JP4023738B2 - 遅延引き出し付きタンデム飛行時間型質量分析計および使用方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
（関連出願）
本発明は、参考のため本明細書中に援用する、１９９８年２月６日付出願の米国特許出願第０９／０２０，１４２号の一部継続出願である。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
（発明の分野）
本発明は、概して質量分析計に関し、特にタンデム質量分析計に関する。
【０００３】
【従来の技術】
（発明の背景）
質量分析計は、サンプルを気化してイオン化し、得られたイオンの質量電荷比を決定する。１つの形態の質量分析計は、電場の影響下において、与えられたイオン、すなわちイオン化され気化したサンプルがイオン源から検出器まで移動するために要する時間を測定することにより、イオンの質量電荷比を決定する。与えられた強度の電場においてイオンが検出器に到達するために要する時間は、質量の一次関数であり電荷の逆関数である。この形態の質量分析計は飛行時間型質量分析計と呼ばれる。
【０００４】
最近、特に、比較的不揮発性の生物分子の分析、ならびに高速度、高感度および／または広い質量範囲を必要とする他の適用分野において、飛行時間（ＴＯＦ）型質量分析計が広く受け入れられるようになってきた。マトリクス支援レーザデソープション／イオン化（ＭＡＬＤＩ）および電子スプレー（ＥＳＩ）などの新しいイオン化技術は、気相で完全な分子イオンを生成するようにされ得る、分子の質量範囲を大幅に拡大し、ＴＯＦはこれらの適用分野において独自の利点を有する。例えば米国特許第５，６２５，１８４号および第５，６２７，３６０号に記載の遅延引き出しの最近の開発は、高分解能で精密な質量測定をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦで日常的に使用可能にし、パルス化引き出しによる直交注入は、ＥＳＩ−ＴＯＦに対して同様の性能向上を提供している。
【０００５】
これらの技術は、サンプルの分子量に関して優れたデータを提供するが、分子構造に関してはほとんど情報を提供しない。従来、タンデム質量分析計（ＭＳ−ＭＳ）は、構造情報を提供するために用いられてきた。ＭＳ−ＭＳ装置において、第１の質量分析器が、注目する一次イオン、例えば、特定のサンプルの分子イオンを選択するために用いられる。内部エネルギを増加させることにより、例えばイオンを中性分子と衝突させることにより、そのイオンがフラグメントされる。その後フラグメントイオンのスペクトルが、第２の質量分析器によって分析され、一次イオンの構造はしばしば、フラグメンテーションパターンを解釈することにより決定され得る。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦにおいて、ポストソース分解（ＰＳＤ）として知られる技術が用いられ得るが、フラグメンテーションスペクトルはしばしば弱く、解釈することが困難である。イオンが中性分子と高エネルギ衝突する衝突セルを追加することは、低質量フラグメントイオンの生成を向上させ、ある程度の追加のフラグメンテーションを引き起こす。しかし、そのスペクトルは解釈が困難である。直交ＥＳＩ−ＴＯＦにおいて、フラグメンテーションは、大気圧電子スプレーと排気された質量分析計との間の界面でエネルギ衝突を引き起こすことにより起こるが、今のところ特定の一次イオンを選択する手段はない。
【０００６】
タンデム質量分析法の最も一般的な形態は、一次イオンが第１の四重極により選択され、フラグメントイオンスペクトルが第３の四重極を走査することにより分析される、トリプル四重極である。第２の四重極は典型的には、複数の低エネルギ衝突が起こるのに十分高い圧力および電圧に維持されている。得られたスペクトルは概して、解釈が容易であり、例えば、このようなスペクトルからペプチドのアミノ酸配列を決定する技術が開発されている。最近、第３の四重極が飛行時間型分析器に置きかえられたハイブリッド装置が記載されている。
【０００７】
一次イオンの選択とフラグメントイオンの分析および検出との両方に飛行時間技術を用いるいくつかのアプローチが、これまでに記載されている。例えば、表面誘起解離（ＳＩＤ）を用いた、２つの線形飛行時間型質量分析器を組み込んだタンデム装置が、生成品としてのイオンを生成するために用いられてきた。後に開発されたバージョンにおいて、第２の質量分析器にイオンミラーが追加された。米国特許第５，２０６，５０８号は、線形または反射型分析器を用いたタンデム質量分析計を開示している。このタンデム質量分析計は、互いに異なる質量を有する親イオンの分離を必要とすることなく、各親イオンに関してタンデム質量スペクトルを得ることができる。米国特許第５，２０２，５６３号は、接地された真空ハウジングと、フラグメンテーションチャンバを介して連結された２つの反射型質量分析器と、接地された真空ハウジングに対して電気的に浮遊している飛行チャネルとを含むタンデム飛行時間型質量分析計を開示している。これらのデバイスの適用は概して、比較的小さい分子に限られており、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの配列決定などの生物学的適用に必要な感度および分解能を提供するものはないと考えられる。
【０００８】
タンデム質量分析法によるペプチドの配列決定および構造決定にとって、両方の質量分析器は、注目する質量範囲に亘って、少なくとも単位質量分解能と良好なイオン伝達とを有していなければならない。分子量１０００を超えると、この要件は、高質量範囲を有する２つの二重焦点磁気偏向質量分析計からなるＭＳ−ＭＳシステムによって最も良好に満たされる。これらの装置は最高の質量範囲と質量精度とを提供するが、飛行時間に比べると感度に限度があり、ＭＡＬＤＩおよび電子スプレーなどの最新のイオン化技術による使用には容易に適応可能でない。これらの装置はさらに、非常に複雑であり高価である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、パルス化イオン発生器と、パルス化イオン発生器と連絡するタイミング制御イオンセレクタと、イオンセレクタと連絡するイオンフラグメント器と、フラグメンテーションチャンバと連絡する分析器とを有する、タンデム飛行時間型質量分析計を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
１つの局面において、本発明は、以下：
ａ）所定の質量電荷比範囲のイオンを焦点面上に集束させる、パルス化イオン源と；
ｂ）この焦点面に位置され、このパルス化イオン源からのこの集束されたイオンを受け取るタイミング制御イオンセレクタであって、この所定の質量電荷比範囲のイオンのみがイオンフラグメント器まで移動することを可能にする、タイミング制御イオンセレクタと；
ｃ）このタイミング制御イオンセレクタと連絡するイオンフラグメント器と；
ｄ）このイオンフラグメント器に結合されたタイミング制御パルス化引き出し器であって、この所定のイオンおよびそのフラグメントを加速する、タイミング制御パルス化引き出し器と；
ｅ）このタイミング制御パルス化引き出し器と連絡する飛行時間分析器であって、この予め選択されたイオンおよびそのフラグメントの質量電荷比を決定する、飛行時間分析器と；
を備える、タンデム飛行時間型質量分析計を提供する。
【００１１】
１つの実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御パルス化引き出し器は、実質的に電場を有さない領域によって上記イオンフラグメント器に結合されており、この電場を有さない領域は、このイオンフラグメント器中の衝突によって励起されたイオンがフラグメンテーションを実質的に完了することを可能にし得る。
【００１２】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記実質的に電場を有さない領域内に位置されたイオンガイドをさらに備え得る。
【００１３】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはガイドワイヤを包含し得る。
【００１４】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、この複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、この複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加され得る。
【００１５】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含し得る。
【００１６】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器と上記タイミング制御パルス化引き出し器との間に位置されたグリッドをさらに備え、このグリッドは上記実質的に電場を有さない領域を生成するようにバイアスされている。
【００１７】
１つの実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御イオンセレクタは、ドリフト管およびタイミング制御イオンデフレクタを包含し得る。
【００１８】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記ドリフト管はイオンガイドを含み得る。
【００１９】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはガイドワイヤを包含し得る。
【００２０】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、この複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、この複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加され得る。
【００２１】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含し得る。
【００２２】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御イオンデフレクタは、電位差が印加される１対の偏向電極を包含し、この電位は、上記選択された質量電荷比範囲内のイオンがこの電極間を通過する時間区間中以外において、イオンが上記イオンフラグメント器に到達することを防ぎ得る。
【００２３】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御イオンデフレクタは２対の偏向電極を包含し、低い質量電荷比のイオンが上記イオンフラグメント器に到達することを防ぐための電位差が第１の偏向電極対に印加され、高い質量電荷比のイオンがこのイオンフラグメント器に到達することを防ぐための電位差が第２の偏向電極対に印加され得る。
【００２４】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記パルス化イオン源は、遅延引き出しマトリックス支援レーザデソープション／イオン化（ＭＡＬＤＩ）イオン源を包含し得る。
【００２５】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記パルス化イオン源は、電場を有さない領域中にイオンを注入するインジェクタおよび、注入方向に対して直交方向にこのイオンを引き出すパルス化イオン引き出し器を包含し得る。
【００２６】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器に入る上記イオンのエネルギーは、このイオンフラグメント器に電位を印加することにより制御され得る。
【００２７】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器は、イオンが中性分子と衝突させられる衝突セルを包含し得る。
【００２８】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器は、イオンに光子ビームが照射される光解離セルを包含し得る。
【００２９】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器は、イオンが固体または液体表面に衝突する表面解離手段を包含し得る。
【００３０】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記質量分析器は、上記タイミング制御パルス化引き出し器をイオン検出器に結合するドリフト管を備え得る。
【００３１】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記ドリフト管は、イオン伝達効率を増加させるためのイオンガイドを含み得る。
【００３２】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、この複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、この複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加され得る。
【００３３】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含し得る。
【００３４】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記ドリフト管と上記検出器との間にイオンミラーが設けられ得る。
【００３５】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御パルス化引き出し器は、上記質量分析器のための遅延引き出しイオン源を包含することにより、各質量電荷比のイオンが、上記イオンフラグメント器から出射したときの速度に関わらず、狭い時間間隔内で上記検出器に到達するように、イオンが時間的に集束され得る。
【００３６】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記パルス化源、上記タイミング制御イオンセレクタ、および上記イオンフラグメント器は、同じ真空ハウジング中に納められている。
【００３７】
別の局面において、本発明は、以下：
ａ）対象サンプルからイオンパルスを生成する工程と；
ｂ）このパルスからの所定の質量電荷比範囲を有するイオンを、イオンセレクタ内に集束させる工程と；
ｃ）このイオンセレクタを活性化することにより、この所定の質量電荷比範囲を有するこの集束されたイオンを選択する工程と；
ｄ）この選択されたイオンを励起することにより、このイオンをフラグメントする工程と；
ｅ）飛行時間型質量分析を用いてこのフラグメントイオンを分析する工程と；
を包含する、高性能タンデム質量分析方法を提供する。
【００３８】
１つの実施態様において、本発明の質量分析計は、上記飛行時間型質量分析を用いて上記フラグメントイオンを分析する工程は、遅延引き出し飛行時間型質量分析を用いてこのフラグメントイオンを分析する工程を包含し得る。
【００３９】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、ほぼ電場を有さない領域を通って上記励起されたイオンを通過させることにより、この励起されたイオンがそこにおいてフラグメンテーションを実質的に完了することを可能にする工程をさらに包含し得る。
【００４０】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記選択されたイオンを励起する工程は、イオンを中性ガス分子に衝突させることを包含し得る。
【００４１】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンパルスを生成する工程は、電子スプレー、気圧支援電子スプレー、化学的イオン化、ＭＡＬＤＩ、およびＩＣＰからなる群より選択された方法を包含し得る。
【００４２】
さらに別の局面において、本発明は、以下：
ａ）パルス化イオン源と；
ｂ）このパルス化イオン源からイオンを受け取るように位置されたタイミング制御イオンセレクタであって、所定の質量電荷比範囲のイオンのみがイオンフラグメント器まで移動することを可能にする、タイミング制御イオンセレクタと；
ｃ）このタイミング制御イオンセレクタと連絡するイオンフラグメント器と；
ｄ）実質的に電場を有さない領域によってこのイオンフラグメント器に結合されたタイミング制御パルス化引き出し器であって、この所定のイオンおよびそのフラグメントを加速する、タイミング制御パルス化引き出し器と；
ｅ）このタイミング制御パルス化引き出し器と連絡する飛行時間分析器であって、この予め選択されたイオンおよびそのフラグメントの質量電荷比を決定する、飛行時間分析器と；
を備える、タンデム飛行時間型質量分析計を提供する。
【００４３】
１つの実施態様において、本発明の質量分析計は、上記実質的に電場を有さない領域は、上記イオンフラグメント器中の衝突によって励起されたイオンがフラグメンテーションを実質的に完了することを可能にし得る。
【００４４】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器と上記タイミング制御パルス化引き出し器との間に位置されたグリッドをさらに備え、このグリッドは上記実質的に電場を有さない領域を生成するようにバイアスされている。
【００４５】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御イオンセレクタは、ドリフト管およびタイミング制御イオンデフレクタを包含し得る。
【００４６】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記パルス化イオン源は、電場を有さない領域中にイオンを注入するインジェクタおよび、注入方向に対して直交方向にこのイオンを引き出すパルス化イオン引き出し器を包含し得る。
【００４７】
【発明の実施の形態】
（発明の要旨）
