JPS6322029A - 多糖類ワクチン用免疫学的アジユバント - Google Patents
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(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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【発明の詳細な説明】
本発明は一般的に多糖類ワクチン用の新規免疫学的アジ
ュバントに関する。他面、本発明は、脂質エマルジョン
系又は油滴中において一定の生物学的アジュバントと一
緒に多糖類抗原を含有する新規免疫学的系に関する。も
う1つの面として、本発明は、多糖類抗原が本発明のア
ジュバントと併用された場合に高い免疫原性を有するよ
うになる方法に関する。
ュバントに関する。他面、本発明は、脂質エマルジョン
系又は油滴中において一定の生物学的アジュバントと一
緒に多糖類抗原を含有する新規免疫学的系に関する。も
う1つの面として、本発明は、多糖類抗原が本発明のア
ジュバントと併用された場合に高い免疫原性を有するよ
うになる方法に関する。
本発明以前には、多糖類抗原は主にIgM抗体を刺激し
、IgG応答をわずかしか又は全く生じないことが文献
で報告されていた。更に、記憶消失(amnastic
)応答又は免疫学的記憶は、実験動物及びヒトにおいて
多糖類抗原から得ることは困難であった。したがって、
多糖類抗原の使用により誘導される免疫は持続期間が短
かかった。し、かも、多糖類ワクチンが幼若学者の場合
に高い免疫原性を有することは証明されていなかった。
、IgG応答をわずかしか又は全く生じないことが文献
で報告されていた。更に、記憶消失(amnastic
)応答又は免疫学的記憶は、実験動物及びヒトにおいて
多糖類抗原から得ることは困難であった。したがって、
多糖類抗原の使用により誘導される免疫は持続期間が短
かかった。し、かも、多糖類ワクチンが幼若学者の場合
に高い免疫原性を有することは証明されていなかった。
このため、多糖類類抗原が高い免疫原性を有することが
でき、もってIgG応答及び免疫学的記憶をはじめとし
て抗体産生を一層促進するような方法が必要であった。
でき、もってIgG応答及び免疫学的記憶をはじめとし
て抗体産生を一層促進するような方法が必要であった。
広汎な面において、本発明は、多糖類抗原用の新規免疫
学的アジュバント、かかるアジュバントの製造方法、及
び多糖類抗原を一層免疫原性にさせるその用途に関する
。
学的アジュバント、かかるアジュバントの製造方法、及
び多糖類抗原を一層免疫原性にさせるその用途に関する
。
上記本発明は、多糖類抗原用の新規免疫学的アジュバン
ト、製造方法及び用途に関する。多糖類類抗原に対する
免疫応答を高めるために使用される免疫学的アジュバン
トは、下記成分からなる=(1)下記群から選択される
脂質エマルジョン系=(A) (a)代謝性油 (b)低分子量ポリオール、及び (c)レシチン を含有する脂質エマルジョン系(L E S)、又は (B)(a)軽質炭化水素の非生物分解性油又は生物分
解性油、及び (b)界面活性剤 を含有する水中油型エマルジョン系(O/W)(2)精
製無毒化エンドトキシン(RDE)、並びに場合により
、 (3)トレハロースジミコレート(TDM)本発明はし
たがって、多糖類抗原が生物分解性脂質エマルジョン系
又は水中油型エマルジョン系において一定の生物学的ア
ジュバントと併用された場合に高い免疫原性を有するよ
うになる方法を提供する。多糖類抗原及び本発明のアジ
ュバント系により誘導される免疫応答性は、いくつかの
点において抗原単独で誘導される応答とは著しく異なる
。アジュバント補助をうけた抗原は、高力価で測定され
るように、抗原単独で誘導される場合よりも一層抗体産
生を促進することが観察された。
ト、製造方法及び用途に関する。多糖類類抗原に対する
免疫応答を高めるために使用される免疫学的アジュバン
トは、下記成分からなる=(1)下記群から選択される
脂質エマルジョン系=(A) (a)代謝性油 (b)低分子量ポリオール、及び (c)レシチン を含有する脂質エマルジョン系(L E S)、又は (B)(a)軽質炭化水素の非生物分解性油又は生物分
解性油、及び (b)界面活性剤 を含有する水中油型エマルジョン系(O/W)(2)精
製無毒化エンドトキシン(RDE)、並びに場合により
、 (3)トレハロースジミコレート(TDM)本発明はし
たがって、多糖類抗原が生物分解性脂質エマルジョン系
又は水中油型エマルジョン系において一定の生物学的ア
ジュバントと併用された場合に高い免疫原性を有するよ
うになる方法を提供する。多糖類抗原及び本発明のアジ
ュバント系により誘導される免疫応答性は、いくつかの
点において抗原単独で誘導される応答とは著しく異なる
。アジュバント補助をうけた抗原は、高力価で測定され
るように、抗原単独で誘導される場合よりも一層抗体産
生を促進することが観察された。
しかも、アジュバント補助をうけた抗原混合物は、抗原
単独で得られる以上の高力価でIgGクラス抗体の産生
を促進する。本発明のアジニバント補助抗原混合物は、
1回目の免疫後よりも2回目の抗原注射後に高い抗体応
答を示すことから明らかなように、免疫学的記憶を誘導
することも観察された。
単独で得られる以上の高力価でIgGクラス抗体の産生
を促進する。本発明のアジニバント補助抗原混合物は、
1回目の免疫後よりも2回目の抗原注射後に高い抗体応
答を示すことから明らかなように、免疫学的記憶を誘導
することも観察された。
本発明以前には、いかなるタイプのアジュバントも純粋
