JP2002121151A - 層状化して冷凍貯蔵したワクチン、それらを調製するための方法 - Google Patents
層状化して冷凍貯蔵したワクチン、それらを調製するための方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明の主題は、少なくとも一つの抗原性媒質、およ
び少なくとも一つのアジュバントから成る組成物であっ
て、前記組成物が固体状の場合、アジュバント相とは異
なる前記抗原性媒質を構成する相、およびその温度が４
℃以上である場合には、前記組成物が液体状であること
によって特徴づけられる組成物、皮下注射によって、筋
肉内注射によって、または静脈内注射によって、ヒトま
たは動物の体を治療する方法を実行するための前記組成
物、並びにワクチン組成物を保存するための新規方法で
ある。
び少なくとも一つのアジュバントから成る組成物であっ
て、前記組成物が固体状の場合、アジュバント相とは異
なる前記抗原性媒質を構成する相、およびその温度が４
℃以上である場合には、前記組成物が液体状であること
によって特徴づけられる組成物、皮下注射によって、筋
肉内注射によって、または静脈内注射によって、ヒトま
たは動物の体を治療する方法を実行するための前記組成
物、並びにワクチン組成物を保存するための新規方法で
ある。
Description
【０００１】本発明は、少なくとも一つの抗原、特にウ
イルス、細菌、または寄生虫起源の抗原を含む新しいワ
クチン製剤、およびそれを調製するための方法に関す
る。
イルス、細菌、または寄生虫起源の抗原を含む新しいワ
クチン製剤、およびそれを調製するための方法に関す
る。
【０００２】現在、慣習的ワクチンは、それらがオイル
ベース、または水性であるかどうかにかかわらず、貯蔵
期間は４℃において１８〜２４月を上回らない。
ベース、または水性であるかどうかにかかわらず、貯蔵
期間は４℃において１８〜２４月を上回らない。
【０００３】英国の動物健康研究所（ＩＡＨ）において
行われた試験では、−２０℃、および−７０℃で凍結さ
せたオイル−ベースのワクチンは、その活性を失うこと
が示された。したがって、この国では、商用のワクチン
には、「凍らせないように」のラベルがつけられてい
る。
行われた試験では、−２０℃、および−７０℃で凍結さ
せたオイル−ベースのワクチンは、その活性を失うこと
が示された。したがって、この国では、商用のワクチン
には、「凍らせないように」のラベルがつけられてい
る。
【０００４】抗原は、濃縮物の形で、ごく低温において
最高１５年の長期間貯蔵することができるであろう。こ
の場合、ワクチンが緊急に必要とされるときに、時間の
損失を避けるために、それらの貯蔵地域の近くにワクチ
ンを製造するための手段を有することが必須である。
最高１５年の長期間貯蔵することができるであろう。こ
の場合、ワクチンが緊急に必要とされるときに、時間の
損失を避けるために、それらの貯蔵地域の近くにワクチ
ンを製造するための手段を有することが必須である。
【０００５】これらの事情により、数年間貯蔵すること
ができ、かつ解凍後にすぐに使用できるるワクチンの開
発を目的とする研究を支持する気を出願人におこさせ
た。
ができ、かつ解凍後にすぐに使用できるるワクチンの開
発を目的とする研究を支持する気を出願人におこさせ
た。
【０００６】第一の側面に従って、本発明の主題は少な
くとも一つの抗原性媒質、および少なくとも一つのアジ
ュバントから成る組成物であって、（ａ）前記組成物が
固体状のとき、前記抗原性媒質、前記アジュバント相と
は異なった相を構成することと、（ｂ）前記組成物の温
度が４℃より高いか、または同じとき、前記組成物が液
状であること、とによって特徴づけられる組成物であ
る。
くとも一つの抗原性媒質、および少なくとも一つのアジ
ュバントから成る組成物であって、（ａ）前記組成物が
固体状のとき、前記抗原性媒質、前記アジュバント相と
は異なった相を構成することと、（ｂ）前記組成物の温
度が４℃より高いか、または同じとき、前記組成物が液
状であること、とによって特徴づけられる組成物であ
る。
【０００７】本発明の主題である組成物においては、前
記「異なった相」の表現は、前記相が固体状のときに、
他の相に含まれないか、溶解されないか、エマルジョン
にされないか、または拡散されないことをいう。
記「異なった相」の表現は、前記相が固体状のときに、
他の相に含まれないか、溶解されないか、エマルジョン
にされないか、または拡散されないことをいう。
【０００８】本発明の第１の特定の側面に従って、固体
状の組成物を構成する多様な相は、多くとも二つの異な
った相と隣接している：それらは、特に前記組成物にお
いて層状に配置され、および好ましくはもう一方の上段
に重ねられたものである。
状の組成物を構成する多様な相は、多くとも二つの異な
った相と隣接している：それらは、特に前記組成物にお
いて層状に配置され、および好ましくはもう一方の上段
に重ねられたものである。
【０００９】本発明に関して、前記「抗原性媒質」の表
現は、前記濃縮物が、適当な液状担体によって稀釈され
ていないか、または稀釈されたかどうかにかかわらず、
抗原性物質の濃縮液、または抗原性物質の濃縮液の混合
液を意味すると理解される。前記抗原性媒質は、以下に
おいて「抗原性相」と呼ぶこととする。
現は、前記濃縮物が、適当な液状担体によって稀釈され
ていないか、または稀釈されたかどうかにかかわらず、
抗原性物質の濃縮液、または抗原性物質の濃縮液の混合
液を意味すると理解される。前記抗原性媒質は、以下に
おいて「抗原性相」と呼ぶこととする。
【００１０】抗原性媒質の表現は、抗原、抗原の混合
液、アミノ酸配列を含むインビボにおける化合物のジェ
ネレーター、アミノ酸配列を含む化合物のインビボジェ
ネレーターの混合液、またはあるいはアミノ酸配列を含
む化合物の一以上のインビボジェネレーターと一以上の
抗原の混合液を示す。
液、アミノ酸配列を含むインビボにおける化合物のジェ
ネレーター、アミノ酸配列を含む化合物のインビボジェ
ネレーターの混合液、またはあるいはアミノ酸配列を含
む化合物の一以上のインビボジェネレーターと一以上の
抗原の混合液を示す。
【００１１】「抗原または少なくとも一つの、アミノ酸
配列を含む化合物のインビボジェネレーター」の表現
は、殺された微生物（例えばウイルス、バクテリア、ま
たは寄生虫）、またはこれらの微生物の精製画分、また
は病原性の威力が弱められた生きた微生物を示す。
配列を含む化合物のインビボジェネレーター」の表現
は、殺された微生物（例えばウイルス、バクテリア、ま
たは寄生虫）、またはこれらの微生物の精製画分、また
は病原性の威力が弱められた生きた微生物を示す。
【００１２】本発明による抗原を構成し得るウイルスを
通じて、狂犬病ウイルス、仮性狂犬病ウイルスなどのヘ
ルペスウイルス、インフルエンザウイルスなどのオルト
ミクソウイルス、口蹄病ウイルスなどのピコルナウイル
ス、またはＨＩＶなどのレトロウイルスについて述べら
れてもよい。
通じて、狂犬病ウイルス、仮性狂犬病ウイルスなどのヘ
ルペスウイルス、インフルエンザウイルスなどのオルト
ミクソウイルス、口蹄病ウイルスなどのピコルナウイル
ス、またはＨＩＶなどのレトロウイルスについて述べら
れてもよい。
【００１３】本発明による抗原を構成し得る細菌型の微
生物としては、大腸菌、およびパスツレラ、フルンケ
ル、ビブリオ、ブドウ球菌、および連鎖球菌に属するも
のについて述べることができる。
生物としては、大腸菌、およびパスツレラ、フルンケ
ル、ビブリオ、ブドウ球菌、および連鎖球菌に属するも
のについて述べることができる。
【００１４】寄生虫としては、トリパノゾーマ、プラス
モディウム、およびリーシュマニアに属するものについ
て述べることができる。
モディウム、およびリーシュマニアに属するものについ
て述べることができる。
【００１５】また、組換え型ウイルス、特にアデノウイ
ルス、ワクシニアウイルス、カナリア痘ウイルス、ヘル
ペスウイルス、またはかん状ウイルスなどのエンベロー
プ化されていないウイルスベクターについても述べるこ
とができる。
ルス、ワクシニアウイルス、カナリア痘ウイルス、ヘル
ペスウイルス、またはかん状ウイルスなどのエンベロー
プ化されていないウイルスベクターについても述べるこ
とができる。
【００１６】エンベロープ化されていない生きた組換え
ウイルスについても述べることができる。このウイルス
のゲノムには、上述されたエンベロープ化されたウイル
ス、または病原性微生物に対する抗体の合成および／ま
たは保護効果を誘発する抗原性サブユニットをコードし
ている配列を含む（好ましくは、この配列が対応するエ
ンベロープ化されたウイルスの複製に必須ではない部分
に挿入される）：この種の抗原性サブユニットは、例え
ばタンパク質、グリコプロテイン、ペプチド、またはペ
プチド画分、および／または生きた微生物（例えば外膜
ウイルス、バクテリア、または寄生虫）の感染に対する
保護薬となる画分である。前記微生物に挿入される外来
遺伝子は、例えば、アウエスキーウイルス、またはＨＩ
Ｖウイルスに由来する。
ウイルスについても述べることができる。このウイルス
のゲノムには、上述されたエンベロープ化されたウイル
ス、または病原性微生物に対する抗体の合成および／ま
たは保護効果を誘発する抗原性サブユニットをコードし
ている配列を含む（好ましくは、この配列が対応するエ
ンベロープ化されたウイルスの複製に必須ではない部分
に挿入される）：この種の抗原性サブユニットは、例え
ばタンパク質、グリコプロテイン、ペプチド、またはペ
プチド画分、および／または生きた微生物（例えば外膜
ウイルス、バクテリア、または寄生虫）の感染に対する
保護薬となる画分である。前記微生物に挿入される外来
遺伝子は、例えば、アウエスキーウイルス、またはＨＩ
Ｖウイルスに由来する。
【００１７】特に、微生物から、または病原ウイルスか
ら得られる外来性ヌクレオチド配列が挿入されたヌクレ
オチド配列からなる組換えプラスミドについて述べるこ
とができる。そして、後者のヌクレオチド配列の役割
は、アミノ酸配列を含む化合物の発現を可能にすること
である。その役割は、宿主生物において免疫反応を誘導
することである。
ら得られる外来性ヌクレオチド配列が挿入されたヌクレ
オチド配列からなる組換えプラスミドについて述べるこ
とができる。そして、後者のヌクレオチド配列の役割
は、アミノ酸配列を含む化合物の発現を可能にすること
である。その役割は、宿主生物において免疫反応を誘導
することである。
【００１８】アミノ酸配列を含む化合物の「インビボ」
ジェネレーターの表現は、前記インビボジェネレーター
が導入されている宿主生物内において、前記化合物を発
現することが可能な生物産物を意味する。前記アミノ酸
配列を含む化合物は、タンパク質、ペプチド、またはグ
リコプロテインであってもよい。これらのインビボジェ
ネレーターは、一般に、遺伝子操作に由来する方法によ
って得られる。より詳しくは、それらは生きた微生物
（一般にヌクレオチド配列（特に外来遺伝子）が挿入さ
れた組換えベクターとして作用するウイルス）から成る
であろう。これらの化合物は、本質的に公知であり、特
に組換え型サブユニット・ワクチンとして使用される。
この点に関しては、Ｍ． ＥＬＯＩＴらによる論文、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９０）７
１、２９２５−２４３１、並びにＷＯ−Ａ−９１／００
１０７、およびＷＯ−Ａ−９４／１６６８１番として発
行された国際特許出願が、参照文献となるであろう。
ジェネレーターの表現は、前記インビボジェネレーター
が導入されている宿主生物内において、前記化合物を発
現することが可能な生物産物を意味する。前記アミノ酸
配列を含む化合物は、タンパク質、ペプチド、またはグ
リコプロテインであってもよい。これらのインビボジェ
ネレーターは、一般に、遺伝子操作に由来する方法によ
って得られる。より詳しくは、それらは生きた微生物
（一般にヌクレオチド配列（特に外来遺伝子）が挿入さ
れた組換えベクターとして作用するウイルス）から成る
であろう。これらの化合物は、本質的に公知であり、特
に組換え型サブユニット・ワクチンとして使用される。
この点に関しては、Ｍ． ＥＬＯＩＴらによる論文、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９０）７
１、２９２５−２４３１、並びにＷＯ−Ａ−９１／００
１０７、およびＷＯ−Ａ−９４／１６６８１番として発
行された国際特許出願が、参照文献となるであろう。
【００１９】また、本発明によるインビボジェネレータ
ーは、宿主生物において、アミノ酸配列を含む化合物を
発現することが可能な外来ヌクレオチド配列を含有する
組換えプラスミドから成るであろう。
ーは、宿主生物において、アミノ酸配列を含む化合物を
発現することが可能な外来ヌクレオチド配列を含有する
組換えプラスミドから成るであろう。
【００２０】この種の組換えプラスミド、およびそれら
の宿主生物への投与方法は、１９９０年のＬＩＮらによ
るＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２：２２ １７，２２２
１；ＣＯＸらのＪ．ｏｆ． Ｖｉｒｏｌ． Ｓｅｐｔ．