本発明は、（１）イオン生成器と、（２）イオン生成器と連絡するタイミング制御イオンセレクタと、（３）イオンセレクタと連絡するイオンフラグメンテーションチャンバと、（４）フラグメンテーションチャンバと連絡する分析器とを含むタンデム飛行時間型質量分析計に関する。一実施形態において、イオン生成器は、イオンの速度が質量電荷比に依存するようにイオンが加速される、パルス化イオン源を含む。パルス化イオン源は、レーザデソープションイオン化またはパルス化電子スプレー源を含む。別の実施形態において、イオン生成器は、連続電子スプレー、電子インパクト、誘起結合プラズマ、または化学的イオン化源などの連続イオン化源を含む。この実施形態において、イオンは、ドリフト空間内のイオンの移動方向に実質的に直交する方向で、パルス化イオン源に注入される。イオンは、パルス化イオンビームに変換され、周期的に電圧パルスを印加することによってドリフト空間方向に加速される。
【００４８】
一実施形態において、タイミング制御イオンセレクタは、一端にパルス化イオン生成器に連結されたフィールドフリーのドリフト空間を含み、他端でパルス化イオンデフレクタに連結されている。ドリフト空間は、イオン伝達を向上させるためにイオンビームをドリフト空間の中央近傍に閉じ込めるビームガイドを含み得る。パルス化イオンデフレクタは、選択された質量電荷比範囲内のイオンのみが、イオンフラグメンテーションチャンバを介して伝達されることを可能にする。一実施形態において、分析器が、飛行時間型質量分析計であり、フラグメンテーションチャンバが、イオンのフラグメンテーションを引き起こし、かつ、引き出しを遅延させるように設計された衝突セルである。別の実施形態において、分析器がイオンミラーを含む。
【００４９】
本発明の特徴は、フラグメントイオンを生成するためだけでなく、飛行時間型質量分析計によるフラグメントイオンの分析のための遅延引き出しイオン源として作用するためにも、フラグメンテーションチャンバを用いることである。このことは、フラグメントイオンの高分解能飛行時間型質量スペクトルが、単一の収集で質量範囲全体に亘って記録されることを可能にする。本発明の別の特徴は、衝突セルと加速領域との間のフィールドフリーの領域を生成するグリッドの追加である。フィールドフリーの領域は、衝突セル内での衝突によって励起されたイオンにフラグメンテーションを完了するための時間を与える。
【００５０】
本発明はさらに、高分解能、高精度、および高感度でフラグメント質量スペクトルを測定することに関する。一実施形態において、方法は、（１）パルス化イオン源を生成する工程と、（２）特定の範囲の質量電荷比のイオンを選択する工程と、（３）イオンをフラグメントする工程と、（４）遅延引き出し飛行時間型質量分析法を用いてフラグメントイオンを分析する工程とを含む。一実施形態において、パルス化イオン源を生成する工程は、ＭＡＬＤＩによって行われる。一実施形態において、イオンをフラグメントする工程は、イオンを気体の分子と衝突させることによって行われる。一実施形態において、イオンをフラグメントする工程は、イオンを励起させ、その後励起したイオンをほぼフィールドフリーの領域を通過させることにより、励起したイオンに、実質的にフラグメンテーションを完了するために十分な時間を与える工程を含む。
【００５１】
本発明による高性能タンデム質量分析法は、一次イオンの選択を含む。パルス化イオン生成器を制御するパラメータは、注目する一次イオンがパルス化イオンデフレクタにおいて最小ピーク幅に集束するように、調整される。デフレクタは、選択されたイオンが伝達されることを可能にするが、すべての他のイオンは偏向され従って伝達されない。選択されたイオンは所定量だけ減速され得る。選択されたイオンは、衝突セルに入り、そこで中性分子との衝突により励起されて解離する。フラグメントイオンおよび残りのすべての選択されたイオンは、衝突セルを出て、セルと、セルとほぼ同一の電位に維持されているグリッドプレートとの間のほぼフィールドフリーの領域に向かう。この時点でのイオンパケットは、すべてのイオンが、速度および位置では多少のばらつきがあるが、ほぼ同一の平均速度を有しているという点で、ＭＡＬＤＩによって最初に生成されたものに酷似している。
【００５２】
イオンがグリッドプレート内のアパーチャを通過してから短い遅延期間の後に、所定振幅の加速パルスが、グリッドプレートに印加される。生成品としてのイオンのスペクトルは記録され得、正確な質量が決定され得る。理論によると、伝達効率の損失を最小限に抑えながら、一次イオン選択のための３０００に近い分解能が達成可能である。フラグメントイオンの理論的分解能は、質量２０００まではフラグメント質量の少なくとも１０倍である。
【００５３】
従って，本発明の目的は、高性能ＭＳ−ＭＳ装置、および一次イオン選択とフラグメントイオン決定との両方のための飛行時間技術を用いた方法を提供することである。本発明は、ＭＡＬＤＩおよび電子スプレーなどのいずれのパルス化または連続イオン化源にも適用可能である。本発明は、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよびオリゴ糖などの生物学的サンプルに関する配列および構造情報を提供するために特に有用である。
【００５４】
（発明の詳細な説明）
本発明を特に添付の請求の範囲に照らして説明する。本発明の上記および他の利点は、添付の図面と共に以下の記載を参照することにより、よりよく理解され得る。
【００５５】
簡単な概略説明として、図１を参照して、本発明の遅延引き出しを用いるタンデム飛行時間型質量分析計１０は、以下を含む。すなわち、（１）パルス化イオン生成器１２、（２）パルス化イオン生成器１２と連絡するタイミング制御イオンセレクタ１４、（３）タイミング制御イオンセレクタ１４と連絡するイオンフラグメント器またはフラグメンテーションチャンバ１８、そして（４）イオン分析器２４である。動作中、分析対象サンプルは、パルス化イオン生成器１２によりイオン化される。調査対象イオンは、タイミング制御イオンセレクタ１４により選択され、フラグメンテーションチャンバ１８に渡される。ここで、選択されたイオンはフラグメントされ、分析器２４に渡される。フラグメンテーションチャンバ１８は、分析器２４の遅延引き出し源として機能するよう設計されている。
【００５６】
さらに詳細に、図２Ａを参照して、遅延引き出しを用いるタンデム飛行時間型質量分析計１０の１つの実施形態は、パルス化イオン生成器１２を含む。パルス化イオン生成器は、レーザ２７およびソース引き出しグリッド３６を含む。タイミング制御イオンセレクタ１４は、イオン生成器１２と連絡している。イオンセレクタ１４は、電場を有さないドリフト管１６およびパルス化イオンデフレクタ５２を含む。電場を有さないドリフト管１６は、図７に関連して示されるようにイオンガイドを含んでもよい。
【００５７】
イオンフラグメンテーションチャンバ１８は、イオンセレクタ１４と連絡している。図２Ａに示されるイオンフラグメンテーションチャンバは、衝突セル４４を含む。しかしながら、フラグメンテーションチャンバ１８は、光解離チャンバまたは表面誘起解離チャンバのような、対象分野において公知の他のあらゆるタイプのフラグメンテーションチャンバであってもよい。パルス化イオンデフレクタ５２への入口における小さなアパーチャ５４は、イオンビームをフラグメンテーションチャンバ１８へ自由に通過させるが、中性ガスの流れは制限する。フラグメンテーションチャンバ１８は、イオン分析器２４と連絡している。フラグメンテーションチャンバ１８の出口における小さなアパーチャ５８は、イオンビームを自由に通過させるが、中性ガスの流れは制限する。
【００５８】
１つの実施形態において、グリッドプレート５３は、衝突セル４４に隣接して配置され、電場を有さない領域５７を形成するようにバイアスされる。電場を有さない領域５７は、図２Ａにおいて四角で示し、関連する図７においてさらに詳細に説明するイオンガイド５７’を含んでもよい。フラグメント器引き出しグリッド５６は、グリッドプレート５３および分析器２４への入口５８に隣接して配置される。別の実施形態において、グリッドプレート５３が排除され、フラグメント器引き出しグリッド５６は、出口アパーチャに直接隣接して配置される。この実施形態は、フラグメンテーションが衝突セル４４内で実質的に完了する測定において用いられる。分析器２４は、イオンミラー６４と連絡している第２の電場を有さないドリフト管１６’を含む。第２の電場を有さないドリフト管１６’は、図７に関連して示すようにイオンガイドを含んでもよい。反射イオンを受け取るように検出器６８が配置される。
【００５９】
パルス化イオン生成器１２およびドリフト管１６は、ガス放出口２２を通じて真空ポンプ（図示せず）に接続される真空ハウジング２０に封入されている。また、フラグメンテーションチャンバ１８およびパルス化イオンデフレクタ５２も、ガス放出口４８を介して真空ポンプ（図示せず）に接続される真空ハウジング１９に封入されている。同様に、分析器２４は、ガス放出口２８を介して真空ポンプ（図示せず）に接続される真空ハウジング２６に封入されている。真空ポンプは、イオンと中性分子との衝突が起こり難くなるように、真空ハウジング２０、１９および２６内の中性ガスのバックグランド圧力を十分に低く維持する。
【００６０】
動作中、分析対象サンプル３２は、イオンのパルスを生成するパルス化イオン生成器１２によりイオン化される。１つの実施形態において、パルス化イオン生成器１２は、マトリックス支援レーザデソープション／イオン化（ＭＡＬＤＩ）を用いる。この実施形態において、レーザビーム２７’は、入射レーザビーム２８の波長を選択的に吸収可能なマトリックスと混合されたサンプル３２を有するサンプル板に衝突する。
【００６１】
イオン化から所定の時間後に、サンプル３２とソース引き出しグリッド３６との間、およびソース引き出しグリッド３６とドリフト管１６との間に放出電位を印加することにより、イオンを加速する。１つの実施形態において、ドリフト管１６は接地電位にある。この加速の後、イオンは、その電荷質量比の平方根にほぼ比例した速度で、ドリフト管１６を移動する。すなわち、イオンは重いほどゆっくりと移動する。従って、質量の大きいイオンは、質量の小さいイオンよりもよりゆっくりと移動するので、イオンは、ドリフト管１６内でその質量電荷比に応じて分離する。
【００６２】
パルス化イオンデフレクタ５２は、イオン化から所定の時間後に、ある時間窓だけ開く。これにより、パルス化イオンデフレクタ５２が衝突セル４４へのアクセスを可能としている間の所定の時間窓内にパルス化イオンデフレクタ５２に達する選択された質量電荷比のイオンのみが伝達される。従って、パルス化イオンデフレクタ５２により、選択された質量電荷比を有する所定のイオンのみが、衝突セル４４に入ることができる。質量がより大きいまたは小さいその他のイオンは阻止される。
【００６３】
衝突セル４４に入る選択されたイオンは、吸入口４０を通じて流入する中性ガスと衝突する。これらの衝突が、イオンのフラグメントを引き起こす。衝突のエネルギーは、サンプル３２と衝突セル４４との間の印加電位差に比例する。１つの実施形態において、衝突セル４４における中性ガスの圧力は約１０−３Ｔｏｒｒに維持され、衝突セル４４の周囲の空間における圧力は約１０−５Ｔｏｒｒに維持されている。イオン入口アパーチャ４６およびイオン出口アパーチャ５０を介して衝突セル４４からのガス拡散は、ガス放出口４８に接続された真空ポンプ（図示せず）により促進される。別の実施形態においては、ガス吸入口４０に高速パルス化バルブ（図示せず）が配置され、これによりイオンがフラグメンテーションチャンバ１８に達する間は、中性ガスの高圧パルスを生成し、それ以外の間は、フラグメンテーションチャンバ１８を真空状態に保つ。中性ガスは、ヘリウム、空気、窒素、アルゴン、クリプトンまたはキセノンのような任意の中性ガスであり得る。
【００６４】
１つの実施形態において、フラグメントイオンがグリッドプレート５３内のアパーチャ５０’を通過し、グリッドプレート５３とフラグメント器引き出しグリッド５６との間のほぼ電場を有さないの領域５９に入るまで、グリッドプレート５３およびフラグメント器引き出しグリッド５６は、衝突セル４４と実質的に同じ電位にてバイアスされる。イオンがグリッドプレート５３を通過してから所定の時間後に、グリッドプレート５３上の電位が高電圧へと急速に切り換えられ、これによりイオンは加速される。加速されたイオンは、分析器２４への入口５８を通過し、第２の電場を有さないドリフト管１６’に入り、イオンミラー６４に入り、そして反射イオンを受け取るように配置された検出器６８へと進む。
【００６５】
グリッドプレート５３上の電位が切り換えられた時から、検出器６８によるイオンの検出までの、イオンフラグメントの飛行時間が測定される。測定された時間から、イオンフラグメントの質量電荷比が、決定される。フラグメンテーションチャンバ１８がイオンフラグメントの遅延引き出しソースとして機能するように動作パラメータを正しく選択することで、質量電荷比を非常に高い分解能にて決定することができる。動作パラメータは、以下を含む。すなわち、（１）グリッドプレート５３内のアパーチャ５０’を通じてのフラグメントイオンの通過と、グリッドプレート５３への加速電位の印加との間における遅延、および（２）グリッドプレート５３とフラグメント器引き出しグリッド５６との間における引き出し電界の大きさ、である。
【００６６】
別の実施形態においては、グリッド５３は用いられないか、または存在しない。この実施形態は、衝突セル４４内でフラグメンテーションが実質的に完了する測定において用いられる。この実施形態において、フラグメント器引き出しグリッド５６は、衝突セル４４と実質的に同じ電位にてバイアスされる。イオンが衝突セル４４を出てから所定の時間後に、衝突セル４４への高電圧接続が、第２の高電圧供給（図示せず）へと急速に切り換えられ、これにより、イオンは加速される。加速されたイオンは、分析器２４への入口５８を通過し、第２の電場を有さないドリフト管１６’に入り、イオンミラー６４に入り、そして反射イオンを受け取るように配置された検出器６８へと進む。
【００６７】
衝突セル４４上の電位が切り換えられた時から、検出器６８によるイオンの検出までの、イオンフラグメントの飛行時間が測定される。イオンフラグメントの質量電荷比は、測定された時間から決定される。フラグメンテーションチャンバ１８がイオンフラグメントの遅延引き出しソースとして機能するように動作パラメータを正しく選択することで、質量電荷比を非常に高い分解能にて決定することができる。動作パラメータは、以下を含む。すなわち、（１）高電圧が第２の高電圧に急速に切り換えられる前に、イオンが衝突セル４４を出てから所定の時間後、および（２）衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間における引き出し電界の大きさ、である。
【００６８】
図２Ｂは、図２Ａに示すタンデム質量分析計の実施形態の各部分においてイオンが経る電位を示す。電圧７０がサンプル３２に印加され、電圧７１が引き出しグリッド３６に印加される。電圧７１は、電圧７２とほぼ等しい。レーザービーム２８がサンプル３２に衝突するのに応答して、イオンのパルスが形成され、サンプル３２と引き出しグリッド３６との間にある実質的に電場を有さないの空間６１内に放出される。イオンは、その質量電荷比とほぼ無関係な特徴的な速度分布で、サンプル３２から放出される。イオンが、サンプル３２と引き出しグリッド３６との間のほぼ電場を有さないの空間６１内をドリフトするに従い、イオンは空間的に分布し、より速いイオンは引き出しグリッド３６に近くなり、そしてより遅いイオンはサンプル３２に近くなる。イオン化から所定の時間後に、サンプル３２に印加された電圧は、より高い電圧７２へと急速に切り換えられ、これにより、サンプル３２と引き出しグリッド３６との間に電界を確立する。サンプル３２と引き出しグリッド３６との間の電界により、サンプル３２に最も近くて初期的により遅いイオンが、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受ける。
【００６９】
ドリフト管１６が、引き出しグリッド３６よりも低い電位７３にあるため、引き出しグリッドとドリフト管との間に第２の電界が確立される。１つの実施形態において、電圧７３は、接地電位にある。これにより、イオンは、第２の電界によりさらに加速される。電圧７１および７２、ならびにイオンパルスの形成と引き出し電圧７２のスイッチングとの間の時間遅延を適切に選択することにより、８１の初期的により遅いイオンは、８２の初期的により速いイオンよりも加速されるため、初期的により遅いイオンは、最終的に選択集束点８３にて、初期的により速いイオンを追い抜く。選択集束点８３としては、パルス化イオンデフレクタ５２、衝突セル４４、またはイオン行路沿いのその他の任意の点が選ばれ得る。
【００７０】
ＭＡＬＤＩによるイオン生成における典型的な速度分布の場合、ある特定の質量電荷比のイオンが、選択集束点８３に到達する時間の総時間幅は、典型的には約１ナノ秒以下である。選択集束点８３が、パルス化イオンデフレクタ５２と同じ位置に選択された場合、パルス化イオンデフレクタ５２のゲートは、選択された質量電荷比のイオンの到達時間に対応する短い時間間隔で開けられ、これ以外の時間は、他のすべてのイオンを阻止するために閉じられる。本発明の遅延引き出しは、イオンパケットの時間幅を非常に小さくすることが可能なことから、イオン選択の分解能が、パルス化イオンデフレクタ５２の特性によってしか制限されないため、有利である。従って、高分解能のイオン選択が可能である。対照的に、継続的な引き出しを用いた場合には、すべてのイオンが電界から同一の加速を受け、速度集束は起こらない。これにより、特定の質量電荷比のイオンパケットの時間幅は、サンプルから行路沿いの任意の点へのイオンの移動時間に比例して拡大し、イオン選択の分解能は非常に高くはなり得ない。
【００７１】
動作中、パルス化イオンデフレクタ５２は、選択された質量電荷比のイオンが到達するまでの間、質量の小さいイオンを偏向する横電界を確立する。選択された質量電荷比のイオンが到達すると、横電界は急速にゼロへと下げられため、選択されたイオンは通過可能となる。選択されたイオンの通過後、横電界は元に戻り、より質量の大きいあらゆるイオンは偏向される。選択されたイオンは、フラグメンテーションチャンバ１８内へ偏向されずに伝達される。
【００７２】
イオンが、入口アパーチャ４６を通って衝突セル４４に入る前に、イオンの運動エネルギーを下げるために電圧７４が衝突セル４４に印加され得る。衝突セル４４内のイオンのエネルギーは、電圧７４およびイオンの初速度と関連する運動エネルギーに対する初期電位８１または８２により決定される。衝突セル４４内でイオンが中性分子と衝突する際のエネルギーは、電圧７４を変えることで多様にすることができる。
【００７３】
