JP3455226B2 - 抗原、またはアミノ酸配列を含有する化合物のインビボジェネレーターを具備してなる治療用組成物 - Google Patents

抗原、またはアミノ酸配列を含有する化合物のインビボジェネレーターを具備してなる治療用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１以上の抗原（特にウイルス、細菌、寄生
虫由来の抗原）、またはアミノ酸配列を含有する化合物
を生成させるための、１以上のインビボジェネレータ
ー、および１以上のアジュバントを具備してなる治療用
組成物に関する。本発明の別の側面によれば、本発明は
薬学的に許容できる水溶性塩の、アジュバントとしての
新規な使用に関する。
ワクチン類のような治療用組成物に、アジュバントを
使用することは、以前から知られていた。これらのアジ
ュバントの主要目的は、特定の免疫応答を増大させるこ
とである。
これらのアジュバントは、実に多様である。例えば、
それらはリポソーム、油相、例えば、通常水相を伴った
エマルジョンの形で用いられるフロイントのアジュバン
ト、あるいはより一般的には水に不溶性の無機塩からな
る。これらの無機塩は、例えば、水酸化アルミニウム、
硫酸亜鉛、コロイド状水酸化鉄、リン酸カルシウムまた
は塩化カルシウムから構成され得る。水酸化アルミニウ
ム（Al（OH）３）は、最も一般的に使用されるアジュバ
ントである。これらのアジュバントは、特に、グプタら
（Rajesh K.Gupta et al.）の「アジュバント、毒性と
アジュバント活性とのバランス（Adjuvants,balance be
tween toxicity adn adjuvanticity）」、Vaccin、第11
巻、第３号、1993、993−306に記述されている。
上記のアジュバントは、効力が限られているという欠
点を有する。さらに、それらは治療を受けた者に対して
ある種の毒性をもたらす可能性がある。とりわけ、これ
らの治療用組成物を投与すると、投与部位に損傷の形
成、肉芽腫のような他の局所反応がみられる。水酸化ア
ルミニウムをアジュバントとする場合、これらの欠点が
弱められる。したがって、水酸化アルミニウムは、最も
よく用いられるアジュバントの一つである。しかしなが
ら、近年全てのアルミニウム化合物（従って水酸化アル
ミニウムも）は、腎不全、アルツハイマー病などの疾病
発生を促進する要因であると疑われるようになってき
た。また、水酸化アルミニウムが効果的に誘導するの
は、液性免疫のみであって、細胞性免疫は誘導しないと
いうことが知られている。
本発明の第一の目的は、損傷、または肉芽腫のような
局所反応を引き起こさず、被治療者への疾病発生をもた
らすようなことがない、少なくともアルミニウムと同程
度に、免疫反応を増大させることができるアジュバント
を具備してなる治療用組成物である。
本発明中において、アジュバントによって増加が促進
される免疫応答とは、免疫感作用物質に対して発現され
る特異的な応答である。
他の側面によれば、本発明の目的は、細胞性免疫と液
性免疫の両者を効率的に誘導するアジュバントを具備し
てなる治療用組成物である。
さらに、他の側面によれば、本発明は、治療用組成物
を調製するための新規アジュバントの使用に関する。
さらに、他の側面によれば、本発明は、治療用組成物
を調製するのに有用な新規アジュバント組成物に関す
る。
このように、本発明は、（ｉ）一以上の抗原、または
アミノ酸配列を含む化合物を生成させるための、一以上
のインビボジェネレーターと、（ii）一以上のアジュバ
ントとを具備してなる治療用組成物に関する。ここで、
該アジュバントは、一以上の薬学的に許容できる水溶性
の塩からなり、該塩は、有機陰イオンとマンガン、カル
シウムおよび亜鉛により構成される群から選択する金属
性の陽イオンからなる。
マンガンは、本発明との関連において、きわめて好適
な金属である。その理由は、本発明による、Mn2+陽イオ
ンを含有する薬学的に許容できる水溶性の塩は、非常に
大きな免疫応答を誘導することができ、なおかつ毒性は
低いからである。
本発明において、水溶性塩とは、水に対する溶解度が
10g/l以上、好ましくは10〜2000g/lであることを意味す
る。
前記薬学的に許容できる塩を構成する有機陰イオン
は、有利には１以上の酸素化された官能基、好ましくは
リン酸基（−PO4H2）またはカルボキシル基（−COOH）
を含む陰イオン化合物である。
グリセロリン酸は、リン酸基を含む、好ましい陰イオ
ンである。