多糖類抗原の有効な免疫増強剤として報告されたことは
なかった。したがって、本発明は、多糖類抗原の免疫原
性も高めるようなこれまでに存在しなかった手段を提供
する。したがって、本発明のアジュバントは、様々な起
源由来の多糖類抗原を含有するワクチンに対する温血動
物の一次及び二次(即ち、記憶)免疫応答を促進するた
めに使用される。例えば、本発明のアジュバントと併用
し得る多糖類抗原としては、ストレプトコッカス0ニユ
ーモニアエ(Streptococcus pneus
o−n1ae) 、ネイセリア・メニンギチジス(N6
i5seriaa+eningltid1s) 、クレ
ブシェラ・二二一モニアエ(にIebslella p
neua+on1ae)sサルモネラφチフィ(Sal
monolla typhi)又はヘモフィルス・イン
フルエンザエ(HeIIlophilus 1nflu
enzae )のような細菌の莢膜から精製される抗原
がある。真菌の莢膜もしくは細胞壁又はグラム陽性及び
グラム陰性菌の細胞壁から得られるような他の多糖類抗
原も、本発明のアジュバントと一緒に使用することがで
きる。多糖類抗原で唯一要求されるものは、かかる抗原
で誘導される免疫応答が適切な生物学的アジュバントの
存在により増強され得る応答であることである。
多糖類抗原の有効な免疫増強剤として報告されたことは
なかった。したがって、本発明は、多糖類抗原の免疫原
性も高めるようなこれまでに存在しなかった手段を提供
する。したがって、本発明のアジュバントは、様々な起
源由来の多糖類抗原を含有するワクチンに対する温血動
物の一次及び二次(即ち、記憶)免疫応答を促進するた
めに使用される。例えば、本発明のアジュバントと併用
し得る多糖類抗原としては、ストレプトコッカス0ニユ
ーモニアエ(Streptococcus pneus
o−n1ae) 、ネイセリア・メニンギチジス(N6
i5seriaa+eningltid1s) 、クレ
ブシェラ・二二一モニアエ(にIebslella p
neua+on1ae)sサルモネラφチフィ(Sal
monolla typhi)又はヘモフィルス・イン
フルエンザエ(HeIIlophilus 1nflu
enzae )のような細菌の莢膜から精製される抗原
がある。真菌の莢膜もしくは細胞壁又はグラム陽性及び
グラム陰性菌の細胞壁から得られるような他の多糖類抗
原も、本発明のアジュバントと一緒に使用することがで
きる。多糖類抗原で唯一要求されるものは、かかる抗原
で誘導される免疫応答が適切な生物学的アジュバントの
存在により増強され得る応答であることである。
上記のように、多数の多糖類抗原が免疫系を刺激するこ
とは知られている。しかしながら、誘導される応答は、
二次応答用免疫学的記憶の誘導能のない1gMタイプの
抗体がほとんどである。このため、本発明においては、
多糖類抗原及び生物学的アジュバントを含有するエマル
ジョン(LES又はO/Wによる)が調製される。この
ものが、免疫系の細胞に特定型の抗原を付与し、免疫系
に徐々に抗原を放出し、かつ免疫応答に包前駆細胞を刺
激するのである。
とは知られている。しかしながら、誘導される応答は、
二次応答用免疫学的記憶の誘導能のない1gMタイプの
抗体がほとんどである。このため、本発明においては、
多糖類抗原及び生物学的アジュバントを含有するエマル
ジョン(LES又はO/Wによる)が調製される。この
ものが、免疫系の細胞に特定型の抗原を付与し、免疫系
に徐々に抗原を放出し、かつ免疫応答に包前駆細胞を刺
激するのである。
上記のように、本発明の免疫学的アジュバントは2成分
からなる。第一成分は脂質エマルジョン系(LES)又
は水中油型エマルジョン系(O/W)のいずれかである
。第二成分は1種以上の精製無毒化エンドトキシン生物
学的アジュバントである。脂質エマルジョン系(LES
)は、代謝性油、低分子量ポリオール及びレシチンを含
有する。
からなる。第一成分は脂質エマルジョン系(LES)又
は水中油型エマルジョン系(O/W)のいずれかである
。第二成分は1種以上の精製無毒化エンドトキシン生物
学的アジュバントである。脂質エマルジョン系(LES
)は、代謝性油、低分子量ポリオール及びレシチンを含
有する。
実際面では、LESで使用される代謝油は好ましくはオ
レイン酸及びリノール酸のジグリセリド類及びトリグリ
セリド類から主になる詣肪油であることが判明した。特
に好ましいのは、ピーナツ油、ヒマワリ種子油、ベニバ
ナ種子油、コーン油等の中に含まれ又はそれらから得ら
れるもののような脂肪植物油である。オリーブ油、綿実
油又はスクアレンのよう・な他の油類も本発明のアジュ
バントに使用することができる。このように、油類は代
謝可能であって、エマルジョン系の成分及び細菌アジュ
バント自体と融和性があり、しかも多糖類抗原に対する
免疫応答を高めるために他の成分と併用されても有効で
あることが好ましい。
レイン酸及びリノール酸のジグリセリド類及びトリグリ
セリド類から主になる詣肪油であることが判明した。特
に好ましいのは、ピーナツ油、ヒマワリ種子油、ベニバ
ナ種子油、コーン油等の中に含まれ又はそれらから得ら
れるもののような脂肪植物油である。オリーブ油、綿実
油又はスクアレンのよう・な他の油類も本発明のアジュ
バントに使用することができる。このように、油類は代
謝可能であって、エマルジョン系の成分及び細菌アジュ
バント自体と融和性があり、しかも多糖類抗原に対する
免疫応答を高めるために他の成分と併用されても有効で
あることが好ましい。
実際には、広汎なポリオール類が脂質エマルジョン系に
おいて使用することができる。使用されるポリオール類
