JP3835168B2 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明は、インドメタシン含有経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
打撲、捻挫、筋肉疲労から起こる痛みや、肩こりに伴う痛みに対して、治療薬の1つとしてサリチル酸系薬物より効果の高いインドメタシンなどの消炎鎮痛薬を配合した外用剤が用いられてきた。これらは局所投与による全身作用の副作用の軽減の面で有用であった。しかし、インドメタシン経皮吸収性は十分ではなく、そのため従来のインドメタシン経皮吸収型製剤は溶解剤が用いられてきた。しかしながら、溶解型インドメタシンは加水分解が生じやすく安定性に欠ける。
【0003】
また、インドメタシンには、結晶多形によりα形(針状結晶)、β形及びγ形(板状結晶)が存在し、γ形が安定形、α形が準安定形として知られている。しかし、これまで市販のインドメタシン経皮吸収型製剤は溶解型もしくはγ形結晶を含み、α形結晶を含む経皮吸収型製剤はなかった。また、インドメタシンα形結晶を含む坐剤からの直腸吸収はγ形結晶を含む坐剤より良好であることが報告されているが(横山照由、薬学雑誌、99、837〜842、1979)、インドメタシンα形結晶を含む経皮吸収型製剤における吸収性に関する検討はない。また、インドメタシンの結晶形とその外用製剤中における安定性の関係に関する報告はない。
【0004】
本発明の目的は、製剤からのインドメタシンの経皮吸収性を高め、かつ安定性を改善したインドメタシン含有経皮吸収型製剤を提供することにある。
【発明の開示】
本発明者らは、前述の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、貼付剤の基剤中にα形結晶としてインドメタシンを含有させると経皮吸収性が促進されること、更にインドメタシンの安定性も向上することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、α形結晶インドメタシンを基剤中に含有する貼付剤であって、
(1)基剤中における水の配合量が30〜90重量%
(2)基剤中におけるインドメタシン懸濁化溶媒配合量が1〜30重量%
(3)水とインドメタシン懸濁化溶媒の配合比が重量比で70:30〜95:5
(4)インドメタシン懸濁化溶媒がプロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの単独又は2種以上の組み合わせ
(5)基剤のpHが3.5〜5.5及び
(6)基剤中のインドメタシン配合量が0.1〜2重量%
であることを特徴とする貼付剤に関する。
【0005】
本発明において、インドメタシンは基剤中でα形結晶として存在すればよい。つまり製剤原料として必ずしもα形結晶インドメタシンを使用する必要はなく、粉末又は3種類あるいずれの結晶形のインドメタシンを製剤原料として用いてもよい。また、基剤中でインドメタシンの全てがα形結晶である必要はない。
【0006】
インドメタシンを基剤中でα形結晶として存在させるためには、特定の条件が必要である。すなわち、基剤pH、水の配合量、インドメタシンを懸濁化する溶媒の種類及び配合量、インドメタシン配合量、製造時の温度、混合時の攪拌速度及び基剤の粘度は重要であり、特に基剤pH、水の配合量、溶媒の種類及び配合量、インドメタシン配合量が重要である。
基剤pHは3.5〜5.5、好ましくは4.0〜5.0である。pH3.5以下ではγ形結晶が生じやすく、pH5以上ではインドメタシン溶解量が増すためα形結晶が得難くなるためである。
水の配合量は基剤中で30〜90重量%、好ましくは40〜80重量%である。水の配合量が30重量%以下ではインドメタシンの溶媒中溶解量が増し、90重量%以上ではγ形結晶が生じやすいためα形結晶が得難くなるためである。
インドメタシンを懸濁化する溶媒は特に制限はないが、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ボリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を単独又は2種以上組み合わせて用いることができる。好ましくは、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールを単独又は2種以上組み合わせて用いることができる。その配合量は基剤中で1〜30重量%、好ましくは5〜25重量%である。懸濁化溶媒配合量が1重量%以下ではγ形結晶が生じやすく、30重量%以上では溶媒中溶解量が増すためα形結晶が得難くなるためである。
【0007】
更に、基剤中での水及び懸濁化溶媒の配合量に加え、水と懸濁化溶媒の配合比は重要であり、重量比で70:30〜95:5、好ましくは80:20〜90:10である。配合比70:30〜95:5においてインドメタシンのα形結晶が得やすいためである。