１９９３，６７，９，５６６４−５６６７に、およびＷ
Ｏ ９５／２５５４２として発行された国際出願に記載
されている。前記インビボジェネレーターに含まれるヌ
クレオチド配列の性質に依存して、宿主生物において発
現される、アミノ酸配列を含む化合物は： （ｉ）抗原であって、かつ免疫反応を引き起こすできる
ことが可能であろう （ｉｉ）疾患（宿主生物によって引き起こされる本質的
な機能性の疾患）を治癒する作用を有するであろう。こ
の場合、前記インビボジェネレーターは、宿主において
遺伝子治療型の治療を可能にする。この種の治癒的な作
用は、例えば、インビボジェネレーターによってインタ
ーロイキン（特にインターロイキン２）などのサイトカ
インが合成されることからなる。これらは、癌細胞を選
択的に除去することを目的とした免疫反応を引き起こす
こと、または増強することを可能にする。
の宿主生物への投与方法は、１９９０年のＬＩＮらによ
るＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２：２２ １７，２２２
１；ＣＯＸらのＪ．ｏｆ． Ｖｉｒｏｌ． Ｓｅｐｔ．
１９９３，６７，９，５６６４−５６６７に、およびＷ
Ｏ ９５／２５５４２として発行された国際出願に記載
されている。前記インビボジェネレーターに含まれるヌ
クレオチド配列の性質に依存して、宿主生物において発
現される、アミノ酸配列を含む化合物は： （ｉ）抗原であって、かつ免疫反応を引き起こすできる
ことが可能であろう （ｉｉ）疾患（宿主生物によって引き起こされる本質的
な機能性の疾患）を治癒する作用を有するであろう。こ
の場合、前記インビボジェネレーターは、宿主において
遺伝子治療型の治療を可能にする。この種の治癒的な作
用は、例えば、インビボジェネレーターによってインタ
ーロイキン（特にインターロイキン２）などのサイトカ
インが合成されることからなる。これらは、癌細胞を選
択的に除去することを目的とした免疫反応を引き起こす
こと、または増強することを可能にする。
【００２１】本発明による組成物は、この抗原の性質、
および治療される患者の性質に依存した抗原の濃度を含
む。適切な抗原の濃度は、当業者によって、従来の方法
で決定されるであろう。通常、この用量は、０．１μｇ
／ｃｍ３〜１ｇ／ｃｍ３の桁であり、より一般的には．
１μｇ／ｃｍ３〜１００ｍｇ／ｃｍ３の間の液状組成物
である。
および治療される患者の性質に依存した抗原の濃度を含
む。適切な抗原の濃度は、当業者によって、従来の方法
で決定されるであろう。通常、この用量は、０．１μｇ
／ｃｍ３〜１ｇ／ｃｍ３の桁であり、より一般的には．
１μｇ／ｃｍ３〜１００ｍｇ／ｃｍ３の間の液状組成物
である。
【００２２】ここで再び、本発明による組成物中の前記
インビボジェネレーターの濃度は、特に前記ジェネレー
ターの性質に、およびそれが投与される宿主に依存す
る。この濃度は、ルーチンの実験に基づいて、当業者が
容易に決定することができる。しかし、ガイドとして、
インビボジェネレーターが組換え微生物である場合、本
発明による組成物中におけるその濃度は、１０２〜１０
１５微生物／ｃｍ３の間で、好ましくは１０５〜１０
１２微生物／ｃｍ３の間の液状組成物であり得ること
が、明記されるであろう。
インビボジェネレーターの濃度は、特に前記ジェネレー
ターの性質に、およびそれが投与される宿主に依存す
る。この濃度は、ルーチンの実験に基づいて、当業者が
容易に決定することができる。しかし、ガイドとして、
インビボジェネレーターが組換え微生物である場合、本
発明による組成物中におけるその濃度は、１０２〜１０
１５微生物／ｃｍ３の間で、好ましくは１０５〜１０
１２微生物／ｃｍ３の間の液状組成物であり得ること
が、明記されるであろう。
【００２３】前記インビボジェネレーターが組換えプラ
スミドである場合、本発明による組成物中のその濃度
は、一般に０．０１ｇ／ｄｍ３〜１００ｇ／ｄｍ３の間
の液状組成物である。
スミドである場合、本発明による組成物中のその濃度
は、一般に０．０１ｇ／ｄｍ３〜１００ｇ／ｄｍ３の間
の液状組成物である。
【００２４】前記抗原濃縮物の形態は、生物から、また
はそれらを含んでいる分子から抗原を抽出した方法に、
およびそれらの性質に本質的に依存する。前記抗原濃縮
物は、本質的に本発明の主題ではない。それらは、抗原
性物質の上清、もしくは抗原性物質の上清の濃縮物など
の液体状、またはあるいは凍結乾燥物などの固体状とし
て提供されてもよい。
はそれらを含んでいる分子から抗原を抽出した方法に、
およびそれらの性質に本質的に依存する。前記抗原濃縮
物は、本質的に本発明の主題ではない。それらは、抗原
性物質の上清、もしくは抗原性物質の上清の濃縮物など
の液体状、またはあるいは凍結乾燥物などの固体状とし
て提供されてもよい。
【００２５】本発明の主題である組成物は、一以上の抗
原および一以上の抗原性の相を含んでいてもよい。
原および一以上の抗原性の相を含んでいてもよい。
【００２６】本発明の第一の特定の態様にしたがって、
その主題は、上記記載の通りの組成物であって、前記抗
原性媒質が抗原性物質の凍結乾燥物から成ることを特徴
とする。
その主題は、上記記載の通りの組成物であって、前記抗
原性媒質が抗原性物質の凍結乾燥物から成ることを特徴
とする。
【００２７】本発明の第二の特定の態様にしたがって、
その主題は、上記記載の通りの組成物であって、前記抗
原性媒質が抗原性物質の水性、または水性−アルコール
性の相であることによって特徴づけられる。
その主題は、上記記載の通りの組成物であって、前記抗
原性媒質が抗原性物質の水性、または水性−アルコール
性の相であることによって特徴づけられる。
【００２８】例えば、前記抗原性の相を構成している溶
媒は、水、ＰＢＳ緩衝液、ＴＲＩＳ緩衝液、またはその
混合液である。
媒は、水、ＰＢＳ緩衝液、ＴＲＩＳ緩衝液、またはその
混合液である。
【００２９】本発明において、前記「アジュバント」の
用語は、ウイルス、細菌、寄生虫、または合成を起源と
するかどうかに関わらず、それらが抗原性物質の存在下
において投与された場合に、免疫系の反応を増加する産
物をいう。それらによって、接種部位に塊状のマクロフ
ァージの出現を引き起こし、次に、リンパ結節、および
特異的免疫グロブリン、抗体生産を増加することによっ
て、免疫防衛機構に関係している多数の細胞を刺激す
る。
用語は、ウイルス、細菌、寄生虫、または合成を起源と
するかどうかに関わらず、それらが抗原性物質の存在下
において投与された場合に、免疫系の反応を増加する産
物をいう。それらによって、接種部位に塊状のマクロフ
ァージの出現を引き起こし、次に、リンパ結節、および
特異的免疫グロブリン、抗体生産を増加することによっ
て、免疫防衛機構に関係している多数の細胞を刺激す
る。
【００３０】これらのアジュバントの性質は、変化す
る。それらは、水に可溶または不溶である無機塩、また
は塩の水性もしくは水性―アルコール性溶液、有機化合
物、オイル、またはこれらの様々なタイプのアジュバン
トの混合液であってもよい。前記一以上のアジュバント
を含む相は、以下においてアジュバント相と呼ぶことと
する。
る。それらは、水に可溶または不溶である無機塩、また
は塩の水性もしくは水性―アルコール性溶液、有機化合
物、オイル、またはこれらの様々なタイプのアジュバン
トの混合液であってもよい。前記一以上のアジュバント
を含む相は、以下においてアジュバント相と呼ぶことと
する。
【００３１】塩の形態の通常のアジュバントとして、金
属塩（例えば、水酸化アルミニウム、硝酸セリウム、硫
化亜鉛、コロイド状の水酸化鉄、または塩化カルシウ
ム）もある。これらの中で、水酸化アルミニウムは最も
一般的に使用される。Ｒａｊｅｓｈ Ｋ Ｇｕｐｔａら
による論文、「アジュバント、毒性とアジュバント活性
の間のバランス」、Ｖａｃｃｉｎｅ、第１１巻、発行
３、ページ９９３−３０６に、これらのアジュバントが
記載されている。
属塩（例えば、水酸化アルミニウム、硝酸セリウム、硫
化亜鉛、コロイド状の水酸化鉄、または塩化カルシウ
ム）もある。これらの中で、水酸化アルミニウムは最も
一般的に使用される。Ｒａｊｅｓｈ Ｋ Ｇｕｐｔａら
による論文、「アジュバント、毒性とアジュバント活性
の間のバランス」、Ｖａｃｃｉｎｅ、第１１巻、発行
３、ページ９９３−３０６に、これらのアジュバントが
記載されている。
【００３２】水溶性の塩の例として、グリセロリン酸、
酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、ピルビン
酸、グルコン酸、グルクロン酸、フルクトヘプトン酸、
グルコノヘプトン酸、またはグルコヘプトン酸、グルタ
ミン酸、およびアスパラギン酸、またはメチオニンの塩
など、少なくとも一つのリン酸基または一つのカルボキ
シル基を有している金属陽イオンの、および有機酸の塩
がある。これらの金属陽イオンの塩は、さらに詳細に
は、マンガン、アルミニウム、カルシウムまたは亜鉛の
塩（例えば、グルコン酸マンガン、グルコン酸カルシウ
ム、亜鉛グルコナート、フルクトヘプトン酸カルシウ
ム、グリセロリン酸カルシウム、酢酸アルミニウム、お
よびサリチル酸アルミニウムなど）から選択される。
酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、ピルビン
酸、グルコン酸、グルクロン酸、フルクトヘプトン酸、
グルコノヘプトン酸、またはグルコヘプトン酸、グルタ
ミン酸、およびアスパラギン酸、またはメチオニンの塩
など、少なくとも一つのリン酸基または一つのカルボキ
シル基を有している金属陽イオンの、および有機酸の塩
がある。これらの金属陽イオンの塩は、さらに詳細に
は、マンガン、アルミニウム、カルシウムまたは亜鉛の
塩（例えば、グルコン酸マンガン、グルコン酸カルシウ
ム、亜鉛グルコナート、フルクトヘプトン酸カルシウ
ム、グリセロリン酸カルシウム、酢酸アルミニウム、お
よびサリチル酸アルミニウムなど）から選択される。
【００３３】これらのアジュバントのいくつかは、ＷＯ
９６／３２９６４およびＷＯ ９８／１７３１１番と
して発行された国際特許出願に記載されている。
９６／３２９６４およびＷＯ ９８／１７３１１番と
して発行された国際特許出願に記載されている。
【００３４】本発明の主題である組成物中に水溶性の塩
が存在する場合、それら全体の濃度は、０．０２ｍｇ／
ｃｍ３〜３０００ｍｇ／ｃｍ３、好ましくは０．１ｍｇ
／ｃｍ３〜１０００ｍｇ／ｃｍ３、およびさらに詳細に
は０．１ｍｇ／ｃｍ３〜１５０ｍｇ／ｃｍ３までの間の
液状の前記組成物である。
が存在する場合、それら全体の濃度は、０．０２ｍｇ／
ｃｍ３〜３０００ｍｇ／ｃｍ３、好ましくは０．１ｍｇ
／ｃｍ３〜１０００ｍｇ／ｃｍ３、およびさらに詳細に
は０．１ｍｇ／ｃｍ３〜１５０ｍｇ／ｃｍ３までの間の
液状の前記組成物である。
【００３５】他アジュバントとしては、５〜１５の間の
全体のＨＬＢ数有する界面活性剤、または界面活性剤の
混合液もある。本発明のためのＨＬＢ数は、式ＨＬＢ＝
２０（１−Ｉｓ／Ｉａ）により算出される。Ｉｓは、前
記界面活性剤に対するまたは界面活性剤の前記混合液に
対するけん化価、およびＩａは酸価を示す。これらの２
つの値（けん化価および酸価）は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに記載されている方法によ
って決定される。
全体のＨＬＢ数有する界面活性剤、または界面活性剤の
混合液もある。本発明のためのＨＬＢ数は、式ＨＬＢ＝
２０（１−Ｉｓ／Ｉａ）により算出される。Ｉｓは、前
記界面活性剤に対するまたは界面活性剤の前記混合液に
対するけん化価、およびＩａは酸価を示す。これらの２
つの値（けん化価および酸価）は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに記載されている方法によ
って決定される。
【００３６】この種の界面活性剤の例として、６〜１４
の間の全体のＨＬＢ数を有する修飾された脂肪性物質が
ある。前記修飾された脂肪性物質は、無機物、植物、ま
たは動物起源であってもよい。無機物起源の修飾された
脂肪性物質の例として、石油に由来する修飾されたオイ
ルがある。植物起源の修飾された脂肪性物質としては、
植物油（例えば修飾された落花生類、オリーブ、ゴマ、
大豆、コムギ胚芽、グレープ種子、ヒマワリ、キャス
タ、亜麻仁、トウモロコシ、コプラ、掌、堅果、ハシバ
ミまたはなたね油など）がある。動物起源の修飾された
脂肪性物質としては、例えば、修飾された動物蝋オイ
ル、または修飾された獣脂油がある。
の間の全体のＨＬＢ数を有する修飾された脂肪性物質が
ある。前記修飾された脂肪性物質は、無機物、植物、ま
たは動物起源であってもよい。無機物起源の修飾された
脂肪性物質の例として、石油に由来する修飾されたオイ
ルがある。植物起源の修飾された脂肪性物質としては、
植物油（例えば修飾された落花生類、オリーブ、ゴマ、
大豆、コムギ胚芽、グレープ種子、ヒマワリ、キャス
タ、亜麻仁、トウモロコシ、コプラ、掌、堅果、ハシバ
ミまたはなたね油など）がある。動物起源の修飾された
脂肪性物質としては、例えば、修飾された動物蝋オイ
ル、または修飾された獣脂油がある。
【００３７】前記「修飾された脂肪性物質」の表現は、
一般にアルコキシル化された脂肪性物質誘導体、および