衝突セル４４内でイオンが中性分子と衝突する際、イオンの運動エネルギーの一部は、イオンがフラグメントするのに十分な内部エネルギーに変換され得る。衝突セル４４内における衝突により、エネルギーを与えられたイオンおよびフラグメントは、幾分遅い速度にて衝突セル４４内を移動し続け、依然短い時間間隔内で、遅延引き出しおよび衝突により変更された初速度分布に対応する速度分布にて、出口アパーチャ５０を通って最終的に出てくる。
【００７４】
１つの実施形態において、グリッドプレート５３に印加された電圧７４、およびフラグメント器引き出しグリッド５６に印加された電圧７５が等しくあるため、衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間に電場を有さない領域を形成する。電場を有さない領域内をイオンがドリフトするに従い、イオンは空間的に分布し、より速いイオンはフラグメント器引き出しグリッド５６に近くなり、そしてより遅いイオンはグリッドプレート５３に近くなる。
【００７５】
所定の時間遅延の後、グリッドプレート５３に印加された電圧は、より高い電圧７６へと急速に切り換えられ、これにより、グリッドプレート５３とフラグメント器引き出しグリッド５６との間に電界が確立される。その結果、初期的により遅いイオンは、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受ける。１つの実施形態において、グリッドプレート５３および衝突セル４４は、その両方が同時に切り換えられるように電気的に接続されている。別の実施形態において、衝突セル４４に印加される電圧は一定であり、グリッドプレート５３に印加される電圧のみが切り換えられる。
【００７６】
別の実施形態において、グリッドプレート５３は用いられないか、または存在しない。この実施形態は、フラグメンテーションが衝突セル４４内で実質的に完了する測定において用いられる。この実施形態では、衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間に電場を有さない領域はない。所定の時間遅延の後、衝突セル４４に印加された電圧は、より高い電圧７６へと急速に切り換えられ、これにより、衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間に電界を確立する。その結果、初期的により遅いイオンは、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受ける。
【００７７】
イオンは、フラグメント器引き出しグリッド５６とドリフト管１６’との間の電界内でさらに加速される。１つの実施形態において、電圧７７は、接地電位にあってもよい。電圧７６および７４、ならびに衝突セル４４の切り換え時間を適切に選択することで、８４の初期的により遅いイオンは十分に加速され、８５の初期的により速いイオンを選択集束点８９にて追い抜く。
【００７８】
１つの実施形態において、この集束点は、分析器２４への入口５８、あるいはその付近に選択される。この実施形態において、イオンは、第２の電場を有さない領域１６’を移動し、イオンミラー６４に入る。イオンミラー６４内において、イオンは、電圧７９で反射され、最終的に検出器６８に衝突する。ドリフト管１６’の所定の長さおよびミラー６４の長さに対して、電圧７８は、検出器６８にてイオンを時間的に再集束するように調整可能である。このように、フラグメンテーションチャンバ１８は、分析器２４の遅延引き出し源としての役割を果たし、フラグメントイオンの高分解能スペクトルが測定可能となる。
【００７９】
図３は、図２におけるフラグメンテーションチャンバ１８の１つの実施形態の模式図である。衝突セル４４は、衝突セル４４内にガスを導入するガス吸入口４０、および衝突セル４４から外へとガスを拡散する（矢印Ｄ）入口アパーチャ４６および出口アパーチャ５０をそれぞれ含む。これらのアパーチャ４６および５０は、衝突セル４４内に外部の電界が侵入するのを回避するために、透明度の高いグリッド４７で覆われてもよい。外部に拡散するガスは、フラグメンテーションチャンバ１８のガス放出口４８（図２）に取り付けられた真空ポンプにより引き出される。１つの実施形態において、均一な電界が、衝突セル４４とフラグメンテーションチャンバ１８への入口アパーチャ５１との間、ならびにフラグメント器引き出しグリッド５６と分析器２４への入口アパーチャ５８との間に確立される。
【００８０】
高電圧電源９２は、引き出しグリッド５６および抵抗型分圧器５３’に接続されている。分圧器５３’は、電気的に絶縁した保護環５５に取り付けられている。保護環５５は、引き出しグリッド５６と分析器２４への入口アパーチャ５８との間、ならびに衝突セル４４とフラグメンテーションチャンバ１８への入口アパーチャ５１との間の空間に、均一間隔で置かれている。分圧器５３’は、これらの空間にほぼ均一の電界を提供するように調整されている。高電圧電源９０は、衝突セル４４に電気的に接続され、電圧７４（図２Ｂ）に設定されている。グリッドプレート５３上の電圧は、スイッチ８０により設定される。スイッチ８０は、電圧７４に設定された高電圧電源９０、および電圧７６に設定された高電圧電源９１のそれぞれ（図２Ｂ）と電気的に連絡している。
【００８１】
スイッチ８０は、遅延発生器８７からの信号により制御される。遅延発生器８７は、制御器（図示せず）から受け取ったスタート信号に応答して、制御信号をスイッチ８０に供給する。制御器は、１つの実施形態においては、デジタルコンピュータである。スイッチ８０が、グリッドプレート５３への高電圧接続を高電圧電源９０により生じる電圧７４から、高電圧電源９１により生じる電圧７６へと切り換えるために起動される直前に、選択された質量電荷比のイオンが、グリッドプレート５３におけるアパーチャ５０’を通過できるように遅延が設定される。
【００８２】
同様に図４を参照して、１つの実施形態において、パルス化イオンデフレクタ５２は、透明度の高いグリッドで覆われたアパーチャ５１と５４との間に配置される、２つの直列デフレクタ１００および１０２を含む。アパーチャ５４はまた、ドリフト管１６の出口アパーチャとして機能し、アパーチャ５１もまた、フラグメンテーションチャンバ１８への入口アパーチャ５１として機能する。グリッド状のアパーチャ５１および５４は、デフレクタ１００および１０２により形成された電界が、パルス化イオンデフレクタ５２より先へと伝搬することを回避する。デフレクタ１００および１０２は、電気的破壊を引き起こすことなく、できる限りアパーチャ５１および５４上のグリッド面の近くに配置される。
【００８３】
１つの実施形態において、サンプル３２に最も近いデフレクタ１００は、デフレクタ１００の電極１０１Ａと１０１Ｂがこれらの電極間に電位差を有する、通常閉（ＮＣ）または充電状態の構成で動作される。第２のデフレクタ１０２は、電極１０５Ａと１０５Ｂとの間に電圧差がない、通常開（ＮＯ）または放電状態の構成により動作される。イオンの生成と、デフレクタ１００における所望の質量電荷比のイオンの到達時間との間の遅延を正しく選択することにより、入口電極１０１Ａおよび１０１Ｂは、所望のイオンのみがデフレクタ１００に達するように開くため、非充電状態にされ得る。その一方で、第２のデフレクタ１０２の電極１０５Ａおよび１０５Ｂは、対象イオンがデフレクタ１０２を通過する直後に閉じられるように非充電状態される。この方法にて、質量の小さいイオンは、第１のデフレクタ１００により阻止され、質量の大きいイオンは、第２のデフレクタ１０２により阻止される。イオンは、臨界アパーチャからそれるような、十分に大きな角度で偏向されることにより、阻止される。様々な実施形態において（例えば、図２）、臨界アパーチャは、衝突セル４４への入口アパーチャ４６、分析器２４または検出器６８（最小の偏向角度を有する方）への入口アパーチャ５８と一致し得る。
【００８４】
電界におけるイオンの運動方程式により、イオン行路沿いにおける任意の２つの点の間のあらゆるイオンの飛行時間を正確に計算することができる。図２Ａおよび図２Ｂに示される１つの実施形態において用いられたような均一の電界の場合、これらの方程式は、特に正確に計算することができ、電圧、距離、および初速度が正確に知られている条件においては、２つの点の間のあらゆるイオンの飛行時間を正確に計算することができる。具体的には、イオンが均一加速電界を横断する時間は、以下の方程式で示される。
【００８５】
ｔ＝（ｖ２−ｖ１）／ａ
式中、ｖ２は加速後の最終速度、ｖ１は加速前の初速度、そしてｔはイオンが電界内で過ごす時間を示す。加速度は、以下の方程式で示される。
【００８６】
ａ＝ｚ（Ｖ１−Ｖ２）／ｍｄ
式中、ｚはイオンの電荷、ｍはそのイオンの質量、Ｖ１およびＶ２は印加電圧、そしてｄは電界の全長を示す。電場を有さない空間において、加速度はゼロであり、以下の式で示される。
ｔ＝Ｄ／ｖ
式中、Ｄは、電場を有さない空間の全長、ｖはイオンの速度を示す。
【００８７】
保存系（すなわち、摩擦損失がない場合）において、運動エネルギーおよび位置エネルギーの総和は一定である。電界における荷電粒子の運動は、以下の式で示される。
Ｔ２−Ｔ１＝ｚ（Ｖ１−Ｖ２）
式中、運動エネルギーＴ＝ｍｖ２／２である。この式をＶについて解くことによって、任意の点における荷電粒子の速度の明確な式を示し得る。
【００８８】
一連の均一な電界を移動するイオンに対して、上記の方程式は、イオンの質量、電荷、電位、距離と、初期の位置および速度との関数として飛行時間を正確に提供する。距離がメートルで、電位がボルトで、質量がｋｇで、電荷がクーロンで、そして時間が秒で表されるＳＩ系が用いられる場合、さらなる定数は必要ない。
【００８９】
場合によっては、すべてのパラメータは、先験的に十分な正確さで知られないこともあり、そのような場合は、計算された飛行時間の補正を経験的に決定する必要もあり得る。
【００９０】
いかなる場合においても、任意に選択された質量電荷比のイオンの飛行時間は、十分な正確さで決定でき、これにより、パルス化イオン生成器１２におけるイオンの生成と、タイミング制御イオンセレクタ１４におけるイオンの選択、または衝突セル４４からのイオンのパルス引き出しとの間に必要とされる時間遅延を正確に決定することが可能となる。
【００９１】
同様に図５を参照して、１つの実施形態において、４チャネル遅延発生器１６２は、スタートパルス１５０により開始される。スタートパルス１５０は、パルス化イオン生成器１２におけるイオンの生成と同期している。１つの実施形態において、スタートパルスは、レーザビーム２８からの光のパルスを検出することにより生成される。第１の遅延期間の後、パルス１５１が遅延発生器１６２により生成される。遅延発生器１６２は、電圧７０および７２をそれぞれ供給する電圧源と連絡しているスイッチ１５５をオンにする。
パルス１５１を受け取る前、スイッチ１５５は、電圧７０の供給源をサンプル３２へと接続する位置１６０にある。パルス１５１を受け取ると、スイッチ１５５は、電圧７２の電圧源をサンプル３２へと接続する位置１６１に急速に移動する。第１の遅延は、パルス化イオン生成器１２により生成された選択された質量電荷比のイオンが、選択点（例えばパルス化イオンデフレクタ５２）において、時間的に集束するように選択される。
【００９２】
第２の遅延期間の後、スイッチ１５６および１５７をトリガするパルス１５２が生成される。パルス１５２を受け取る前、スイッチ１５６は電圧源１２０を偏向板１０１Ａに接続し、スイッチ１５７は電圧源１２１を偏向板１０１Ｂに接続する。パルス１５２を受け取ると、スイッチ１５６および１５７は、急速に動いて偏向板１０１Ａおよび１０１Ｂの両方を接地に接続する。
【００９３】
同様に、スイッチ１５８および１５９は、初期的には電極１０５Ａおよび１０Ｂを接地接続し、そして第３の遅延期間の後に起こる遅延パルス１５３に応答して、電極１０５Ａおよび１０５Ｂを電圧源１２２および１２３にそれぞれ接続する。１つの実施形態において、電圧源１２０および１２２は等しい電圧を供給し、電圧源１２１および１２３は、電圧源１２０より供給される電圧と大きさが等しく符号は反対である電圧源を供給する。第２の遅延期間は、パルスイオン偏向器５２の入口アパーチャ５４、またはその付近に選択された質量電荷比のイオンが到達することに対応するように選択される。そして、第３の遅延期間は、パルスイオン偏向器５２の出口アパーチャ５１、またはその付近に選択された質量電荷比のイオンが到達することに対応するように選択される。
【００９４】
第４の遅延期間の後、スイッチ７９をトリガするパルス１５４が生成される。パルス１５４を受け取る前、スイッチ７９は、電圧源供給電圧７４をグリッド板５３に接続する。そして、パルス１５４を受け取ると、スイッチ７９は、電圧源供給電圧７６をグリッド板５３に接続するために急速に切り換える。第４の遅延期間は、グリッド板５３のアパーチャ５０’、またはその付近に選択された質量電荷比のイオンが到達することに対応するように選択される。第４の遅延期間を適切に選択することで、フラグメンテーションチャンバ１８は、分析器２４の遅延引き出し源として作用し、一次イオンおよびフラグメントイオンの両方が、時間的に検出器６８に集束する。各スイッチ７９、１５５、１５６、１５７、１５８および１５９は、次のスタートパルスが開始されるよりも前に、初期状態にリセットされなければならない。スイッチをリセットする時間および速度は重要ではなく、各スイッチに組み込まれた固定遅延の後に実行してもよいし、あるいは別の外部の遅延チャネル（図示せず）からの遅延パルスを用いてもよい。
【００９５】
図６を参照して、フラグメントイオンの分解能は、定められた距離、電圧および遅延時間を有する、図２に示した実施形態のような、あらゆる機器構成（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ ｇｅｏｍｅｔｏｒｙ）に対して計算できる。図６に示すプロットは、２０キロボルトのサンプル電圧７２および１９．８キロボルトの衝突セル電圧７４（実験室基準系（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｒａｍｅ）における２００ボルトのイオン中性衝突エネルギーに対応）で、パルス化イオン生成器１２において生じる質量電荷比（ｍ／ｚ）が２０００のイオンについてのフラグメント質量の関数としての分解能の計算に対応する。（図２Ａおよび図２Ｂ）。ｍ／ｚが２０００の一次イオンがアパーチャ５０’を通過すると計算された時点から８５８ナノ秒の遅延後に、グリッド板５３をより高い電圧７６に切り換えた。この電圧７６は、この計算の目的においては２５キロボルトであった。
【００９６】
１つの事例にて（図６の曲線１１１）、フラグメント器引き出しグリッド５６に印加された電圧７５もまた、１９．８キロボルトであったため、引き出しグリッド５６と衝突セル４４との間の領域は電場を有さなかった。別の事例にて（図６の曲線１１２）、フラグメント器引き出しグリッド５６に印加された電圧７５は１９．９キロボルトであったため、衝突セル４４の出口５０から出てくるイオンは多少減速された。図６からもわかるように、後者の事例である１１２は、比較的大きい質量の場合に理論的分解能が若干低くなるが、比較的低いフラグメント質量においては幾分良好な分解能が得られる。
【００９７】
図７を参照して、本発明の実施形態によっては、イオンガイド９９が、１つ以上のフィールドフリー領域に配置されることを含む。イオンガイドは、イオンの伝達を増加させるため、ドリフト管１６または１６’のうちの少なくとも１つに、あるいはフィールドフリー領域５７に配置され得る。ワイヤインシリンダ型（ｗｉｒｅ−ｉｎ−ｃｙｌｉｎｄｅｒ ｔｙｐｅ）および４極、６極または８極から成るＲＦ励起多極レンズを含む、いくつかの型のイオンガイドが、当該分野において公知である。イオンガイドの１つの実施形態において、スタックリング静電イオンガイド（ｓｔａｃｋｅｄ ｒｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｉｏｎ ｇｕｉｄｅ）が用いられる。スタックリングイオンガイドは、それぞれ中央アパーチャ１１０を有し、各組のリング１０８の間に均一の間隔で重ねられた同一の板またはリング１０８および１０８’の積層体を含む。リング１０８’は１つおきに正の電圧電源１０９に接続され、その間のリング１０８は、それぞれ、負の電圧電源１０７に接続される。
【００９８】
入口１０６および出口５４のアパーチャが配置されるドリフト管１６の端板は、ガイドの隣接し合うリングの間の距離の半分に相当する距離だけ、スタックリングイオンガイドの端部から離れている。イオンガイド９９を通過する際のイオン飛行時間が不安定になるのを回避するため、正にバイアスされた電極の数を、負にバイアスされた電極の数と等しくすることが重要である。入射イオンビームのエネルギーと比例する電圧電源１０７および１０９からの印加電圧の、適切な大きさを選択することにより、イオンビームは、ガイドの軸付近で閉じ込められる。例えば、ワイヤインシリンダ型イオンガイドよりもスタックリングイオンガイドの方が優位である点は、イオンの飛行時間に著しい影響を与えることなく、エネルギーおよび質量の広い範囲にわたり、効率的にイオンを伝達させることである。
【００９９】
図８は本発明の別の実施形態である。図８を参照して、パルス化イオン生成器１２へイオンを供給するために、連続またはパルス源のイオン１２８のいずれを用いてもよい。この実施形態において、電気スプレー、化学イオン化、電子衝撃、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）およびＭＡＬＤＩを含む、当該分野において公知のあらゆるイオン化技術を用いることができる。この実施形態においては、イオンのビーム１２９を、電極１３０と引き出しグリッド３６との間のフィールドフリー空間内に注入し、周期的に電圧パルスを電極１３０に印加し、これにより、初期ビームの方向と直交する方向へイオンを加速させる。イオンは、引き出しグリッド３６とグリッド１３６との間に形成された第２の電界においてさらに加速される。
【０１００】
保護板１３４は、分圧器（図示せず）に接続され、グリッド３６と１３６との間に均一な電界を形成するための補助として用いられ得る。イオンは、フィールドフリー空間１６を通過し、フラグメンテーションチャンバ１８内に入る。フラグメンテーションチャンバ１８内において、イオンは衝突セル４４に入り、その中で中性分子との衝突によりフラグメントされる。この実施形態において、以下でさらに説明するように、パルスイオン偏向器は衝突セル４４内に配置され、フラグメンテーションチャンバ１８は、分析器２４の遅延引き出し源として機能する。フラグメンテーションチャンバ１８から出ていくイオンは、フィールドフリー空間１６’を通過し、イオンミラー６４により反射され、フィールドフリー空間１６’に再び入り、検出器６８により検出される。
【０１０１】