１以上のカルボキシル基を含む、好ましい陰イオン
は： −好ましくは５〜７の、さらに好ましくは６〜７の炭素
原子を有する糖酸 −モノカルボン酸またはポリカルボン酸 −アミノ酸 の中から選ばれる化合物に由来する。
好ましいモノカルボン酸またはポリカルボン酸は、フ
マル酸および式（Ｉ）の化合物である： ここで、ＲはCOOH、CH3CO、CH3またはCH2OHを表し、 R'はＨまたはCOOHを表し、 s,tおよびｕは、同一または異なるものであ
り、０〜３の間にある。
式（Ｉ）の中で好ましい化合物は、酢酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸およびピルビン酸である。
本発明において、糖酸は、１以上のカルボキシル官能
基を含む糖質からなり、該糖質は、還元糖からなる糖で
ある。これらの糖酸は、有利には、第一アルコール官能
基あるいはアルデヒド官能基をカルボキシル基に酸化す
ることによって得られるアルドース誘導体である。この
ような化合物は、とりわけグルコン酸、グルクロン酸、
フルクトヘプタン酸、グルコノヘプトン酸（gluconohep
tonic acid）およびグルコヘプトン酸（glucoheptonic
acid）からなる。有機陰イオンがアミノ酸由来のもので
ある場合は、このアミノ酸はグルタミン酸、メチオニ
ン、および特にアスパラギン酸のようなα−アミノ酸で
あり得る。
本発明による、薬学的に受容できる水溶性塩は、１つ
の有機陰イオンまたは性質の異なるいくつかの有機陰イ
オンと組み合わせた、先に定義した２価の陽イオンを含
み得る。従って、例えばカルシウム陽イオンのような２
価の陽イオンを、グルコノヘプトン酸およびグルコン酸
から誘導された陰イオンと組み合わせることができる。
本発明において、特に最適な水溶性アジュバントは、
マンガングルコン酸からなる。
本発明による治療用組成物は、先に定義したアジュバ
ントを0.01〜1000mg/ml、好ましくは、0.1〜150mg/ml含
有し得る。
本発明による治療用組成物は、抗原または前記インイ
ボジェネレーターを含む懸濁水溶液を、先に定義した塩
の水溶液と混合するだけで調製することができる。先に
定義した、薬学的に許容できる水溶性塩からなるアジュ
バント以外に、本発明による治療用組成物は、油性アジ
ュバントをも具備し得る。このような場合には、本発明
による治療用組成物は、有利には、１以上の水相と１以
上の油相を混ぜ合わせたエマルジョンの形態である。
このエマルジョンは、油中水（water−in−oil;W/O）
型、または、好ましくは水中油（oil−in−water;O/W）
型、水中油中水（water−in−oil−in−water;W/O/W）
型、またはミクロエマルジョン型のいずれかである。こ
のようなエマルジョンは、エマルジョンの標準的調製
法、特に、特許出願EP−Ａ−489,181号およびEP−Ａ−4
81,982号に記載されている製法にしたがって調製するこ
とができる。このように、抗原を含有する水溶液または
懸濁液とともに攪拌しながら、油相を構成する油を乳化
することができる。
本発明によるエマルジョンは、重量で99.5％〜0.5％
の水相に対して0.5％〜99.5％の油相を含み、好ましく
は95％から５％の水相に対して５％〜95％の油相を、さ
らに好ましくは75％〜25％の水相に対して25％〜75％の
油相を含み得る。該エマルジョンは、４℃で保存すると
き、好ましくは12ヶ月以上安定でなければならない。
油性アジュバントは、無機質油、非無機質油、あるい
は無機質油と非無機質油との混合物であり得る。前記無
機質油は、天然または合成されたものであり得る。前記
非無機質油は、植物、動物または合成由来のものであり
得る。該非無機質油は、代謝可能なものが有利である。
これらの油は全て、本発明の組成物を投与する宿主生物
に対して毒性効果がないものである。それらは、好まし
くは保存温度（約＋４℃）において液体であり、または
少なくともこの温度にて液体であるようなエマルジョン
を与え得るものである。本発明による有利な無機質油
は、多数の（好ましくは16以上の）炭素原子を有する直
鎖状の炭素鎖を含み、芳香環を含まない油からなり得
る。このような油は、例えば、「MARCOL 52」（エッソ
フランス製造）、または「DRAKEOL 6VR」（ペンレコUSA
製造）の名前で市場に出されている。
合成非無機質油の例として、例えばポリイソブテン、
ポリイソプロペン、例えばエチルオレイン酸およびイソ
