を有する１またはそれ以上の界面活性剤からなる。
乳化剤は、好ましくは20℃で液体である脂肪酸を糖
（マンニトール、グルコース、スクロース）もしくはグ
リセロールと縮合させることにより得られる。好ましい
脂肪酸は、少なくとも16個の炭素原子を有するものであ
り、特にオレイン酸、リノール酸、リシノール酸および
セトステアリン酸である。
（マンニトール、グルコース、スクロース）もしくはグ
リセロールと縮合させることにより得られる。好ましい
脂肪酸は、少なくとも16個の炭素原子を有するものであ
り、特にオレイン酸、リノール酸、リシノール酸および
セトステアリン酸である。
特定の合成条件下でマンニトールのポリヒドロキシル
化炭化水素鎖を脱水（１−４または２−６位で環化す
る）することにより得られるマンニトールエステル、特
にオレイン酸エステルを使用するのが好ましい。得られ
たエステルの親水性は、アルコール、ポリオール、エチ
レンオキシド、プロピレンオキシド、カルボン酸、アミ
ン、アミド等の親水性基を結合することにより修飾する
ことができる。
化炭化水素鎖を脱水（１−４または２−６位で環化す
る）することにより得られるマンニトールエステル、特
にオレイン酸エステルを使用するのが好ましい。得られ
たエステルの親水性は、アルコール、ポリオール、エチ
レンオキシド、プロピレンオキシド、カルボン酸、アミ
ン、アミド等の親水性基を結合することにより修飾する
ことができる。
使用される全ての乳化剤は注射可能な製剤において使
用する際に薬学的に許容し得るものでなくてはならな
い；特に、重金属を含まず、酸または過酸化物数が極め
て低いものでなくてはならない。さらに、例えばS.S.BE
RLIN（Annals of Allergy 20,473,1962）が記載してい
る様な安全性試験の基準を満足することが望ましい。
用する際に薬学的に許容し得るものでなくてはならな
い；特に、重金属を含まず、酸または過酸化物数が極め
て低いものでなくてはならない。さらに、例えばS.S.BE
RLIN（Annals of Allergy 20,473,1962）が記載してい
る様な安全性試験の基準を満足することが望ましい。
また、使用される乳化剤は、選択された油と共に均
一、透明で安定な相を形成することが望ましく、この相
は各々の注射可能な調製物に適した水性の媒体と共に乳
化されるであろう。
一、透明で安定な相を形成することが望ましく、この相
は各々の注射可能な調製物に適した水性の媒体と共に乳
化されるであろう。
表Ｂに挙げた乳化剤は、上記の要求を満たすものであ
る。これらは実施例３〜９に記載されている注射可能な
調製物において液体で安定な乳濁液を生成するために用
いられる。
る。これらは実施例３〜９に記載されている注射可能な
調製物において液体で安定な乳濁液を生成するために用
いられる。
実施例３ この実施例は、動物の寛容性に対するワクチン流動性
の重要性を示すものである。
の重要性を示すものである。
ブタのための２つのアウエスキー病ワクチンを、β−
プロピオラクトンで不活性にした同一の抗原培養液を含
むように調製した。本発明によるワクチンＡおよびワク
チンＢ（FIA型のアジュバントを含む）の特性を、表３
−１に示す。
プロピオラクトンで不活性にした同一の抗原培養液を含
むように調製した。本発明によるワクチンＡおよびワク
チンＢ（FIA型のアジュバントを含む）の特性を、表３
−１に示す。
ワクチンＡは低い粘度と良好な注射能力を特徴とし、
表Ｂに記載した乳化剤２を含む。
表Ｂに記載した乳化剤２を含む。
両ワクチンは、同じ液体鉱油を含む。
実験は、ブタ６匹の２群について行い、ワクチン（2m
l）を15日の間をおいて２回筋肉内投与した。血清学的
分析および組織学的検査を、最初のワクチン接種の59日
後に行った。
l）を15日の間をおいて２回筋肉内投与した。血清学的
分析および組織学的検査を、最初のワクチン接種の59日
後に行った。
結果を表３−２にまとめた。この表からわかるよう
に、２つのワクチンに対する抗体の力価は同様である
が、ワクチンＡは、ワクチン接種の後にブタ２匹が異常
な行動を示したワクチンＢよりはるかに寛容性が良好で
ある。保健当局により全く認められない注射部位の壊死
および化膿は、Ａ群には実際に見られなかった。観察さ
れたマクロファージ性の肉芽腫および炎症性浸潤は、強
い免疫反応の証拠である。