図２Ｂを参照して、この電位図は、多少の変更を加えれば、図８に示される１つの実施形態にも適用される。サンプル３２（図２）は、電極１３０（図８）に置き換えられ、パルスイオン偏向器５２は、衝突セル４４（図８）内に配置される。連続イオン源１２８内で生成されたイオンビーム１２９は、点８１と８２の間にある、電極１３０と引き出しグリッド３６との間の空間に入る。電極１３０における電圧７０は、初期的には引き出しグリッド３６上の電圧７１と等しく、電極１３０を周期的に切り換えることにより、イオンを引き出す。７０と７２との間の電圧差は、ビーム内のイオンが、時間内に衝突セル４４からの出口、またはその付近に集束するように選択される。１つの実施形態において、引き出しグリッド３６上の電圧７１は接地電位にあり、ドリフト管１６および１６’上の電圧７３は、対象イオンとは反対符号の電圧である。
【０１０２】
衝突セル４４内のイオンのエネルギーは、電圧７４にそれらの初速度に関連付けられた運動エネルギーを足したものに対して、それらの初期電位８１または８２により決定される。従って、衝突セル４４内でイオンが中性分子と衝突する際のエネルギーは、電圧７４を変えることで変化させることができる。１つの実施形態において、電圧７１および電圧７４は、接地電位にある。この実施形態において、衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間の引き出し電界は、初期的に接地の、または接地付近の電圧７５を、より低い電圧に切り換えることで形成される。
【０１０３】
図９を参照して、１つの実施形態において、パルスイオン偏向器５２は、衝突セル４４内に配置される。パルス化イオン生成器１２（図８）からのイオンは、衝突セル４４の出口１０４、またはその付近に集束される。選択された質量電荷比を有するイオンのパルスが、衝突セル４４への入口１０３、またはその付近に到達したとき、パルスイオン偏向器１００を停止状態にし、これにより、選択されたイオンを無偏向で通過させる。選択された質量電荷比を有するイオンのパルスが、衝突セル４４への出口１０４、またはその付近に到達したとき、パルスイオン偏向器１０２を活性化し、これにより、パルス偏向器１０２に遅れて到達する、より大きい質量のイオンを偏向する。このように、質量電荷比のより低いイオンは、パルスイオン偏向器１００により偏向され、質量電荷比のより高いイオンは、パルスイオン偏向器１０２により偏向され、そして選択された質量電荷比の範囲内のイオンは、偏向されずに伝達される。パルスイオン偏向器１００および１０２に印加された電圧は、偏向されたイオンおよび衝突セル内で生成されたあらゆるフラグメントが、臨界アパーチャを通過することがないように調整される。臨界アパーチャは、この実施形態において、分析器２４への入口アパーチャ５８である。
【０１０４】
図８に示される実施形態において、連続イオン源１２８からのビームは、断面が円筒状であり、ビームの軸に垂直な方向における速度成分が非常に小さくなるように、十分に平行化されている。その結果、パルス化イオン生成器１２により生成されたパルスビーム３９は、連続イオン源１２８からイオンが移動する方向において比較的幅が広くなっているが、直交方向において狭くなっている。すなわち、ビームの方向がｘ軸沿いの場合、これに直交するビームの幅は狭くなる。アパーチャ３６、１３６、１３８、１０３、１０４、５６および１４２の幅は、本質的にパルスビーム全体が透過されるように、連続ビーム１２９およびパルスビーム３２の方向により規定される平面において、十分に広くなければならない。しかし、この平面に垂直の方向においては、狭くてもよい。これは、衝突セル４４の断面図を示す図９Ａに示されている。この図において、出口アパーチャ１０４の全長は、連続イオン源１２８からのビームに平行する方向において２５ｍｍで、連続イオン源１２８からのビームおよびパルスビーム３９で規定される平面に対して直交する方向においては１．５ｍｍである。その他のアパーチャ３６、１３６、１３８、１０３、５６および１４２は、同様の寸法を有していてもよい。また、連続イオンビーム１２９の初速度は、パルス化イオン生成器１２内での加速により与えれた速度にベクトル的に加算される。その結果、パルスイオンビーム３９の行路は、加速の方向に対して小さな角度にあり、スリットは、その長手方向沿いにオフセットされており、これにより、パルスイオンビーム３９の中心が、各アパーチャの中心付近を通過する。
【０１０５】
図１０を参照して、本発明の１つの実施形態は、フラグメンテーションチャンバ１８内で、光解離セル１５２を用いる。１つに実施形態において、光解離セルは、衝突セル４４に類似するが、中性ガスが吸入口４０を通じて流入するのではなく、パルスレーザビーム１５０がアパーチャまたは窓１６０を通じて流入し、アパーチャまたは窓１６１を通じてセルから出ていく。レーザパルスは、選択された質量電荷比のイオンパルスと同時にレーザパルスが光解離セルの中心に到達するように、スタートパルスおよび遅延発生器（図示せず）と同期している。
【０１０６】
対象イオンがその波長にてエネルギーを吸収するようにレーザの波長は選択されている。１つの実施形態において、２６６ｎｍのレーザ光線の波長を有する４倍Ｎｄ：ＹＡＧレーザが用いられる。別の実施形態において、１９３ｎｍの波長を有するエキシマレーザが用いられる。対象イオンにより吸収されることを条件として、あらゆる波長の放射を用いることができる。対象イオンは、パルスレーザビーム１５０からの１つ以上の光子の吸収により励起され、フラグメント化される。フラグメントは、上記にて詳述したように、分析器２４の遅延引き出し源として機能を果たすフラグメンテーションチャンバ１８で分析される。光解離セル１５２はまた、パルスイオン偏向器１００および１０２を備え、選択されたイオンと異なる質量電荷比を有するイオンが分析器２４に伝達されるのを回避する。
【０１０７】
図１１を参照して、本発明の１つの実施形態は、フラグメンテーションチャンバ１８内で表面誘起解離セル１５４を用いる。この実施形態において、対象イオンは、パルスイオン偏向器５２により選択され、その他の質量電荷比のイオンは、表面誘導誘起解離セル１５４に入らないように偏向される。選択されたイオンが、入射のグレージング角度にて電極１５６の表面１５９と衝突するように選択されたイオンを偏向するように、電極１５８と１５６との間に電位差が印加される。イオンは、表面１５９との衝突により励起され、フラグメントされる。１つの実施形態において、表面１５９は、フラグメンテーションを促進する、あるいは、表面との電荷交換の可能性を低減するように、ペルフルオロ化等の高分子量の比較的不揮発性である液体でコーティングされる。フラグメントイオンは、分析器２４の遅延引き出し源として機能を果たすフラグメンテーションチャンバ１８で分析される。
【０１０８】
図１２を参照して、１つの実施形態において、タイミング制御イオン選択器１４およびイオンフラグメンテーションチャンバ１８は、パルス化イオン生成器１２と同じ真空ハウジング２０内に封入されている。グリッド板５３およびフラグメント器引き出しグリッド５６を含むパルスイオン引き出し器は、分析器２４を封入する真空ハウジング２６に配置される。フラグメンテーションチャンバ１８とグリッド板５３との間のほぼフィールドフリーの空間５７に配置される小さなアパーチャ５８により、中性ガスの流れは制限されるが、イオンビームは自由に通過できる。１つの実施形態において、アパーチャ５８を通過するイオンを集束させるために、パルス化イオン生成器１２とタイミング制御イオン選択器１４との間にｅｉｎｚｅｌレンズが配置される。この実施形態において、真空ハウジング１９（図２）およびこれに関連する真空ポンプは、必要とされない。１つの実施形態において、フラグメンテーションチャンバ１８内の衝突セル４４は、フラグメント器引き出しグリッド５６と同様、接地電位に接続されている。グリッド板５３も同様に、最初は接地されており、対象イオンが、グリッド板５３とフラグメント器引き出しグリッド５６との間のほぼフィールドフリーの空間５９に達した後、高電圧に切り換えられる。
【０１０９】
本発明の好適な実施形態を記載したが、これらの概念を取り入れた他の実施形態も用いられ得ることが、当業者には明らかである。従って、これらの実施形態は、開示された実施形態に限定されるものではなく、添付の請求項の趣旨と範囲によってのみ限定されるものである。
【０１１０】
【発明の効果】
本発明により、パルス化イオン発生器と、パルス化イオン発生器と連絡するタイミング制御イオンセレクタと、イオンセレクタと連絡するイオンフラグメント器と、フラグメンテーションチャンバと連絡する分析器とを有する、タンデム飛行時間型質量分析計が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の一実施形態のブロック図である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の、図１の実施形態の模式図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明の、図２Ａに示す実施形態の、各点に存在する電圧を示すグラフである。
【図３】図３は、図２のフラグメンテーションチャンバの一実施形態の模式図である。
【図４】図４は、図２のパルス化イオンデフレクタおよび関連するゲーティング電位の一実施形態の模式図である。
【図５】図５は、図２に示すパルス化イオン生成器、タイミング制御イオンセレクタ、およびタイミング制御引き出しにおいて用いられる電圧スイッチング回路の一実施形態のブロック図である。
【図６】図６は、本発明の、図２の実施形態のための、質量電荷比２０００を有する仮定的イオンフラグメンテーションにより得られたフラグメントイオンの、分解能と質量電荷比との関係を示すグラフである。
【図７】図７は、本発明の、図１の実施形態の、様々なフィールドフリーの領域に位置し得る積層プレートアレイを含むイオンガイドの実施形態の模式図である。
【図８】図８は、図１の本発明の、別の実施形態の模式図である。
【図９】図９は、本発明の、図８に示す実施形態のための、フラグメンテーションチャンバとしての衝突セルの実施形態の模式図である。
【図９Ａ】図９Ａは、図９の衝突セルの断面図である。
【図１０】図１０は、本発明の、図８に示す実施形態のフラグメンテーションチャンバとしての光解離セルの実施形態の模式図である。
【図１１】図１１は、本発明の、図８に示す実施形態のフラグメンテーションチャンバ内での、イオンと固体または液体表面との衝突を用いた実施形態の模式図である。
【図１２】図１２は、本発明の、図１の実施形態の模式図であって、タイミング制御イオンセレクタと、イオンフラグメンテーションチャンバと、パルス化イオン生成器とが同一の真空ハウジング内に収容されている実施形態の模式図である。
（関連出願）
本発明は、参考のため本明細書中に援用する、１９９８年２月６日付出願の米国特許出願第０９／０２０，１４２号の一部継続出願である。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
（発明の分野）
本発明は、概して質量分析計に関し、特にタンデム質量分析計に関する。
【０００３】
【従来の技術】
（発明の背景）
質量分析計は、サンプルを気化してイオン化し、得られたイオンの質量電荷比を決定する。１つの形態の質量分析計は、電場の影響下において、与えられたイオン、すなわちイオン化され気化したサンプルがイオン源から検出器まで移動するために要する時間を測定することにより、イオンの質量電荷比を決定する。与えられた強度の電場においてイオンが検出器に到達するために要する時間は、質量の一次関数であり電荷の逆関数である。この形態の質量分析計は飛行時間型質量分析計と呼ばれる。
【０００４】
最近、特に、比較的不揮発性の生物分子の分析、ならびに高速度、高感度および／または広い質量範囲を必要とする他の適用分野において、飛行時間（ＴＯＦ）型質量分析計が広く受け入れられるようになってきた。マトリクス支援レーザデソープション／イオン化（ＭＡＬＤＩ）および電子スプレー（ＥＳＩ）などの新しいイオン化技術は、気相で完全な分子イオンを生成するようにされ得る、分子の質量範囲を大幅に拡大し、ＴＯＦはこれらの適用分野において独自の利点を有する。例えば米国特許第５，６２５，１８４号および第５，６２７，３６０号に記載の遅延引き出しの最近の開発は、高分解能で精密な質量測定をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦで日常的に使用可能にし、パルス化引き出しによる直交注入は、ＥＳＩ−ＴＯＦに対して同様の性能向上を提供している。
【０００５】
これらの技術は、サンプルの分子量に関して優れたデータを提供するが、分子構造に関してはほとんど情報を提供しない。従来、タンデム質量分析計（ＭＳ−ＭＳ）は、構造情報を提供するために用いられてきた。ＭＳ−ＭＳ装置において、第１の質量分析器が、注目する一次イオン、例えば、特定のサンプルの分子イオンを選択するために用いられる。内部エネルギを増加させることにより、例えばイオンを中性分子と衝突させることにより、そのイオンがフラグメントされる。その後フラグメントイオンのスペクトルが、第２の質量分析器によって分析され、一次イオンの構造はしばしば、フラグメンテーションパターンを解釈することにより決定され得る。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦにおいて、ポストソース分解（ＰＳＤ）として知られる技術が用いられ得るが、フラグメンテーションスペクトルはしばしば弱く、解釈することが困難である。イオンが中性分子と高エネルギ衝突する衝突セルを追加することは、低質量フラグメントイオンの生成を向上させ、ある程度の追加のフラグメンテーションを引き起こす。しかし、そのスペクトルは解釈が困難である。直交ＥＳＩ−ＴＯＦにおいて、フラグメンテーションは、大気圧電子スプレーと排気された質量分析計との間の界面でエネルギ衝突を引き起こすことにより起こるが、今のところ特定の一次イオンを選択する手段はない。
【０００６】
タンデム質量分析法の最も一般的な形態は、一次イオンが第１の四重極により選択され、フラグメントイオンスペクトルが第３の四重極を走査することにより分析される、トリプル四重極である。第２の四重極は典型的には、複数の低エネルギ衝突が起こるのに十分高い圧力および電圧に維持されている。得られたスペクトルは概して、解釈が容易であり、例えば、このようなスペクトルからペプチドのアミノ酸配列を決定する技術が開発されている。最近、第３の四重極が飛行時間型分析器に置きかえられたハイブリッド装置が記載されている。
【０００７】
一次イオンの選択とフラグメントイオンの分析および検出との両方に飛行時間技術を用いるいくつかのアプローチが、これまでに記載されている。例えば、表面誘起解離（ＳＩＤ）を用いた、２つの線形飛行時間型質量分析器を組み込んだタンデム装置が、生成品としてのイオンを生成するために用いられてきた。後に開発されたバージョンにおいて、第２の質量分析器にイオンミラーが追加された。米国特許第５，２０６，５０８号は、線形または反射型分析器を用いたタンデム質量分析計を開示している。このタンデム質量分析計は、互いに異なる質量を有する親イオンの分離を必要とすることなく、各親イオンに関してタンデム質量スペクトルを得ることができる。米国特許第５，２０２，５６３号は、接地された真空ハウジングと、フラグメンテーションチャンバを介して連結された２つの反射型質量分析器と、接地された真空ハウジングに対して電気的に浮遊している飛行チャネルとを含むタンデム飛行時間型質量分析計を開示している。これらのデバイスの適用は概して、比較的小さい分子に限られており、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの配列決定などの生物学的適用に必要な感度および分解能を提供するものはないと考えられる。
【０００８】
タンデム質量分析法によるペプチドの配列決定および構造決定にとって、両方の質量分析器は、注目する質量範囲に亘って、少なくとも単位質量分解能と良好なイオン伝達とを有していなければならない。分子量１０００を超えると、この要件は、高質量範囲を有する２つの二重焦点磁気偏向質量分析計からなるＭＳ−ＭＳシステムによって最も良好に満たされる。これらの装置は最高の質量範囲と質量精度とを提供するが、飛行時間に比べると感度に限度があり、ＭＡＬＤＩおよび電子スプレーなどの最新のイオン化技術による使用には容易に適応可能でない。これらの装置はさらに、非常に複雑であり高価である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、パルス化イオン発生器と、パルス化イオン発生器と連絡するタイミング制御イオンセレクタと、イオンセレクタと連絡するイオンフラグメント器と、フラグメンテーションチャンバと連絡する分析器とを有する、タンデム飛行時間型質量分析計を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
１つの局面において、本発明は、以下：
ａ）所定の質量電荷比範囲のイオンを焦点面上に集束させる、パルス化イオン源と；
ｂ）この焦点面に位置され、このパルス化イオン源からのこの集束されたイオンを受け取るタイミング制御イオンセレクタであって、この所定の質量電荷比範囲のイオンのみがイオンフラグメント器まで移動することを可能にする、タイミング制御イオンセレクタと；
ｃ）このタイミング制御イオンセレクタと連絡するイオンフラグメント器と；
ｄ）このイオンフラグメント器に結合されたタイミング制御パルス化引き出し器であって、この所定のイオンおよびそのフラグメントを加速する、タイミング制御パルス化引き出し器と；
ｅ）このタイミング制御パルス化引き出し器と連絡する飛行時間分析器であって、この予め選択されたイオンおよびそのフラグメントの質量電荷比を決定する、飛行時間分析器と；
を備える、タンデム飛行時間型質量分析計を提供する。
【００１１】
１つの実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御パルス化引き出し器は、実質的に電場を有さない領域によって上記イオンフラグメント器に結合されており、この電場を有さない領域は、このイオンフラグメント器中の衝突によって励起されたイオンがフラグメンテーションを実質的に完了することを可能にし得る。
【００１２】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記実質的に電場を有さない領域内に位置されたイオンガイドをさらに備え得る。
