WO1999018955A1 - Preparation absorbable par voie percutanee - Google Patents

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WO1999018955A1
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Tomohiro Ohtsuki
Chikako Kiuchi
Yoshiko Yoshino
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal preparation containing indomethacin.
  • topical drugs containing anti-inflammatory analgesics such as indomethacin, which are more effective than salicylates, have been used as one of the treatments. . These were useful in reducing the side effects of systemic effects due to local administration.
  • indomethacin is not sufficient, and therefore, a conventional indomethacin transdermal preparation has used a dissolving agent.
  • soluble indomethacin tends to be hydrolyzed and lacks stability.
  • Indomethacin is classified into ⁇ -form (needle-shaped crystal), / 9 form and ⁇ -form (plate-like crystal) due to polymorphism.
  • Form 7 is known as a stable form and ⁇ -form is known as a metastable form.
  • commercially available indomethacin transdermal preparations contain soluble or ⁇ -form crystals, and no transdermal preparations containing ⁇ -form crystals.
  • rectal absorption from suppositories containing indomethacin ⁇ -form crystals is better than that from suppositories containing form 7 crystals (T.
  • An object of the present invention is to provide a transdermal preparation containing indomethacin which has improved transdermal absorbability of indomethacin from a preparation and improved stability. Disclosure of the invention
  • the present invention was found to be binary and further improved the stability of indomethacin, and thus completed the present invention.
  • the present invention relates to a percutaneous absorption-type preparation containing rhombohedral indomethacin in a base.
  • indomethacin may be present as ⁇ -form crystals in the base. That is, it is not always necessary to use ⁇ -form crystal indomethacin as a drug substance, and powder or any of the three crystal forms of indomethacin may be used as drug substance. It is not necessary that all of indomethacin be ⁇ -form crystals in the base material.
  • Examples of the dosage form of a transdermal absorption preparation that can achieve the effects of the present invention include a liquid preparation, a cream preparation, an ointment preparation, a gel preparation, a patch, an aerosol preparation, and the like. Not a cigarette.
  • indomethacin Certain conditions are required for indomethacin to be present as rhomboid crystals in the base. That is, the base ⁇ ⁇ , the amount of water, the type and amount of the solvent for suspending indomethacin, the amount of indomethacin, the temperature during production, the stirring speed during mixing, and the viscosity of the base are important. In particular, the base ⁇ , the amount of water, the type and amount of the solvent, and the amount of indomethacin are important.
  • the base ⁇ is 3.5 to 5.5, preferably 4.0 to 5.0. If ⁇ ⁇ 3.5 or less, type 7 crystals are likely to be formed, and if ⁇ ⁇ 5 or more, ⁇ -type crystals are difficult to obtain because the amount of dissolution of indyne increases.
  • the amount of water is 30 to 90% by weight, preferably 40 to 80% by weight in the base. If the amount of water is less than 30% by weight, the amount of indomethacin dissolved in the solvent increases, and if the amount is more than 90% by weight, ⁇ -type crystals are easily formed and ⁇ -type crystals are difficult to obtain.
  • the solvent in which indomethacin is suspended is not particularly limited.
  • propano , Isopropanol, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol can be used alone or in combination of two or more.
  • the compounding amount is 1 to 30% by weight, preferably 5 to 25% by weight in the base. If the amount of the suspending solvent is less than 1% by weight, crystals of type 7 are likely to be formed, and if the amount is more than 30% by weight, the amount of dissolution in the solvent increases and it becomes difficult to obtain ⁇ -type crystals.
  • the proportion of water and the suspending solvent is important, and the weight ratio is 70: 30 to 95: 5, preferably 8 0: 20 to 90: 10 This is because ⁇ -form crystals of indomethacin are easily obtained at a compounding ratio of 70:30 to 95: 5.
  • the incorporation amount of indomethacin is 1 to 40% by weight, preferably 2 to 20% by weight with respect to the suspension, and 0.1 to 2% by weight, preferably 0.3 to 1% by weight in the base. It is.