に、２つのワクチンに対する抗体の力価は同様である
が、ワクチンＡは、ワクチン接種の後にブタ２匹が異常
な行動を示したワクチンＢよりはるかに寛容性が良好で
ある。保健当局により全く認められない注射部位の壊死
および化膿は、Ａ群には実際に見られなかった。観察さ
れたマクロファージ性の肉芽腫および炎症性浸潤は、強
い免疫反応の証拠である。
実施例４ 畜牛のための口蹄疫ワクチンは、乳化剤１を含有する
アジュバント（１部）と、不活性化した抗原培養物（１
部）を機械的撹拌により混合することにより調製する。
アジュバントは植物油５％を含む。アジュバントおよび
得られたワクチンの物理化学的特性を以下に示す（表４
−１）。
アジュバント（１部）と、不活性化した抗原培養物（１
部）を機械的撹拌により混合することにより調製する。
アジュバントは植物油５％を含む。アジュバントおよび
得られたワクチンの物理化学的特性を以下に示す（表４
−１）。
免疫学的効力の試験により表４−２にまとめた結果が
得られ、これを実施例１の調製物と比較することができ
る。
得られ、これを実施例１の調製物と比較することができ
る。
２年までの間、保存調製物中で活性が維持される。
畜牛の筋肉内に注射される調製物の寛容性は良好であ
る。組織学的検査により、ごくわずかの小節および肉芽
腫と共に注射部位の組織のわずかな炎症が見られる。顕
微鏡観察により炎症の吸収および注射された調製物の消
失が注射から15日以内に観察される。
る。組織学的検査により、ごくわずかの小節および肉芽
腫と共に注射部位の組織のわずかな炎症が見られる。顕
微鏡観察により炎症の吸収および注射された調製物の消
失が注射から15日以内に観察される。
実施例５ 以下の成分からなるワクチンをマウスに接種する： ・ウシアルブミン（100μg/ml）を含有する抗原培養
物、および ・合成油（ワクチン5A）もしくは合成油と植物油（ワク
チン5B）を含有する油性アジュバント。
物、および ・合成油（ワクチン5A）もしくは合成油と植物油（ワク
チン5B）を含有する油性アジュバント。
これらの２つのワクチンは液状かつ安定である。この
物理化学的特性を表５−１に示す。
物理化学的特性を表５−１に示す。
10匹のSWISSマウスの群にこれらのワクチン（0.1ml）
を接種する。対照群にはアジュバントを含まない抗原培
養物を与える。
を接種する。対照群にはアジュバントを含まない抗原培
養物を与える。
ELISA法により経時的に計測した抗体力価を表５−２
に示す。アジュバントを含む２つのワクチンは、ワクチ
ン5Bが代謝可能な油を含有しているときであっても同様
の挙動を示し、アジュバントを含まないワクチンより明
らかに効果的であることが見いだされた。代謝可能な油
を含むワクチンによる抗体の迅速な出現が示されてい
る。
に示す。アジュバントを含む２つのワクチンは、ワクチ
ン5Bが代謝可能な油を含有しているときであっても同様
の挙動を示し、アジュバントを含まないワクチンより明
らかに効果的であることが見いだされた。代謝可能な油
を含むワクチンによる抗体の迅速な出現が示されてい
る。
実施例６ ホルモン活性を有する成分を含有する注射可能な調製
物を、水性懸濁液（１部）と、代謝可能な油（スクアレ
ンおよび甘味−アーモンド油:84％）、代謝不可能な油
（スクアラン:5％）および乳化剤３（11％）を含有する
油性アジュバント（１部）を混合することにより調製す
る。
物を、水性懸濁液（１部）と、代謝可能な油（スクアレ
ンおよび甘味−アーモンド油:84％）、代謝不可能な油
（スクアラン:5％）および乳化剤３（11％）を含有する
油性アジュバント（１部）を混合することにより調製す
る。
得られたワクチンは以下に示す特性を有する： 乳濁液の型 W/O 濁度 0.14μＳ 粘度 305mPa.s ４℃および20℃での安定性 ＞６ケ月 これらの特性、特に粘度および安定性は油性アジュバ
ントの特定の製剤によってのみ得られるものである。実
際に、水／油の比が同じであるがスクアレンおよび伝統
的なモノオレイン酸マンニトールを基にして製剤化した
ワクチンは非常に粘度が高く（4400mPa.s）、注射が非
常に困難かつ苦痛であり、安定性が低い（４℃および20
℃で油の実質的な浸出）。
ントの特定の製剤によってのみ得られるものである。実
際に、水／油の比が同じであるがスクアレンおよび伝統