詳細には前記アルコキシル化された誘導体のオイル、ま
たは前記アルコキシル化された誘導体のアルキルエステ
ルのオイル、およびより詳細にはエトキシル化および／
またはプロポキシル化された誘導体のオイル、または前
記エトキシル化および／またはプロポキシル化された誘
導体のメチル、エチル、プロピル、もしくは線形のもし
くは枝分れしたブチル、前記オイルの線形もしくは枝分
れしたエステルをいう。本発明の主題は、より詳しくは
上記記載の組成物であって、前記アジュバントが、修飾
された脂肪性物質、または修飾された脂肪性物質の混合
液である場合、後者は、１〜６０の間のＥＯ数を有する
前記エトキシル化された誘導体から、およびより詳細に
は、１０〜１４の間の全体のＨＬＢ数を有するとうもろ
こし油（とうもろこし油のアルコキシル化された誘導体
の混合液）、または７〜１０の間の全体のＨＬＢ数を有
するひまし油、もしくはひまし油のアルコキシル化され
た誘導体からから選択される。
一般にアルコキシル化された脂肪性物質誘導体、および
詳細には前記アルコキシル化された誘導体のオイル、ま
たは前記アルコキシル化された誘導体のアルキルエステ
ルのオイル、およびより詳細にはエトキシル化および／
またはプロポキシル化された誘導体のオイル、または前
記エトキシル化および／またはプロポキシル化された誘
導体のメチル、エチル、プロピル、もしくは線形のもし
くは枝分れしたブチル、前記オイルの線形もしくは枝分
れしたエステルをいう。本発明の主題は、より詳しくは
上記記載の組成物であって、前記アジュバントが、修飾
された脂肪性物質、または修飾された脂肪性物質の混合
液である場合、後者は、１〜６０の間のＥＯ数を有する
前記エトキシル化された誘導体から、およびより詳細に
は、１０〜１４の間の全体のＨＬＢ数を有するとうもろ
こし油（とうもろこし油のアルコキシル化された誘導体
の混合液）、または７〜１０の間の全体のＨＬＢ数を有
するひまし油、もしくはひまし油のアルコキシル化され
た誘導体からから選択される。
【００３８】５〜１５の間の全体のＨＬＢ数を有する界
面活性剤、または界面活性剤の混合液が、本発明の主題
である組成物中に存在する場合、それらの全体の濃度
は、０．２ｍｇ／ｃｍ３〜５００のｍｇ／ｃｍ３の間で
あり、より詳しくはアジュバントが２ｍｇ／ｃｍ３〜５
００ｍｇ／ｃｍ３の間であり、および好ましくは、液状
の前記組成物が５０ｍｇ／ｃｍ３〜２００のｍｇ／ｃｍ
３の間である。
面活性剤、または界面活性剤の混合液が、本発明の主題
である組成物中に存在する場合、それらの全体の濃度
は、０．２ｍｇ／ｃｍ３〜５００のｍｇ／ｃｍ３の間で
あり、より詳しくはアジュバントが２ｍｇ／ｃｍ３〜５
００ｍｇ／ｃｍ３の間であり、および好ましくは、液状
の前記組成物が５０ｍｇ／ｃｍ３〜２００のｍｇ／ｃｍ
３の間である。
【００３９】他アジュバントとしては、脂肪酸およびポ
リオールのエステルのアルコキシル化された誘導体、ま
たは脂肪族アルコールおよびポリオールのエーテルのア
ルコキシル化された誘導体、並びに、より詳細には、ア
ルコキシル化された脂肪酸のトリグリセライド、ポリグ
リセリンおよび脂肪酸のアルコキシル化されたエステ
ル、例えばソルビトールまたはマンニトールなどのヘキ
ソールを有する脂肪酸のアルコキシル化されたエステ
ル、またはソルビタンもしくはマンニタンなどのヘキソ
ール無水物を有する脂肪酸のアルコキシル化されたエス
テルがある。
リオールのエステルのアルコキシル化された誘導体、ま
たは脂肪族アルコールおよびポリオールのエーテルのア
ルコキシル化された誘導体、並びに、より詳細には、ア
ルコキシル化された脂肪酸のトリグリセライド、ポリグ
リセリンおよび脂肪酸のアルコキシル化されたエステ
ル、例えばソルビトールまたはマンニトールなどのヘキ
ソールを有する脂肪酸のアルコキシル化されたエステ
ル、またはソルビタンもしくはマンニタンなどのヘキソ
ール無水物を有する脂肪酸のアルコキシル化されたエス
テルがある。
【００４０】特に、これらの修飾されたエステルを調製
するために適切である脂肪酸として、１２〜２２個の炭
素原子を含むものがある。例えば１６〜１８の炭素原子
（例えばオレイン酸リシノール酸、またはイソステアリ
ン酸など）を含む２０℃において液体である脂肪酸が都
合がよい。これらの誘導体の例としては、５〜１５、お
よび好ましくは７〜１１の間のＥＯ数を有するマンニタ
ンオレアートのエトキシルかされた誘導体がある。
するために適切である脂肪酸として、１２〜２２個の炭
素原子を含むものがある。例えば１６〜１８の炭素原子
（例えばオレイン酸リシノール酸、またはイソステアリ
ン酸など）を含む２０℃において液体である脂肪酸が都
合がよい。これらの誘導体の例としては、５〜１５、お
よび好ましくは７〜１１の間のＥＯ数を有するマンニタ
ンオレアートのエトキシルかされた誘導体がある。
【００４１】アジュバントの他の例としては、サポニ
ン、レシチン、または以下の化合物を含む組成物があ
る： ａ）式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の混合
物： Ｒ１−Ｏ−（Ｇ）Ｘ−Ｈ （Ｉ） Ｒ１は、飽和したかまたは不飽和の、１〜３０の炭素原
子を含む線状または枝分れ炭化水素基を示し、Ｇはサッ
カライド残基を示し、およびｘは１〜５の間の十進数を
表し、および必要に応じて ｂ）式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物の
混合物： Ｒ２−ＯＨ （ＩＩ） Ｒ２は、Ｒ１とは独立して、飽和したかまたは不飽和
の、８〜３０の炭素原子を含む線状または枝分れ炭化水
素基を示す。
ン、レシチン、または以下の化合物を含む組成物があ
る： ａ）式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の混合
物： Ｒ１−Ｏ−（Ｇ）Ｘ−Ｈ （Ｉ） Ｒ１は、飽和したかまたは不飽和の、１〜３０の炭素原
子を含む線状または枝分れ炭化水素基を示し、Ｇはサッ
カライド残基を示し、およびｘは１〜５の間の十進数を
表し、および必要に応じて ｂ）式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物の
混合物： Ｒ２−ＯＨ （ＩＩ） Ｒ２は、Ｒ１とは独立して、飽和したかまたは不飽和
の、８〜３０の炭素原子を含む線状または枝分れ炭化水
素基を示す。
【００４２】前記「サッカライドの残基」の表現は、糖
分子上の一方では、その水酸基の一つから水素原子を、
および他方ではアノマー水酸基を除去することによって
生じる二価の置換基をＧとして表す。前記「サッカライ
ド」の用語は、特にグルコース、またはデキストロー
ス、フラクトース、マンノース、ガラクトース、アルト
ロース、イドース、アラビノース、キシロース、リボー
ス、グロース、リキソース、マルトース、マルトトリオ
ース、ラクトース、セロビオース、デキストラン、タロ
ース、アロース、ラフィノース、レボグルカン（ｌｅｖ
ｏｇｌｕｃａｎ）、セルロースまたはデンプンを表す。
前記オリゴマー構造（Ｇ）ｘは、これが光学異性体、幾
何異性体、または位置異性体を含むかどうかにかかわら
ず、いかなる種類の異性体の形態として存在してもよ
い；また、それは、異性体の混合液を表していてもよ
い。
分子上の一方では、その水酸基の一つから水素原子を、
および他方ではアノマー水酸基を除去することによって
生じる二価の置換基をＧとして表す。前記「サッカライ
ド」の用語は、特にグルコース、またはデキストロー
ス、フラクトース、マンノース、ガラクトース、アルト
ロース、イドース、アラビノース、キシロース、リボー
ス、グロース、リキソース、マルトース、マルトトリオ
ース、ラクトース、セロビオース、デキストラン、タロ
ース、アロース、ラフィノース、レボグルカン（ｌｅｖ
ｏｇｌｕｃａｎ）、セルロースまたはデンプンを表す。
前記オリゴマー構造（Ｇ）ｘは、これが光学異性体、幾
何異性体、または位置異性体を含むかどうかにかかわら
ず、いかなる種類の異性体の形態として存在してもよ
い；また、それは、異性体の混合液を表していてもよ
い。
【００４３】前記式（Ｉ）において、サッカライドの平
均重合度を示す数ｘは、Ｉ〜３の間、特に１．０５〜
２．５間、より詳しくは１．１〜２．０間であり、かつ
好ましくは１．５以下である。
均重合度を示す数ｘは、Ｉ〜３の間、特に１．０５〜
２．５間、より詳しくは１．１〜２．０間であり、かつ
好ましくは１．５以下である。
【００４４】Ｇは、より詳細にはグルコース残基、また
はキシロース残基を表す。
はキシロース残基を表す。
【００４５】前記Ｒ１基は、特に、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、エイコシル、ウンエイコシル、ドコシル、ヘプ
タデセニル、エイコセニル、ウンエイコセニル、ドコシ
ニル、ヘプタデカジエニル、またはデセニル基から選択
される５〜２２の炭素原子を含む置換基を表し、前記置
換基は、線状かまたは分岐している。Ｒ１は、好ましく
は置換基が８〜２０の炭素原子を含む置換基を示し、前
記置換基は、線状かまたは分岐している。
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、エイコシル、ウンエイコシル、ドコシル、ヘプ
タデセニル、エイコセニル、ウンエイコセニル、ドコシ
ニル、ヘプタデカジエニル、またはデセニル基から選択
される５〜２２の炭素原子を含む置換基を表し、前記置
換基は、線状かまたは分岐している。Ｒ１は、好ましく
は置換基が８〜２０の炭素原子を含む置換基を示し、前
記置換基は、線状かまたは分岐している。
【００４６】Ｒ２は、より詳細にはオクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデ
シル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オ
クタデシル、ノナデシル、エイコシル、ウンエイコシ
ル、ヘプタデセニル、エイコセニル、ウンエイコセニ
ル、ドコシニル、ヘプタデカジエニル、またはデセニル
基から選択される８〜２２の炭素原子を含む置換基を表
し、前記置換基は、線状かまたは分岐している。
デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデ
シル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オ
クタデシル、ノナデシル、エイコシル、ウンエイコシ
ル、ヘプタデセニル、エイコセニル、ウンエイコセニ
ル、ドコシニル、ヘプタデカジエニル、またはデセニル
基から選択される８〜２２の炭素原子を含む置換基を表
し、前記置換基は、線状かまたは分岐している。
【００４７】前記混合液は上記記載の通り、少なくとも
一つの式（Ｉ）の化合物、および少なくとも一つの式
（Ｉｌ）の化合物を含む場合、式（１）の化合物／式
（ＩＩ）の化合物の重量比は、一般に特に１０／９０〜
９０／１０の間であり、より詳細には１０／９０〜６０
／４０の間である。
一つの式（Ｉ）の化合物、および少なくとも一つの式
（Ｉｌ）の化合物を含む場合、式（１）の化合物／式
（ＩＩ）の化合物の重量比は、一般に特に１０／９０〜
９０／１０の間であり、より詳細には１０／９０〜６０
／４０の間である。
【００４８】他のアジュバントとしては、ミネラルオイ
ル、合成オイル、植物オイルまたは動物オイルであるか
どうかに関わらず、オイル、および特にその低い毒性が
既知であるオイルがある。
ル、合成オイル、植物オイルまたは動物オイルであるか
どうかに関わらず、オイル、および特にその低い毒性が
既知であるオイルがある。
【００４９】ミネラルオイルの例としては、ＭＡＲＣＯ
ＬＴＭ ５２などのＦＤＡ ２１のＣＦＲ １７２．８
７８およびＣＦＲ １７８．３６２０（ａ）規制に適合
したホワイトミネラルオイルがある。このオイルは、フ
ランスのＣＯＤＥＸまたはＤＲＡＫＥＯＬＴＭ６ＶＲの
流動パラフィンの定義に対応する商用のオイルである。
ＬＴＭ ５２などのＦＤＡ ２１のＣＦＲ １７２．８
７８およびＣＦＲ １７８．３６２０（ａ）規制に適合
したホワイトミネラルオイルがある。このオイルは、フ
ランスのＣＯＤＥＸまたはＤＲＡＫＥＯＬＴＭ６ＶＲの
流動パラフィンの定義に対応する商用のオイルである。
【００５０】合成オイルの例としては、ポリイソプレ
ン、ポリイソブテン、ＰＡＲＬＥＡＭ−ＰＯＬＹＳＹＮ
ＩＡＮＥの名称で市場に出されており、Ｍｉｃｈｅｌ
ａｎｄＩｒｅｎｅ Ａｓｈ， Ｔｈｅｓａｕｒｕｓ ｏ
ｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｉｎｃ．１
９８６， Ｖｏｌｕｍｅ １， ｐａｇｅ ２１１
（ＩＳＢＮ ０７１３１ ３６０３ ０）において引用
されている水素化されたポリイソブテン、ＰＨＹＴＯＳ
ＱＵＡＬＡＮの名称で市場に出されており、Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｂｙ ｔｈｅ ｎｕｍｂ
ｅｒ ＲＮ ＝ １１１−０１−３；において識別され
るスクアランがあり；それは、８０％重量以上の２，
６，１０，１５，１９，２５−ヘキサメチルテトラコサ
ンを含む炭化水素の混合液である。また、スクアレン、