  • the amount of indomethacin is less than 1 in the suspension and 0.1% by weight or less in the base, the dissolution rate of indomethacin increases, and in the case of 40% or more in the suspension and 2% by weight or more in the base, This is because a 7-type crystal is likely to be formed, and it is difficult to obtain an ⁇ -type crystal.
  • the temperature during the production of the base is 5 ° C. or higher, preferably 10 ° C. or higher. If the temperature is lower than 5 ° C, the solubility of indomethacin in the base material is reduced, so that Form 7 crystals are easily formed, and it is difficult to obtain Form ⁇ crystals.
  • the stirring speed at the time of mixing varies depending on the mixer.
  • the rotation speed of the kneader is 5 to 100 rotations / minute, preferably 10 to 80 rotations / minute. This is because the ⁇ -form crystal of indomesyn is easily obtained at a kneader rotation speed of 5 to 100 rpm.
  • the viscosity of the base material in a 10% aqueous solution is 200 cps or less, preferably 100 cps or less. Above 200 cps, the degree of freedom of indomethacin in the plaster decreases, making it difficult to obtain ⁇ -form crystals.Furthermore, the diffusion rate of dissolved indomethacin in the base decreases, so that it is favorable. This is because it is difficult to obtain a high transdermal absorbability.
  • water-soluble polymer examples include gelatin, alginate, corn starch, tragacanth, casein, pectin and the like as natural polymers; methylcellulose and ethylcell mouth as semi-synthetic polymers. , Hydroxyxethyl cellulose, carboxymethylcellulose, dextrin Or carboxymethyl starch; synthetic polymers such as polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, methoxyethylene maleic anhydride copolymer, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, etc., alone or in combination of two or more Can be mentioned.
  • the content of all water-soluble polymers is 30% by weight or less, preferably 15% by weight or less in the preparation. If the content is 30% by weight or more, it is difficult to maintain the form as a preparation.
  • the transdermal preparation of the present invention may further comprise, if necessary, an adjuvant in addition to the above components, for example, salicylates such as methyl salicylate and glycol salicylate as anti-inflammatory analgesics, ibuprofen, azulene, and sodium azulene sulfonate.
  • salicylates such as methyl salicylate and glycol salicylate as anti-inflammatory analgesics
  • ibuprofen azulene
  • sodium azulene sulfonate sodium azulene sulfonate
  • Means for causing indomethacin to exist as ⁇ -form crystals in the base include, for example, in the case of a patch, a method of adding a suspension of indomethacin to a water-soluble gel.
  • the water-soluble gel used here is not particularly limited as long as it is made of a cross-linkable, gellable water-soluble polymer and exhibits appropriate tackiness depending on external conditions such as temperature.
  • the water-soluble polymer is a natural polymer such as gelatin, alginate, corn starch, tragacanth gum, casein, pectin, etc .; semi-synthetic polymers such as methinoresenorelose, etinoresenorelose, and hydroxche.
  • Tinoresenorelose canoleboxyl methylcellulose, dextrin, carboxymethyl starch, etc .
  • synthetic polymers such as polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, methoxylene ethylene maleic anhydride copolymer, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, and calcium Boxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like can be used alone or in combination of two or more.
  • the base thus obtained includes a water-soluble polymer other than the above, Stabilizers, humectants, pH adjusters, adjuvants and, if necessary, cross-linking agents can be blended and prepared.
  • the ⁇ -form crystal of indomethacin in the drug product can be confirmed by visual observation using a polarizing microscope, infrared analysis, X-ray analysis, suggestive thermal analysis, or a combination thereof as shown in the test examples (Kaniwa Yanqing, Pharmaceutical Factory, 5, 9, 738 ⁇ 74 1, 1985 5) c Best mode for carrying out the invention
  • Water was added to polyacrylic acid, D-sorbitol and carboxyvinyl polymer, and tartaric acid was further added and mixed to form a water-soluble gel.
  • propylene glycol is mixed with polyoxyethylene sorbitan monooleate, tocopherol acetate, and ethyl ethyl paraoxybenzoate, and then heated and dissolved, and then aluminum hydroxide, sodium polyacrylate and powdered indomethacin are added and dispersed until uniform. Then, an indomethacin suspension was produced. Add the indomethacin suspension to the above water-soluble gel.