プロピルミリスチン酸、モノグリセライド、ジグリセラ
イドまたはトリグリセライド、プロピレングリコールエ
ステル、例えばLANOL TM、メシン（maisin）およびオレ
イン酸オレイルの名前でSEPPIC社が販売しているトウモ
ロコシ油グリセライドのような部分的グリセライド、の
ようなアルコールおよび脂肪酸のエステルがあげられ
る。植物油の中に含まれるものとして、例えば落花生
油、オリーブ油、ごま油、大豆油または麦芽油などの、
オレイン酸が豊富な生物的に分解し得る不飽和油があげ
られる。
動物油は、とりわけ、スクアレン、スクアランまたは
鯨油からなり得る。
さらに、本発明による治療用組成物が先に定義したエ
マルジョンの状態であるときには、該組成物は、有利に
は１以上の界面活性剤を含む。界面活性剤は、１〜19の
HLB（水溶性−脂溶性バランス:hydrophilic−lipophili
c balance）値によって特徴づけられる、親油性または
親水性の性質を有する。
このような界面活性剤は： ＊アルキルポリグリコシドまたは式Ra−（Ｏ）−Zn
（ここで、Raは４〜24、好ましくは８〜22個の炭素原子
からなる直鎖または分枝飽和脂肪族ラジカル、Ｚは糖残
基（好ましくはグルコース）であり、ｎは１〜５、好ま
しくは1.1〜２の間にある。）のアルキルポリグリコシ
ド混合物 ＊サポニン ＊レシチン ＊ICI社からBRIJの名前で販売されているような、ポ
リオキシエチレン化アルカノール ＊BASF社からPLURONICの名前で販売されているよう
な、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブ
ロックを含むポリマー からなり得る。
特に好適な界面活性剤は、脂肪酸、特に20℃で液体で
あるような脂肪酸と分子量80〜2000のポリエチレングリ
コールを縮合させて得られるポリエチレングリコールエ
ステルである。このような界面活性剤は、SIMULSOL 259
9の商標名でSEPPIC社により販売されている。
本発明において、他の好適な界面活性剤は、脂肪酸、
有利には20℃で液体であるような脂肪酸と糖（ソルビト
ールまたはグリセロール）を縮合して得られるエステル
からなる。前記糖は、グルコース、ショ糖、または好適
にはマニトールからなり得る。特に好適なマニトールエ
ステルとしては、１−４環化または２−６環化する、マ
ニトールのポリ水酸化された炭素鎖の脱水によって得ら
れるオレイン酸マニトールをあげることができる。
ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはグリセ
ロールなどの糖質のエステル誘導体も使うことができ
る。これらの誘導体は、特に、アルコール、ポリオー
ル、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、カル
ボン酸、アミン、またはアミドなどの親水性官能基を結
合させることによって親水性の度合いを変化させること
ができる。このような誘導体は、トゥイーン（国際化粧
品原料事典、第５版、1993年参照）のようなポリオキシ
エチレン化されたソルビタンの脂肪エステルからなり得
る。
他の好適な界面活性剤の型は、例えばエトキシ化され
たひまし油（この油は、任意に水素化し得る）のよう
な、エトキシ化された植物油からなる。
本発明による界面活性剤は、好ましくは、注射で使用
することが薬学的に許容され得るものである。すなわ
ち、特に重金属が皆無であり、酸および過酸化物の指数
が極小でなければならない。また、例えばベルリンの論
文（S.S.Berlin,Annals of Allergy,1962,20,473）、ま
たは欧州薬局方に記載された異常毒性試験のような無害
性試験基準を満たしていることが望ましい。好ましく
は、エマルジョンの形成前に、界面活性剤を油性アジュ
バントと混ぜ合わせる。
治療用組成物中の界面活性剤濃度は、0.01〜500mg/m
l、好ましくは0.1〜200mg/mlである。
本発明において、界面活性剤（マニトールエステル）
とともに用いる油のなかで、特に最適なものは、「モン
タニド（Montanide）」の商標で、SEPPIC社によって販
売されているものである。これらの油の性質、得られる
エマルジョンの型、およびエマルジョンの性質（粘度お
よび伝導度）を下表１にまとめる。
油性アジュバントはまた、自己乳化作用を有する油、
すなわち、実質的なエネルギー入力なしに（例えばゆっ
くり機械的に攪拌して水相中に分散させて）、水相と安