【００１３】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはガイドワイヤを包含し得る。
【００１４】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、この複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、この複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加され得る。
【００１５】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含し得る。
【００１６】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器と上記タイミング制御パルス化引き出し器との間に位置されたグリッドをさらに備え、このグリッドは上記実質的に電場を有さない領域を生成するようにバイアスされている。
【００１７】
１つの実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御イオンセレクタは、ドリフト管およびタイミング制御イオンデフレクタを包含し得る。
【００１８】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記ドリフト管はイオンガイドを含み得る。
【００１９】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはガイドワイヤを包含し得る。
【００２０】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、この複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、この複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加され得る。
【００２１】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含し得る。
【００２２】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御イオンデフレクタは、電位差が印加される１対の偏向電極を包含し、この電位は、上記選択された質量電荷比範囲内のイオンがこの電極間を通過する時間区間中以外において、イオンが上記イオンフラグメント器に到達することを防ぎ得る。
【００２３】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御イオンデフレクタは２対の偏向電極を包含し、低い質量電荷比のイオンが上記イオンフラグメント器に到達することを防ぐための電位差が第１の偏向電極対に印加され、高い質量電荷比のイオンがこのイオンフラグメント器に到達することを防ぐための電位差が第２の偏向電極対に印加され得る。
【００２４】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記パルス化イオン源は、遅延引き出しマトリックス支援レーザデソープション／イオン化（ＭＡＬＤＩ）イオン源を包含し得る。
【００２５】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記パルス化イオン源は、電場を有さない領域中にイオンを注入するインジェクタおよび、注入方向に対して直交方向にこのイオンを引き出すパルス化イオン引き出し器を包含し得る。
【００２６】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器に入る上記イオンのエネルギーは、このイオンフラグメント器に電位を印加することにより制御され得る。
【００２７】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器は、イオンが中性分子と衝突させられる衝突セルを包含し得る。
【００２８】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器は、イオンに光子ビームが照射される光解離セルを包含し得る。
【００２９】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器は、イオンが固体または液体表面に衝突する表面解離手段を包含し得る。
【００３０】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記質量分析器は、上記タイミング制御パルス化引き出し器をイオン検出器に結合するドリフト管を備え得る。
【００３１】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記ドリフト管は、イオン伝達効率を増加させるためのイオンガイドを含み得る。
【００３２】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、この複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、この複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加され得る。
【００３３】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含し得る。
【００３４】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記ドリフト管と上記検出器との間にイオンミラーが設けられ得る。
【００３５】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御パルス化引き出し器は、上記質量分析器のための遅延引き出しイオン源を包含することにより、各質量電荷比のイオンが、上記イオンフラグメント器から出射したときの速度に関わらず、狭い時間間隔内で上記検出器に到達するように、イオンが時間的に集束され得る。
【００３６】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記パルス化源、上記タイミング制御イオンセレクタ、および上記イオンフラグメント器は、同じ真空ハウジング中に納められている。
【００３７】
別の局面において、本発明は、以下：
ａ）対象サンプルからイオンパルスを生成する工程と；
ｂ）このパルスからの所定の質量電荷比範囲を有するイオンを、イオンセレクタ内に集束させる工程と；
ｃ）このイオンセレクタを活性化することにより、この所定の質量電荷比範囲を有するこの集束されたイオンを選択する工程と；
ｄ）この選択されたイオンを励起することにより、このイオンをフラグメントする工程と；
ｅ）飛行時間型質量分析を用いてこのフラグメントイオンを分析する工程と；
を包含する、高性能タンデム質量分析方法を提供する。
【００３８】
１つの実施態様において、本発明の質量分析計は、上記飛行時間型質量分析を用いて上記フラグメントイオンを分析する工程は、遅延引き出し飛行時間型質量分析を用いてこのフラグメントイオンを分析する工程を包含し得る。
【００３９】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、ほぼ電場を有さない領域を通って上記励起されたイオンを通過させることにより、この励起されたイオンがそこにおいてフラグメンテーションを実質的に完了することを可能にする工程をさらに包含し得る。
【００４０】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記選択されたイオンを励起する工程は、イオンを中性ガス分子に衝突させることを包含し得る。
【００４１】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンパルスを生成する工程は、電子スプレー、気圧支援電子スプレー、化学的イオン化、ＭＡＬＤＩ、およびＩＣＰからなる群より選択された方法を包含し得る。
【００４２】
さらに別の局面において、本発明は、以下：
ａ）パルス化イオン源と；
ｂ）このパルス化イオン源からイオンを受け取るように位置されたタイミング制御イオンセレクタであって、所定の質量電荷比範囲のイオンのみがイオンフラグメント器まで移動することを可能にする、タイミング制御イオンセレクタと；
ｃ）このタイミング制御イオンセレクタと連絡するイオンフラグメント器と；
ｄ）実質的に電場を有さない領域によってこのイオンフラグメント器に結合されたタイミング制御パルス化引き出し器であって、この所定のイオンおよびそのフラグメントを加速する、タイミング制御パルス化引き出し器と；
ｅ）このタイミング制御パルス化引き出し器と連絡する飛行時間分析器であって、この予め選択されたイオンおよびそのフラグメントの質量電荷比を決定する、飛行時間分析器と；
を備える、タンデム飛行時間型質量分析計を提供する。
【００４３】
１つの実施態様において、本発明の質量分析計は、上記実質的に電場を有さない領域は、上記イオンフラグメント器中の衝突によって励起されたイオンがフラグメンテーションを実質的に完了することを可能にし得る。
【００４４】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記イオンフラグメント器と上記タイミング制御パルス化引き出し器との間に位置されたグリッドをさらに備え、このグリッドは上記実質的に電場を有さない領域を生成するようにバイアスされている。
【００４５】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記タイミング制御イオンセレクタは、ドリフト管およびタイミング制御イオンデフレクタを包含し得る。
【００４６】
別の実施態様において、本発明の質量分析計は、上記パルス化イオン源は、電場を有さない領域中にイオンを注入するインジェクタおよび、注入方向に対して直交方向にこのイオンを引き出すパルス化イオン引き出し器を包含し得る。
【００４７】
【発明の実施の形態】
（発明の要旨）
本発明は、（１）イオン生成器と、（２）イオン生成器と連絡するタイミング制御イオンセレクタと、（３）イオンセレクタと連絡するイオンフラグメンテーションチャンバと、（４）フラグメンテーションチャンバと連絡する分析器とを含むタンデム飛行時間型質量分析計に関する。一実施形態において、イオン生成器は、イオンの速度が質量電荷比に依存するようにイオンが加速される、パルス化イオン源を含む。パルス化イオン源は、レーザデソープションイオン化またはパルス化電子スプレー源を含む。別の実施形態において、イオン生成器は、連続電子スプレー、電子インパクト、誘起結合プラズマ、または化学的イオン化源などの連続イオン化源を含む。この実施形態において、イオンは、ドリフト空間内のイオンの移動方向に実質的に直交する方向で、パルス化イオン源に注入される。イオンは、パルス化イオンビームに変換され、周期的に電圧パルスを印加することによってドリフト空間方向に加速される。
【００４８】
一実施形態において、タイミング制御イオンセレクタは、一端にパルス化イオン生成器に連結されたフィールドフリーのドリフト空間を含み、他端でパルス化イオンデフレクタに連結されている。ドリフト空間は、イオン伝達を向上させるためにイオンビームをドリフト空間の中央近傍に閉じ込めるビームガイドを含み得る。パルス化イオンデフレクタは、選択された質量電荷比範囲内のイオンのみが、イオンフラグメンテーションチャンバを介して伝達されることを可能にする。一実施形態において、分析器が、飛行時間型質量分析計であり、フラグメンテーションチャンバが、イオンのフラグメンテーションを引き起こし、かつ、引き出しを遅延させるように設計された衝突セルである。別の実施形態において、分析器がイオンミラーを含む。
【００４９】
本発明の特徴は、フラグメントイオンを生成するためだけでなく、飛行時間型質量分析計によるフラグメントイオンの分析のための遅延引き出しイオン源として作用するためにも、フラグメンテーションチャンバを用いることである。このことは、フラグメントイオンの高分解能飛行時間型質量スペクトルが、単一の収集で質量範囲全体に亘って記録されることを可能にする。本発明の別の特徴は、衝突セルと加速領域との間のフィールドフリーの領域を生成するグリッドの追加である。フィールドフリーの領域は、衝突セル内での衝突によって励起されたイオンにフラグメンテーションを完了するための時間を与える。
【００５０】
本発明はさらに、高分解能、高精度、および高感度でフラグメント質量スペクトルを測定することに関する。一実施形態において、方法は、（１）パルス化イオン源を生成する工程と、（２）特定の範囲の質量電荷比のイオンを選択する工程と、（３）イオンをフラグメントする工程と、（４）遅延引き出し飛行時間型質量分析法を用いてフラグメントイオンを分析する工程とを含む。一実施形態において、パルス化イオン源を生成する工程は、ＭＡＬＤＩによって行われる。一実施形態において、イオンをフラグメントする工程は、イオンを気体の分子と衝突させることによって行われる。一実施形態において、イオンをフラグメントする工程は、イオンを励起させ、その後励起したイオンをほぼフィールドフリーの領域を通過させることにより、励起したイオンに、実質的にフラグメンテーションを完了するために十分な時間を与える工程を含む。
【００５１】
本発明による高性能タンデム質量分析法は、一次イオンの選択を含む。パルス化イオン生成器を制御するパラメータは、注目する一次イオンがパルス化イオンデフレクタにおいて最小ピーク幅に集束するように、調整される。デフレクタは、選択されたイオンが伝達されることを可能にするが、すべての他のイオンは偏向され従って伝達されない。選択されたイオンは所定量だけ減速され得る。選択されたイオンは、衝突セルに入り、そこで中性分子との衝突により励起されて解離する。フラグメントイオンおよび残りのすべての選択されたイオンは、衝突セルを出て、セルと、セルとほぼ同一の電位に維持されているグリッドプレートとの間のほぼフィールドフリーの領域に向かう。この時点でのイオンパケットは、すべてのイオンが、速度および位置では多少のばらつきがあるが、ほぼ同一の平均速度を有しているという点で、ＭＡＬＤＩによって最初に生成されたものに酷似している。
【００５２】
イオンがグリッドプレート内のアパーチャを通過してから短い遅延期間の後に、所定振幅の加速パルスが、グリッドプレートに印加される。生成品としてのイオンのスペクトルは記録され得、正確な質量が決定され得る。理論によると、伝達効率の損失を最小限に抑えながら、一次イオン選択のための３０００に近い分解能が達成可能である。フラグメントイオンの理論的分解能は、質量２０００まではフラグメント質量の少なくとも１０倍である。
【００５３】
従って，本発明の目的は、高性能ＭＳ−ＭＳ装置、および一次イオン選択とフラグメントイオン決定との両方のための飛行時間技術を用いた方法を提供することである。本発明は、ＭＡＬＤＩおよび電子スプレーなどのいずれのパルス化または連続イオン化源にも適用可能である。本発明は、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよびオリゴ糖などの生物学的サンプルに関する配列および構造情報を提供するために特に有用である。
【００５４】
（発明の詳細な説明）
本発明を特に添付の請求の範囲に照らして説明する。本発明の上記および他の利点は、添付の図面と共に以下の記載を参照することにより、よりよく理解され得る。
【００５５】
簡単な概略説明として、図１を参照して、本発明の遅延引き出しを用いるタンデム飛行時間型質量分析計１０は、以下を含む。すなわち、（１）パルス化イオン生成器１２、（２）パルス化イオン生成器１２と連絡するタイミング制御イオンセレクタ１４、（３）タイミング制御イオンセレクタ１４と連絡するイオンフラグメント器またはフラグメンテーションチャンバ１８、そして（４）イオン分析器２４である。動作中、分析対象サンプルは、パルス化イオン生成器１２によりイオン化される。調査対象イオンは、タイミング制御イオンセレクタ１４により選択され、フラグメンテーションチャンバ１８に渡される。ここで、選択されたイオンはフラグメントされ、分析器２４に渡される。フラグメンテーションチャンバ１８は、分析器２４の遅延引き出し源として機能するよう設計されている。
【００５６】
さらに詳細に、図２Ａを参照して、遅延引き出しを用いるタンデム飛行時間型質量分析計１０の１つの実施形態は、パルス化イオン生成器１２を含む。パルス化イオン生成器は、レーザ２７およびソース引き出しグリッド３６を含む。タイミング制御イオンセレクタ１４は、イオン生成器１２と連絡している。イオンセレクタ１４は、電場を有さないドリフト管１６およびパルス化イオンデフレクタ５２を含む。電場を有さないドリフト管１６は、図７に関連して示されるようにイオンガイドを含んでもよい。
【００５７】
イオンフラグメンテーションチャンバ１８は、イオンセレクタ１４と連絡している。図２Ａに示されるイオンフラグメンテーションチャンバは、衝突セル４４を含む。しかしながら、フラグメンテーションチャンバ１８は、光解離チャンバまたは表面誘起解離チャンバのような、対象分野において公知の他のあらゆるタイプのフラグメンテーションチャンバであってもよい。パルス化イオンデフレクタ５２への入口における小さなアパーチャ５４は、イオンビームをフラグメンテーションチャンバ１８へ自由に通過させるが、中性ガスの流れは制限する。フラグメンテーションチャンバ１８は、イオン分析器２４と連絡している。フラグメンテーションチャンバ１８の出口における小さなアパーチャ５８は、イオンビームを自由に通過させるが、中性ガスの流れは制限する。
【００５８】
１つの実施形態において、グリッドプレート５３は、衝突セル４４に隣接して配置され、電場を有さない領域５７を形成するようにバイアスされる。電場を有さない領域５７は、図２Ａにおいて四角で示し、関連する図７においてさらに詳細に説明するイオンガイド５７’を含んでもよい。フラグメント器引き出しグリッド５６は、グリッドプレート５３および分析器２４への入口５８に隣接して配置される。別の実施形態において、グリッドプレート５３が排除され、フラグメント器引き出しグリッド５６は、出口アパーチャに直接隣接して配置される。この実施形態は、フラグメンテーションが衝突セル４４内で実質的に完了する測定において用いられる。分析器２４は、イオンミラー６４と連絡している第２の電場を有さないドリフト管１６’を含む。第２の電場を有さないドリフト管１６’は、図７に関連して示すようにイオンガイドを含んでもよい。反射イオンを受け取るように検出器６８が配置される。