  • the mixture was mixed at room temperature using a twin-screw kneader (rotational speed: 50 rotations Z) until the mixture became homogeneous.
  • the pH of the resulting base was 4.5.
  • a liner was attached and cut to obtain a poultice.
  • a cataplasm was prepared in the same manner as in Example 1 except that propylene glycol in Example 1 was replaced with propanol.
  • a cataplasm was prepared in the same manner as in Example 1 except that propylene glycol in Example 1 was replaced with polyethylene glycol 400.
  • a cataplasm was prepared in the same manner as in Example 1 except that propylene dalicol of Example 1 was replaced with 1,3-butylene glycol.
  • a cataplasm was prepared in the same manner as in Example 1 except that the propylene dalicol of Example 1 was replaced with polyethylene sorbitan monooleate.
  • Example 7 (gel) (Components) (Blending amount W%) Indomethacin 0.5
  • Example 8 (External liquid) for the above components, producing an external gel according to the gel production method
  • an external aerosol was produced according to the method for producing an aerosol.
  • a commercially available poultice containing indomethacin (Di X Thick Hap, Sato Pharmaceutical) was used as a comparative example and subjected to the following tests.
  • Example 1 and Comparative Example were attached to a slide glass, and photographed using a polarizing microscope system (manufactured by NI KON). The results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • Example 1 A 2 cm diameter cut preparation (Example 1 and Comparative Example) was attached to the abdominal skin of the peeled male hairless rat, attached to a horizontal diffusion cell, and phosphate buffer (pH 7.4) was placed on the receiver side. ) was added to 3 ml. A certain amount of the receiver solution was collected over time, and the amount of permeated indomethacin was measured by liquid chromatography.
  • Example 1 The poultice of Example 1 containing indomethacin as ⁇ -form crystal showed clearly higher skin permeability than the poultice of Comparative Example containing indomethacin as ⁇ - form crystal.