的なモノオレイン酸マンニトールを基にして製剤化した
ワクチンは非常に粘度が高く（4400mPa.s）、注射が非
常に困難かつ苦痛であり、安定性が低い（４℃および20
℃で油の実質的な浸出）。
本発明による調製物は充分な効力を有し、霊長類にお
いてわずかな赤味を注射部位に惹起するにすぎず、これ
は数日後に消失する。
いてわずかな赤味を注射部位に惹起するにすぎず、これ
は数日後に消失する。
実施例７ アウエスキー病ワクチンは、力価が2.109DCP50/mlで
ある不活性化したウイルス培養物（30部）を、植物油お
よび乳化剤３を含有する油性アジュバント（70部）と混
合することにより調製する。
ある不活性化したウイルス培養物（30部）を、植物油お
よび乳化剤３を含有する油性アジュバント（70部）と混
合することにより調製する。
表７−１にアジュバントおよび得られたワクチンの特
性を示す。ワクチン（2ml）をブタ５匹の群に注射し、
続いて15日後に追加免疫する。この追加免疫の15日後に
寛容性試験を行う。追加免疫の５週間後に屠殺して組織
学的検査を行った。
性を示す。ワクチン（2ml）をブタ５匹の群に注射し、
続いて15日後に追加免疫する。この追加免疫の15日後に
寛容性試験を行う。追加免疫の５週間後に屠殺して組織
学的検査を行った。
この実験結果は、全ての領域におけるワクチンの非常
に良好な寛容性を示す。この結果は、FIA型のアジュバ
ントを含有する通常の油性ワクチンについて得られた実
施例３で示した結果（ワクチンＢ）と比較することがで
きる。
に良好な寛容性を示す。この結果は、FIA型のアジュバ
ントを含有する通常の油性ワクチンについて得られた実
施例３で示した結果（ワクチンＢ）と比較することがで
きる。
過度の高熱、壊死および化膿は存在せず、分離性のマ
クロファージ性肉芽腫が存在し、これにより、免疫応答
が示され、感染試験に対する良好な寛容性が確認された
ことに注意すべきである。
クロファージ性肉芽腫が存在し、これにより、免疫応答
が示され、感染試験に対する良好な寛容性が確認された
ことに注意すべきである。
実施例８ スクアラン、脂肪酸エステル、および表Ｂの参考例２
に記載したわずかに親水性の乳化剤からなるアジュバン
ト（70部）とアウエスキー抗原培養物（30部）含むワク
チンを用いて、実施例７に記載した実験と同じ実験を行
った。得られたワクチンは非常に流動性が高く、注射が
容易である。この実施データおよび特性を表８−１およ
び８−２に示す。
に記載したわずかに親水性の乳化剤からなるアジュバン
ト（70部）とアウエスキー抗原培養物（30部）含むワク
チンを用いて、実施例７に記載した実験と同じ実験を行
った。得られたワクチンは非常に流動性が高く、注射が
容易である。この実施データおよび特性を表８−１およ
び８−２に示す。
実施例1Bの通常のワクチンと比較して、実質的に非寛
容性の反応は存在しなかったことがここでも示されてい
る。
容性の反応は存在しなかったことがここでも示されてい
る。
実施例９ 大腸菌ワクチンをウサギにおける接種用に調製した。
抗原培養物は、540nmでの懸濁物のODが0.5となる濃度
の、等張溶液中の接着因子K88abの懸濁物である。
の、等張溶液中の接着因子K88abの懸濁物である。
用いられるアジュバントは、実施例７および表７−１
に記載されるものである。
に記載されるものである。
ワクチンは抗原培養物を1/3、アジュバントを2/3含
む。これは以下の特性を有する： 乳濁液の型 W/O 20℃での濁度 2.0μＳ 20℃での粘度 40mPa.s ６週令のニュージーランド・ウサギにワクチン（1m
l）を接種し、次いで29日後に追加免疫を行う。
む。これは以下の特性を有する： 乳濁液の型 W/O 20℃での濁度 2.0μＳ 20℃での粘度 40mPa.s ６週令のニュージーランド・ウサギにワクチン（1m
l）を接種し、次いで29日後に追加免疫を行う。
抗体力価を微細凝集法により計測する。
このワクチンおよび不完全フロイントアジュバントで
製剤化した通常の油性ワクチン（50/50配合；粘度＞300
0mPa.s）について得られた結果を表９に示す。
製剤化した通常の油性ワクチン（50/50配合；粘度＞300
0mPa.s）について得られた結果を表９に示す。
本発明のワクチンによる抗体力価は通常のワクチンに
ついて計測した力価より大きいかまたは同等である。通