【００５９】
パルス化イオン生成器１２およびドリフト管１６は、ガス放出口２２を通じて真空ポンプ（図示せず）に接続される真空ハウジング２０に封入されている。また、フラグメンテーションチャンバ１８およびパルス化イオンデフレクタ５２も、ガス放出口４８を介して真空ポンプ（図示せず）に接続される真空ハウジング１９に封入されている。同様に、分析器２４は、ガス放出口２８を介して真空ポンプ（図示せず）に接続される真空ハウジング２６に封入されている。真空ポンプは、イオンと中性分子との衝突が起こり難くなるように、真空ハウジング２０、１９および２６内の中性ガスのバックグランド圧力を十分に低く維持する。
【００６０】
動作中、分析対象サンプル３２は、イオンのパルスを生成するパルス化イオン生成器１２によりイオン化される。１つの実施形態において、パルス化イオン生成器１２は、マトリックス支援レーザデソープション／イオン化（ＭＡＬＤＩ）を用いる。この実施形態において、レーザビーム２７’は、入射レーザビーム２８の波長を選択的に吸収可能なマトリックスと混合されたサンプル３２を有するサンプル板に衝突する。
【００６１】
イオン化から所定の時間後に、サンプル３２とソース引き出しグリッド３６との間、およびソース引き出しグリッド３６とドリフト管１６との間に放出電位を印加することにより、イオンを加速する。１つの実施形態において、ドリフト管１６は接地電位にある。この加速の後、イオンは、その電荷質量比の平方根にほぼ比例した速度で、ドリフト管１６を移動する。すなわち、イオンは重いほどゆっくりと移動する。従って、質量の大きいイオンは、質量の小さいイオンよりもよりゆっくりと移動するので、イオンは、ドリフト管１６内でその質量電荷比に応じて分離する。
【００６２】
パルス化イオンデフレクタ５２は、イオン化から所定の時間後に、ある時間窓だけ開く。これにより、パルス化イオンデフレクタ５２が衝突セル４４へのアクセスを可能としている間の所定の時間窓内にパルス化イオンデフレクタ５２に達する選択された質量電荷比のイオンのみが伝達される。従って、パルス化イオンデフレクタ５２により、選択された質量電荷比を有する所定のイオンのみが、衝突セル４４に入ることができる。質量がより大きいまたは小さいその他のイオンは阻止される。
【００６３】
衝突セル４４に入る選択されたイオンは、吸入口４０を通じて流入する中性ガスと衝突する。これらの衝突が、イオンのフラグメントを引き起こす。衝突のエネルギーは、サンプル３２と衝突セル４４との間の印加電位差に比例する。１つの実施形態において、衝突セル４４における中性ガスの圧力は約１０−３Ｔｏｒｒに維持され、衝突セル４４の周囲の空間における圧力は約１０−５Ｔｏｒｒに維持されている。イオン入口アパーチャ４６およびイオン出口アパーチャ５０を介して衝突セル４４からのガス拡散は、ガス放出口４８に接続された真空ポンプ（図示せず）により促進される。別の実施形態においては、ガス吸入口４０に高速パルス化バルブ（図示せず）が配置され、これによりイオンがフラグメンテーションチャンバ１８に達する間は、中性ガスの高圧パルスを生成し、それ以外の間は、フラグメンテーションチャンバ１８を真空状態に保つ。中性ガスは、ヘリウム、空気、窒素、アルゴン、クリプトンまたはキセノンのような任意の中性ガスであり得る。
【００６４】
１つの実施形態において、フラグメントイオンがグリッドプレート５３内のアパーチャ５０’を通過し、グリッドプレート５３とフラグメント器引き出しグリッド５６との間のほぼ電場を有さないの領域５９に入るまで、グリッドプレート５３およびフラグメント器引き出しグリッド５６は、衝突セル４４と実質的に同じ電位にてバイアスされる。イオンがグリッドプレート５３を通過してから所定の時間後に、グリッドプレート５３上の電位が高電圧へと急速に切り換えられ、これによりイオンは加速される。加速されたイオンは、分析器２４への入口５８を通過し、第２の電場を有さないドリフト管１６’に入り、イオンミラー６４に入り、そして反射イオンを受け取るように配置された検出器６８へと進む。
【００６５】
グリッドプレート５３上の電位が切り換えられた時から、検出器６８によるイオンの検出までの、イオンフラグメントの飛行時間が測定される。測定された時間から、イオンフラグメントの質量電荷比が、決定される。フラグメンテーションチャンバ１８がイオンフラグメントの遅延引き出しソースとして機能するように動作パラメータを正しく選択することで、質量電荷比を非常に高い分解能にて決定することができる。動作パラメータは、以下を含む。すなわち、（１）グリッドプレート５３内のアパーチャ５０’を通じてのフラグメントイオンの通過と、グリッドプレート５３への加速電位の印加との間における遅延、および（２）グリッドプレート５３とフラグメント器引き出しグリッド５６との間における引き出し電界の大きさ、である。
【００６６】
別の実施形態においては、グリッド５３は用いられないか、または存在しない。この実施形態は、衝突セル４４内でフラグメンテーションが実質的に完了する測定において用いられる。この実施形態において、フラグメント器引き出しグリッド５６は、衝突セル４４と実質的に同じ電位にてバイアスされる。イオンが衝突セル４４を出てから所定の時間後に、衝突セル４４への高電圧接続が、第２の高電圧供給（図示せず）へと急速に切り換えられ、これにより、イオンは加速される。加速されたイオンは、分析器２４への入口５８を通過し、第２の電場を有さないドリフト管１６’に入り、イオンミラー６４に入り、そして反射イオンを受け取るように配置された検出器６８へと進む。
【００６７】
衝突セル４４上の電位が切り換えられた時から、検出器６８によるイオンの検出までの、イオンフラグメントの飛行時間が測定される。イオンフラグメントの質量電荷比は、測定された時間から決定される。フラグメンテーションチャンバ１８がイオンフラグメントの遅延引き出しソースとして機能するように動作パラメータを正しく選択することで、質量電荷比を非常に高い分解能にて決定することができる。動作パラメータは、以下を含む。すなわち、（１）高電圧が第２の高電圧に急速に切り換えられる前に、イオンが衝突セル４４を出てから所定の時間後、および（２）衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間における引き出し電界の大きさ、である。
【００６８】
図２Ｂは、図２Ａに示すタンデム質量分析計の実施形態の各部分においてイオンが経る電位を示す。電圧７０がサンプル３２に印加され、電圧７１が引き出しグリッド３６に印加される。電圧７１は、電圧７２とほぼ等しい。レーザービーム２８がサンプル３２に衝突するのに応答して、イオンのパルスが形成され、サンプル３２と引き出しグリッド３６との間にある実質的に電場を有さないの空間６１内に放出される。イオンは、その質量電荷比とほぼ無関係な特徴的な速度分布で、サンプル３２から放出される。イオンが、サンプル３２と引き出しグリッド３６との間のほぼ電場を有さないの空間６１内をドリフトするに従い、イオンは空間的に分布し、より速いイオンは引き出しグリッド３６に近くなり、そしてより遅いイオンはサンプル３２に近くなる。イオン化から所定の時間後に、サンプル３２に印加された電圧は、より高い電圧７２へと急速に切り換えられ、これにより、サンプル３２と引き出しグリッド３６との間に電界を確立する。サンプル３２と引き出しグリッド３６との間の電界により、サンプル３２に最も近くて初期的により遅いイオンが、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受ける。
【００６９】
ドリフト管１６が、引き出しグリッド３６よりも低い電位７３にあるため、引き出しグリッドとドリフト管との間に第２の電界が確立される。１つの実施形態において、電圧７３は、接地電位にある。これにより、イオンは、第２の電界によりさらに加速される。電圧７１および７２、ならびにイオンパルスの形成と引き出し電圧７２のスイッチングとの間の時間遅延を適切に選択することにより、８１の初期的により遅いイオンは、８２の初期的により速いイオンよりも加速されるため、初期的により遅いイオンは、最終的に選択集束点８３にて、初期的により速いイオンを追い抜く。選択集束点８３としては、パルス化イオンデフレクタ５２、衝突セル４４、またはイオン行路沿いのその他の任意の点が選ばれ得る。
【００７０】
ＭＡＬＤＩによるイオン生成における典型的な速度分布の場合、ある特定の質量電荷比のイオンが、選択集束点８３に到達する時間の総時間幅は、典型的には約１ナノ秒以下である。選択集束点８３が、パルス化イオンデフレクタ５２と同じ位置に選択された場合、パルス化イオンデフレクタ５２のゲートは、選択された質量電荷比のイオンの到達時間に対応する短い時間間隔で開けられ、これ以外の時間は、他のすべてのイオンを阻止するために閉じられる。本発明の遅延引き出しは、イオンパケットの時間幅を非常に小さくすることが可能なことから、イオン選択の分解能が、パルス化イオンデフレクタ５２の特性によってしか制限されないため、有利である。従って、高分解能のイオン選択が可能である。対照的に、継続的な引き出しを用いた場合には、すべてのイオンが電界から同一の加速を受け、速度集束は起こらない。これにより、特定の質量電荷比のイオンパケットの時間幅は、サンプルから行路沿いの任意の点へのイオンの移動時間に比例して拡大し、イオン選択の分解能は非常に高くはなり得ない。
【００７１】
動作中、パルス化イオンデフレクタ５２は、選択された質量電荷比のイオンが到達するまでの間、質量の小さいイオンを偏向する横電界を確立する。選択された質量電荷比のイオンが到達すると、横電界は急速にゼロへと下げられため、選択されたイオンは通過可能となる。選択されたイオンの通過後、横電界は元に戻り、より質量の大きいあらゆるイオンは偏向される。選択されたイオンは、フラグメンテーションチャンバ１８内へ偏向されずに伝達される。
【００７２】
イオンが、入口アパーチャ４６を通って衝突セル４４に入る前に、イオンの運動エネルギーを下げるために電圧７４が衝突セル４４に印加され得る。衝突セル４４内のイオンのエネルギーは、電圧７４およびイオンの初速度と関連する運動エネルギーに対する初期電位８１または８２により決定される。衝突セル４４内でイオンが中性分子と衝突する際のエネルギーは、電圧７４を変えることで多様にすることができる。
【００７３】
衝突セル４４内でイオンが中性分子と衝突する際、イオンの運動エネルギーの一部は、イオンがフラグメントするのに十分な内部エネルギーに変換され得る。衝突セル４４内における衝突により、エネルギーを与えられたイオンおよびフラグメントは、幾分遅い速度にて衝突セル４４内を移動し続け、依然短い時間間隔内で、遅延引き出しおよび衝突により変更された初速度分布に対応する速度分布にて、出口アパーチャ５０を通って最終的に出てくる。
【００７４】
１つの実施形態において、グリッドプレート５３に印加された電圧７４、およびフラグメント器引き出しグリッド５６に印加された電圧７５が等しくあるため、衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間に電場を有さない領域を形成する。電場を有さない領域内をイオンがドリフトするに従い、イオンは空間的に分布し、より速いイオンはフラグメント器引き出しグリッド５６に近くなり、そしてより遅いイオンはグリッドプレート５３に近くなる。
【００７５】
所定の時間遅延の後、グリッドプレート５３に印加された電圧は、より高い電圧７６へと急速に切り換えられ、これにより、グリッドプレート５３とフラグメント器引き出しグリッド５６との間に電界が確立される。その結果、初期的により遅いイオンは、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受ける。１つの実施形態において、グリッドプレート５３および衝突セル４４は、その両方が同時に切り換えられるように電気的に接続されている。別の実施形態において、衝突セル４４に印加される電圧は一定であり、グリッドプレート５３に印加される電圧のみが切り換えられる。
【００７６】
別の実施形態において、グリッドプレート５３は用いられないか、または存在しない。この実施形態は、フラグメンテーションが衝突セル４４内で実質的に完了する測定において用いられる。この実施形態では、衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間に電場を有さない領域はない。所定の時間遅延の後、衝突セル４４に印加された電圧は、より高い電圧７６へと急速に切り換えられ、これにより、衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間に電界を確立する。その結果、初期的により遅いイオンは、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受ける。
【００７７】
イオンは、フラグメント器引き出しグリッド５６とドリフト管１６’との間の電界内でさらに加速される。１つの実施形態において、電圧７７は、接地電位にあってもよい。電圧７６および７４、ならびに衝突セル４４の切り換え時間を適切に選択することで、８４の初期的により遅いイオンは十分に加速され、８５の初期的により速いイオンを選択集束点８９にて追い抜く。
【００７８】
１つの実施形態において、この集束点は、分析器２４への入口５８、あるいはその付近に選択される。この実施形態において、イオンは、第２の電場を有さない領域１６’を移動し、イオンミラー６４に入る。イオンミラー６４内において、イオンは、電圧７９で反射され、最終的に検出器６８に衝突する。ドリフト管１６’の所定の長さおよびミラー６４の長さに対して、電圧７８は、検出器６８にてイオンを時間的に再集束するように調整可能である。このように、フラグメンテーションチャンバ１８は、分析器２４の遅延引き出し源としての役割を果たし、フラグメントイオンの高分解能スペクトルが測定可能となる。
【００７９】
図３は、図２におけるフラグメンテーションチャンバ１８の１つの実施形態の模式図である。衝突セル４４は、衝突セル４４内にガスを導入するガス吸入口４０、および衝突セル４４から外へとガスを拡散する（矢印Ｄ）入口アパーチャ４６および出口アパーチャ５０をそれぞれ含む。これらのアパーチャ４６および５０は、衝突セル４４内に外部の電界が侵入するのを回避するために、透明度の高いグリッド４７で覆われてもよい。外部に拡散するガスは、フラグメンテーションチャンバ１８のガス放出口４８（図２）に取り付けられた真空ポンプにより引き出される。１つの実施形態において、均一な電界が、衝突セル４４とフラグメンテーションチャンバ１８への入口アパーチャ５１との間、ならびにフラグメント器引き出しグリッド５６と分析器２４への入口アパーチャ５８との間に確立される。
【００８０】
高電圧電源９２は、引き出しグリッド５６および抵抗型分圧器５３’に接続されている。分圧器５３’は、電気的に絶縁した保護環５５に取り付けられている。保護環５５は、引き出しグリッド５６と分析器２４への入口アパーチャ５８との間、ならびに衝突セル４４とフラグメンテーションチャンバ１８への入口アパーチャ５１との間の空間に、均一間隔で置かれている。分圧器５３’は、これらの空間にほぼ均一の電界を提供するように調整されている。高電圧電源９０は、衝突セル４４に電気的に接続され、電圧７４（図２Ｂ）に設定されている。グリッドプレート５３上の電圧は、スイッチ８０により設定される。スイッチ８０は、電圧７４に設定された高電圧電源９０、および電圧７６に設定された高電圧電源９１のそれぞれ（図２Ｂ）と電気的に連絡している。
【００８１】
スイッチ８０は、遅延発生器８７からの信号により制御される。遅延発生器８７は、制御器（図示せず）から受け取ったスタート信号に応答して、制御信号をスイッチ８０に供給する。制御器は、１つの実施形態においては、デジタルコンピュータである。スイッチ８０が、グリッドプレート５３への高電圧接続を高電圧電源９０により生じる電圧７４から、高電圧電源９１により生じる電圧７６へと切り換えるために起動される直前に、選択された質量電荷比のイオンが、グリッドプレート５３におけるアパーチャ５０’を通過できるように遅延が設定される。
【００８２】
同様に図４を参照して、１つの実施形態において、パルス化イオンデフレクタ５２は、透明度の高いグリッドで覆われたアパーチャ５１と５４との間に配置される、２つの直列デフレクタ１００および１０２を含む。アパーチャ５４はまた、ドリフト管１６の出口アパーチャとして機能し、アパーチャ５１もまた、フラグメンテーションチャンバ１８への入口アパーチャ５１として機能する。グリッド状のアパーチャ５１および５４は、デフレクタ１００および１０２により形成された電界が、パルス化イオンデフレクタ５２より先へと伝搬することを回避する。デフレクタ１００および１０２は、電気的破壊を引き起こすことなく、できる限りアパーチャ５１および５４上のグリッド面の近くに配置される。
【００８３】
１つの実施形態において、サンプル３２に最も近いデフレクタ１００は、デフレクタ１００の電極１０１Ａと１０１Ｂがこれらの電極間に電位差を有する、通常閉（ＮＣ）または充電状態の構成で動作される。第２のデフレクタ１０２は、電極１０５Ａと１０５Ｂとの間に電圧差がない、通常開（ＮＯ）または放電状態の構成により動作される。イオンの生成と、デフレクタ１００における所望の質量電荷比のイオンの到達時間との間の遅延を正しく選択することにより、入口電極１０１Ａおよび１０１Ｂは、所望のイオンのみがデフレクタ１００に達するように開くため、非充電状態にされ得る。その一方で、第２のデフレクタ１０２の電極１０５Ａおよび１０５Ｂは、対象イオンがデフレクタ１０２を通過する直後に閉じられるように非充電状態される。この方法にて、質量の小さいイオンは、第１のデフレクタ１００により阻止され、質量の大きいイオンは、第２のデフレクタ１０２により阻止される。イオンは、臨界アパーチャからそれるような、十分に大きな角度で偏向されることにより、阻止される。様々な実施形態において（例えば、図２）、臨界アパーチャは、衝突セル４４への入口アパーチャ４６、分析器２４または検出器６８（最小の偏向角度を有する方）への入口アパーチャ５８と一致し得る。
【００８４】
電界におけるイオンの運動方程式により、イオン行路沿いにおける任意の２つの点の間のあらゆるイオンの飛行時間を正確に計算することができる。図２Ａおよび図２Ｂに示される１つの実施形態において用いられたような均一の電界の場合、これらの方程式は、特に正確に計算することができ、電圧、距離、および初速度が正確に知られている条件においては、２つの点の間のあらゆるイオンの飛行時間を正確に計算することができる。具体的には、イオンが均一加速電界を横断する時間は、以下の方程式で示される。