定なエマルジョンを形成し得る油性調合物からなること
もできる。これに関しては、ラブラフィル（Labrafil）
およびシムルゾル（Simulsol）の名前で、欧州薬局方中
に見出される自己乳化作用を有する油などをあげること
ができよう。これらの油は、ポリグリコシルグリセライ
ドである。
好適な自己乳化作用を有する油は、出願人の名におい
て「植物保護用の組成物、またはヒトもしくは家畜用の
医薬品としてきわめて有用な自己乳化成分としての、エ
トキシ化された脂肪酸エステルの使用」と題された、19
95年１月18日付フランス特許出願第9500497号に記載さ
れているものであり、その参照文献を本明細書に含める
ものとする。これらの油は、以下の式のうちの一つに対
応するエトキシ化された脂肪酸エステルからなる。
ここで、 −R1,R3,R5,R6,R8およびR10は、５〜30個の炭素原子を
有する、飽和または不飽和で、直鎖または分枝鎖の炭化
水素鎖を表す。
−R2,R4,R7およびR9は、１〜５個の炭素原子を有する、
飽和または不飽和で、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を
表す。
ｋ、ｌ＋ｍ、およびｎ＋ｐ＋ｑは、前記化合物のHLB
（hydrophiic−lipophilic balance）値が約４〜約10の
間、好ましくは約５〜約９になるような整数であり、そ
れぞれ上記の式II、IIIおよびIV中のエチレンオキサイ
ド分子の総数を表している。
R1は、好ましくは、パルミチン酸、ステアリン酸、リ
シノール酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸
残基の中から選択され、 R2はメチルラジカルを表し、ｋは１〜５の間の整数、
好ましくは２であり、さらに式IIIの好適なエトキシル
化された脂肪酸エステルは、 （ｉ） −R6、R8およびR10は、16〜22個の炭素原子を
有し、特に、菜種油、トウモロコシ油、大豆油、落花生
油およびあんず種油の脂肪鎖に相当する炭化水素鎖であ
り、 −R7およびR9は、メチレン基（CH2）であり、 −ｎ、ｐおよびｑは、合計３〜30の間、好ましくは20で
ある整数であるような、 または、 （ii） −R6、R8およびR10は、ヒマシ油の脂肪鎖に相
当する炭化水素鎖であり、 −R7およびR9は、メチレン基（CH2）であり、 −ｎ、ｐおよびｑは、合計が５〜７の間、であるよう
な、 脂肪酸エステルである。
本発明による治療用組成物中の自己乳化作用を有する
油の濃度は、およそ５〜700g/l、好ましくは、およそ10
〜500g/lである。
油相および水相の他に、本発明による組成物は、アブ
リジン （Avridine ）、すなわち、N,N−ジオクタデ
シル−N',N'−bis（２−ヒドロキシエチル）プロパンジ
アミン、MDP（ムラミルジペプチド）誘導体、特にスレ
オニル−MDP、ミコール酸誘導体、または脂質Ａ誘導体
のような、従来の免疫刺激物質を含有し得る。
本発明による治療用組成物は、油性アジュバントなし
に、１以上の界面活性剤を具備することもできる。
該治療用組成物は、ミセル溶液の状態になる。これ
は、界面活性剤を、抗原または抗原のインビボジェネレ
ーターを水へ分散させた水溶液と混合するだけで、調製
することができる。
界面活性剤は、油性アジュバントと組み合わせて、上
述の界面活性剤の中から選択することができる。
前記ミセル溶液は、0.5〜500mg/ml、好ましくは、１
〜250mg/mlの界面活性剤を含み得る。
本発明による治療用組成物は、ウイルス、微生物、と
りわけ細菌もしくは寄生虫、またはペプチド鎖を含む化
合物のような抗原を具備し得る。このような化合物は、
タンパクもしくは糖タンパク、特に微生物から得られる
タンパクもしくは糖タンパク、合成ペプチドもしくはタ
ンパク、または遺伝子工学によって得られたペプチドか
らなる。前記ウイルスおよび微生物は、完全に不活性化
されるか、生きたものであるか、または弱毒化されてい
る。本発明による抗原を構成し得るウイルスとしては、
狂犬病ウイルス、オーエスキー病ウイルス、インフルエ
ンザウイルス、口蹄疫ウイルスまたはHIVウイルスがあ
げられる。本発明の抗原を構成し得る細菌類微生物とし
ては、大腸菌、パスツレラ属、せつ腫症属、ビブリオ病
属、ブドウ球菌属およびレンサ球菌属があげられる。寄
生虫としては、トリパノソーマ属、プラスモジウムおよ
びリーシュマニアがあげられる。
本発明による治療用組成物は、抗原の性質および被治