  • Example 1 The preparations of Example 1 and Comparative Example were divided into five bags, each of which was stored at 40 ° C. and 75% RH for 8 months, and the stability of indomethacin in the plaster was evaluated.
  • FIG. 1 is a photograph of the poultice of Example 1 taken with a polarizing microscope system.
  • FIG. 2 is a photograph of the cataplasm of the comparative example taken using a polarizing microscope system.
  • C FIG. 3 is a diagram showing the results of a test on the excised rat skin of the cataplasms of Example 1 and the comparative example.
  • the transdermal absorption of indomethacin from a preparation can be improved, and the transdermal preparation containing indomethacin containing improved stability can be provided.

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Description

明 細 経 皮 吸 収 型 製 剤 技術分野
本発明は、 イ ン ドメタシン含有経皮吸収型製剤に関する。 背景技術
打撲、 捻挫、 筋肉疲労から起こる痛みや、 肩こりに伴う痛みに対して、 治療薬 の 1つとしてサリチル酸系薬物より効果の高いィンドメ夕シンなどの消炎鎮痛薬 を配合した外用剤が用いられてきた。 これらは局所投与による全身作用の副作用 の軽減の面で有用であった。 しかし、 インドメタシン経皮吸収性は十分ではなく、 そのため従来のィンドメタシン経皮吸収型製剤は溶解剤が用いられてきた。 しか しながら、 溶解型ィンドメタシンは加水分解が生じやすく安定性に欠ける。
また、 インドメタシンには、 結晶多形により α形 （針状結晶） 、 /9形及びァ形 (板状結晶） が存在し、 7形が安定形、 α形が準安定形として知られている。 し かし、 これまで市販のインドメ夕シン経皮吸収型製剤は溶解型もしくはァ形結晶 を含み、 α形結晶を含む経皮吸収型製剤はなかった。 また、 イ ン ドメタシン α形 結晶を含む坐剤からの直腸吸収は 7形結晶を含む坐剤より良好であることが報告 されているが （横山照由、 薬学雑誌、 9 9、 8 3 7 ~ 8 4 2、 1 9 7 9 ) 、 イン ドメタシン a形結晶を含む経皮吸収型製剤における吸収性に関する検討はない。 また、 ィンドメ夕シンの結晶形とその外用製剤中における安定性の関係に関する 報告はない。
本発明の目的は、 製剤からのイ ン ドメタシンの経皮吸収性を高め、 かつ安定性 を改善したィンドメ夕シン含有経皮吸収型製剤を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 前述の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 経皮吸収 型製剤の基剤中に α形結晶としてィンドメタシンを含有させると経皮吸収性が促 1 955
2 進されること、 更にインドメタシンの安定性も向上することを見出し、 本発明を 完成した。
即ち、 本発明は、 ひ形結晶イン ドメタシンを基剤中に含有する経皮吸収型製剤 に関する。
本発明において、 インドメタシンは基剤中で α形結晶として存在すればよい。 つまり製剤原料として必ずしも α形結晶ィンドメタシンを使用する必要はなく、 粉末又は 3種類あるいずれの結晶形のィンドメタシンを製剤原料として用いても よい。 また、 基剤中でイン ドメタシンの全てが α形結晶である必要はない。
本発明の効果が得られる経皮吸収型製剤の剤型としては、 液剤、 クリーム剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 貼付剤、 エアゾール剤等が挙げられるが、 通常外皮に適用され る剤型であればこの限りではない。
インドメタシンを基剤中でひ形結晶として存在させるためには、 特定の条件が 必要である。 すなわち、 基剤 ρ Η、 水の配合量、 インドメタシンを懸濁化する溶 媒の種類及び配合量、 インドメタシン配合量、 製造時の温度、 混合時の攪拌速度 及び基剤の粘度は重要であり、 特に基剤 ρ Η、 水の配合量、 溶媒の種類及び配合 量、 インドメタシン配合量が重要である。