【００８５】
ｔ＝（ｖ２−ｖ１）／ａ
式中、ｖ２は加速後の最終速度、ｖ１は加速前の初速度、そしてｔはイオンが電界内で過ごす時間を示す。加速度は、以下の方程式で示される。
【００８６】
ａ＝ｚ（Ｖ１−Ｖ２）／ｍｄ
式中、ｚはイオンの電荷、ｍはそのイオンの質量、Ｖ１およびＶ２は印加電圧、そしてｄは電界の全長を示す。電場を有さない空間において、加速度はゼロであり、以下の式で示される。
ｔ＝Ｄ／ｖ
式中、Ｄは、電場を有さない空間の全長、ｖはイオンの速度を示す。
【００８７】
保存系（すなわち、摩擦損失がない場合）において、運動エネルギーおよび位置エネルギーの総和は一定である。電界における荷電粒子の運動は、以下の式で示される。
Ｔ２−Ｔ１＝ｚ（Ｖ１−Ｖ２）
式中、運動エネルギーＴ＝ｍｖ２／２である。この式をＶについて解くことによって、任意の点における荷電粒子の速度の明確な式を示し得る。
【００８８】
一連の均一な電界を移動するイオンに対して、上記の方程式は、イオンの質量、電荷、電位、距離と、初期の位置および速度との関数として飛行時間を正確に提供する。距離がメートルで、電位がボルトで、質量がｋｇで、電荷がクーロンで、そして時間が秒で表されるＳＩ系が用いられる場合、さらなる定数は必要ない。
【００８９】
場合によっては、すべてのパラメータは、先験的に十分な正確さで知られないこともあり、そのような場合は、計算された飛行時間の補正を経験的に決定する必要もあり得る。
【００９０】
いかなる場合においても、任意に選択された質量電荷比のイオンの飛行時間は、十分な正確さで決定でき、これにより、パルス化イオン生成器１２におけるイオンの生成と、タイミング制御イオンセレクタ１４におけるイオンの選択、または衝突セル４４からのイオンのパルス引き出しとの間に必要とされる時間遅延を正確に決定することが可能となる。
【００９１】
同様に図５を参照して、１つの実施形態において、４チャネル遅延発生器１６２は、スタートパルス１５０により開始される。スタートパルス１５０は、パルス化イオン生成器１２におけるイオンの生成と同期している。１つの実施形態において、スタートパルスは、レーザビーム２８からの光のパルスを検出することにより生成される。第１の遅延期間の後、パルス１５１が遅延発生器１６２により生成される。遅延発生器１６２は、電圧７０および７２をそれぞれ供給する電圧源と連絡しているスイッチ１５５をオンにする。
パルス１５１を受け取る前、スイッチ１５５は、電圧７０の供給源をサンプル３２へと接続する位置１６０にある。パルス１５１を受け取ると、スイッチ１５５は、電圧７２の電圧源をサンプル３２へと接続する位置１６１に急速に移動する。第１の遅延は、パルス化イオン生成器１２により生成された選択された質量電荷比のイオンが、選択点（例えばパルス化イオンデフレクタ５２）において、時間的に集束するように選択される。
【００９２】
第２の遅延期間の後、スイッチ１５６および１５７をトリガするパルス１５２が生成される。パルス１５２を受け取る前、スイッチ１５６は電圧源１２０を偏向板１０１Ａに接続し、スイッチ１５７は電圧源１２１を偏向板１０１Ｂに接続する。パルス１５２を受け取ると、スイッチ１５６および１５７は、急速に動いて偏向板１０１Ａおよび１０１Ｂの両方を接地に接続する。
【００９３】
同様に、スイッチ１５８および１５９は、初期的には電極１０５Ａおよび１０Ｂを接地接続し、そして第３の遅延期間の後に起こる遅延パルス１５３に応答して、電極１０５Ａおよび１０５Ｂを電圧源１２２および１２３にそれぞれ接続する。１つの実施形態において、電圧源１２０および１２２は等しい電圧を供給し、電圧源１２１および１２３は、電圧源１２０より供給される電圧と大きさが等しく符号は反対である電圧源を供給する。第２の遅延期間は、パルスイオン偏向器５２の入口アパーチャ５４、またはその付近に選択された質量電荷比のイオンが到達することに対応するように選択される。そして、第３の遅延期間は、パルスイオン偏向器５２の出口アパーチャ５１、またはその付近に選択された質量電荷比のイオンが到達することに対応するように選択される。
【００９４】
第４の遅延期間の後、スイッチ７９をトリガするパルス１５４が生成される。パルス１５４を受け取る前、スイッチ７９は、電圧源供給電圧７４をグリッド板５３に接続する。そして、パルス１５４を受け取ると、スイッチ７９は、電圧源供給電圧７６をグリッド板５３に接続するために急速に切り換える。第４の遅延期間は、グリッド板５３のアパーチャ５０’、またはその付近に選択された質量電荷比のイオンが到達することに対応するように選択される。第４の遅延期間を適切に選択することで、フラグメンテーションチャンバ１８は、分析器２４の遅延引き出し源として作用し、一次イオンおよびフラグメントイオンの両方が、時間的に検出器６８に集束する。各スイッチ７９、１５５、１５６、１５７、１５８および１５９は、次のスタートパルスが開始されるよりも前に、初期状態にリセットされなければならない。スイッチをリセットする時間および速度は重要ではなく、各スイッチに組み込まれた固定遅延の後に実行してもよいし、あるいは別の外部の遅延チャネル（図示せず）からの遅延パルスを用いてもよい。
【００９５】
図６を参照して、フラグメントイオンの分解能は、定められた距離、電圧および遅延時間を有する、図２に示した実施形態のような、あらゆる機器構成（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ ｇｅｏｍｅｔｏｒｙ）に対して計算できる。図６に示すプロットは、２０キロボルトのサンプル電圧７２および１９．８キロボルトの衝突セル電圧７４（実験室基準系（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｒａｍｅ）における２００ボルトのイオン中性衝突エネルギーに対応）で、パルス化イオン生成器１２において生じる質量電荷比（ｍ／ｚ）が２０００のイオンについてのフラグメント質量の関数としての分解能の計算に対応する。（図２Ａおよび図２Ｂ）。ｍ／ｚが２０００の一次イオンがアパーチャ５０’を通過すると計算された時点から８５８ナノ秒の遅延後に、グリッド板５３をより高い電圧７６に切り換えた。この電圧７６は、この計算の目的においては２５キロボルトであった。
【００９６】
１つの事例にて（図６の曲線１１１）、フラグメント器引き出しグリッド５６に印加された電圧７５もまた、１９．８キロボルトであったため、引き出しグリッド５６と衝突セル４４との間の領域は電場を有さなかった。別の事例にて（図６の曲線１１２）、フラグメント器引き出しグリッド５６に印加された電圧７５は１９．９キロボルトであったため、衝突セル４４の出口５０から出てくるイオンは多少減速された。図６からもわかるように、後者の事例である１１２は、比較的大きい質量の場合に理論的分解能が若干低くなるが、比較的低いフラグメント質量においては幾分良好な分解能が得られる。
【００９７】
図７を参照して、本発明の実施形態によっては、イオンガイド９９が、１つ以上のフィールドフリー領域に配置されることを含む。イオンガイドは、イオンの伝達を増加させるため、ドリフト管１６または１６’のうちの少なくとも１つに、あるいはフィールドフリー領域５７に配置され得る。ワイヤインシリンダ型（ｗｉｒｅ−ｉｎ−ｃｙｌｉｎｄｅｒ ｔｙｐｅ）および４極、６極または８極から成るＲＦ励起多極レンズを含む、いくつかの型のイオンガイドが、当該分野において公知である。イオンガイドの１つの実施形態において、スタックリング静電イオンガイド（ｓｔａｃｋｅｄ ｒｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｉｏｎ ｇｕｉｄｅ）が用いられる。スタックリングイオンガイドは、それぞれ中央アパーチャ１１０を有し、各組のリング１０８の間に均一の間隔で重ねられた同一の板またはリング１０８および１０８’の積層体を含む。リング１０８’は１つおきに正の電圧電源１０９に接続され、その間のリング１０８は、それぞれ、負の電圧電源１０７に接続される。
【００９８】
入口１０６および出口５４のアパーチャが配置されるドリフト管１６の端板は、ガイドの隣接し合うリングの間の距離の半分に相当する距離だけ、スタックリングイオンガイドの端部から離れている。イオンガイド９９を通過する際のイオン飛行時間が不安定になるのを回避するため、正にバイアスされた電極の数を、負にバイアスされた電極の数と等しくすることが重要である。入射イオンビームのエネルギーと比例する電圧電源１０７および１０９からの印加電圧の、適切な大きさを選択することにより、イオンビームは、ガイドの軸付近で閉じ込められる。例えば、ワイヤインシリンダ型イオンガイドよりもスタックリングイオンガイドの方が優位である点は、イオンの飛行時間に著しい影響を与えることなく、エネルギーおよび質量の広い範囲にわたり、効率的にイオンを伝達させることである。
【００９９】
図８は本発明の別の実施形態である。図８を参照して、パルス化イオン生成器１２へイオンを供給するために、連続またはパルス源のイオン１２８のいずれを用いてもよい。この実施形態において、電気スプレー、化学イオン化、電子衝撃、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）およびＭＡＬＤＩを含む、当該分野において公知のあらゆるイオン化技術を用いることができる。この実施形態においては、イオンのビーム１２９を、電極１３０と引き出しグリッド３６との間のフィールドフリー空間内に注入し、周期的に電圧パルスを電極１３０に印加し、これにより、初期ビームの方向と直交する方向へイオンを加速させる。イオンは、引き出しグリッド３６とグリッド１３６との間に形成された第２の電界においてさらに加速される。
【０１００】
保護板１３４は、分圧器（図示せず）に接続され、グリッド３６と１３６との間に均一な電界を形成するための補助として用いられ得る。イオンは、フィールドフリー空間１６を通過し、フラグメンテーションチャンバ１８内に入る。フラグメンテーションチャンバ１８内において、イオンは衝突セル４４に入り、その中で中性分子との衝突によりフラグメントされる。この実施形態において、以下でさらに説明するように、パルスイオン偏向器は衝突セル４４内に配置され、フラグメンテーションチャンバ１８は、分析器２４の遅延引き出し源として機能する。フラグメンテーションチャンバ１８から出ていくイオンは、フィールドフリー空間１６’を通過し、イオンミラー６４により反射され、フィールドフリー空間１６’に再び入り、検出器６８により検出される。
【０１０１】
図２Ｂを参照して、この電位図は、多少の変更を加えれば、図８に示される１つの実施形態にも適用される。サンプル３２（図２）は、電極１３０（図８）に置き換えられ、パルスイオン偏向器５２は、衝突セル４４（図８）内に配置される。連続イオン源１２８内で生成されたイオンビーム１２９は、点８１と８２の間にある、電極１３０と引き出しグリッド３６との間の空間に入る。電極１３０における電圧７０は、初期的には引き出しグリッド３６上の電圧７１と等しく、電極１３０を周期的に切り換えることにより、イオンを引き出す。７０と７２との間の電圧差は、ビーム内のイオンが、時間内に衝突セル４４からの出口、またはその付近に集束するように選択される。１つの実施形態において、引き出しグリッド３６上の電圧７１は接地電位にあり、ドリフト管１６および１６’上の電圧７３は、対象イオンとは反対符号の電圧である。
【０１０２】
衝突セル４４内のイオンのエネルギーは、電圧７４にそれらの初速度に関連付けられた運動エネルギーを足したものに対して、それらの初期電位８１または８２により決定される。従って、衝突セル４４内でイオンが中性分子と衝突する際のエネルギーは、電圧７４を変えることで変化させることができる。１つの実施形態において、電圧７１および電圧７４は、接地電位にある。この実施形態において、衝突セル４４とフラグメント器引き出しグリッド５６との間の引き出し電界は、初期的に接地の、または接地付近の電圧７５を、より低い電圧に切り換えることで形成される。
【０１０３】
図９を参照して、１つの実施形態において、パルスイオン偏向器５２は、衝突セル４４内に配置される。パルス化イオン生成器１２（図８）からのイオンは、衝突セル４４の出口１０４、またはその付近に集束される。選択された質量電荷比を有するイオンのパルスが、衝突セル４４への入口１０３、またはその付近に到達したとき、パルスイオン偏向器１００を停止状態にし、これにより、選択されたイオンを無偏向で通過させる。選択された質量電荷比を有するイオンのパルスが、衝突セル４４への出口１０４、またはその付近に到達したとき、パルスイオン偏向器１０２を活性化し、これにより、パルス偏向器１０２に遅れて到達する、より大きい質量のイオンを偏向する。このように、質量電荷比のより低いイオンは、パルスイオン偏向器１００により偏向され、質量電荷比のより高いイオンは、パルスイオン偏向器１０２により偏向され、そして選択された質量電荷比の範囲内のイオンは、偏向されずに伝達される。パルスイオン偏向器１００および１０２に印加された電圧は、偏向されたイオンおよび衝突セル内で生成されたあらゆるフラグメントが、臨界アパーチャを通過することがないように調整される。臨界アパーチャは、この実施形態において、分析器２４への入口アパーチャ５８である。
【０１０４】
図８に示される実施形態において、連続イオン源１２８からのビームは、断面が円筒状であり、ビームの軸に垂直な方向における速度成分が非常に小さくなるように、十分に平行化されている。その結果、パルス化イオン生成器１２により生成されたパルスビーム３９は、連続イオン源１２８からイオンが移動する方向において比較的幅が広くなっているが、直交方向において狭くなっている。すなわち、ビームの方向がｘ軸沿いの場合、これに直交するビームの幅は狭くなる。アパーチャ３６、１３６、１３８、１０３、１０４、５６および１４２の幅は、本質的にパルスビーム全体が透過されるように、連続ビーム１２９およびパルスビーム３２の方向により規定される平面において、十分に広くなければならない。しかし、この平面に垂直の方向においては、狭くてもよい。これは、衝突セル４４の断面図を示す図９Ａに示されている。この図において、出口アパーチャ１０４の全長は、連続イオン源１２８からのビームに平行する方向において２５ｍｍで、連続イオン源１２８からのビームおよびパルスビーム３９で規定される平面に対して直交する方向においては１．５ｍｍである。その他のアパーチャ３６、１３６、１３８、１０３、５６および１４２は、同様の寸法を有していてもよい。また、連続イオンビーム１２９の初速度は、パルス化イオン生成器１２内での加速により与えれた速度にベクトル的に加算される。その結果、パルスイオンビーム３９の行路は、加速の方向に対して小さな角度にあり、スリットは、その長手方向沿いにオフセットされており、これにより、パルスイオンビーム３９の中心が、各アパーチャの中心付近を通過する。
【０１０５】
図１０を参照して、本発明の１つの実施形態は、フラグメンテーションチャンバ１８内で、光解離セル１５２を用いる。１つに実施形態において、光解離セルは、衝突セル４４に類似するが、中性ガスが吸入口４０を通じて流入するのではなく、パルスレーザビーム１５０がアパーチャまたは窓１６０を通じて流入し、アパーチャまたは窓１６１を通じてセルから出ていく。レーザパルスは、選択された質量電荷比のイオンパルスと同時にレーザパルスが光解離セルの中心に到達するように、スタートパルスおよび遅延発生器（図示せず）と同期している。
【０１０６】
対象イオンがその波長にてエネルギーを吸収するようにレーザの波長は選択されている。１つの実施形態において、２６６ｎｍのレーザ光線の波長を有する４倍Ｎｄ：ＹＡＧレーザが用いられる。別の実施形態において、１９３ｎｍの波長を有するエキシマレーザが用いられる。対象イオンにより吸収されることを条件として、あらゆる波長の放射を用いることができる。対象イオンは、パルスレーザビーム１５０からの１つ以上の光子の吸収により励起され、フラグメント化される。フラグメントは、上記にて詳述したように、分析器２４の遅延引き出し源として機能を果たすフラグメンテーションチャンバ１８で分析される。光解離セル１５２はまた、パルスイオン偏向器１００および１０２を備え、選択されたイオンと異なる質量電荷比を有するイオンが分析器２４に伝達されるのを回避する。
【０１０７】
図１１を参照して、本発明の１つの実施形態は、フラグメンテーションチャンバ１８内で表面誘起解離セル１５４を用いる。この実施形態において、対象イオンは、パルスイオン偏向器５２により選択され、その他の質量電荷比のイオンは、表面誘導誘起解離セル１５４に入らないように偏向される。選択されたイオンが、入射のグレージング角度にて電極１５６の表面１５９と衝突するように選択されたイオンを偏向するように、電極１５８と１５６との間に電位差が印加される。イオンは、表面１５９との衝突により励起され、フラグメントされる。１つの実施形態において、表面１５９は、フラグメンテーションを促進する、あるいは、表面との電荷交換の可能性を低減するように、ペルフルオロ化等の高分子量の比較的不揮発性である液体でコーティングされる。フラグメントイオンは、分析器２４の遅延引き出し源として機能を果たすフラグメンテーションチャンバ１８で分析される。
【０１０８】
図１２を参照して、１つの実施形態において、タイミング制御イオン選択器１４およびイオンフラグメンテーションチャンバ１８は、パルス化イオン生成器１２と同じ真空ハウジング２０内に封入されている。グリッド板５３およびフラグメント器引き出しグリッド５６を含むパルスイオン引き出し器は、分析器２４を封入する真空ハウジング２６に配置される。フラグメンテーションチャンバ１８とグリッド板５３との間のほぼフィールドフリーの空間５７に配置される小さなアパーチャ５８により、中性ガスの流れは制限されるが、イオンビームは自由に通過できる。１つの実施形態において、アパーチャ５８を通過するイオンを集束させるために、パルス化イオン生成器１２とタイミング制御イオン選択器１４との間にｅｉｎｚｅｌレンズが配置される。この実施形態において、真空ハウジング１９（図２）およびこれに関連する真空ポンプは、必要とされない。１つの実施形態において、フラグメンテーションチャンバ１８内の衝突セル４４は、フラグメント器引き出しグリッド５６と同様、接地電位に接続されている。グリッド板５３も同様に、最初は接地されており、対象イオンが、グリッド板５３とフラグメント器引き出しグリッド５６との間のほぼフィールドフリーの空間５９に達した後、高電圧に切り換えられる。
【０１０９】