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｂｙ ｔｈｅ
ｎｕｍｂｅｒ ＲＮ ＝９３６８５−８０−４におい
て識別されるイソヘキサデカン（それは少なくとも９７
％のＣ１６イソパラフィンを含んでいるＣ１２、
Ｃ１ ８、およびＣ２０イソパラフィン類（それらの中で
主要な成分が２，２，４，４，６，８，８−ヘプタメチ
ルノナン（ＲＮ＝４３９０−０４−９）である）の混合
液である）；イソドデカンもある。
ン、ポリイソブテン、ＰＡＲＬＥＡＭ−ＰＯＬＹＳＹＮ
ＩＡＮＥの名称で市場に出されており、Ｍｉｃｈｅｌ
ａｎｄＩｒｅｎｅ Ａｓｈ， Ｔｈｅｓａｕｒｕｓ ｏ
ｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｉｎｃ．１
９８６， Ｖｏｌｕｍｅ １， ｐａｇｅ ２１１
（ＩＳＢＮ ０７１３１ ３６０３ ０）において引用
されている水素化されたポリイソブテン、ＰＨＹＴＯＳ
ＱＵＡＬＡＮの名称で市場に出されており、Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｂｙ ｔｈｅ ｎｕｍｂ
ｅｒ ＲＮ ＝ １１１−０１−３；において識別され
るスクアランがあり；それは、８０％重量以上の２，
６，１０，１５，１９，２５−ヘキサメチルテトラコサ
ンを含む炭化水素の混合液である。また、スクアレン、
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｂｙ ｔｈｅ
ｎｕｍｂｅｒ ＲＮ ＝９３６８５−８０−４におい
て識別されるイソヘキサデカン（それは少なくとも９７
％のＣ１６イソパラフィンを含んでいるＣ１２、
Ｃ１ ８、およびＣ２０イソパラフィン類（それらの中で
主要な成分が２，２，４，４，６，８，８−ヘプタメチ
ルノナン（ＲＮ＝４３９０−０４−９）である）の混合
液である）；イソドデカンもある。
【００５１】合成による非ミネラルオイルの他の例とし
ては、アルコールのエステル、および脂肪酸（例えばオ
レイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン
酸オレイル、脂肪酸エステルの、またはプロピレングリ
コールのモノ、ジ−、またはトリグリセライド）があ
る。
ては、アルコールのエステル、および脂肪酸（例えばオ
レイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン
酸オレイル、脂肪酸エステルの、またはプロピレングリ
コールのモノ、ジ−、またはトリグリセライド）があ
る。
【００５２】ベジタブル起源のオイルの例としては、落
花生類、オリーブ、ゴマ、ダイズ、コムギ胚芽、グレー
プ種子、ヒマワリ、キャスタ、亜麻仁、トウモロコシ、
コプラ、掌、堅果、ハシバミ、またはなたねのオイルが
ある。
花生類、オリーブ、ゴマ、ダイズ、コムギ胚芽、グレー
プ種子、ヒマワリ、キャスタ、亜麻仁、トウモロコシ、
コプラ、掌、堅果、ハシバミ、またはなたねのオイルが
ある。
【００５３】油性アジュバントの例としては、フロイン
トアジュバントが非常に効果的である；それらは、ミネ
ラルオイルと、マンニトール・エステル含有物、または
あるいは殺されたマイコバクテリウムの併用によって生
じる。
トアジュバントが非常に効果的である；それらは、ミネ
ラルオイルと、マンニトール・エステル含有物、または
あるいは殺されたマイコバクテリウムの併用によって生
じる。
【００５４】動物起源のオイルの例としては、スクアラ
ン、スクアレン、または動物蝋油がある。
ン、スクアレン、または動物蝋油がある。
【００５５】本発明の主題である組成物が、液状、エマ
ルジョンである場合、前記オイルは、一般に好ましくは
薬学的に許容される一以上の非イオン性界面活性剤と併
用される。
ルジョンである場合、前記オイルは、一般に好ましくは
薬学的に許容される一以上の非イオン性界面活性剤と併
用される。
【００５６】特に、それらはフリーの金属、または重金
属であるべきであり、および非常に低い酸性であるか、
または過酸化物価を有するべきである。それらがＳ．
Ｓ．Ｂｅｒｌｌｉｎ（ＡｌｌｅｒｇｙのＡｎｎａｌｓ）
１９６２，２０，４７３、に記載された通りのものなど
の安全性をテストするための基準、またはＥｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ．により記載されて
いる異常な毒性をテストするための標準を満たすことが
望ましい。
属であるべきであり、および非常に低い酸性であるか、
または過酸化物価を有するべきである。それらがＳ．
Ｓ．Ｂｅｒｌｌｉｎ（ＡｌｌｅｒｇｙのＡｎｎａｌｓ）
１９６２，２０，４７３、に記載された通りのものなど
の安全性をテストするための基準、またはＥｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ．により記載されて
いる異常な毒性をテストするための標準を満たすことが
望ましい。
【００５７】同じアジュバント相においてオイルと併用
してもよい界面活性剤の例としては、先に記載した本質
的にアジュバント性状を有するものがある。より一般的
には、以下の化学ファミリーの非イオン性界面活性剤が
ある： −脂肪酸のおよび糖（例えばソルビトール、マンニトー
ル、シュークロースまたはグルコース）のエステルまた
はエーテル、； −脂肪酸のエステル、およびグリセリンまたはポリオー
ル； −グラフトアルコール、エーテル酸化物、カルボキシ
ル、アミン、またはアミド基から得られるそれらのエス
テル類の親水性誘導体、 −レシチン、 −エトキシル化されたおよび／またはプロポキシル化さ
れた脂肪族アルコールまたは脂肪酸； −８〜２２の炭素原子を含むこれらの界面活性剤の脂肪
性連鎖。
してもよい界面活性剤の例としては、先に記載した本質
的にアジュバント性状を有するものがある。より一般的
には、以下の化学ファミリーの非イオン性界面活性剤が
ある： −脂肪酸のおよび糖（例えばソルビトール、マンニトー
ル、シュークロースまたはグルコース）のエステルまた
はエーテル、； −脂肪酸のエステル、およびグリセリンまたはポリオー
ル； −グラフトアルコール、エーテル酸化物、カルボキシ
ル、アミン、またはアミド基から得られるそれらのエス
テル類の親水性誘導体、 −レシチン、 −エトキシル化されたおよび／またはプロポキシル化さ
れた脂肪族アルコールまたは脂肪酸； −８〜２２の炭素原子を含むこれらの界面活性剤の脂肪
性連鎖。
【００５８】−これらの界面活性剤において、好ましい
ものは、１４〜２０の炭素原子を含む脂肪性連鎖を有す
るもの、およびより詳細には、オレイン酸、レシノール
酸、およびケトステアリン酸、およびその誘導体、並び
に最も詳細には、オレイン酸マンニトール、および親水
性基（例えばアミド、アミン、アルコール、ポリオー
ル）、もしくはカルボキシル基、もしくはエトキシ、プ
ロポキシ、および／もしくはブトキシ基をグラフトする
ことによって得られたオレイン酸マンニトール誘導体、
またはオレイン酸マンニタン、またはその誘導体；それ
らは、マンニトールのポリヒドロキシル化された炭素連
鎖を脱水することによって得られる（１−４または２−
６位で環化される）。
ものは、１４〜２０の炭素原子を含む脂肪性連鎖を有す
るもの、およびより詳細には、オレイン酸、レシノール
酸、およびケトステアリン酸、およびその誘導体、並び
に最も詳細には、オレイン酸マンニトール、および親水
性基（例えばアミド、アミン、アルコール、ポリオー
ル）、もしくはカルボキシル基、もしくはエトキシ、プ
ロポキシ、および／もしくはブトキシ基をグラフトする
ことによって得られたオレイン酸マンニトール誘導体、
またはオレイン酸マンニタン、またはその誘導体；それ
らは、マンニトールのポリヒドロキシル化された炭素連
鎖を脱水することによって得られる（１−４または２−
６位で環化される）。
【００５９】−一般に、非イオン性界面活性剤、または
非イオン性界面活性剤の混合液が、そのエマルジョン化
特性を発揮させるためにオイルと併用してワクチン組成
物中に存在する場合、その濃度は０．０１ｍｇ／ｍｌ〜
５００ｍｇ／ｍｌの間に、および好ましくは０．１ｍｇ
／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌの間である。
非イオン性界面活性剤の混合液が、そのエマルジョン化
特性を発揮させるためにオイルと併用してワクチン組成
物中に存在する場合、その濃度は０．０１ｍｇ／ｍｌ〜
５００ｍｇ／ｍｌの間に、および好ましくは０．１ｍｇ
／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌの間である。
【００６０】−非イオン性界面活性剤とオイルを併用し
た例としては、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ（Ｒ）として市場に
出されている製品がある。この製品の特徴を以下の表に
示す：
た例としては、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ（Ｒ）として市場に
出されている製品がある。この製品の特徴を以下の表に
示す：
【表１】 本発明の第三の特定の側面に従えば、本発明の主題であ
る組成物は、油性アジュバント相を含む。
る組成物は、油性アジュバント相を含む。
【００６１】この場合において、固体状態では、この油
性相は、前記組成物の特に底位の相を構成する。実際
に、単純に室温において手で攪拌することよって、この
配位のエマルションが、より容易に得られることが観測
された。
性相は、前記組成物の特に底位の相を構成する。実際
に、単純に室温において手で攪拌することよって、この
配位のエマルションが、より容易に得られることが観測
された。
【００６２】本発明による組成物は、Ａｖｒｉｄｉｎｅ
（Ｒ）、Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−Ｎ’、Ｎ’−ビス
（２−ヒドロキシメチル）プロパンジアミン、ＭＤＰ
（ムラミルジペプチド）誘導体（特にスレオニル−ＭＤ
Ｐ）、ミコール酸誘導体、またはリピドＡ誘導体などの
免疫刺激試薬を含んでいてもよい。
（Ｒ）、Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−Ｎ’、Ｎ’−ビス
（２−ヒドロキシメチル）プロパンジアミン、ＭＤＰ
（ムラミルジペプチド）誘導体（特にスレオニル−ＭＤ
Ｐ）、ミコール酸誘導体、またはリピドＡ誘導体などの
免疫刺激試薬を含んでいてもよい。
【００６３】前記アジュバントを含む相は、以下におい
てアジュバント相と呼ぶこととする。本発明の主題であ
る組成物は、一以上のアジュバント相を含んでいてもよ
い。
てアジュバント相と呼ぶこととする。本発明の主題であ
る組成物は、一以上のアジュバント相を含んでいてもよ
い。
【００６４】上記記載のような組成物は、さらに少なく
とも１つの抗原性相（その希釈液の特性は液状で発揮さ
れ、かつ前記組成物が固体状の場合、抗原性相およびア
ジュバント相とは異なっている）を一以上含んでいても
よい。
とも１つの抗原性相（その希釈液の特性は液状で発揮さ
れ、かつ前記組成物が固体状の場合、抗原性相およびア
ジュバント相とは異なっている）を一以上含んでいても
よい。
【００６５】上記記載のような組成物は、さらに少なく
とも１つの抗原性相（その希釈液の特性は液状で発揮さ
れ、かつ前記組成物が固体状の場合、抗原性相およびア
ジュバント相とは異なっている）を一以上含んでいても
よい。
とも１つの抗原性相（その希釈液の特性は液状で発揮さ
れ、かつ前記組成物が固体状の場合、抗原性相およびア
ジュバント相とは異なっている）を一以上含んでいても
よい。
【００６６】発明の第四の特定の側面に従って、上記記
載の組成物は、油性相を含んでいない。
載の組成物は、油性相を含んでいない。
【００６７】発明の第五の特定の側面に従って、上記記
載の組成物は、抗原性相および油性アジュバント相から
成る。
載の組成物は、抗原性相および油性アジュバント相から
成る。
【００６８】発明の第六の特定の側面に従って、上記記
載の組成物は、抗原性相、油性アジュバント相、および
希釈液相から成る。
載の組成物は、抗原性相、油性アジュバント相、および
希釈液相から成る。
【００６９】後者の二つの配置において、上記記載の組
成物中において固形状の場合、好ましくは、前記油性相
が最底相であり、かつ前記抗原性相が最上相である。
成物中において固形状の場合、好ましくは、前記油性相
が最底相であり、かつ前記抗原性相が最上相である。
【００７０】本発明の第二の側面に従って、その主題は
上記記載の通りの組成物を調製するための方法であっ
て、： ａ）−第一の固体相を形成するために、第一のアジュバ
ント、希釈液、または抗原性の相（それは室温で、液状
である）を、その凝固点以下の温度に持っていくこと
と、 ｂ）−ａ）において、調製された固体相の上に、第二の
その他の抗原性、アジュバント、または希釈液の液状の
相を添加して、次に、前記新しい組合せを、該二相の凝
固点以下の温度に持っていき、二つの異なった相を組み
合わせた固体を形成させることと、 ｃ）−適切であれば、新たな抗原性、アジュバント、ま
たは希釈液の液状相を、工程ｂ）において調製した前記