基剤 ρ Ηは 3 . 5 ~ 5 . 5、 好ましくは 4 . 0〜 5 . 0である。 ρ Η 3 . 5以下では 7形結晶が生じやすく、 Ρ Η 5以上ではィンドメ夕シン溶解量が増すため α形結 晶が得難くなるためである。
水の配合量は基剤中で 3 0〜 9 0重量％、 好ましくは 4 0〜 8 0重量％である。 水の配合量が 3 0重量％以下ではインドメタシンの溶媒中溶解量が増し、 9 0重 量％以上ではァ形結晶が生じやすいため α形結晶が得難くなるためである。
インドメタシンを懸濁化する溶媒は特に制限はないが、 例えばエタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール、 プロピレングリコール、 ブチレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリ ォキシェチレン硬化ヒマシ油、 ボリォキシエチレングリコール脂肪酸エステル、 ポリォキシェチレンポリオキシプロピルアルキルエーテル、 ポリォキシエチレン グリコールエーテル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル等 を単独又は 2種以上組み合わせて用いることができる。 好ましくは、 プロパノー ル、 イソプロパノール、 プロピレングリコール、 ブチレングリコール、 ポリェチ レングリコールを単独又は 2種以上組み合わせて用いることができる。 その配合 量は基剤中で 1〜 3 0重量％、 好ましくは 5〜 2 5重量％である。 懸濁化溶媒配 合量が 1重量％以下では 7形結晶が生じやすく、 3 0重量％以上では溶媒中溶解 量が増すため α形結晶が得難くなるためである。
更に、 基剤中での水及び懸濁化溶媒の配合量に加え、 水と懸濁化溶媒の配合比 は重要であり、 重量比で 7 0 ： 3 0〜 9 5 ： 5、 好ましくは 8 0 ： 2 0〜 9 0 ： 1 0である。 配合比 7 0 ： 3 0〜 9 5 ： 5においてィンドメ夕シンの α形結晶が 得やすいためである。
インドメタシンの配合量は、 懸濁液に対して 1〜4 0重量％、 好ましくは 2〜 2 0重量％であり、 基剤中 0 . 1〜 2重量％、 好ましくは 0 . 3〜 1重量％である。 インドメタシン配合量が懸濁液に対して 1以下、 基剤中 0 . 1重量％以下ではイン ドメ夕シン溶解率が増し、 懸濁液に対して 4 0以上、 基剤中 2重量％以上では 7 形結晶が生じやすく、 α形結晶が得難くなるためである。
基剤製造時の温度は 5 °C以上、 好ましくは 1 0 °C以上である。 5 °C未満では基 剤中でのインドメタシン溶解度が低下し 7形結晶が生じやすく、 α形結晶が得難 くなるためである。
混合時の攪拌速度は混合機によっても異なるが、 例えば二軸二一ダーを用いた 場合ニーダ一回転速度が 5〜 1 0 0回転/分、 好ましくは 1 0〜 8 0回転 Ζ分で ある。 ニーダ一回転速度 5〜 1 0 0回転/分においてィンドメ夕シンの α形結晶 が得やすいためである。
基剤の粘度 1 0 %水溶液において 2 0 0 0 c p s以下、 好ましくは 1 0 0 0 c P s以下である。 2 0 0 0 c p s以上では膏体中でのィン ドメタシン自由度が低 下するため α形結晶が得難くなるためである、 更に溶解したィンドメタシンの基 剤中における拡散速度が低下するため、 良好な経皮吸収性を得難いためである。 また、 本発明の経皮吸収型製剤に必要に応じ添加できる水溶性高分子としては、 天然ポリマーとしてゼラチン、 アルギン酸塩、 コーンスターチ、 トラガントゴム、 カゼイン、 ぺクチン等；半合成ポリマーとしてメチルセルロース、 ェチルセル口 ース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 デキス トリ ン、 カルボキシメチルデンプン等；合成ポリマーとしてポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸ナトリウム、 メ トキシエチレン無水マレイン酸共重合体、 ポリビ ニルエーテル、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシビ二ルポリマー、 ポリアクリ ル酸等の単独又は 2種以上を挙げることができる。 全ての水溶性高分子の配合量 は製剤中に 3 0重量％以下、 好ましくは 1 5重量％以下である。 3 0重量％以上 では製剤としての態様を保ち難いからである。