療者の特性に依存する濃度の抗原を含む。
油性アジュバントおよび／または先に定義した界面活
性剤と組み合わせる、または組み合わせない、本発明に
よるアジュバントが、通常の必要抗原用量を劇的に減少
し得ることは特記すべきであろう。適切な抗原濃度は、
当業者によって、従来通り決定し得るであろう。用量
は、一般的には0.1μg/ml〜1g/mlのオーダーであり、よ
り一般的には１μg/ml〜100mg/mlのオーダーである。
本発明による治療用組成物は、アミノ酸配列を含んだ
化合物を生成するためのインビボジェネレーター（すな
わちこれを導入された宿主生物中で前記化合物を発現す
ることができるような生物学的化合物）も具備し得る。
アミノ酸配列を含んだ化合物は、タンパク、ペプチドま
たは糖タンパクであり得る。
これらのインビボジェネレーターは、一般的には遺伝
子工学手法によって得られる。
特に、それらは、組換えベクターとして作用する生き
た微生物（一般的にはウイルス）からなり得、その中に
はヌクレオチド配列、特に外来遺伝子が挿入される。こ
れらの化合物は公知なものであり、特に組換えサブユニ
ットワクチンとして用いられている。
これに関して、エロワら（M.Eloit et al.）の論文
（Journal of virology（1990）,71,2925−2431）、国
際出願WO−Ａ−91.00107または国際出願WO−Ａ−94/166
81を参照することができる。
組換えサブユニットワクチンを構成する微生物は、有
利には、アデノウイルス、ワクチン用ウイルス、カナリ
アポックスウイルス、ヘルペスウイルスおよびバキュロ
ウイルスの中から選ばれるコートされていない組換えウ
イルスである。微生物に挿入される外来遺伝子は、例え
ば、オーエスキーウイルスまたはHIVに由来するもので
あり得る。
本発明によるインビボジェネレーターは、宿主生物に
おいてアミノ酸配列を含む化合物を発現することができ
る外来ヌクレオチド配列を含有する組換えプラスミドか
らなっていてもよい。このような組換えプラスミドおよ
び宿主生物に対するそれらの投与様式は、リンら（Lin
et al.）による論文（circulation,1990,82,2217−222
1、J.of Virol.,1993年９月,67,9,5664−5667）、およ
び本件出願人による「組換えプラスミドを具備する組成
物およびワクチンおよび医薬品としてのそれらの使用」
と題する1995年３月21日付の国際出願WO/FR 95/00345中
に記載されている。インビボジェネレーター中に含まれ
るヌクレオチド配列の性質により、宿主生物中で発現さ
れるアミノ酸配列を含む化合物は、 （ｉ）抗原であり、免疫反応を引き起こすことができ、 （ii）宿主生物中で引き起こされる疾病、基本的には機
能性疾患に対する治療効果を有し得る。
この場合、インビボジェネレーターにより、宿主に遺
伝子治療型の治療用処置を行うことが可能となる。
例として、このような治療効果は、インビボジェネレ
ーターによるインターロイキン、特にインターロイキン
２のようなサイトカインの合成によるものである。イン
ターロイキンは、ガン細胞の選択的除去を目的とした免
疫反応を引き起こし、強化することができる。
本発明による治療用組成物中の前記インビボジェネレ
ータの濃度は、この場合にも、特に前記ジェネレーター
の性質、および投与する宿主に依存する。この濃度は、
通常の実験に基づいて、当業者が容易に決定することが
できる。
指針として、インビボジェネレーターが組換え微生物
である場合には、本発明による治療用組成物中の濃度
は、102〜1015微生物/ml、好ましくは105〜1012微生物/
mlであり得ることを指摘する。
インビボジェネレーターが組換えプラスミドである場
合には、本発明による治療用組成物中の濃度は、0.01〜
100g/lである。
本発明による治療用組成物は、予防用または治療用医
薬品として使用することができる。抗原またはインビボ
ジェネレーターの性質により、本発明による治療用組成
物は、魚、小エビのような甲殻類、特にガチョウ、七面
鳥、ハトおよびニワトリのような家禽、イヌのようなイ
ヌ科の動物、ネコのようなネコ科の動物、ブタ、霊長
類、ウシ、羊およびウマに投与することもできる。先に
定義した薬学的に許容できる水溶性の塩を含む、本発明
による治療用組成物は、ヒトに投与することもできる。
組成物は、従来の様式で、特に皮下、筋肉内、もしくは
腹腔内注射により、または経口もしくは粘膜ルートで投
与することができる。
本発明の他の側面によれば、本発明は、感染性疾病、