は、液体であって代謝性油と混和可能であり、しかもレ
シチン成分が溶解し得る低分子量ポリオールである。適
切なポリオール類としては、特にエチレングリコール、
1,2−プロパンジオール、1.3−プロパンジオール
、グリセリン、1,4−ブタンジオール、1,3−ブタ
ンジオール、1.2.4−ブタントリオール、1゜5−
ベンタンジオール等がある。
おいて使用することができる。使用されるポリオール類
は、液体であって代謝性油と混和可能であり、しかもレ
シチン成分が溶解し得る低分子量ポリオールである。適
切なポリオール類としては、特にエチレングリコール、
1,2−プロパンジオール、1.3−プロパンジオール
、グリセリン、1,4−ブタンジオール、1,3−ブタ
ンジオール、1.2.4−ブタントリオール、1゜5−
ベンタンジオール等がある。
上記のように、脂質エマルジョン系の第三成分はレシチ
ンである。明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって
用いられる“レシチン”という語は、下記一般式のリン
脂質類をいずれも包含する意味である: CH2oPO20HR3 上記式中、R□及びR2は炭素原子22個以下の脂肪酸
であり、R3はコリンである。これらのリン脂質は、通
常リン酸コリンエステルに結合するステアリン酸、パル
ミチン酸、リノール酸又はリルン酸の脂肪酸のジグリセ
リド類の混合物である。
ンである。明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって
用いられる“レシチン”という語は、下記一般式のリン
脂質類をいずれも包含する意味である: CH2oPO20HR3 上記式中、R□及びR2は炭素原子22個以下の脂肪酸
であり、R3はコリンである。これらのリン脂質は、通
常リン酸コリンエステルに結合するステアリン酸、パル
ミチン酸、リノール酸又はリルン酸の脂肪酸のジグリセ
リド類の混合物である。
実際面において、脂質エマルジョン系の非水性部分は代
謝性油約30〜約60重量%、ポリオール約30〜約6
0重量%及びレシチン約1〜約15重量%を含有するの
が好ましいことが判明した。
謝性油約30〜約60重量%、ポリオール約30〜約6
0重量%及びレシチン約1〜約15重量%を含有するの
が好ましいことが判明した。
脂質エマルジョン系の製造法を説明すると、まず無菌レ
シチン1部(10sr)を棒磁石で攪拌しながらホット
プレート上60℃で温和に加熱することにより白色グリ
セリン10部(100g)に溶解した。使用前に、グリ
セリンを0.2μmフィルターユニットに通過させて無
菌化した。次いで、グリセリン及びレシチン混合物を無
菌ブレングーカップ中に入れ、(100g;0.2μm
フィルターで無菌化されている)ピーナツ油10部を中
速度で混合しながらグリセリン及びレシチン混合物に徐
々に加えた。
シチン1部(10sr)を棒磁石で攪拌しながらホット
プレート上60℃で温和に加熱することにより白色グリ
セリン10部(100g)に溶解した。使用前に、グリ
セリンを0.2μmフィルターユニットに通過させて無
菌化した。次いで、グリセリン及びレシチン混合物を無
菌ブレングーカップ中に入れ、(100g;0.2μm
フィルターで無菌化されている)ピーナツ油10部を中
速度で混合しながらグリセリン及びレシチン混合物に徐
々に加えた。
上記のように、免疫学的アジュバントの第一成分は、脂
質エマルジョン系に代わり、水中油型(O/W)エマル
ジョン系であってもよい。この0/W系は、代謝性油、
例えばスクアレン、又は非代謝性油、例えばスクアラン
、軽質鉱油、7−n−へキシルオクタデカン、コノコ(
Conoeo)スーパーオイルもしくはドラケオール(
Drakeol )6VR鉱油〔ベンレコ社(Penn
reco Company)、パルター(Bulter
) 、ペンシルバニア〕を含有することができる。水中
油型エマルジョンは界面活性剤(detergent
)も含有している。界面活性剤の量は、エマルジョンの
水性部分中、典型的には約0.02〜0,20、好まし
くは約0.10〜0.20容量%である、ツイーン−8
0(Tween−80)及びアルラセルCAr1ace
l 、アトラス・ケミカル社(Atlas Chmic
al Company )製造〕をはじめとするいかな
る通常の界面活性物質も使用することができる。油類は
エマルジョン総容量巾約0.5〜3%を占める。脂質エ
マルジョン系又は水中油型系において使用される成分は
、もちろん高度に精製されており、薬学上許容される等
級を有する。
質エマルジョン系に代わり、水中油型(O/W)エマル
ジョン系であってもよい。この0/W系は、代謝性油、
例えばスクアレン、又は非代謝性油、例えばスクアラン
、軽質鉱油、7−n−へキシルオクタデカン、コノコ(
Conoeo)スーパーオイルもしくはドラケオール(
Drakeol )6VR鉱油〔ベンレコ社(Penn
reco Company)、パルター(Bulter
) 、ペンシルバニア〕を含有することができる。水中
油型エマルジョンは界面活性剤(detergent
)も含有している。界面活性剤の量は、エマルジョンの
水性部分中、典型的には約0.02〜0,20、好まし
くは約0.10〜0.20容量%である、ツイーン−8
0(Tween−80)及びアルラセルCAr1ace
l 、アトラス・ケミカル社(Atlas Chmic
al Company )製造〕をはじめとするいかな
る通常の界面活性物質も使用することができる。油類は
エマルジョン総容量巾約0.5〜3%を占める。脂質エ
マルジョン系又は水中油型系において使用される成分は