また、 本発明の経皮吸収型製剤には、 必要に応じて、 前記成分に加えて佐薬、 例えば、 消炎鎮痛剤のサリチル酸メチル、 サリチル酸グリコール等のサリチル酸 エステル類、 イブプロフェン、 ァズレン、 ァズレンスルホン酸ナトリウム、 グリ チルレチン酸、 グリチルリチン等、 抗ヒスタミン剤のジフヱンヒ ドラミン、 マレ ィン酸クロルフヱニラミン等； 引赤剤のトウガラシ及びその抽出エキス、 ノニル 酸ヮニリルアミ ド、 ニコチン酸べンジル等；局所麻酔剤のアミノ安息香酸ェチル、 リ ドカイン、 ジブ力イン等； ビタミン剤として酢酸トコフエロール、 ピオチン、 ビタミン B類等；清涼化剤のカンフル、 メントール、 ハツ力油等；生薬成分とし てショウキヨウ、 カンキヨウ、 シャクャク、 ニンジン、 トウキ及ぴその他の抽出 物を配合することができる。 更にその他、 所望する剤型を得るための通常使用さ れる基剤成分等を配合できる。
インドメタシンを基剤中で α形結晶として存在させる手段として、 例えば貼付 剤の場合、 ィンドメタシンの懸濁液を水溶性ゲルに添加する方法などが挙げられ る。 ここで用いる水溶性ゲルは、 架橋可能で、 ゲル化可能な水溶性高分子からつ くられ、 温度等の外的条件により適度な粘着性を呈するものであれば特に制限は ない。 ここで、 水溶性高分子とは、 天然ポリマーとしてゼラチン、 アルギン酸塩、 コ―ンスターチ、 トラガントゴム、 カゼイン、 ぺクチン等；半合成ポリマ一とし てメチノレセノレロース、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 カノレボ キシメチルセルロース、 デキス卜リン、 カルボキシメチルデンプン等；合成ポリ マ一としてポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸ナトリウム、 メ 卜キシェチレ ン無水マレイン酸共重合体、 ポリビニルエーテル、 ポリビニルピロリ ドン、 カル ボキシビニルポリマー、 ポリアクリル酸等を単独で又は 2種以上組み合わせて用 いることができる。 このようにして得られた基剤には、 前記以外の水溶性高分子、 安定化剤、 保湿剤、 pH調整剤、 佐薬、 及び必要に応じて架橋剤を配合し調製す ることができる。
なお、 製剤中でのインドメ夕シンの α形結晶の確認は、 試験例に示す偏光顕微 鏡による目視、 赤外分析、 X線解析、 示唆熱分析及びこれらの組み合わせにより 行うことができる （金庭延慶、 製薬工場、 5， 9， 73 8〜 74 1、 1 9 8 5 ) c 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例及び試験例により本発明を更に具体的に説明するが、 本発明の範 囲は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例 1 (貼付剤）
(成分） （配合量 W%)
インドメタシン 1. 0
酢酸トコフエロール 3. 0
D—ソルビトール 1 5. 0
カルボキシビニルポリマ一 2. 0
モノォレイシ酸ポリオキシエチレンソルビタン 0. 5
プロピレングリコール 8. 0
ポリアクリル酸 6. 0
ポリアクリル酸ナトリウム 3. 0
酒石酸 1. 5
パラォキシ安息香酸ェチル 0. 05
水酸化アルミニウム 0. 5
セイセイスィ 59. 4 5
ポリアクリル酸、 D—ソルビ卜一ル及ぴカルボキシビニルポリマーに水を加え て、 更に酒石酸を加えて混合し水溶性ゲルを作成した。 別にプロピレングリコ一 ルにモノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、 酢酸トコフエロール及びパ ラオキシ安息香酸ェチルを合わせて加温溶解後、 水酸化アルミニウム、 ポリアク リル酸ナ卜リゥム及び粉末ィンドメタシンを加えて均一になるまで分散させ、 ィ ンドメタシン懸濁液を製造した。 上記の水溶性ゲルにィンドメタシン懸濁液を加 えて均一になるまで室温下で二軸ニーダー （回転速度 50回転 Z分） を用いて混 合した。 得られた基剤の pHは 4.5であった。 得られた基剤 （膏体） を不織布に 塗布後、 ライナ一を貼り合わせて裁断し、 パップ剤とした。
実施例 2 (貼付剤）
実施例 1のプロピレングリコールをプロパノールに代えて実施例 1と同様の製 法により、 パップ剤とした。
実施例 3 (貼付剤）
実施例 1のプロピレングリコールをポリエチレングリコール 400に代えて実 施例 1と同様の製法により、 パップ剤とした。
実施例 4 (貼付剤）
実施例 1のプロピレンダリコールを 1， 3—ブチレングリコールに代えて実施 例 1と同様の製法により、 パップ剤とした。
実施例 5 (貼付剤）
実施例 1のプロピレンダリコールをポリエチレンソルビタンモノォレエ一卜に 代えて実施例 1と同様の製法により、 パップ剤とした。
実施例 6 (外用クリーム剤）
(成分） (配合量 W%)
インドメタシン 1.0
中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 1 0.0
アジピン酸ジィソプロピル 5.0
プロピレングリコール 1 2.0 モノステアレー ト 6.0
ソルビタンモノステアレート 3.0
ダリセリ ンモノステアレー 卜 8.0