常のワクチンを用いたときの注射部位での反応は、特に
追加免疫後は、非常に強いものである。
ついて計測した力価より大きいかまたは同等である。通
常のワクチンを用いたときの注射部位での反応は、特に
追加免疫後は、非常に強いものである。
この反応は、本実施例のワクチンを用いたときには、
はるかに弱く、より迅速に減少する。
はるかに弱く、より迅速に減少する。
実施例10 家禽のためのニューカッスル病ワクチン調製物を以下
の成分からなるアジュバントを用いて調製した： DRAKEOL 6VR液体鉱油 82％ 大豆油 5％ 乳化剤２ 13％ この透明な液状アジュバントは以下の特性を有する： 酸数:0.5以下 ヒドロキシル数：約11 屈折率:1.459 ワクチンは、アジュバント（７部）と不活性化したニ
ューカッスル抗原を含む尿膜培養物（３部）を機械的撹
拌により混合して調製する。
の成分からなるアジュバントを用いて調製した： DRAKEOL 6VR液体鉱油 82％ 大豆油 5％ 乳化剤２ 13％ この透明な液状アジュバントは以下の特性を有する： 酸数:0.5以下 ヒドロキシル数：約11 屈折率:1.459 ワクチンは、アジュバント（７部）と不活性化したニ
ューカッスル抗原を含む尿膜培養物（３部）を機械的撹
拌により混合して調製する。
このワクチンは、以下の物理化学的特性を有する： 20℃での濁度 １マイクロジーメンス以下 20℃での粘度 45センチストーク 安定性 ４℃で３ケ月後に油状物の遊離ま
たは培養物の相分離なし さらに、調製物は37℃で１週間以上、安定性を維持し
た。
たは培養物の相分離なし さらに、調製物は37℃で１週間以上、安定性を維持し
た。
４℃で12ケ月および室温で１ケ月保存したワクチン、
ならびにアジュバントを含まない不活性化ウイルス抗原
および生存ウイルスワクチンからなる対照を動物に注射
する。
ならびにアジュバントを含まない不活性化ウイルス抗原
および生存ウイルスワクチンからなる対照を動物に注射
する。
実験は、10匹の４週令のLEGHORN型EOPS鶏の３シリー
ズについて行う。首の領域に0.5mlの用量で皮下注射す
る。
ズについて行う。首の領域に0.5mlの用量で皮下注射す
る。
免疫学的効力は赤血球凝集阻害の滴定により測定す
る。
る。
血液試料は０、４、８、12、18週間目にワクチン接種
された家禽の翼静脈から採取し、赤血球凝集度を計測す
る。
された家禽の翼静脈から採取し、赤血球凝集度を計測す
る。
本発明のワクチンで得られた免疫学的活性は対照の活
性よりも優れていることがわかる。
性よりも優れていることがわかる。
生存ウイルスワクチンで観察された活性とは異なり、
４ケ月以上後にも活性は持続し、これにより生存してい
る間を通じてニューカッスル病からの鶏の免疫保護を確
保することができる。
４ケ月以上後にも活性は持続し、これにより生存してい
る間を通じてニューカッスル病からの鶏の免疫保護を確
保することができる。
毒性の観点からは、本発明のワクチンを接種した家禽
で死に至るものは見られないが、生存ウイルスワクチン
の注射後には多数の鶏（５％）が短期間に死亡する。
で死に至るものは見られないが、生存ウイルスワクチン
の注射後には多数の鶏（５％）が短期間に死亡する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭45−34400（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3678149（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 47/44 A61K 39/00 A61K 39/39
Claims (10)
- 【請求項１】20℃で800mPa.s以下の粘度を有し、ヒトま
たは動物への通常の注射条件のもとで良好な寛容性を備
えた油性の連続相を有する、ワクチンもしくは活性成分
担体として使用できる少なくとも以下の成分からなる注
射可能な乳濁液： （ａ）少なくとも、１またはそれ以上の適切かつ薬学的
に許容しうる乳化剤、および任意の比率の１またはそれ
以上の代謝可能な油と１またはそれ以上の代謝不可能な
油の混合物、を含有する４℃で液体である20〜90％の油
性アジュバント；および （ｂ）活性成分または抗原を含有する10〜80％の親水性