【0008】
インドメタシンの配合量は、懸濁液に対して1〜40重量%、好ましくは2〜20重量%であり、基剤中0.1〜2重量%、好ましくは0.3〜1重量%である。インドメタシン配合量が懸濁液に対して1以下、基剤中0.1重量%以下ではインドメタシン溶解率が増し、懸濁液に対して40以上、基剤中2重量%以上ではγ形結晶が生じやすく、α形結晶が得難くなるためである。
【0009】
基剤製造時の温度は5℃以上、好ましくは10℃以上である。5℃未満では基剤中でのインドメタシン溶解度が低下しγ形結晶が生じやすく、α形結晶が得難くなるためである。
混合時の攪拌速度は混合機によっても異なるが、例えば二軸ニーダーを用いた場合ニーダー回転速度が5〜100回転/分、好ましくは10〜80回転/分である。ニーダー回転速度5〜100回転/分においてインドメタシンのα形結晶が得やすいためである。
【0010】
基剤の粘度10%水溶液において2000cps以下、好ましくは1000cps以下である。2000cps以上では膏体中でのインドメタシン自由度が低下するためα形結晶が得難くなるためである、更に溶解したインドメタシンの基剤中における拡散速度が低下するため、良好な経皮吸収性を得難いためである。
【0011】
また、本発明の貼付剤に必要に応じ添加できる水溶性高分子としては、天然ポリマーとしてゼラチン、アルギン酸塩、コ−ンスターチ、トラガントゴム、カゼイン、ペクチン等;半合成ポリマーとしてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等;合成ポリマーとしてポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の単独又は2種以上を挙げることができる。全ての水溶性高分子の配合量は製剤中に30重量%以下、好ましくは15重量%以下である。30重量%以上では製剤としての態様を保ち難いからである。
【0012】
また、本発明の貼付剤には、必要に応じて、前記成分に加えて佐薬、例えば、消炎鎮痛剤のサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール等のサリチル酸エステル類、イブプロフェン、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン等、抗ヒスタミン剤のジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等;引赤剤のトウガラシ及ぴその抽出エキス、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等;局所麻酔剤のアミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン等;ビタミン剤として酢酸トコフエロール、ビオチン、ビタミンB類等;清涼化剤のカンフル、メントール、ハッカ油等;生薬成分としてショウキョウ、カンキョウ、シャクヤク、ニンジン、トウキ及ぴその他の抽出物を配合することができる。更にその他、所望する剤型を得るための通常使用される基剤成分等を配合できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
インドメタシンを基剤中でα形結晶として存在させる手段として、例えば貼付剤の場合、インドメタシンの懸濁液を水溶性ゲルに添加する方法などが挙げられる。ここで用いる水溶性ゲルは、架橋可能で、ゲル化可能な水溶性高分子からつくられ、温度等の外的条件により適度な粘着性を呈するものであれば特に制限はない。ここで、水溶性高分子とは、天然ポリマーとしてゼラチン、アルギン酸塩、コ−ンスターチ、トラガントゴム、カゼイン、ペクチン等;半合成ポリマーとしてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等;合成ポリマーとしてポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等を単独で又は2種以上組み合わせて用いることができる。このようにして得られた基剤には、前記以外の水溶性高分子、安定化剤、保湿剤、pH調整剤、佐薬、及び必要に応じて架橋剤を配合し調製することができる。
【0014】
なお、製剤中でのインドメタシンのα形結晶の確認は、試験例に示す偏光顕微鏡による目視、赤外分析、X線解析、示唆熱分析及びこれらの組み合わせにより行うことができる(金庭延慶、製薬工場、5,9,738〜741、1985)。
【実施例】
【0015】
以下、実施例及び試験例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
【0016】
実施例1(貼付剤)
(成分) (配合量W%)
インドメタシン 1.0
酢酸トコフエロール 3.0
D−ソルビトール 15.0