、もちろん高度に精製されており、薬学上許容される等
級を有する。
免疫学的アジュバントの第二成分は、精製無毒化エンド
トキシンのような精製無毒化細菌アジュバントである。
トキシンのような精製無毒化細菌アジュバントである。
以下RDEと称される無毒化エンドトキシンは、サルモ
ネラ属のRe変異株から得られる。無毒化エンドトキシ
ンは、参考のため本明細書に包含される米国特許第 4.436,728号明細書に記載されている他の腸内
細菌からも得ることができる。無毒化エンドトキシンは
合成により及び遺伝子工学技術によっても製造し得る。
ネラ属のRe変異株から得られる。無毒化エンドトキシ
ンは、参考のため本明細書に包含される米国特許第 4.436,728号明細書に記載されている他の腸内
細菌からも得ることができる。無毒化エンドトキシンは
合成により及び遺伝子工学技術によっても製造し得る。
第二成分のもう一面は、トレハロースジミコレート(T
DM)の任意的添加である。TDMは、ミコバクテリウ
ム・アビウム(Micobacterium aviu
m ) 、ミコバクテリウム−フレイ(M、 phle
i) 、ミコバクテリウム・ラベルクロシス(M、 t
uberculosis ) [R37RV株及びア
イオマ(Ayoma ) B株]、ミコバクテリウム・
ボビス(M、 bovis) −B CG、 ミコ
バクテリウム・スメグマチス(M、 smeBatls
) 、ミコバクテリウム・カンサシイ(M、 Kans
asii )又はミコバクテリウム・ボビニス(M、
bovinls)をはじめとするあらゆるミコ細菌から
得られるが、格別限定されず、更にTDMはノカルジア
・ルブラ(Nocardla rubra)及びコリネ
バクテリウム・ジフテリアエ(Corynebacte
rlum dlphtherIae )からも得られる
。TDMは1985年3月19日発行の米国特許第4,
505,900号明細書の記載に従い製造することもで
きる。
DM)の任意的添加である。TDMは、ミコバクテリウ
ム・アビウム(Micobacterium aviu
m ) 、ミコバクテリウム−フレイ(M、 phle
i) 、ミコバクテリウム・ラベルクロシス(M、 t
uberculosis ) [R37RV株及びア
イオマ(Ayoma ) B株]、ミコバクテリウム・
ボビス(M、 bovis) −B CG、 ミコ
バクテリウム・スメグマチス(M、 smeBatls
) 、ミコバクテリウム・カンサシイ(M、 Kans
asii )又はミコバクテリウム・ボビニス(M、
bovinls)をはじめとするあらゆるミコ細菌から
得られるが、格別限定されず、更にTDMはノカルジア
・ルブラ(Nocardla rubra)及びコリネ
バクテリウム・ジフテリアエ(Corynebacte
rlum dlphtherIae )からも得られる
。TDMは1985年3月19日発行の米国特許第4,
505,900号明細書の記載に従い製造することもで
きる。
LES含有多糖類ワクチンの製造法は次のとおりである
:クロロホルム:メタノール4:1に溶解された第二成
分(RDE及び、場合によりTDM)を無菌バイアルに
入れ、溶媒を無菌窒素気流中で蒸発させる。無菌塩水中
の多糖類抗原を第二成分に加え、次いで全体的に混合す
る。実際には、多糖類抗原細菌アジュバント混合物約3
容量部に上記のように調製されたLES混合物1容量部
を加え、この含水油混合物を白色乳化エマルジョンが得
られるまで攪拌機又はブレングー中で混合する。エマル
ジョンを得るための2成分の混合は通常2〜5分間行な
われる。最終エマルジョ′ ン中の多糖類抗原濃度は
約0.1〜1000μg/ 0 、 2 ml SRD
E >8度は約25〜約200μg10.2ml、T
DM濃度はもし存在するとすれば約50〜400 u
g/ 0.、 2mlである。
:クロロホルム:メタノール4:1に溶解された第二成
分(RDE及び、場合によりTDM)を無菌バイアルに
入れ、溶媒を無菌窒素気流中で蒸発させる。無菌塩水中
の多糖類抗原を第二成分に加え、次いで全体的に混合す
る。実際には、多糖類抗原細菌アジュバント混合物約3
容量部に上記のように調製されたLES混合物1容量部
を加え、この含水油混合物を白色乳化エマルジョンが得
られるまで攪拌機又はブレングー中で混合する。エマル
ジョンを得るための2成分の混合は通常2〜5分間行な
われる。最終エマルジョ′ ン中の多糖類抗原濃度は
約0.1〜1000μg/ 0 、 2 ml SRD
E >8度は約25〜約200μg10.2ml、T
DM濃度はもし存在するとすれば約50〜400 u
g/ 0.、 2mlである。
LES含有免疫学的アジュバントにおける2相の最適比
は、多糖類抗原無毒化細菌アジュバント塩溶液約3容量
部対脂質エマルジョン系約1容量部であるが、光質エマ
ルジジン系対抗原アジュバント溶液の比は約1:1〜約
1:8の範囲であって、1:3の比が好ましい。
は、多糖類抗原無毒化細菌アジュバント塩溶液約3容量
部対脂質エマルジョン系約1容量部であるが、光質エマ
ルジジン系対抗原アジュバント溶液の比は約1:1〜約
1:8の範囲であって、1:3の比が好ましい。
水中油型系の実例は次の通りである:クロロホルム:メ
タノール4:1に各々溶解されたRDE5mg及びTD
M 10mgを350m1の組織ホモゲナイザー〔ベ
ルコ(Bellco) )に入れる。溶媒を無菌窒素気
流でRDE−TDM混合物から蒸発させる。次いで、無
菌油2ml〔ドラチオール6VR鉱油(ペンレコ社、パ
ルター、ペンシルバニア)、軽質鉱油、スクアラン、ス
クアレン、7−n−へキシルオクタデカン〕を加え、混
合物を油ペーストが均一になるまで自動乳棒で1分間ホ