特に上述したウイルスまたは微生物によって発症する感
染性疾病の予防または治療用ワクチンを調製するため
の、先に定義した薬学的に許容できる水溶性塩からなる
アジュバントの使用からなる。
本発明の他の側面によれば、癌または嚢胞性線維症の
ような機能性疾患を治療するための治療用組成物を調製
するために、薬学的に許容できる水溶性塩を使用するこ
とからなる。
どちらの使用においても、前記薬学的に許容できる塩
は、先に定義した油性アジュバント、界面活性剤、界面
活性剤と結合した油性のアジュバントの中の少なくとも
一つと組み合わせることができる。
前記薬学的に許容できる塩および油性アジュバントお
よび／または前述の界面活性剤を含むアジュバント組成
物も、本発明の他の側面を構成する。場合によっては、
これらのアジュバント組成物は、一以上の水相を含む。
後者の場合には、本発明によるアジュバント組成物
は、１以上の油相と、場合によっては界面活性剤を含
み、エマルジョンの状態であり得る。該エマルジョン
は、W/O、O/W、W/O/Wまたはミクロエマルジョン型であ
り得る。これらのエマルジョンは、重量で水相99.5％〜
0.5％に対して0.5％〜99.5％の油相、好ましくは水相95
％〜５％に対して５％〜95％、さらに好ましくは水相75
％〜25％に対して油相25％〜75％を含む。
場合によっては、エマルジョンは、0.01〜500mg/ml、
好ましくは0.1〜200mg/mlの、１以上の界面活性剤を具
備し得る。
本発明によるアジュバント組成物が、薬学的に受容で
きる塩および水相の他に、ただ一つまたはそれ以上の界
面活性剤のみを含む場合には、ミセル溶液の状態にな
る。
該ミセル溶液の界面活性剤含量は、0.01〜900mg/ml、
好ましくは１〜250mg/mlであり得る。
本発明によるアジュバント組成物は、通常0.02〜3000
mg/ml、好ましくは0.1〜1000mg/ml、さらに好ましくは
0.1〜150mg/mlの本発明による薬学的に受容できる塩を
含む。
該組成物は、本発明による治療用組成物を調製するの
に有用である。
治療用組成物は、抗原、またはアミノ酸配列を含む化
合物のインビボジェネレーターを含む組成物とアジュバ
ント組成物を単に混合することによって調製することが
できる。
下記の実施例および図によって、本発明がよりよく理
解されよう。
実施例は、平均体重18〜20gのOF1マウスを用いて行っ
た。
示した結果は、10匹のマウスに対して得られた結果の
平均である。
治療用組成物は、シグマのＶグレードのウシ血清アル
ブミン（BSA）を抗原として含む。
治療用組成物は、皮下注射した。
液性免疫応答は、ELISA法を用いて全IgGおよび全IgG1
を定量することによって決定した。
細胞の免疫応答は、ELISA法を用いてIgG2aを定量する
ことによって決定した。
実施例中に示されている抗体レベルは、バックグラウ
ンドノイズを上回る、最終希釈に相当する。
実施例中では、以下の略語を用いている。
−Glu ＝グルコン酸 −Fruhp ＝フルクトヘプトン酸 −Gly ＝グリセロリン酸 −Gluhp ＝グルコヘプトン酸 −Al（OH）３＝水酸化アルミニウム −Asp ＝アスパラギン酸 従って、一例としてGluMnはグルコン酸マンガンを示
す。
実施例 １ 50μｇのBSAを含む、各々100μｌの治療用組成物（ま
たは用量）を調製する。
D0（すなわち、投与日）に、これらの治療用組成物を
マウスに対して投与した。
投与14日後と28日後に、抗BSA抗体のレベルを定量し
た（一次応答）。
28日目に、同じマウスに対して、同じ治療用組成物を
投与した。
42日目と56日目に抗BSA抗体のレベルを決定した。
結果を表IIにまとめる。
対照組成物は、ワクチン接種していないマウスに相当
する。
得られた結果は、本発明によるアジュバントを治療用
組成物に添加すると、ワクチン接種していない対照、お
よびアジュバントを全く含まない治療用組成物に比べ
て、顕著な免疫刺激活性がもたらされることを示す。
これらの結果は、ワクチン接種していない対照または
アジュバントを全く含まない組成物と比べて何ら有意な
免疫刺激活性をもたらさないアスパラギン酸マグネシウ
ムに対して、亜鉛、マンガンおよびカルシウムなどの２
価塩が非常に優れていることも示している。
低濃度で使用したにもかかわらず、GluMnにより特に
高レベルの抗体が得られことにも気付くであろう。
実施例 ２ 本発明による水溶性塩GluMnの免疫刺激効果を不溶性