組み合わせた固体の上に添加して、次に、前記新しい組
合せを、該三相の凝固点以下の温度に持っていき、三つ
の異なった相を組み合わせた固体を形成させることと、 ｄ）適切であれば、−工程ｃ）において実行された順番
の操作を、前記組成物を含む前記抗原性、アジュバン
ト、または希釈液の相の最後が凍結するまで繰り返され
る。
上記記載の通りの組成物を調製するための方法であっ
て、： ａ）−第一の固体相を形成するために、第一のアジュバ
ント、希釈液、または抗原性の相（それは室温で、液状
である）を、その凝固点以下の温度に持っていくこと
と、 ｂ）−ａ）において、調製された固体相の上に、第二の
その他の抗原性、アジュバント、または希釈液の液状の
相を添加して、次に、前記新しい組合せを、該二相の凝
固点以下の温度に持っていき、二つの異なった相を組み
合わせた固体を形成させることと、 ｃ）−適切であれば、新たな抗原性、アジュバント、ま
たは希釈液の液状相を、工程ｂ）において調製した前記
組み合わせた固体の上に添加して、次に、前記新しい組
合せを、該三相の凝固点以下の温度に持っていき、三つ
の異なった相を組み合わせた固体を形成させることと、 ｄ）適切であれば、−工程ｃ）において実行された順番
の操作を、前記組成物を含む前記抗原性、アジュバン
ト、または希釈液の相の最後が凍結するまで繰り返され
る。
【００７１】より具体的には、本方法において上記記載
の通り、抗原性相、油性アジュバント相、および任意に
抗原性相の希釈液相からなる組成物を調製するために、
工程ａ）において使用された相は、前記油性アジュバン
ト相であり、工程ｂ）において使用された相は、前記組
成物が一つである場合には、前記希釈液相、または前記
抗原性相のいずれかであり、および場適切であれば、工
程ｃ）において使用された相が、前記抗原性相である。
の通り、抗原性相、油性アジュバント相、および任意に
抗原性相の希釈液相からなる組成物を調製するために、
工程ａ）において使用された相は、前記油性アジュバン
ト相であり、工程ｂ）において使用された相は、前記組
成物が一つである場合には、前記希釈液相、または前記
抗原性相のいずれかであり、および場適切であれば、工
程ｃ）において使用された相が、前記抗原性相である。
【００７２】さらに、より詳しくは、抗原性性相、およ
び一以上のオイルと一以上の非イオン性界面活性剤の組
合せを含む油性相のワクチン・エマルジョンを調製する
ために、前記方法は以下の主要な工程を含む： （ａ） 前記油性相の必要とされる量を所望の一次容器
内に分注し、液体窒素の超低温気相内に静置して、急速
凍結することと； （ｂ） 工程（ａ）で得られた凍結相を、低温環境から
直ちに取り除いて、必要量の分注したバッファーを、前
記凍結相の最上部に慎重に相状化して、二つの区別可能
な相を形成し相化し：これを直ちに超低温環境に戻し
て、前記分注バッファーを急速凍結させることと、 （ｃ） 工程（ｂ）から得られる相状化された組合せ
を、しばらくして、低温環境から除去して、次に、必要
な量の濃縮抗原を前記凍結相の最上部に慎重に相状化し
て、第三の区別可能な相を形成するか、または層化し：
これを直ちに超低温環境に戻して、前記抗原濃縮液を急
速凍結させることと、を含む工程。
び一以上のオイルと一以上の非イオン性界面活性剤の組
合せを含む油性相のワクチン・エマルジョンを調製する
ために、前記方法は以下の主要な工程を含む： （ａ） 前記油性相の必要とされる量を所望の一次容器
内に分注し、液体窒素の超低温気相内に静置して、急速
凍結することと； （ｂ） 工程（ａ）で得られた凍結相を、低温環境から
直ちに取り除いて、必要量の分注したバッファーを、前
記凍結相の最上部に慎重に相状化して、二つの区別可能
な相を形成し相化し：これを直ちに超低温環境に戻し
て、前記分注バッファーを急速凍結させることと、 （ｃ） 工程（ｂ）から得られる相状化された組合せ
を、しばらくして、低温環境から除去して、次に、必要
な量の濃縮抗原を前記凍結相の最上部に慎重に相状化し
て、第三の区別可能な相を形成するか、または層化し：
これを直ちに超低温環境に戻して、前記抗原濃縮液を急
速凍結させることと、を含む工程。
【００７３】本発明の第三の側面に従って、その主題は
上記記載の通り、皮下注射によって、筋肉内注射によっ
て、または静脈内注射によって、ヒトまたは動物の体を
治療する方法を実施するための組成物である。
上記記載の通り、皮下注射によって、筋肉内注射によっ
て、または静脈内注射によって、ヒトまたは動物の体を
治療する方法を実施するための組成物である。
【００７４】より詳しくは、前記層状に、かつ低温で保
存された（ＳＡＣＳ）ワクチンは、必要なときに、室温
で解凍して、単にかき混ぜることによって混合して、標
的宿主に投与される。
存された（ＳＡＣＳ）ワクチンは、必要なときに、室温
で解凍して、単にかき混ぜることによって混合して、標
的宿主に投与される。
【００７５】本発明による組成物は、予防薬、または治
療用の医薬として使うことができる。前記抗原またはイ
ンビボジェネレーターに依存して、本発明による組成物
は、魚、エビなどの甲殻類、鳥類、特にガチョウ、シチ
メンチョウ、ハト、およびニワトリに、イヌなどのイヌ
類に、ネコなどのネコ類に、ブタに、霊長類に、ウシな
どのウシ類に、ｏｖｉｄａｅに、およびウマに投与して
もよい。
療用の医薬として使うことができる。前記抗原またはイ
ンビボジェネレーターに依存して、本発明による組成物
は、魚、エビなどの甲殻類、鳥類、特にガチョウ、シチ
メンチョウ、ハト、およびニワトリに、イヌなどのイヌ
類に、ネコなどのネコ類に、ブタに、霊長類に、ウシな
どのウシ類に、ｏｖｉｄａｅに、およびウマに投与して
もよい。
【００７６】本発明の最後の側面にしたがって、その主
題は、少なくとも一つの抗原性媒質、少なくとも一つの
アジュバント、および前記抗原性媒質のための、および
／または前記アジュバントのための任意の少なくとも一
つの希釈液を含む組成物を凍結して保存するための方法
であって、 ａ）−第一の固体相を形成するために、第一のアジュバ
ントの、希釈液の、または抗原性の相（それは室温で、
液状である）を、その凝固点以下の温度に持っていくこ
とと、 ｂ）−ａ）において、調製された固体相の上に、第二の
他の抗原性の、アジュバントの、または希釈液の液状の
相を添加して、次に、前記二相の凝固点以下の温度に前
記新しい組合せを持っていき、該二つの異なった相を組
み合わせた固体を形成させることと、 ｃ）−適切であれば、工程ｂ）において調製された前記
組み合わせた固体の上に、新規の抗原性の、アジュバン
トの、または希釈液の液状の相を添加して、次に、前記
三相の凝固点以下の温度に前記新しい組合せを持ってい
き、該三つの異なった相を組み合わせた固体を形成させ
ることと、 ｄ）−適切であれば、工程ｃ）において実行された順番
の操作のを、前記組成物を含む前記抗原性の、アジュバ
ントの、または希釈液の相の最後が凍結するまで繰り返
すことと、および、 ｅ）−このように凍結された組成物が、それを構成して
いる前記相の凝固点以下の温度で保存されることを特徴
とする方法である。
題は、少なくとも一つの抗原性媒質、少なくとも一つの
アジュバント、および前記抗原性媒質のための、および
／または前記アジュバントのための任意の少なくとも一
つの希釈液を含む組成物を凍結して保存するための方法
であって、 ａ）−第一の固体相を形成するために、第一のアジュバ
ントの、希釈液の、または抗原性の相（それは室温で、
液状である）を、その凝固点以下の温度に持っていくこ
とと、 ｂ）−ａ）において、調製された固体相の上に、第二の
他の抗原性の、アジュバントの、または希釈液の液状の
相を添加して、次に、前記二相の凝固点以下の温度に前
記新しい組合せを持っていき、該二つの異なった相を組
み合わせた固体を形成させることと、 ｃ）−適切であれば、工程ｂ）において調製された前記
組み合わせた固体の上に、新規の抗原性の、アジュバン
トの、または希釈液の液状の相を添加して、次に、前記
三相の凝固点以下の温度に前記新しい組合せを持ってい
き、該三つの異なった相を組み合わせた固体を形成させ
ることと、 ｄ）−適切であれば、工程ｃ）において実行された順番
の操作のを、前記組成物を含む前記抗原性の、アジュバ
ントの、または希釈液の相の最後が凍結するまで繰り返
すことと、および、 ｅ）−このように凍結された組成物が、それを構成して
いる前記相の凝固点以下の温度で保存されることを特徴
とする方法である。
【００７７】予想外に、オイル中水型（Ｗ／Ｏ）、水中
オイル型（Ｏ／Ｗ）、および水中オイル中水型（Ｗ／Ｏ
／Ｗ）エマルジョンの形態のワクチンでは、−２０℃に
おいて７ヵ月間保存した後にそれらの活性が消失するす
るが、上記記載の方法によって貯蔵されたものは、温度
および期間が同じ条件下でも活性が残存することが観察
された。
オイル型（Ｏ／Ｗ）、および水中オイル中水型（Ｗ／Ｏ
／Ｗ）エマルジョンの形態のワクチンでは、−２０℃に
おいて７ヵ月間保存した後にそれらの活性が消失するす
るが、上記記載の方法によって貯蔵されたものは、温度
および期間が同じ条件下でも活性が残存することが観察
された。
【００７８】より詳しくは、本方法において上記記載の
通り、抗原性相、油性アジュバント相、および任意に抗
原性相の希釈液相からなる組成物を調製するために、工
程ａ）において使用された相は、前記油性アジュバント
相であり、工程ｂ）において使用された相は、前記組成
物が一つである場合には、前記希釈液相、または前記抗
原性相のいずれかであり、および場合適切であれば、工
程ｃ）において使用された相が、前記抗原性相である。
通り、抗原性相、油性アジュバント相、および任意に抗
原性相の希釈液相からなる組成物を調製するために、工
程ａ）において使用された相は、前記油性アジュバント
相であり、工程ｂ）において使用された相は、前記組成
物が一つである場合には、前記希釈液相、または前記抗
原性相のいずれかであり、および場合適切であれば、工
程ｃ）において使用された相が、前記抗原性相である。
【００７９】以下の例は、本発明を例示するが、それに
限定しない。
限定しない。
【００８０】
【実施例】１．第一番目の実施 Ａ．本発明による組成物の調製 口蹄疫を治療するためのワクチンの５ミリリットル（ｍ
ｌ）用量を以下の方法で調製する： １−約２．１５ｍｌの接種可能なミネラルオイルと、
０．３５ｍｌのオレイン酸マンニタンおよびＰＥＧ ５
００の混合液の組合せからなる２．５ｍｌのＭＯＮＴＡ
ＮＩＤＥ（Ｒ）ＩＳＡ２０６を約−１８℃において凍結
する； ２−凍結した後、前記サンプルをフリーザから取り出し
て、直ちに２．４５ｍｌのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）を補
充して凍結させる； ３−もう一度、前記サンプルをフリーザから取り出し
て、直ちに１０ｍｇ／ｍｌの口蹄疫抗原を含む０．０５
ｍｌの濃縮物を補充して、凍結してワクチン組成物Ａｉ
を形成する。
ｌ）用量を以下の方法で調製する： １−約２．１５ｍｌの接種可能なミネラルオイルと、
０．３５ｍｌのオレイン酸マンニタンおよびＰＥＧ ５
００の混合液の組合せからなる２．５ｍｌのＭＯＮＴＡ
ＮＩＤＥ（Ｒ）ＩＳＡ２０６を約−１８℃において凍結
する； ２−凍結した後、前記サンプルをフリーザから取り出し
て、直ちに２．４５ｍｌのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）を補
充して凍結させる； ３−もう一度、前記サンプルをフリーザから取り出し
て、直ちに１０ｍｇ／ｍｌの口蹄疫抗原を含む０．０５
ｍｌの濃縮物を補充して、凍結してワクチン組成物Ａｉ
を形成する。
【００８１】Ｂ．従来技術による組成物の調製 羊の口蹄疫を治療するためのワクチンの５ｍｌ用量は、
２．５ｍｌの油性アジュバント、約２．２５ｍｌの接種
可能なミネラルオイルと０．２５ｍｌのオレイン酸マン
ニタンの混合物の組合せからなるＭＯＮＴＡＮＩＤＥ
（Ｒ）ＩＳＡ２０６（組み合わせた混合物は、国際公開
ＷＯ９１／００１０６に記載されている方法に従ってエ
マルジョン化される）を、０．５ｍｇの口蹄病抗原を含
む２．５ｍｌのＰＢＳ溶液中で混合することによって調
製して、水−オイル−水エマルジョンの形態のワクチン
組成物を形成する（組成物Ｂｊ）。
２．５ｍｌの油性アジュバント、約２．２５ｍｌの接種
可能なミネラルオイルと０．２５ｍｌのオレイン酸マン
ニタンの混合物の組合せからなるＭＯＮＴＡＮＩＤＥ
（Ｒ）ＩＳＡ２０６（組み合わせた混合物は、国際公開
ＷＯ９１／００１０６に記載されている方法に従ってエ
マルジョン化される）を、０．５ｍｇの口蹄病抗原を含
む２．５ｍｌのＰＢＳ溶液中で混合することによって調
製して、水−オイル−水エマルジョンの形態のワクチン
組成物を形成する（組成物Ｂｊ）。
【００８２】Ｃ．ワクチンの効能の比較研究 本発明によるワクチンの効能は、２．５ｍｌのＭＯＮＴ
ＡＮＩＤＥ（Ｒ）ＩＳＡ２０６、および２．５ｍｌのＰ
ＢＳ緩衝液を含む５ｍｌのプラセボ用量（組成物
Ｐｋ）、および従来技術によるものの効能をそれらの効
能と比較して研究する。
ＡＮＩＤＥ（Ｒ）ＩＳＡ２０６、および２．５ｍｌのＰ
ＢＳ緩衝液を含む５ｍｌのプラセボ用量（組成物
Ｐｋ）、および従来技術によるものの効能をそれらの効