相。 - 【請求項２】代謝可能な油が植物由来である請求項１に
記載の乳濁液。 - 【請求項３】代謝可能な油が動物由来である請求項１に
記載の乳濁液。 - 【請求項４】代謝可能な油が、炭素原子12〜24個の脂肪
酸とアルコールの縮合によって得られるエステルである
か、または炭素原子12〜24個の脂肪アルコールと酸の縮
合によって得られるエステルである請求項１に記載の乳
濁液。 - 【請求項５】代謝可能な油が、平均炭素原子数が少なく
とも16であるアルカン、アルケンまたはアルキン型の合
成油である請求項１に記載の乳濁液。 - 【請求項６】代謝不可能な油が鉱物または動物由来であ
り、平均炭素原子数が少なくとも16に等しい請求項１に
記載の乳濁液。 - 【請求項７】代謝不可能な油が油性アジュバントの２〜
95％である請求項１〜６のいずれかに記載の乳濁液。 - 【請求項８】代謝不可能な油が油性アジュバンドの10〜
50％である請求項７に記載の乳濁液。 - 【請求項９】乳化剤もしくは乳化剤群が、20℃で液体で
あって少なくとも炭素原子16個を含有している脂肪酸を
ポリオールと縮合させることにより得られる請求項１〜
６のいずれかに記載の乳濁液。 - 【請求項１０】少なくとも１つの請求項１〜８のいずれ
かに記載の油と１またはそれ以上の請求項９に記載の乳
化剤からなる透明で安定な油性アジュバント。
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|---|---|---|---|
| FR8908918A FR2649013B1 (fr) | 1989-07-03 | 1989-07-03 | Vaccins et vecteurs de principes actifs fluides contenant une huile metabolisable |
| FR89/08918 | 1989-07-03 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| US6117432A (en) * | 1995-04-20 | 2000-09-12 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
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| EP0781559B1 (en) | 1995-11-30 | 2007-02-07 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Oil adjuvant vaccine and method for preparing same |
| GB9626865D0 (en) * | 1996-12-24 | 1997-02-12 | Cyanamid Websters Pty Limited | Veterinary vaccines |
| UA78180C2 (uk) | 1997-10-03 | 2007-03-15 | Меріаль | Кільцевий вірус свині типу ii, вакцини та діагностичні реагенти |
| US6524592B2 (en) * | 1997-10-17 | 2003-02-25 | American Home Products Corporation | Veterinary vaccines |
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| FR2800280B1 (fr) | 1999-10-29 | 2003-09-19 | Seppic Sa | Nouvelle composition vaccinale et utilisation d'agents tensioactifs comme adjuvants d'immunite |
| JP2001131087A (ja) * | 1999-11-05 | 2001-05-15 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | オイルアジュバントワクチン |
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