モゲナイズする。塩水中の0.2%ツイーン80 98
m1を次いでホモゲナイザーに入れる。自動乳棒を用い
て、エマルジョンが得られるまで混合物を更に約4〜5
分間ホモゲナイズする。
タノール4:1に各々溶解されたRDE5mg及びTD
M 10mgを350m1の組織ホモゲナイザー〔ベ
ルコ(Bellco) )に入れる。溶媒を無菌窒素気
流でRDE−TDM混合物から蒸発させる。次いで、無
菌油2ml〔ドラチオール6VR鉱油(ペンレコ社、パ
ルター、ペンシルバニア)、軽質鉱油、スクアラン、ス
クアレン、7−n−へキシルオクタデカン〕を加え、混
合物を油ペーストが均一になるまで自動乳棒で1分間ホ
モゲナイズする。塩水中の0.2%ツイーン80 98
m1を次いでホモゲナイザーに入れる。自動乳棒を用い
て、エマルジョンが得られるまで混合物を更に約4〜5
分間ホモゲナイズする。
水中の多糖類抗原適切量を液体エマルジョンに加え、次
いで得られるエマルジョンが乳濁的外観を呈するまでシ
リンジ及び20ゲージ針を用いた少なくとも2分間の吸
引及び排出の繰返しにより混合する。
いで得られるエマルジョンが乳濁的外観を呈するまでシ
リンジ及び20ゲージ針を用いた少なくとも2分間の吸
引及び排出の繰返しにより混合する。
水中油型エマルジョンは、場合により、10m1ホイー
トン(Wheaton )血清バイアル中に5ml入れ
て凍結乾燥してもよい。バイアルをルブラ(Revco
)フリーザー中温度−95℃で凍結し、ラブコノコ(
Labconoco )凍結乾燥器の無菌容器中で凍結
乾燥する。バイアルを次いで無菌的に密封する。凍結乾
燥RDE−TD?!1エマルジョンを所望濃度の多糖類
抗原含有の無菌水5mlの注入により再調製する。これ
は、得られるエマルジョンが乳濁的外観を呈するまで、
シリンジを用いた少なくとも2分間の吸引及び排出の繰
返しにより乳化される。
トン(Wheaton )血清バイアル中に5ml入れ
て凍結乾燥してもよい。バイアルをルブラ(Revco
)フリーザー中温度−95℃で凍結し、ラブコノコ(
Labconoco )凍結乾燥器の無菌容器中で凍結
乾燥する。バイアルを次いで無菌的に密封する。凍結乾
燥RDE−TD?!1エマルジョンを所望濃度の多糖類
抗原含有の無菌水5mlの注入により再調製する。これ
は、得られるエマルジョンが乳濁的外観を呈するまで、
シリンジを用いた少なくとも2分間の吸引及び排出の繰
返しにより乳化される。
上記方法のいずれかにより、水性多糖類抗原溶液のエマ
ルジョン(即ち、LES又はO/W)が得られ、このエ
マルジョンは抗原を徐々に放出し、抗原性刺激を持続化
し、かつ無毒化細菌アジュバントにより誘導される抗原
近くでの細胞刺激を起こす。この併存的活性は、実施例
中の表から明らかなように、抗原に対する宿主の応答性
を高める。
ルジョン(即ち、LES又はO/W)が得られ、このエ
マルジョンは抗原を徐々に放出し、抗原性刺激を持続化
し、かつ無毒化細菌アジュバントにより誘導される抗原
近くでの細胞刺激を起こす。この併存的活性は、実施例
中の表から明らかなように、抗原に対する宿主の応答性
を高める。
上記のように、免疫学的アジュバントは精製無毒化エン
ドトキシンの他に場合によりトレノ10−スジミコレー
トを含有していてもよい。トレノhロースシミコレート
(T D !v1 )は、米国特許第4.505,90
0号明細書に記載されているように、例えばミコバクテ
リウム彎アビウム、ミコバクテリウム・フレイ、ミコバ
クテリウム書ツベルクロシス(H37RV株及びアイオ
マB株)、ミコバクテリウム鴫ボビスBCG、ミコバク
テリウム・スメグマチス、ミコバクテリウム・カンサシ
イ、ノカルジア・ルブラ、ミコバクテリウム・ボビニス
及びコリネバクテリウム・ジフテリアエのような微生物
から得ることができる。
ドトキシンの他に場合によりトレノ10−スジミコレー
トを含有していてもよい。トレノhロースシミコレート
(T D !v1 )は、米国特許第4.505,90
0号明細書に記載されているように、例えばミコバクテ
リウム彎アビウム、ミコバクテリウム・フレイ、ミコバ
クテリウム書ツベルクロシス(H37RV株及びアイオ
マB株)、ミコバクテリウム鴫ボビスBCG、ミコバク
テリウム・スメグマチス、ミコバクテリウム・カンサシ
イ、ノカルジア・ルブラ、ミコバクテリウム・ボビニス
及びコリネバクテリウム・ジフテリアエのような微生物
から得ることができる。
ミコバクテリウム・アビウム等の細菌を増殖し、採取し
、しかる後加熱殺菌する。細菌集団を次いで数回溶媒で
抽出し、活性な溶媒可溶性分画を単離する。この分画を
一連の溶媒抽出によって更に精製し、粗TDMを得る〔
ミコ細菌細胞壁からの生物学的活性成分、11細胞壁骨
格及び成分P3の単離及び組成;アズマ(Azuaa
)ら、ジャーナル・オブ番ザーナショナルQキャンサー
φインステイテユート(Journal of’ Lh
e National CancerInstitut
e ) 、第52巻、第95−101頁。
、しかる後加熱殺菌する。細菌集団を次いで数回溶媒で
抽出し、活性な溶媒可溶性分画を単離する。この分画を
一連の溶媒抽出によって更に精製し、粗TDMを得る〔
ミコ細菌細胞壁からの生物学的活性成分、11細胞壁骨
格及び成分P3の単離及び組成;アズマ(Azuaa
)ら、ジャーナル・オブ番ザーナショナルQキャンサー
φインステイテユート(Journal of’ Lh
e National CancerInstitut
e ) 、第52巻、第95−101頁。
1974年参照;参考のため本発明に包含される〕。ア
ズマらで記載されているように、粗TDMを次いで遠心