能と比較して研究する。
【００８３】試験１ 組成物Ａｉを使用して（接種直前にエマルジョンを形成
させるために、解凍して、任意にＰＢＳで希釈して、手
で攪拌した後に直ちに使用する）、１ｍｌのさまざまな
濃度の抗原を５匹のモルモットのグループに接種する。
同様の手順をプラセボ組成物において行った。
させるために、解凍して、任意にＰＢＳで希釈して、手
で攪拌した後に直ちに使用する）、１ｍｌのさまざまな
濃度の抗原を５匹のモルモットのグループに接種する。
同様の手順をプラセボ組成物において行った。
【００８４】２８日目にブースターを接種した後、体液
性免疫応答を測定するためにはＩＧ１の、細胞性免疫応
答を測定するためにはＩＧ２ａのＥＬＩＳＡアッセイに
よって前記ワクチンの活性を測定する。
性免疫応答を測定するためにはＩＧ１の、細胞性免疫応
答を測定するためにはＩＧ２ａのＥＬＩＳＡアッセイに
よって前記ワクチンの活性を測定する。
【００８５】モルモット５匹のそれぞれのグループにお
いて、最初のワクチン接種の９０日後に保護された動物
の数を計測した。
いて、最初のワクチン接種の９０日後に保護された動物
の数を計測した。
【００８６】前記結果は、保護された動物の％として表
し、以下の表に示した：
し、以下の表に示した：
【表２】 試験２ −２０℃において７月保存された組成物Ａ４を使用して
（接種直前にエマルジョンを形成させるために、解凍し
て、任意にＰＢＳで希釈して、手で攪拌した後に直ちに
使用する）、１ｍｌのさまざまな濃度の抗原を５匹のモ
ルモットのグループに接種する。同様の手順を−２０℃
において７月保存したプラセボ組成物Ｐ ４、およびＷ／
Ｏ／Ｗエマルション（組成物Ｂ４）において行った。
（接種直前にエマルジョンを形成させるために、解凍し
て、任意にＰＢＳで希釈して、手で攪拌した後に直ちに
使用する）、１ｍｌのさまざまな濃度の抗原を５匹のモ
ルモットのグループに接種する。同様の手順を−２０℃
において７月保存したプラセボ組成物Ｐ ４、およびＷ／
Ｏ／Ｗエマルション（組成物Ｂ４）において行った。
【００８７】２８日目にブースターを接種した後、体液
性免疫応答を測定するためにはＩＧ１の、細胞性免疫応
答を測定するためにはＩＧ２ａのＥＬＩＳＡアッセイに
よって前記ワクチンの活性を測定する。
性免疫応答を測定するためにはＩＧ１の、細胞性免疫応
答を測定するためにはＩＧ２ａのＥＬＩＳＡアッセイに
よって前記ワクチンの活性を測定する。
【００８８】モルモット５匹のそれぞれのグループにお
いて、最初のワクチン接種の９０日後に保護された動物
の数を計測して、ＰＤ５０指数（５０％未満が保護され
ている希釈の程度を表す）を測定した。
いて、最初のワクチン接種の９０日後に保護された動物
の数を計測して、ＰＤ５０指数（５０％未満が保護され
ている希釈の程度を表す）を測定した。
【００８９】前記結果は、保護された動物の％として表
し、以下の表に示した：
し、以下の表に示した：
【表３】 組成物Ａ４における推定から、前記組成物の約１／１０
０希釈に一致するＰＤ ５０指数と等しい１０６．５が推
論され、かつ組成物Ｂ４における推定から、組成物の約
１／５０希釈と一致するＰＤ５０指数と等しい４６．７
１が推論される。
０希釈に一致するＰＤ ５０指数と等しい１０６．５が推
論され、かつ組成物Ｂ４における推定から、組成物の約
１／５０希釈と一致するＰＤ５０指数と等しい４６．７
１が推論される。
【００９０】この試験は、−２０℃において７月保存し
た後に使用した場合、互いに異なった（前記「異なっ
た」の用語は、本記載における定義がなされると理解さ
れる）抗原性相およびアジュバント相を含む固体状のワ
クチン組成物は、さまざまな相のエマルジョン（凍結さ
れた）形態中に同じ成分（しかし、同じ期間および同じ
温度で保存されている）を含むワクチン組成物より効果
的であることを示す。
た後に使用した場合、互いに異なった（前記「異なっ
た」の用語は、本記載における定義がなされると理解さ
れる）抗原性相およびアジュバント相を含む固体状のワ
クチン組成物は、さまざまな相のエマルジョン（凍結さ
れた）形態中に同じ成分（しかし、同じ期間および同じ
温度で保存されている）を含むワクチン組成物より効果
的であることを示す。
【００９１】試験３ 本発明によるワクチン組成物（−２０℃において７月保
存して、解凍して、＋４℃（液状）において４月間（組
成物Ａ５）、または７月間（組成物Ａ６）保存し、かつ
様々な任意の小腔において、ＰＢＳ中で使用した）を使
用して、１ｍｌのさまざまな濃度の抗原を５匹のモルモ
ットのグループに接種する。同様の手順を−２０℃にお
いて７月保存されたプラセボ組成物Ｐ５、およびＰ６に
おいて行った。
存して、解凍して、＋４℃（液状）において４月間（組
成物Ａ５）、または７月間（組成物Ａ６）保存し、かつ
様々な任意の小腔において、ＰＢＳ中で使用した）を使
用して、１ｍｌのさまざまな濃度の抗原を５匹のモルモ
ットのグループに接種する。同様の手順を−２０℃にお
いて７月保存されたプラセボ組成物Ｐ５、およびＰ６に
おいて行った。
【００９２】２８日目にブースターを接種した後、体液
性免疫応答を測定するためにはＩＧ１の、細胞性免疫応
答を測定するためにはＩＧ２ａのＥＬＩＳＡアッセイに
よって前記ワクチンの活性を測定する。
性免疫応答を測定するためにはＩＧ１の、細胞性免疫応
答を測定するためにはＩＧ２ａのＥＬＩＳＡアッセイに
よって前記ワクチンの活性を測定する。
【００９３】モルモット５匹のそれぞれのグループにお
いて、最初のワクチン接種の９０日後に保護された動物
の数を計測して、ＰＤ５０指数（５０％未満が保護され
ている希釈の程度を表す）を測定した。
いて、最初のワクチン接種の９０日後に保護された動物
の数を計測して、ＰＤ５０指数（５０％未満が保護され
ている希釈の程度を表す）を測定した。
【００９４】前記結果は、保護された動物の％として表
し、以下の表に示した：
し、以下の表に示した：
【表４】 本試験において、前記凍結時間の場合では、その後の液
状ワクチン組成物の貯蔵に対して、有害な影響を及ぼさ
ないことが示された。
状ワクチン組成物の貯蔵に対して、有害な影響を及ぼさ
ないことが示された。
【００９５】従って、緊急の処置の場合において、本発
明による凍結された組成物を、従来技術と同じ冷蔵条件
下（＋４℃）で、それを使用する場所に輸送することが
できる。
明による凍結された組成物を、従来技術と同じ冷蔵条件
下（＋４℃）で、それを使用する場所に輸送することが
できる。
【００９６】２．第２番目の実験 Ａ．ワクチンの調製 Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（Ｒ） ＩＳＡ ２０６を有する水
中オイル中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルジョンとして、ま
たはＭｏｎｔａｎｉｄｅ（Ｒ） ＩＳＡ ２５を有する
水中オイル型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかとして
ＦＭＤＶ Ｏ１ローザンヌ不活性化抗原を取り込んでい
るワクチン製剤は、従来のように（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅ
ｔ ａｌ．． Ｖａｃｃｉｎｅ １４ （１３）， ｐ
ａｇｅｓ１１８７−１１９８ ； １９９６）、または
抗原濃縮物（国際ワクチンバンク（ＩＶＢ）によって、
ウシ用量あたりのＰＤ５０値を４１として液体窒素中に
維持されている）を使用する新規方法によって調製し
た。
中オイル中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルジョンとして、ま
たはＭｏｎｔａｎｉｄｅ（Ｒ） ＩＳＡ ２５を有する
水中オイル型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかとして
ＦＭＤＶ Ｏ１ローザンヌ不活性化抗原を取り込んでい
るワクチン製剤は、従来のように（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅ
ｔ ａｌ．． Ｖａｃｃｉｎｅ １４ （１３）， ｐ
ａｇｅｓ１１８７−１１９８ ； １９９６）、または
抗原濃縮物（国際ワクチンバンク（ＩＶＢ）によって、
ウシ用量あたりのＰＤ５０値を４１として液体窒素中に
維持されている）を使用する新規方法によって調製し
た。
【００９７】前記製造されたワクチンは、２ｍ１のウシ
用量につき５．６２ｐｇの１４６Ｓ抗原を含んだ。
用量につき５．６２ｐｇの１４６Ｓ抗原を含んだ。
【００９８】前記新規製剤方法は、次のような４つの主
な行程を含んだ： １．必要な体積の油性アジュバントＭｏｎｔａｎｉｄｅ
ＩＳＡ ２０６、または２５を所望の一次容器に分注
して、液体窒素の超低温気相に静置して、急速凍結し
た。
な行程を含んだ： １．必要な体積の油性アジュバントＭｏｎｔａｎｉｄｅ
ＩＳＡ ２０６、または２５を所望の一次容器に分注
して、液体窒素の超低温気相に静置して、急速凍結し
た。
【００９９】２．次に、しばらくして前記凍結されたオ
イルアジュバントを低温環境から取り除き、必要量の分
注したバッファーを前記凍結相の最上部に慎重に層状化
して、二つの区別可能な相を形成し層化する。これを直
ちに超低温環境に戻して、前記分注バッファーを急速凍
結させる。
イルアジュバントを低温環境から取り除き、必要量の分
注したバッファーを前記凍結相の最上部に慎重に層状化
して、二つの区別可能な相を形成し層化する。これを直
ちに超低温環境に戻して、前記分注バッファーを急速凍
結させる。
【０１００】３．しばらくして、凍結された油性アジュ
バントおよび分注バッファーを低温環境から除去して、
次に、必要な量の濃縮抗原を前記凍結相の最上部に慎重
に層状化する。これを直ちに超低温環境に戻して、前記
抗原濃縮液を急速凍結させる。
バントおよび分注バッファーを低温環境から除去して、
次に、必要な量の濃縮抗原を前記凍結相の最上部に慎重
に層状化する。これを直ちに超低温環境に戻して、前記
抗原濃縮液を急速凍結させる。
【０１０１】４．前記層状に、かつ低温で保存された
（ＳＡＣＳ）ワクチンは、必要なときに、室温で解凍し
て、単にかき混ぜることによって混合して、標的宿主に
投与される。
（ＳＡＣＳ）ワクチンは、必要なときに、室温で解凍し
て、単にかき混ぜることによって混合して、標的宿主に
投与される。
【０１０２】比較する目的で、従来のように製造された
Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６および２５をアジ
ュバントとして有するワクチンを、液体窒素の超低温気
相に静置することによって急速凍結した。
Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６および２５をアジ
ュバントとして有するワクチンを、液体窒素の超低温気
相に静置することによって急速凍結した。
【０１０３】Ｂ．インビボにおける力価試験 メスのダンカン−ハートレイ・モルモット（ほぼ重量の
４００−５００のｇｍ）で、ワクチン製剤のテストを行
った。
４００−５００のｇｍ）で、ワクチン製剤のテストを行
った。
【０１０４】５匹の動物のそれぞれのグループに、１ｍ
ｌ、０．３３ｍｌ、または０．１１ｍｌのいずれかの特
定量のワクチンを皮下投与した。
ｌ、０．３３ｍｌ、または０．１１ｍｌのいずれかの特
定量のワクチンを皮下投与した。
【０１０５】３×１０３ＩＤ５０の相同モルモット適合
ウイルス（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ
ａｄａｐｔｅｄ ｖｉｒｕｓ）でワクチン接種した
後、２８日目に移植機を介した注射によって動物にチャ
レンジした。７−１０日間、全ての動物を厳密にモニタ
ーして、前記ウイルスがチャレンジ部位を越えて一般化
できなかった場合に、免疫されたモルモットが保護され
たと見なした。
ウイルス（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ
ａｄａｐｔｅｄ ｖｉｒｕｓ）でワクチン接種した
後、２８日目に移植機を介した注射によって動物にチャ
レンジした。７−１０日間、全ての動物を厳密にモニタ
ーして、前記ウイルスがチャレンジ部位を越えて一般化
できなかった場合に、免疫されたモルモットが保護され
たと見なした。
【０１０６】後の実験では、以前に記載した用量を減少
させる代わりに、ワクチンの希釈を取り入れた。前記抗
原は希釈されたけれども前記アジュバントは希釈されな
かったので、同様に製造された抗原成分を含まないワク
チンによって、本質的にワクチンが希釈された。使用し
た希釈範囲は、きっちりと三倍〜１／８１までであっ
た。再び、３×１０３ＩＤ５０の相同モルモット適合ウ
イルスでワクチン接種した後、２８日目に移植機を介し
た注射によって動物にチャレンジした。７−１０日間、
全ての動物を厳密にモニターし、上記したようにモニタ
ーした。
させる代わりに、ワクチンの希釈を取り入れた。前記抗
原は希釈されたけれども前記アジュバントは希釈されな
かったので、同様に製造された抗原成分を含まないワク
チンによって、本質的にワクチンが希釈された。使用し
た希釈範囲は、きっちりと三倍〜１／８１までであっ