クェン酸 0. 1
セイセイスィ 54.9
上記成分について、 乳化剤の製法に準じ、 外用クリーム剤を製造した (
実施例 7 (ゲル剤） (成分） (配合量 W%) インドメタシン 0. 5
ポリエチレングリコール
モノステアレート 5. 0
アジピン酸ジィソプロピル 3.0
1. 3ーブチレングリコール 8. 0
ポリビニルピロリ ドン 0. 5
カルボキシビニルポリマー 1.5
クェン酸 0. 1
変性エタノール 3 0. 0
5 1.4
上記成分について、 ゲル剤の製法に準じ、 外用ゲル剤を製造した 実施例 8 (外用液剤）
(成分） (配合量 W%) インドメタシン 0. 75 アジピン酸ジィソプロピル 5.00 ミ リスチン酸ィソプロピル 3.0 0 グリセリン 2. 00 ポリオキシエチレンアルキルエーテル 3.00 クェン酸 0. 1 0 変性エタノール 4 5.00 セイセイスィ 4 1. 1 5 上記成分を撹拌し、 均一に溶解させ外用液剤を得た。
実施例 9 (エアゾール剤）
(成分） （配合量 W%) インドメタシン 0.4
ポリエチレンソルビタン
トリステアレート 1. 2
アジピン酸ジイソプロピル 2. 0 1， 3—ブチレングリコール 1. 2
クェン酸 0. 1
ェタノ一ノレ 1 8.0
1 7. 1
イソペンタン 1 0.0
液化石油ガス 3.0
ジメチルエーテル 47. 0
上記成分について、 エアゾール剤の製法に準じ、 外用エアゾール剤を製造した。 インドメタシンを含有する市販のパップ剤 （ジ Xシックハツプ、 佐藤製薬） を 比較例とし、 以下の試験に供した。
(試験例 1 ) インドメタシン結晶形の確認
スライ ドガラスに実施例 1及び比較例を付着させ、 偏光顕微鏡システム （N I KON製） を用いて写真撮影した。 結果を図 1及び図 2に示した。
図 1に示す実施例 1の偏光顕微鏡写真では針状の α形結晶が、 図 2示す比較例 では板状の 7形結晶が存在することは明らかである。
(試験例 2) ラッ ト摘出皮膚透過性試験
E.Ma n a b e e t . a 1. , I n t. J. P h a rm., 1 2 9， 2 1 1 - 2 2 1 ( 1 9 9 6 ) の記載に準じて行った。
剥離した雄性へアレスラッ 卜の腹部皮膚に直径 2 cmの大きさに切断した製剤 (実施例 1及び比較例） を貼り付け、 横型拡散セルに装着し、 レシーバー側にリ ン酸緩衝液 （pH 7.4) を 3 m l入れた。 経時的にレシーバー液を一定量分取し 透過したィンドメタシンの量を液体クロマトグラフィ一により測定した。
結果を図 3に示した。
インドメタシンを α形結晶として含有する実施例 1のパップ剤は、 Ί形結晶と して含有する比較例のパップ剤に比較し明らかに高い皮膚透過性を示した。
(試験例 3 ) 安定性試験
実施例 1及び比較例の製剤を 5枚 1袋とし、 40°C75%RHの条件下で 8ケ 月保存し、 膏体中のインドメタシンの安定性を評価した。
結果を表 1に示した。 表 1
Figure imgf000011_0001
単位：対仕込み％ (液体クロマ卜グラフィ一で測定） α形結晶として含有する実施例 1のパップ剤は、 4 0 °C 7 5 % R Hの保存条件 下で 8ヶ月保存してもィンドメ夕シンの安定性が保たれていたが、 それに比較し ァ形結晶として含有する比較例のパップ剤は明らかに安定性が低いことが示され た。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1のパップ剤を偏光顕微鏡システムを用いて撮影した写真であ る。
図 2は、 比較例のパップ剤を偏光顕微鏡システムを用いて撮影した写真である c 図 3は、 実施例 1及び比較例のパップ剤のラット摘出皮膚透過性試験の結果を 示す図である。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 製剤からのインドメタシンの経皮吸収性を高め、 かつ安定性 を改善したィンドメタシン含有経皮吸収型製剤を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. α形結晶ィンドメ夕シンを基剤中に含有する経皮吸収型製剤。
2. 基剤の ρΗが 3.5〜5.5である請求の範囲 1に記載の経皮吸収型製剤。
3. 基剤中における水の配合量が 30〜 90重量％である請求の範囲 1又は 2 に記載の経皮吸収型製剤。
4. 基剤中のィンドメタシン懸濁化溶媒配合量が 1〜 30重量％である請求の 範囲 1〜 3のいずれか 1項に記載の経皮吸収型製剤。
5. 基剤中のィンドメ夕シン配合量が 0. 1〜 2重量％である請求の範囲 1〜4 のいずれか 1項に記載の経皮吸収型製剤。
6. 貼付剤である請求の範囲 1〜 5のいずれか 1項に記載の経皮吸収型製剤。
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