微粒子シリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製し
て、精製TDMを得てもよい。T D Mの精製は、本
発明と同一の論受入にj渡された1982年4月29日
出願の同時係属出願節372.843号明細書に開示さ
れた操作によっても行なうことができる。
ズマらで記載されているように、粗TDMを次いで遠心
微粒子シリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製し
て、精製TDMを得てもよい。T D Mの精製は、本
発明と同一の論受入にj渡された1982年4月29日
出願の同時係属出願節372.843号明細書に開示さ
れた操作によっても行なうことができる。
アジュバント系で使用される場合に、トレハロースジミ
コレートは約50〜約5000μg/ml、更に好まし
くは約250〜約2000μg/mlの濃度で使用され
る。
コレートは約50〜約5000μg/ml、更に好まし
くは約250〜約2000μg/mlの濃度で使用され
る。
上記のように、様々な多糖類抗原と混合される本発明の
免疫学的アジュバントは、かかる抗原に対する免疫応答
を高めるため、動物及びヒト双方の宿主用の各種ワクチ
ン類に使用される。実際には、精製無毒化エンドトキシ
ンは約25〜約200μg/用全の濃度で使用され、特
に高い免疫応答は約100μg/用量で誘導されること
が判明した。トレハロースジミコレートは約50〜約4
00μg/用量の濃度で使用することが好ましい。所望
であれば、他の成分又は添加剤も本発明のアジュバント
と併用することができる。
免疫学的アジュバントは、かかる抗原に対する免疫応答
を高めるため、動物及びヒト双方の宿主用の各種ワクチ
ン類に使用される。実際には、精製無毒化エンドトキシ
ンは約25〜約200μg/用全の濃度で使用され、特
に高い免疫応答は約100μg/用量で誘導されること
が判明した。トレハロースジミコレートは約50〜約4
00μg/用量の濃度で使用することが好ましい。所望
であれば、他の成分又は添加剤も本発明のアジュバント
と併用することができる。
下記実施例におけるデキストラン及び555m多糖類を
用いた受身赤血球凝集素試験は、次のように行なわれた
: デキストラン使用受身赤血球凝集素(HA )試験アル
シーバー(Alsever )溶液中の羊赤血球(SR
BC)5mlを塩水で5回洗浄した。バルミトイルデキ
ストランをlog/mlの濃度で塩水に溶解し、0.5
m1(バルミトイルデキストラン500μg)を10%
洗浄5RBC溶液5mlに加えた。この混合物を十分に
混合し、37℃で30分間インキュベートした。デキス
トラン−5RBC溶液を塩水で5回洗浄し、しかる後細
胞を10%濃度で再懸濁した。
用いた受身赤血球凝集素試験は、次のように行なわれた
: デキストラン使用受身赤血球凝集素(HA )試験アル
シーバー(Alsever )溶液中の羊赤血球(SR
BC)5mlを塩水で5回洗浄した。バルミトイルデキ
ストランをlog/mlの濃度で塩水に溶解し、0.5
m1(バルミトイルデキストラン500μg)を10%
洗浄5RBC溶液5mlに加えた。この混合物を十分に
混合し、37℃で30分間インキュベートした。デキス
トラン−5RBC溶液を塩水で5回洗浄し、しかる後細
胞を10%濃度で再懸濁した。
■底96ウエル微量滴定プレートを用いて、血清試料を
0.5%牛血清アルブミン(BSA)緩衝液により2段
階で希釈した。各ウェルの最終容量は50μgであった
。各ウェルに0.5%デキストラン−5RBC50μg
を加えた。プレートを室温で一夜インキユベートした。
0.5%牛血清アルブミン(BSA)緩衝液により2段
階で希釈した。各ウェルの最終容量は50μgであった
。各ウェルに0.5%デキストラン−5RBC50μg
を加えた。プレートを室温で一夜インキユベートした。
同一の微量滴定プレートセットに0.1M2−メルカプ
トエタノール50μgを血清試料希釈後に加え、次いで
デキストラン被覆5RBC50μgを加えた。
トエタノール50μgを血清試料希釈後に加え、次いで
デキストラン被覆5RBC50μgを加えた。
羊赤血球(SRBC)5mlを塩水(O,85%)で5
回洗浄した。555m多糖類を1 ff1g/ mlで
塩水に溶解した。充填5RBC0,5mlに、■)塩水
1ml及び 2)SSSm塩水1m1(1000μg)
を加えた。混合物を静かに攪拌し、塩水中の0.1%塩
化クロム(Cr C13・6 H20) 1mlを攪拌
しながら滴下した。混合物を室温で5分間放置した。5
55m被覆5RBCを塩水で5回洗浄し、塩水中10%
細胞懸濁液として再懸濁した。
回洗浄した。555m多糖類を1 ff1g/ mlで
塩水に溶解した。充填5RBC0,5mlに、■)塩水
1ml及び 2)SSSm塩水1m1(1000μg)
を加えた。混合物を静かに攪拌し、塩水中の0.1%塩
化クロム(Cr C13・6 H20) 1mlを攪拌
しながら滴下した。混合物を室温で5分間放置した。5
55m被覆5RBCを塩水で5回洗浄し、塩水中10%
細胞懸濁液として再懸濁した。
各群における個々のマウスの血清を、■底96ウエル微
量滴定プレートのウェル中において、2段階で希釈した
。開始希釈は1:10であり、ウェル当たりの希釈血清
最終容量は50μgであった。
量滴定プレートのウェル中において、2段階で希釈した
。開始希釈は1:10であり、ウェル当たりの希釈血清
最終容量は50μgであった。
希釈血清含有の各ウェルに555m被覆5RBC50μ
N (O,5%細胞懸濁液)を加え、プレートを室温
で一夜インキユベートした。