た。再び、３×１０３ＩＤ５０の相同モルモット適合ウ
イルスでワクチン接種した後、２８日目に移植機を介し
た注射によって動物にチャレンジした。７−１０日間、
全ての動物を厳密にモニターし、上記したようにモニタ
ーした。
【０１０７】Ｋａｒｂｅｒの方法（Ｋａｒｂｅｒ．（Ａ
ｒｃｈ．）ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｋｏ
ｌ、１９３１，１６２、４８０）によって、この希釈範
囲におけるワクチンの作用強度（ＰＤ５０）を算出する
ことができた。
ｒｃｈ．）ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｋｏ
ｌ、１９３１，１６２、４８０）によって、この希釈範
囲におけるワクチンの作用強度（ＰＤ５０）を算出する
ことができた。
【０１０８】結果 第１の試験において、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（Ｒ） ＩＳ
Ａ ２０６またはＭｏｎｔａｎｉｄｅ（Ｒ） ＩＳＡ
２５のいずれかに基づくＳＡＣＳワクチンにおいて、７
ヵ月以上の期間にわたり、超低温におけるそれらの安定
性を調査した。
Ａ ２０６またはＭｏｎｔａｎｉｄｅ（Ｒ） ＩＳＡ
２５のいずれかに基づくＳＡＣＳワクチンにおいて、７
ヵ月以上の期間にわたり、超低温におけるそれらの安定
性を調査した。
【０１０９】分割用量療法を使用した結果では、ワクチ
ン作用強度にいかなる減少もない場合、前記方法がいず
れのアジュバント化された製剤に対しても有害ではない
ことを示し、助長していた（表１）。
ン作用強度にいかなる減少もない場合、前記方法がいず
れのアジュバント化された製剤に対しても有害ではない
ことを示し、助長していた（表１）。
【０１１０】
【表５】 第２の試験において、Ｍｏｒｌｔａｎｉｄｅ（Ｒ） Ｉ
ＳＡ ２０６、またはＩＳＡ ２５に基づくＳＡＣＳワ
クチンにおいて、同様に処理された抗原成分を含まない
ワクチンを希釈して従来のように製造したワクチンのＰ
Ｄ５０値と比較した（表２）。
ＳＡ ２０６、またはＩＳＡ ２５に基づくＳＡＣＳワ
クチンにおいて、同様に処理された抗原成分を含まない
ワクチンを希釈して従来のように製造したワクチンのＰ
Ｄ５０値と比較した（表２）。
【０１１１】
【表６】 さらなる研究において、二種のワクチンアジュバントを
使用したＳＡＣＳワクチンのサンプルでは、解凍して、
混合して、その後に４℃において保存されたときでも、
７ヵ月後の作用強度が残存していた（表３）。これは、
同様のアジュバントを含む従来のように製造された緊急
ワクチンにおける以前の観測とよく一致している（Ｂａ
ｒｎｅｔｔｅｔほか、Ｖａｃｃｉｎｅ １４（１３）、
ページ１１８７−１１９８；１９９６）。
使用したＳＡＣＳワクチンのサンプルでは、解凍して、
混合して、その後に４℃において保存されたときでも、
７ヵ月後の作用強度が残存していた（表３）。これは、
同様のアジュバントを含む従来のように製造された緊急
ワクチンにおける以前の観測とよく一致している（Ｂａ
ｒｎｅｔｔｅｔほか、Ｖａｃｃｉｎｅ １４（１３）、
ページ１１８７−１１９８；１９９６）。
【０１１２】
【表７】 面白いことに、従来のように製造されたオイルエマルジ
ョンを急速凍結すると、異なった結果を生じ、および使
用したオイルアジュバントに依存していた。ＩＳＡ ２
５で製造された従来のワクチンは、作用強度にかなりの
損失を示したが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（Ｒ） ＩＳＡ２
０６ベースのワクチンは、液体窒素気相中における急速
凍結の影響を受けないように見えた（表４）。これは、
−２０℃および−７０℃においてこの種のワクチンを貯
蔵した場合には、以前に観察されたものとは逆であり、
かつ前記相状化することによる新しい製造方法は、いく
つかの「容易に製造できる」オイルアジュバントにとっ
て、他のものよりも有益であることを示唆している。
ョンを急速凍結すると、異なった結果を生じ、および使
用したオイルアジュバントに依存していた。ＩＳＡ ２
５で製造された従来のワクチンは、作用強度にかなりの
損失を示したが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（Ｒ） ＩＳＡ２
０６ベースのワクチンは、液体窒素気相中における急速
凍結の影響を受けないように見えた（表４）。これは、
−２０℃および−７０℃においてこの種のワクチンを貯
蔵した場合には、以前に観察されたものとは逆であり、
かつ前記相状化することによる新しい製造方法は、いく
つかの「容易に製造できる」オイルアジュバントにとっ
て、他のものよりも有益であることを示唆している。
【０１１３】
【表８】 さらにこれを検討するために、従来のように製造された
ＩＳＡ ２０６ワクチン（急速凍結されている）の作用
強度を、急速凍結していないが＋４℃で一晩放置した同
様のバッチと比較した（表６）。
ＩＳＡ ２０６ワクチン（急速凍結されている）の作用
強度を、急速凍結していないが＋４℃で一晩放置した同
様のバッチと比較した（表６）。
【０１１４】これらの結果は、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ Ｉ
ＳＡ ２０６によって製造されたワクチンを急速凍結方
法によって、かつ非常に低温で提供して、凍結貯蔵でき
ることを示唆する。
ＳＡ ２０６によって製造されたワクチンを急速凍結方
法によって、かつ非常に低温で提供して、凍結貯蔵でき
ることを示唆する。
【０１１５】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/22 Ａ６１Ｐ 31/22 33/02 33/02 (72)発明者 ポール・バーネット イギリス国、ジーユー24・オーエヌエフ、 ピアブライト・サリー、アッシュロード、 ピアブライト・ラボラトリー、インスティ テュート・フォー・アニマル・ヘルス (72)発明者 ビンセント・ガンヌ フランス国、94210 ラ・バレンヌ・サ ン・イレール、テール・アブニュ・ジャン ヌ・ダルク ７ (72)発明者 ジェローム・オコーテュリエ フランス国、92290 シャテナイ−マラブ リー、アブニュ・ジャン・ジョレース 26 Ｆターム(参考） 4C085 AA03 BA02 BA51 DD13 DD86 FF17
Claims (41)
- 【請求項１】 少なくとも一つの抗原性媒質、および少
なくとも一つのアジュバントを含む組成物であって、
（ａ）前記組成物が固体状のとき、前記抗原性媒質は、
前記アジュバント相とは異なった相を構成することと、
（ｂ）前記組成物の温度が４℃より高いか、または同じ
とき、前記組成物が液状であること、とによって特徴づ
けられる組成物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の組成物であって、固体
状のときに前記組成物を構成する種々の相が、多くとも
二つの異なる相と隣接することによって特徴づけられる
組成物。 - 【請求項３】 請求項２に記載の組成物であって、固体
状のときに前記組成物を構成する種々の相が、前記組成
物中で層状に配置され、および好ましくはもう一方の最
上部に重ねられたものであることによって特徴づけられ
る組成物。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか一項に記載の組
成物であって、前記抗原性媒質が、凍結乾燥された抗原
性物質からなることによって特徴づけられる組成物。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の組
成物であって、前記抗原性媒質が、抗原性物質の水性、
または水性−アルコール性の相であることによって特徴
づけられる組成物。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の組
成物であって、前記抗原性媒質が、少なくとも一つのリ
ン酸基または一つのカルボキシル基を有する金属陽イオ
ンの、および有機酸の一以上の水溶性塩を含有する少な
くとも一つの水性、または水性−アルコール性のアジュ
バント相を含む組成物。 - 【請求項７】 請求項６に記載の組成物であって、前記
金属陽イオンの水溶性塩がマンガン、アルミニウム、カ
ルシウム、または亜鉛の塩から選択される組成物。 - 【請求項８】 請求項６または７に記載の組成物であっ
て、前記金属陽イオンの水溶性塩が、グリセロリン酸、
酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、ピルビン
酸、グルコン酸、グルクロン酸、フルクトヘプトン酸、
グルコノヘプトン酸、またはグルコヘプトン酸、グルタ
ミン酸、およびアスパラギン酸、またはメチオニンの塩
から選択される組成物。 - 【請求項９】 請求項８に記載の組成物であって、前記
水溶性塩の金属陽イオンが、グルコン酸マンガン、グル
コン酸カルシウム、亜鉛グルコナート、フルクトヘプト
ン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、酢酸アル
ミニウム、およびサリチル酸アルミニウムから選択され
る組成物。 - 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか一項に記載の
組成物であって、５〜１５の間の全体のＨＬＢ数を有す
る界面活性剤、または界面活性剤の混合液を含有する少
なくとも一つの水性、または水性−アルコール性のアジ
ュバント相を含む組成物。 - 【請求項１１】 請求項１０に記載の組成物であって、
前記界面活性剤または前記界面活性剤の混合液が、６〜
１４の間の全体のＨＬＢ数を有する修飾された脂肪性物
質から選択される組成物。 - 【請求項１２】 請求項１１に記載の組成物であって、
前記修飾された脂肪性物質が、１〜６０の間のＥＯ数を
有する前記エトキシル化された誘導体から、およびより
詳細には、１０〜１４の間の全体のＨＬＢ数を有すると
うもろこし油（とうもろこし油のアルコキシル化された
誘導体の混合液）、または７〜１０の間の全体のＨＬＢ
数を有するひまし油もしくはひまし油のアルコキシル化
された誘導体から選択される組成物。 - 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか一項に記載
の組成物であって、脂肪酸およびポリオールのエステル
のアルコキシル化された誘導体、または脂肪族アルコー
ルおよびポリオールのエーテルのアルコキシル化された
誘導体を含有する、少なくとも一つの水性、または水性
−アルコール性のアジュバント相を含む組成物。 - 【請求項１４】 請求項１３に記載の組成物であって、
前記脂肪酸およびポリオールのエステルのアルコキシル
化された誘導体が、アルコキシル化された脂肪酸のトリ
グリセライド、ポリグリセリンおよび脂肪酸のアルコキ
シル化されたエステル、ヘキソールおよびより詳細には
ソルビトールもしくはマンニトールを有する脂肪酸のア
ルコキシル化されたエステル、またはヘキソール無水物
およびより詳細にはソルビタンもしくはマンニタンを有
する脂肪酸のアルコキシル化されたエステルから選択さ
れる組成物。 - 【請求項１５】 請求項１３または１４に記載の組成物
であって、前記脂肪酸エステルのアシル基が、１２〜２
２個の炭素原子を含む、およびより詳細には１６〜１８
の炭素原子を含む組成物。 - 【請求項１６】 請求項１５に記載の組成物であって、
前記脂肪酸エステルのアシル基が、オレイン酸、リシノ
ール酸、またはイソステアリン酸に由来する組成物。 - 【請求項１７】 請求項１３〜１６のいずれか一項に記
載の組成物であって、５〜１５、および好ましくは７〜
１１の間のＥＯ数を有するオレイン酸マンニタンのエト
キシル化された誘導体を含有する少なくとも一つの水
性、または水性−アルコール性のアジュバント相を含む
組成物。 - 【請求項１８】 請求項１〜１７のいずれか一項に記載
の組成物であって、 ａ）式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の混合
物： Ｒ１−Ｏ−（Ｇ）Ｘ−Ｈ （Ｉ） Ｒ１は、飽和したかまたは不飽和の、１〜３０の炭素原
子を含む線状または枝分れ炭化水素基を示し、Ｇはサッ
カライド残基を示し、およびｘは１〜５の間の十進数を
表し、および必要に応じて、 ｂ）式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物の
混合物： Ｒ２−ＯＨ （ＩＩ） Ｒ２は、Ｒ１とは独立して、飽和したかまたは不飽和
の、８〜３０の炭素原子を含む線状または枝分れ炭化水
素基を示す、を含有する少なくとも一つの水性、または
水性−アルコール性のアジュバント相を含む組成物。 - 【請求項１９】 請求項１８に記載の組成物であって、
前記式（Ｉ）において、サッカライドの平均重合度を示
す数ｘは、Ｉ〜３の間、特に１．０５〜２．５間、より
詳しくは１．１〜２．０間であり、かつ好ましくは１．
５以下である組成物。 - 【請求項２０】 請求項１８または１９に記載の組成物
であって、前記式（Ｉ）において、Ｇは、より詳細には