塩Al（OH）３の効果と比較した。
用いた治療用組成物（用量／マウス）100μｌには、5
0μｇの抗原と1mgのAl（OH）３が含まれる。
アジュバントを含まないものも投与した。
１組のマウスには、ワクチン接種をしなかった（対
照）。
得られた結果を下記の表IIIにまとめる。
IgG1は、液性応答の指標である。
IgG2は、細胞性応答の指標である。
本発明のアジュバントによって得られた、液性および
細胞性応答は、Al（OH）３のような従来のアジュバント
による応答よりも大きいものである。
実施例 ３ 水溶性塩タイプのアジュバントと油性アジュバント
（表１に示されているMontanide ISA 25）の協調効果を
実証するために、様々な治療用組成物の効果を比較し
た。それらは各々50μｇの抗原を含み、用量は100μｌ
である（用量／マウス）。
得られた結果を下記の表IVにまとめる。
本発明による可溶性塩と油性アジュバントを組み合わ
せると、これらのアジュバントを個々に使用して得られ
る抗体レベルを単に加算したもの以上の抗体レベルを得
ることができる。協調が実証されたといえる。協調は、
少量（0.5mg/ml）のGluMnにおいて、協調がより顕著で
ある。
実施例 ４ 陰イオンの機能的特質の重要性を実証するために、様
々なカルシウム塩の免疫刺激効果を比較した。
各治療用組成物100μｌは、50μｇの抗原、および対
照以外は各組成物のカルシウム濃度が2.7mgになるよう
に0.5mgのカルシウム塩を含む。
抗体は、ワクチン接種から42日後に定量した。
28日目に治療用組成物を反復投与した。抗体は、42日
目に定量した。
得られた結果を表Ｖにまとめる。
これらの試験の中で、CaCl2がきわめて重大な損傷を
引き起こすことが認められた。
実施例 ５ 抗原50μｇを含む、容量100μｌの治療用組成物を、
各々５匹からなる多くのマウスの群に投与した。局所反
応（損傷および肉芽腫）の評価を８日目および35日目に
行った。
得られた結果を、それぞれ表VIとVIIにまとめる。
選択したAl（OH）３濃度は、この塩が最大の免疫応答
をもたらす濃度に相当する。
このAl（OH）３濃度は、上記の実施例で用いられてい
る。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平７−324040（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−154506（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−506521（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/00 - 39/44 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】治療用組成物であって、 （１）１以上の抗原、またはアミノ酸配列を含む化合物
    を生成させる、１以上のインビボジェネレーター、およ
    び （２）１以上のアジュバントであって、該アジュバント
    は１以上の薬学的に許容できる水溶性塩からなり、該塩
    が、アスパラギン酸、５〜７個の炭素原子を含む糖酸、
    およびグリセロリン酸からなる群の中から選択される化
    合物に由来する有機陰イオンと、マンガン、カルシウム
    および亜鉛からなる群の中から選択される２価の金属陽
    イオンとからなるアジュバント を含有してなる治療用組成物。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の治療用組成物であって、
    前記２価の金属陽イオンがマンガンである組成物。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の治療用組成物であって、
    前記糖酸がグルコン酸、フルクトヘプトン酸およびグル
    コヘプトン酸からなる群の中から選ばれる組成物。
  4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれか一つに記載の治療
    用組成物であって、前記薬学的に許容できる塩がグルコ
    ン酸マンガンである治療用組成物。
  5. 【請求項５】１以上の水相および１以上の油相を含むエ
    マルジョン状の、請求項１〜４のいずれか一つに記載の
    治療用組成物であって、該油相がアジュバントからなる
    組成物。