N (O,5%細胞懸濁液)を加え、プレートを室温
で一夜インキユベートした。
同一の微量滴定プレートセットに0.Hv12−メルカ
プトエタノール50μgを血清試料希釈後に加え、次い
で被覆S’RBC50μgを加えた。
プトエタノール50μgを血清試料希釈後に加え、次い
で被覆S’RBC50μgを加えた。
下記実施例において、デキストラン、バルミトイルデキ
ストラン及びストレプトコッカス中二二−モニアエ■型
の莢膜多糖類(SSSIII)は、微生物免疫の国立衛
生研究所、ベセスダ、メリーランドのビー・ジエイ・ベ
ーカー博士(Dr、 P、J。
ストラン及びストレプトコッカス中二二−モニアエ■型
の莢膜多糖類(SSSIII)は、微生物免疫の国立衛
生研究所、ベセスダ、メリーランドのビー・ジエイ・ベ
ーカー博士(Dr、 P、J。
Baker )から提供をうけた。
下記例は本発明の実例である:
例 1
この実験では、BALB/Cマウス(マウス6匹/1群
)に下記の皮下注射(O、2ml /動物)をした二群
1.塩水中のデキストラン100μg−群2.塩水中の
デキストラン100μg十RDE50μg;群31等容
量のLES脂質エマルジョンで乳化された塩水中のデキ
ストラン100μg+RDE 50μg;群4.RD
E 50μg+TDM 50μg/用量の凍結乾燥
水中油型エマルジジン含有バイアル中で乳化されたデキ
ストラン100μg;群5.抗原なし。
)に下記の皮下注射(O、2ml /動物)をした二群
1.塩水中のデキストラン100μg−群2.塩水中の
デキストラン100μg十RDE50μg;群31等容
量のLES脂質エマルジョンで乳化された塩水中のデキ
ストラン100μg+RDE 50μg;群4.RD
E 50μg+TDM 50μg/用量の凍結乾燥
水中油型エマルジジン含有バイアル中で乳化されたデキ
ストラン100μg;群5.抗原なし。
第1回免疫後20日目に、各群のすべてのマウスは、第
1回注射と同様に調製された第2回注射の投与をうけた
。
1回注射と同様に調製された第2回注射の投与をうけた
。
客血清試料を免疫後の様々な時点で数回採血することに
より集めた。
より集めた。
得られた結果は下記表1に記載されている:3 すべで
の抗原投与群は06目及び20日6に皮下注射された。
の抗原投与群は06目及び20日6に皮下注射された。
5 結果は各群における平均逆数力価として示されてい
る。各血清試料の開始希釈倍率は1:10であった。括
弧内の数値は0.1M2−メルカプトエタノール処理血
清の平均力価である。これらはIgG応答を示す。
る。各血清試料の開始希釈倍率は1:10であった。括
弧内の数値は0.1M2−メルカプトエタノール処理血
清の平均力価である。これらはIgG応答を示す。
例2
本実験においては、以下のように、多糖類抗原(O,5
μg/マウス)単独で又はRDEアジュバントと併用し
てB A L B/Cマウスを皮下注射(O,2m1)
した:群i、555mを水溶液として投与した;群2
,5SSI[[水溶液をRDE(50μg/マウス)及
びTDM (50μg/マウス)の水中油型エマルジョ
ン含有バイアル中で乳化させた;群3,5SSI[[水
溶液をRDE(100μg/マウス)水溶液に加え、混
合物を等容量のLESに加え、乳化させた;群4゜55
5m水溶液をRDE (50μg/マウス)水溶液に加
え、等容量の水酸化アルミニウムゲル【アルヒドロゲル
(Alhydrogel) ] と混合した;群5.免
疫しなかった。
μg/マウス)単独で又はRDEアジュバントと併用し
てB A L B/Cマウスを皮下注射(O,2m1)
した:群i、555mを水溶液として投与した;群2
,5SSI[[水溶液をRDE(50μg/マウス)及
びTDM (50μg/マウス)の水中油型エマルジョ
ン含有バイアル中で乳化させた;群3,5SSI[[水
溶液をRDE(100μg/マウス)水溶液に加え、混
合物を等容量のLESに加え、乳化させた;群4゜55
5m水溶液をRDE (50μg/マウス)水溶液に加
え、等容量の水酸化アルミニウムゲル【アルヒドロゲル
(Alhydrogel) ] と混合した;群5.免
疫しなかった。
すべての群は6〜8週令のマウス10匹ををしていた。
各群のマウスに、RED−TDM水中油型エマルジョン
で乳化された5SSIII (O,5μg/マウス)含
有の二次皮下注射を210目に投与した。括弧内の数値
は0.1M2−メルカプトエタノール処理後におけるこ
れら血清の平均力価を示す。
で乳化された5SSIII (O,5μg/マウス)含
有の二次皮下注射を210目に投与した。括弧内の数値
は0.1M2−メルカプトエタノール処理後におけるこ
れら血清の平均力価を示す。
得られた結果は下記表Hに記載されている:a SSS
■とは、ストレプトコッカス・二二−モニアエ■型由来
の精製莢膜多糖類のことである。
■とは、ストレプトコッカス・二二−モニアエ■型由来
の精製莢膜多糖類のことである。
マウスを0日月及び21日目に皮下注射した。
5 結果は各群の平均逆数力価として示されている。各
血清試料の開始希釈倍率は1:10であった。括弧内の
数値は0.1M2−メルカプトエタノール処理血清の平
均力価である。
血清試料の開始希釈倍率は1:10であった。括弧内の
数値は0.1M2−メルカプトエタノール処理血清の平
均力価である。
例3
本実験では、LES脂質エマルジョンアジュバント系中
において555m多糖類抗原単独で又はRDEと併用し
て、BALB/Cマウスに皮下注射(O,2ml/マウ
ス)した。−次免疫後21日月に、DRE−TDM水中
油型エマルジョンに混合された555mの二次注射(O