カルボキシビニルポリマー 2.0
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン 0.5
プロピレングリコール 8.0
ポリアクリル酸 6.0
ポリアクリル酸ナトリウム 3.0
酒石酸 1.5
パラオキシ安息香酸エチル 0.05
水酸化アルミニウム 0.5
セイセイスイ 59.45
ポリアクリル酸、D−ソルビトール及ぴカルボキシビニルポリマーに水を加えて、更に酒石酸を加えて混合し水溶性ゲルを作成した。別にプロピレングリコールにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、酢酸トコフエロール及びパラオキシ安息香酸エチルを合わせて加温溶解後、水酸化アルミニウム、ポリアクリル酸ナトリウム及び粉末インドメタシンを加えて均一になるまで分散させ、インドメタシン懸濁液を製造した。上記の水溶性ゲルにインドメタシン懸濁液を加えて均一になるまで室温下で二軸ニーダー(回転速度50回転/分)を用いて混合した。得られた基剤のpHは4.5であった。得られた基剤(膏体)を不織布に塗布後、ライナーを貼り合わせて裁断し、パップ剤とした。
【0017】
実施例2(貼付剤)
実施例1のプロピレングリコールをプロパノールに代えて実施例1と同様の製法により、パップ剤とした。
【0018】
実施例3(貼付剤)
実施例1のプロピレングリコールをポリエチレングリコール400に代えて実施例1と同様の製法により、パップ剤とした。
【0019】
実施例4(貼付剤)
実施例1のプロピレングリコールを1,3−ブチレングリコールに代えて実施例1と同様の製法により、パップ剤とした。
【0020】
実施例5(貼付剤)
実施例1のプロピレングリコールをポリエチレンソルビタンモノオレエートに代えて実施例1と同様の製法により、パップ剤とした。
【0021】
インドメタシンを含有する市販のパップ剤(ジェシックハップ、佐藤製薬)を比較例とし、以下の試験に供した。
【0022】
(試験例1)インドメタシン結晶形の確認
スライドガラスに実施例1及び比較例を付着させ、偏光顕微鏡システム(NIKON製)を用いて写真撮影した。結果を図1及び図2に示した。
【0023】
図1に示す実施例1の偏光顕微鏡写真では針状のα形結晶が、図2示す比較例では板状のγ形結晶が存在することは明らかである。
【0024】
(試験例2)ラット摘出皮膚透過性試験
E.Manabe et.al.,Int.J.Pharm.,129,211−221(1996)の記載に準じて行った。
剥離した雄性ヘアレスラットの腹部皮膚に直径2cmの大きさに切断した製剤(実施例1及び比較例)を貼り付け、横型拡散セルに装着し、レシーバー側にリン酸緩衝液(pH7.4)を3ml入れた。経時的にレシーバー液を一定量分取し透過したインドメタシンの量を液体クロマトグラフィーにより測定した。
結果を図3に示した。
【0025】
インドメタシンをα形結晶として含有する実施例1のパップ剤は、γ形結晶として含有する比較例のパップ剤に比較し明らかに高い皮膚透過性を示した。
【0026】
(試験例3)安定性試験
実施例1及ぴ比較例の製剤を5枚1袋とし、40℃75%RHの条件下で8ヶ月保存し、膏体中のインドメタシンの安定性を評価した。
結果を表1に示した。
【0027】
【表1】
【0028】
α形結晶として含有する実施例1のパップ剤は、40℃75%RHの保存条件下で8ヶ月保存してもインドメタシンの安定性が保たれていたが、それに比較しγ形結晶として含有する比較例のパップ剤は明らかに安定性が低いことが示された。
【図面の簡単な説明】
【0029】
図1は、実施例1のパップ剤を偏光顕微鏡システムを用いて撮影した写真である。
【0030】
図2は、比較例のパップ剤を偏光顕微鏡システムを用いて撮影した写真である。
【0031】
図3は、実施例1及び比較例のパップ剤のラツト摘出皮膚透過性試験の結果を示す図である。
【産業上の利用可能性】
【0032】
本発明によれば、製剤からのインドメタシンの経皮吸収性を高め、かつ安定性を改善したインドメタシン含有経皮吸収型製剤を提供することができる。
Claims (1)
- α形結晶インドメタシンを基剤中に含有する貼付剤であって、
(1)基剤中における水の配合量が30〜90重量%
(2)基剤中におけるインドメタシン懸濁化溶媒配合量が1〜30重量%
(3)水とインドメタシン懸濁化溶媒の配合比が重量比で70:30〜95:5
(4)インドメタシン懸濁化溶媒がプロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの単独又は2種以上の組み合わせ
(5)基剤のpHが3 . 5〜5 . 5及び
(6)基剤中のインドメタシン配合量が0 . 1〜2重量%
であることを特徴とする貼付剤。
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