グルコース残基、またはキシロース残基を表す組成物。 - 【請求項２１】 請求項１８または１９に記載の組成物
であって、前記式（Ｉ）において、前記Ｒ１基は、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オク
タデシル、ノナデシル、エイコシル、ウンエイコシル、
ドコシル、ヘプタデセニル、エイコセニル、ウンエイコ
セニル、ドコシニル、ヘプタデカジエニル、またはデセ
ニル基から選択される５〜２２の炭素原子を含む置換基
を表し、前記置換基が線状かまたは分岐している組成
物。 - 【請求項２２】 請求項２１に記載の組成物であって、
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は、好ましくは置換基が８
〜２０の炭素原子を含む置換基を示し、前記置換基が線
状か、または枝分れしている組成物。 - 【請求項２３】 請求項１８〜２２のいずれか一項に記
載の組成物であって、前記式（Ｉｌ）において、Ｒ
２は、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エ
イコシル、ウンエイコシル、ドコシル、ヘプタデセニ
ル、エイコセニル、ウンエイコセニル、ドコシニル、ヘ
プタデカジエニル、またはデセニル基から選択される８
〜２２の炭素原子を含む置換基を表し、前記置換基が線
状か、または枝分れしている組成物。 - 【請求項２４】 請求項１８〜２３に記載の組成物であ
って、前記アジュバント相が、少なくとも一つの式
（Ｉ）の化合物、およびの少なくとも一つの式（Ｉｌ）
の化合物を含む場合、式（１）の化合物／式（ＩＩ）の
化合物の重量比は、一般に特に１０／９０〜９０／１０
の間であり、より詳細には１０／９０〜６０／４０の間
である組成物。 - 【請求項２５】 組成物が少なくとも一つの油性アジュ
バント相を含むことによって特徴づけられる請求項１〜
２４のいずれか一項に記載の組成物であって、抗原性媒
質が、一以上の抗原性を含む凍結乾燥物からなる場合、
前記抗原性媒質が、少なくとも一つのリン酸基もしくは
一つのカルボキシル基を有する金属陽イオンの、および
有機酸の一以上の水溶性塩を含有する少なくとも一つの
水性、もしくは水性−アルコール性のアジュバント相を
含むか、または前記抗原性媒質の希釈液相のいずれかを
含むことがわかっていることによって特徴づけられる組
成物。 - 【請求項２６】 請求項２５に記載の組成物であって、
前記油性アジュバント相が、ミネラルオイル、合成オイ
ル、植物オイルまたは動物オイルであることによって特
徴づけられる組成物。 - 【請求項２７】 請求項２６に記載の組成物であって、
前記オイル相を構成する前記オイルまたは前記オイルの
混合物は、非イオン性界面活性剤、または非イオン性界
面活性剤の混合液と併用されることによって特徴づけら
れる組成物。 - 【請求項２８】 請求項２７に記載の組成物であって、
前記オイルまたは前記オイルと併用される非イオン性界
面活性剤の一つが、オレイン酸、レシノール酸、および
ケトステアリン酸、およびその誘導体、並びに最も詳細
には、オレイン酸マンニトール、および親水性官能基
（例えばアミド、アミン、アルコール、ポリオール）、
もしくはカルボキシル基、もしくはエトキシ、プロポキ
シ、および／もしくはブトキシ基をグラフトすることに
よって得られたオレイン酸マンニトール誘導体、または
オレイン酸マンニタン、またはその誘導体から選択され
ることによって特徴づけられる組成物。 - 【請求項２９】 請求項２５〜２８に記載の組成物であ
って、それが単に油性アジュバント相を含むことによっ
て特徴づけられる組成物。 - 【請求項３０】 請求項２９に記載の組成物であって、
固体状態では、前記油性相が、前記組成物の底位の相を
構成することによって特徴づけられる組成物。 - 【請求項３１】 請求項１〜３０のいずれか一項に記載
の組成物であって、さらに少なくとも１つの抗原性相の
稀釈相（前記組成物が小腔中の場合に、その希釈液の特
性が発揮され、かつ前記組成物が固体状の場合には、抗
原性相およびアジュバント相とは異なっている）を一以
上含んでいることによって特徴づけられる組成物。 - 【請求項３２】 請求項１〜３１のいずれか一項に記載
の組成物であって、さらに少なくとも１つの抗原性相の
稀釈相（前記組成物が小腔中の場合に、その希釈液の特
性が発揮され、かつ前記組成物が固体状の場合には、抗
原性相およびアジュバント相とは異なっている）を一以
上含んでいることによって特徴づけられる組成物。 - 【請求項３３】 請求項１〜２６のいずれか一項に記載
の組成物であって、それが油性相を含まないことによっ
て特徴づけられる組成物。 - 【請求項３４】 請求項２５〜２９のいずれか一項に記
載の組成物であって、それが抗原性相、および油性アジ
ュバント相からなることによって特徴づけられる組成
物。 - 【請求項３５】 請求項２５〜２９のいずれか一項に記
載の組成物であって、それが抗原性相、油性アジュバン
ト相、および前記抗原性相の希釈液相からなることによ
って特徴づけられる組成物。 - 【請求項３６】 請求項３４および３５に記載の組成物
であって、前記油性相は、固形状の場合、前記油性相が
最底相であり、かつ前記抗原性相が最上相であることに
よって特徴づけられる組成物。 - 【請求項３７】 請求項１〜３０のいずれか一項に記載
の組成物を調製するための方法であって、 ａ）−第一の固体相を形成するために、第一のアジュバ
ント、希釈液、または抗原性の相（それは室温で、液状
である）を、その凝固点以下の温度に持っていくこと
と、 ｂ）−ａ）において、調製された固体相の上に、第二の
その他の抗原性、アジュバント、または希釈液の液状の
相を添加して、次に、前記新しい組合せを、該二相の凝
固点以下の温度に持っていき、二つの異なった相を組み
合わせた固体を形成させることと、 ｃ）−適切であれば、新たな抗原性、アジュバント、ま
たは希釈液の液状相を、工程ｂ）において調製した前記
組み合わせた固体の上に添加して、次に、前記新しい組
合せを、該三相の凝固点以下の温度に持っていき、三つ
の異なった相を組み合わせた固体を形成させることと、 ｄ）適切であれば、−工程ｃ）において実行された順番
の操作を、前記組成物を含む前記抗原性、アジュバン
ト、または希釈液の相の最後が凍結するまで繰り返され
ること、 とによって特徴づけられる方法。 - 【請求項３８】 抗原性相、油性アジュバント相、およ
び任意に抗原性相の希釈液相からなる組成物を調製する
ための請求項３７に記載の方法であって、前記工程ａ）
において使用された相は、前記油性アジュバント相であ
り、前記工程ｂ）において使用された相は、前記組成物
が一つである場合には、前記希釈液相、または前記抗原
性相のいずれかであり、および適切であれば、前記工程
ｃ）において使用された相が、前記抗原性相である方
法。 - 【請求項３９】 請求項１〜３６にのいずれか一項に記
載の組成物であって、腹膜内注射によって、より詳細に
は皮下注射によって、筋肉内注射によって、または静脈
内注射によって、ヒトまたは動物の体を治療する方法を
実施するための組成物。 - 【請求項４０】 少なくとも一つの抗原性媒質、少なく
とも一つのアジュバント、および前記抗原性媒質のため
の、および／または前記アジュバントのための任意の少
なくとも一つの希釈液を含む組成物を凍結して保存する
ための方法であって、 ａ）−第一の固体相を形成するために、第一のアジュバ
ントの、希釈液の、または抗原性の相（それは室温で、
液状である）を、その凝固点以下の温度に持っていくこ
とと、 ｂ）−ａ）において、調製された固体相の上に、第二の
他の抗原性の、アジュバントの、または希釈液の液状の
相を添加して、次に、前記二相の凝固点以下の温度に前
記新しい組合せを持っていき、該二つの異なった相を組
み合わせた固体を形成させることと、 ｃ）−適切であれば、工程ｂ）において調製された前記
組み合わせた固体の上に、新規の抗原性の、アジュバン
トの、または希釈液の液状の相を添加して、次に、前記
三相の凝固点以下の温度に前記新しい組合せを持ってい
き、該三つの異なった相を組み合わせた固体を形成させ
ることと、 ｄ）−適切であれば、工程ｃ）において実行された順番
の操作のを、前記組成物を含む前記抗原性の、アジュバ
ントの、または希釈液の相の最後が凍結するまで繰り返
すこと、 とによって特徴づけられる方法。 - 【請求項４１】 抗原性相、油性アジュバント相、およ
び任意に抗原性相の希釈液相からなる組成物を調製する
ための請求項４０に記載の方法であって、前記工程ａ）
において使用された相は、前記油性アジュバント相であ
り、前記工程ｂ）において使用された相は、前記組成物
が一つである場合には、前記希釈液相、または前記抗原
性相のいずれかであり、および適切であれば、工程ｃ）
において使用された相は、前記抗原性相である方法。
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08505866A (ja) * | 1993-01-29 | 1996-06-25 | ソシエテ・デクスプロワタシオン・ドゥ・プロデュイ・プール・レ・アンデュストリー・シミック・エス・エ・ペ・ペ・イ・セー | 組換えサブユニット生ワクチン組成物及びその製造方法 |
| JPH09501168A (ja) * | 1993-08-06 | 1997-02-04 | オパーバス ホールディング ビー ヴィ | 生物構造体、生体ポリマー及び／又はオリゴマーを充填した小胞の調製方法 |
| JPH09510359A (ja) * | 1994-03-22 | 1997-10-21 | ソシエテ・デクスプロワタシオン・ドゥ・プロデュイ・プール・レ・アンデュストリー・シミック・エス・エ・ペ・ペ・イ・セー | 組み換えプラスミドを具備した組成物、並びにワクチン及び薬物としての該組成物の使用 |
| WO2000003744A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid a |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3269905A (en) * | 1955-03-02 | 1966-08-30 | Charles W Damaskus | Dry stratiform products and methods of producing same |
| US3290348A (en) | 1963-04-25 | 1966-12-06 | Shell Oil Co | Cobalt (omicron) complexes of phosphorus esters |
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| FR2649012B1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-10-25 | Seppic Sa | Emulsions multiphasiques injectables |
| DE69104616T2 (de) | 1990-08-08 | 1995-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Verfahren zur herstellung von geformten expandierbaren teilen. |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08505866A (ja) * | 1993-01-29 | 1996-06-25 | ソシエテ・デクスプロワタシオン・ドゥ・プロデュイ・プール・レ・アンデュストリー・シミック・エス・エ・ペ・ペ・イ・セー | 組換えサブユニット生ワクチン組成物及びその製造方法 |
| JPH09501168A (ja) * | 1993-08-06 | 1997-02-04 | オパーバス ホールディング ビー ヴィ | 生物構造体、生体ポリマー及び／又はオリゴマーを充填した小胞の調製方法 |
| JPH09510359A (ja) * | 1994-03-22 | 1997-10-21 | ソシエテ・デクスプロワタシオン・ドゥ・プロデュイ・プール・レ・アンデュストリー・シミック・エス・エ・ペ・ペ・イ・セー | 組み換えプラスミドを具備した組成物、並びにワクチン及び薬物としての該組成物の使用 |
| WO2000003744A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid a |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VACCINE, vol. 12(13), JPN6008005212, 1994, pages 1190 - 1196, ISSN: 0000975060 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013082664A (ja) * | 2011-03-17 | 2013-05-09 | Mie Univ | 抗体の製造方法 |
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