,5μg)をすべてのマウスに投与した。
において555m多糖類抗原単独で又はRDEと併用し
て、BALB/Cマウスに皮下注射(O,2ml/マウ
ス)した。−次免疫後21日月に、DRE−TDM水中
油型エマルジョンに混合された555mの二次注射(O
,5μg)をすべてのマウスに投与した。
得られた結果は下記表■に記載されている。
a 555mとは、ストレプトコッカス・ニューモニア
エ■型由来の精製莢膜多糖類のことである。
エ■型由来の精製莢膜多糖類のことである。
マウスを0日月及び21日目に皮下免疫した。
5 結果は一連の採血による各血清試料の平均HA力価
として示されている。括弧内の数値は0.1M2−メル
カプトエタノール処理血清の平均HA力値を示す。これ
らはIgG応答性を示す。
として示されている。括弧内の数値は0.1M2−メル
カプトエタノール処理血清の平均HA力値を示す。これ
らはIgG応答性を示す。
出願人代理人 佐 藤 −雄
手続補正書防式)
昭和62年7月30日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、天然又は多糖類抗原に対する免疫応答性を高める免
疫学的アジュバントであって、 (1)(A)(a)代謝性油 (b)低分子量ポリオール、及び (c)レシチン を含有する脂質エマルジョン系(LES)、及び (B)(a)軽質炭化水素の非生物分解性油もしくは生
物分解性油、及び (b)界面活性剤 を含有する水中油型エマルジョン系(O/W) からなる群より選択されるエマルジョン系、 (2)精製無毒化エンドトキシン(RDE)、並びに場
合により、 (3)トレハロースジミコレート(TDM) からなることを特徴とするアジュバント。 2、代謝性油が、主にグリセリド類及びトリグリセリド
類からなる植物起源の脂肪油である、特許請求の範囲第
1項記載のアジュバント。 3、代謝性又は生物分解性油がピーナツ油、ヒマワリ種
子油、ベニバナ種子油、コーン油、オーリブ油、綿実油
又はスクアレンである、特許請求の範囲第1項又は第2
項記載のアジュバント。 4、非生物分解性油が軽質鉱油、スクアラン、7−n−
ヘキシルオクタデカン、ドラケオール6VR又は鉱油で
ある、特許請求の範囲第1項記載のアジュバント。 5、脂質エマルジョン系が代謝性沖釣30〜約60重量
%、低分子量ポリオール約30〜60重量%及びレシチ
ン約1〜15重量%からなる、特許請求の範囲第1〜4
項のいずれか一項に記載のアジュバント。 6、水中油型エマルジョン系が軽質炭化水素の非生物分
解性もしくは生物分解性油及び界面活性剤約0.5〜約
3重量%からなる、特許請求の範囲第1〜5項のいずれ
か一項に記載のアジュバント。 7、多糖類抗原を含有する、特許請求の範囲第1〜6項
のいずれか一項に記載のアジュバント。 8、抗原及び精製無毒化エンドトキシンが無菌塩溶液中
に含有されている、特許請求の範囲第7項記載のアジュ
バント。 9、無菌塩溶液中の抗原濃度が約0.1〜約5000μ
g/mlであり、無菌塩溶液中の精製無毒化エンドトキ
シン濃度が約125〜1000μg/mlである、特許
請求の範囲第1〜8項のいずれか一項に記載のアジュバ
ント。 10、脂質エマルジョン系が代謝性油約30〜約60重
量%、低分子量ポリオール約30〜60重量%及びレシ
チン約1〜15重量%からなり、又は水中油型エマルジ
ョン系が軽質炭化水素の非生物分解性油もしくは生物分
解性油及び界面活性剤約0.5〜3%からなり、かつ無
菌塩溶液中の抗原濃度が約0.5〜約5000μg/m
lであり、無菌塩溶液中の精製無毒化エンドシキシン濃
度が約125〜1000μg/mlである、特許請求の
範囲第1〜9項のいずれか一項記載のアジュバント。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/852,118 US4803070A (en) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines |
US852118 | 1986-04-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6322029A true JPS6322029A (ja) | 1988-01-29 |
JP2648305B2 JP2648305B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=25312539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62092948A Expired - Lifetime JP2648305B2 (ja) | 1986-04-15 | 1987-04-15 | 多糖類ワクチン |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4803070A (ja) |
JP (1) | JP2648305B2 (ja) |
BE (1) | BE1001630A4 (ja) |
CA (1) | CA1322333C (ja) |
CH (1) | CH675076A5 (ja) |
DE (1) | DE3712768A1 (ja) |
GB (1) | GB2189143B (ja) |
IT (1) | IT1205820B (ja) |
NL (1) | NL194603C (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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