  6. 【請求項６】請求項５に記載の治療用組成物であって、
    前記エマルジョンが、水中油中水型、水中油型またはミ
    クロエマルジョン型である組成物。
  7. 【請求項７】請求項５または６のいずれかに記載の治療
    用組成物であって、前記油性アジュバントを界面活性剤
    と組み合わせた組成物。
  8. 【請求項８】請求項７に記載の治療用組成物であって、
    前記界面活性剤は （ｉ）脂肪酸と糖、ポリエチレングリコール、ソルビト
    ール、グリセロールの縮合によって得られるエステル、
    または親水性を変化させた該エステルの誘導体、および （ii）エトキシ化された植物油 からなる群から選択される組成物。
  9. 【請求項９】請求項５〜８のいずれか一項に記載の治療
    用組成物であって、前記油性アジュバントが自己乳化作
    用を有する油である組成物。
  10. 【請求項１０】請求項９に記載の治療用組成物であっ
    て、前記油性アジュバントが、以下の式のうちの一つに
    相当するエトキシ化された脂肪酸のエステルである組成
    物： ここで、 −R1,R3,R5,R6,R8およびR10は、５〜30個の炭素原子を
    有する、飽和または不飽和で、直鎖または分枝鎖の炭化
    水素鎖を表し、 −R2,R4,R7およびR9は、１〜５個の炭素原子を有する、
    飽和または不飽和で、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を
    表し、 前記化合物のHLB（親水性−疎水性バランス）値が４〜1
    0の間になるような整数であるｋ、ｌ＋ｍ、およびｎ＋
    ｐ＋ｑによって、それぞれ上記の式II、IIIおよびIV中
    のエチレンオキサイド分子の総数が表されている。
  11. 【請求項１１】請求項10に記載の治療用組成物であっ
    て、前記化合物のHLB（親水性−疎水性バランス）値が
    ５〜９の間になるような整数であるｋ、ｌ＋ｍ、および
    ｎ＋ｐ＋ｑによって、それぞれ前記式II、IIIおよびIV
    中のエチレンオキサイド分子の総数が表される組成物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜11のいずれか一つに記載の治
    療用組成物であって、さらに界面活性剤を含み、ミセル
    溶液状である組成物。
  13. 【請求項１３】請求項12に記載の治療用組成物であっ
    て、前記界面活性剤が、 （ｉ）脂肪酸と糖もしくはグリセロールの縮合によって
    得られるエステル、または該エステルの親水性を変化さ
    せたエステル誘導体、または （ii）エトキシル化された植物油 である組成物。
  14. 【請求項１４】感染性疾病の予防用または治療用の組成
    物を調製するための、請求項１〜４のいずれか一つに定
    義した薬学的に許容できる水溶性塩のアジュバントとし
    ての使用。
  15. 【請求項１５】請求項14に記載の使用であって、前記塩
    を油性アジュバント、界面活性剤、および界面活性剤と
    組み合わせたアジュバントからなる群の中から選択する
    化合物と組み合わせる使用。
  16. 【請求項１６】請求項１〜４のいずれか一つに定義した
    薬学的に許容できる水溶性塩のアジュバントとしての使
    用であって、癌または嚢胞性線維症の治療を目的とした
    治療用組成物を調製するための使用。
  17. 【請求項１７】請求項16に記載の使用であって、前記塩
    を油性アジュバント、界面活性剤、および界面活性剤と
    組み合わせたアジュバントからなる群の中から選択され
    る化合物と組み合わせる使用。
  18. 【請求項１８】請求項１〜４のいずれか一つに定義した
    薬学的に許容できる水溶性塩からなるアジュバント、並
    びに油性アジュバント、界面活性剤、および界面活性剤
    と組み合わせたアジュバントからなる群の中から選択さ
    れる１以上の化合物とを具備してなるアジュバント組成
    物。
  19. 【請求項１９】さらに１以上の水相を含む請求項18に記
    載の組成物。
  20. 【請求項２０】エマルジョン状の、請求項19に記載の組
    成物。
  21. 【請求項２１】ミセル溶液状の、請求項20に記載の組成
    物。
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