本発明の好適な実施形態を記載したが、これらの概念を取り入れた他の実施形態も用いられ得ることが、当業者には明らかである。従って、これらの実施形態は、開示された実施形態に限定されるものではなく、添付の請求項の趣旨と範囲によってのみ限定されるものである。
【０１１０】
【発明の効果】
本発明により、パルス化イオン発生器と、パルス化イオン発生器と連絡するタイミング制御イオンセレクタと、イオンセレクタと連絡するイオンフラグメント器と、フラグメンテーションチャンバと連絡する分析器とを有する、タンデム飛行時間型質量分析計が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の一実施形態のブロック図である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の、図１の実施形態の模式図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明の、図２Ａに示す実施形態の、各点に存在する電圧を示すグラフである。
【図３】図３は、図２のフラグメンテーションチャンバの一実施形態の模式図である。
【図４】図４は、図２のパルス化イオンデフレクタおよび関連するゲーティング電位の一実施形態の模式図である。
【図５】図５は、図２に示すパルス化イオン生成器、タイミング制御イオンセレクタ、およびタイミング制御引き出しにおいて用いられる電圧スイッチング回路の一実施形態のブロック図である。
【図６】図６は、本発明の、図２の実施形態のための、質量電荷比２０００を有する仮定的イオンフラグメンテーションにより得られたフラグメントイオンの、分解能と質量電荷比との関係を示すグラフである。
【図７】図７は、本発明の、図１の実施形態の、様々なフィールドフリーの領域に位置し得る積層プレートアレイを含むイオンガイドの実施形態の模式図である。
【図８】図８は、図１の本発明の、別の実施形態の模式図である。
【図９】図９は、本発明の、図８に示す実施形態のための、フラグメンテーションチャンバとしての衝突セルの実施形態の模式図である。
【図９Ａ】図９Ａは、図９の衝突セルの断面図である。
【図１０】図１０は、本発明の、図８に示す実施形態のフラグメンテーションチャンバとしての光解離セルの実施形態の模式図である。
【図１１】図１１は、本発明の、図８に示す実施形態のフラグメンテーションチャンバ内での、イオンと固体または液体表面との衝突を用いた実施形態の模式図である。
【図１２】図１２は、本発明の、図１の実施形態の模式図であって、タイミング制御イオンセレクタと、イオンフラグメンテーションチャンバと、パルス化イオン生成器とが同一の真空ハウジング内に収容されている実施形態の模式図である。
Claims (55)
- ａ）第１の実質的に電場を有さない領域にイオンを引き出し、所定の質量電荷比範囲のイオンを集束させるように位置された、ソース引き出しグリッドを備える第１のタイミング制御イオン引き出し器に結合された、パルス化イオン源であって、サンプルと該ソース引き出しグリッドとの間に第１の電場を確立し、これによりサンプルに最も近くて初期的により遅いイオンが、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受けることによって、該イオンの収束がなされる、パルス化イオン源と；
ｂ）該第１の実質的に電場を有さない領域と流体連絡する、イオンフラグメント器と；
ｃ）該イオンフラグメント器と流体連絡する、第２の実質的に電場を有さない領域と；
ｄ）該イオンフラグメント器と、該第２の実質的に電場を有さない領域との間に位置された、グリッドおよびフラグメント引き出しグリッドを備える第２のタイミング制御イオン引き出し器であって、該第２のタイミング制御イオン引き出し器は、所定の時間後に、イオンおよびそのフラグメントイオンを、該サンプルと該フラグメント引き出しグリッドとの間に第２の電場を確立し、これにより、該所定の時間後の、該グリッドにより近く、より遅いイオンが、該所定の時間後のより速いイオンよりも大きな加速を受けるように、該イオンフラグメント器から該第２の実質的に電場を有さない領域へと加速するように位置された、第２のタイミング制御イオン引き出し器と；
ｅ）該第２の実質的に電場を有さない領域と流体連絡するイオンミラーであって、該イオンミラーは、該第２のタイミング制御イオン引き出し器によって該第２の実質的に電場を有さない領域へと加速された該フラグメントイオンの少なくとも一部を、イオン検出器上に集束させるように位置された、イオンミラーと；
を備える、タンデム飛行時間型質量分析計。 - 前記パルス化イオン源は、マトリックス支援レーザデソープション／イオン化（ＭＡＬＤＩ）イオン源を包含する、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記パルス化イオン源は、電場を有さない領域中にイオンを注入するインジェクタおよび、注入方向に対して実質的に直交である方向に該イオンを引き出すように位置された第１のタイミング制御イオン引き出し器を包含する、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記パルス化イオン源からイオンを受け取るように位置されたタイミング制御イオンセレクタをさらに備える請求項１に記載の質量分析計であって、該タイミング制御イオンセレクタは、所定の質量電荷比範囲のイオンのみが前記イオンフラグメント器まで移動することを可能にする、質量分析計。
- 前記タイミング制御イオンセレクタは、イオンデフレクタを包含する、請求項４に記載の質量分析計。
- 前記イオンデフレクタは、電位差が印加される１対の偏向電極を包含し、該電位差は、前記所定の質量電荷比範囲内のイオンが該電極間を通過する時間区間中以外において、イオンが前記イオンフラグメント器に到達することを防ぐ、請求項５に記載の質量分析計。
- 前記イオンデフレクタは２対の偏向電極を包含し、より低い質量電荷比のイオンが前記イオンフラグメント器に到達することを防ぐための電位差が第１の偏向電極対に印加され、より高い質量電荷比のイオンが該イオンフラグメント器に到達することを防ぐための電位差が第２の偏向電極対に印加される、請求項４に記載の質量分析計。
- 前記タイミング制御イオンセレクタは、前記第１の実質的に電場を有さない領域内に位置された、請求項４に記載の質量分析計。
- 前記第１の実質的に電場を有さない領域は、ドリフト管を備える、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記第１の実質的に電場を有さない領域内に位置されたイオンガイドをさらに備える、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、該複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、該複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加される、請求項１０に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含する、請求項１０に記載の質量分析計。
- 実質的に電場を有さない領域は、前記イオンフラグメント器と、前記第２のタイミング制御イオン引き出し器との間に位置された、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器と電気的に連絡され、該イオンフラグメント器に入るイオンのエネルギーを変化させるように調節される、電源をさらに備える、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器は、ガス衝突セルを包含する、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器は、光解離セルを包含する、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記フラグメント器は、イオンが固体または液体表面に衝突する表面解離手段を包含する、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記第２の実質的に電場を有さない領域は、ドリフト管を備える、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記第２の実質的に電場を有さない領域は、イオンガイドを備える、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、該複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、該複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加される、請求項１９に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含する、請求項１９に記載の質量分析計。
- 前記所定の時間は、前記第２のタイミング制御イオン引き出し器が、選択された質量電荷比範囲内のイオンを第２の焦点面上に集束させるような時間である、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記第２の実質的に電場を有さない領域は入口を有し、前記第２の焦点面は、該入口と実質的に一致するように位置された、請求項２２に記載の質量分析計。
- 前記所定の時間は、前記第２のタイミング制御イオン引き出し器が、選択された質量電荷比範囲内のイオンを集束させるような時間であり、該集束されたイオンが、前記イオンフラグメント器から出射したときの速度に実質的に関わらず、時間間隔内で前記イオン検出器に到達するような時間である、請求項１に記載の質量分析計。
- 前記第２のタイミング制御イオン引き出し器と電気的に連絡され、該第２のタイミング制御イオン引き出し器に電位を印加し、素早く変化させるように調節される電源をさらに備える、請求項１に記載の質量分析計。
- ａ）サンプルとソース引き出しグリッドとの間に第１の電場を確立し、これによりサンプルに最も近くて初期的により遅いイオンが、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受けることによって所定の質量電荷比範囲のイオンを集束させる、パルス化イオン源と；
ｂ）該所定の質量電荷比範囲のイオンの少なくとも一部を受け取るように位置された、第１の実質的に電場を有さない領域と；
ｃ）該パルス化イオン源から間隔が開けられ、かつ、該第１の実質的に電場を有さない領域に入るイオンの少なくとも一部を受け取るように位置されたイオンフラグメント器であって、該イオンフラグメント器に入る該イオンの運動エネルギーを変更するように調節されている、イオンフラグメント器と；
ｄ）該イオンフラグメント器から間隔が開けられ、かつ、流体連絡する、グリッドおよびフラグメント引き出しグリッドを備えるタイミング制御パルス化引き出し器であって、所定の時間後に、該所定の質量電荷比範囲のイオンおよびそのフラグメントイオンを、該 サンプルと該フラグメント引き出しグリッドとの間に第２の電場を確立し、これにより、該所定の時間後の、該グリッドにより近く、より遅いイオンが、該所定の時間後のより速いイオンよりも大きな加速を受けるように加速する、タイミング制御パルス化引き出し器と；
ｅ）該タイミング制御パルス化引き出し器と流体連絡する飛行時間分析器であって、該タイミング制御パルス化引き出し器によって加速される該イオンの質量電荷比を決定するように調節される、飛行時間分析器と；
を備える、タンデム飛行時間型質量分析計。 - 前記パルス化イオン源は、遅延引き出しマトリックス支援レーザデソープション／イオン化（ＭＡＬＤＩ）イオン源を包含する、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記パルス化イオン源は、電場を有さない領域中にイオンを注入するインジェクタおよび、注入方向に対して直交である方向に該イオンを引き出すパルス化イオン引き出し器を包含する、請求項２６に記載の質量分析計。
- 該パルス化イオン源からイオンを受け取るように位置されたタイミング制御イオンセレクタをさらに備える、請求項２６に記載の質量分析計であって、該タイミング制御イオンセレクタは、前記所定の質量電荷比範囲のイオンのみが前記イオンフラグメント器まで移動することを可能にする、質量分析計。
- 前記タイミング制御イオンセレクタは、前記第１の実質的に電場を有さない領域内に位置された、請求項２９に記載の質量分析計。
- 前記タイミング制御イオンセレクタは、イオンデフレクタを包含する、請求項２９に記載の質量分析計。
- 前記タイミング制御イオンデフレクタは、電位差が印加される１対の偏向電極を包含し、該電位は、前記所定の質量電荷比範囲内のイオンが該電極間を通過する時間区間中以外において、イオンが前記イオンフラグメント器に到達することを防ぐ、請求項２９に記載の質量分析計。
- 前記タイミング制御イオンデフレクタは２対の偏向電極を包含し、より低い質量電荷比のイオンが前記イオンフラグメント器に到達することを防ぐための電位差が第１の偏向電極対に印加され、より高い質量電荷比のイオンが該イオンフラグメント器に到達することを防ぐための電位差が第２の偏向電極対に印加される、請求項２９に記載の質量分析計。
- 前記第１の実質的に電場を有さない領域は、ドリフト管を備える、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記第１の実質的に電場を有さない領域内に位置されたイオンガイドをさらに備える、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドはガイドワイヤを包含する、請求項３５に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、該複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、該複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加される、請求項３５に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含する、請求項３５に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器と前記タイミング制御パルス化引き出し器との間に位置されたグリッドをさらに備え、該グリッドは該イオンフラグメント器とタイミング制御パルス化引き出し器との間に実質的に電場を有さない領域を生成するようにバイアスされている、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器は、ガス衝突セルを包含する、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器は、光解離セルを包含する、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器は、イオンが固体または液体表面に衝突する表面解離手段を包含する、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器は、前記イオンが該イオンフラグメント器に入る前に運動エネルギーを低減するように調節されている、イオン請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器と電気的に連絡され、該イオンフラグメント器に入るイオンのエネルギーを変化させるように調節される、電源をさらに備える、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記飛行時間分析器は、ドリフト管およびイオン検出器を含む、請求項２６に記載の質量分析計。
- 前記ドリフト管はイオンガイドを含む、請求項４５に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドは孔があけられた複数のプレートを包含し、該複数のプレートのうちの１つおきのプレートに正のＤＣ電位が印加され、該複数のプレートのうちの残りのプレートに負のＤＣ電位が印加される、請求項４６に記載の質量分析計。
- 前記イオンガイドはＲＦ励起される多重極レンズを包含する、請求項４６に記載の質量分析計。
- 前記ドリフト管と前記イオン検出器との間にイオンミラーが設けられた、請求項４５に記載の質量分析計。
- 前記タイミング制御パルス化引き出し器は、前記飛行時間分析器のための遅延引き出しイオン源を包含することにより、該飛行時間分析器に入る各質量電荷比のイオンが、前記イオンフラグメント器から出射したときの速度に実質的に関わらず、狭い時間間隔内で前記検出器に同時に到達するように、イオンが集束される、請求項２６に記載の質量分析計。
- ａ）パルス化イオン源と；
ｂ）該パルス化イオン源からイオンを受け取るように位置されたタイミング制御イオンセレクタであって、所定の質量電荷比範囲のイオンのみがイオンフラグメント器を通って移動することを可能にする、タイミング制御イオンセレクタと；
ｃ）実質的に電場を有さない領域によって該イオンフラグメント器と間隔が開けられ、かつ、結合された、グリッドおよびフラグメント引き出しグリッドを備えるタイミング制御パルス化引き出し器であって、所定の時間後に、該所定の質量電荷比のイオンおよびそのフラグメントイオンを、サンプルと該フラグメント引き出しグリッドとの間に電場を確立し、これによりサンプルに最も近くて初期的により遅いイオンが、初期的により速いイオンよりも大きな加速を受けることによって加速する、タイミング制御パルス化引き出し器と；
ｄ）該タイミング制御パルス化引き出し器と流体連絡する飛行時間分析器であって、該タイミング制御パルス化引き出し器によって加速されるフラグメントイオンの質量電荷比を決定する、飛行時間分析器と；
を備える、タンデム飛行時間型質量分析計。 - 前記パルス化イオン源は、所定の質量電荷比範囲のイオンを焦点面上に集束させる、請求項５１に記載の質量分析計。
- 前記イオンフラグメント器は、入口および出口を有し、前記焦点面は、該イオンフラグメント器の該出口に実質的に一致するように位置された、請求項５２に記載の質量分析計。
- 前記タイミング制御イオンセレクタは、前記イオンフラグメント器内にある、請求項５３に記載の質量分析計。
- 前記タイミング制御イオンセレクタは、イオンデフレクタを包含する、請求項５１に記載の質量分析計。
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