JP3579752B2 - ヒトの癌阻害性ペプタイドアミド類 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般的に癌の化学療法の領域に関するものであり、さらに詳しくは化学療法において有用であり得るドラスタチン１０の特異なペンタペプタイドアミド及びテトラペプタイドアミド誘導体の合成に関するものである。
【０００２】
【発明の背景と従来の技術】
太古の海産の無脊椎動物種である、Ｐｈｙｌａ Ｂｒｙｏｚｏａ，Ｍｏｌｌｕｓｋａ及びＰｏｒｉｆｅｒａは十億年にわたって大洋の中に存在してきた。そのような生物はその何兆回もの進化化学の生合成反応の結果、現在の細胞組織、規則および防衛のレベルに到達したのである。
【０００３】
しかしながら海産の海綿動物は、過去５億年にわたりその身体的特徴をごく僅かしか変化させなかった。これはこの動物が、その期間における環境条件変化に対応する進化に極めて効果的な化学的抵抗性を持っていることを示唆する。医学的目的のためにこの生物学的に活性な海産動物を利用する潜在力の認識は紀元前約２７００年頃にエジプトで記録が残っており、そして紀元前２００年までにはある種のアメフラシ（ｓｅａ ｈａｒｅ）の抽出物が治療効果ありとしてギリシャで用いられていた。このことは、海産動物たとえば無脊椎動物やサメ類はほとんど癌を生じないという観察と共に、海産動物や植物の抗癌性化合物の系統的研究への道を開いてきたのである。
【０００４】
１９６８年までには、ある種の海産生物は化学療法で有用な新規で抗新生物および／または細胞毒剤を提供でき且つまたウイルス疾患の制御および／または治療に効果的な化合物へ導き得るというアメリカ合衆国の国立癌研究所（ＮＣＩ）の実験的癌研究に基づいて、十分な証拠が得られていた。
【０００５】
またこれら海産生物は、医化学における他の方法で発見されなかった予期されぬ構造の潜在的有用な医薬候補を持っていると信じられていた。幸いにもこれらの期待は、たとえばブリオスタチン類、ドラスタチン類およびセファロスタチン類の発見により現実のものとなった。現在それらの多くは前臨床開発またはヒトでの臨床研究が行われている。
【０００６】
現在の医化学の研究者は、新規化合物の単離とその上市の間の時間的ズレをよく知っている。これはしばしば何年もかかり、十年以上のこともあり得る。その結果、合衆国政府と関連して産業界では二つの目的をもつ試験基準システムを開発した。その一つは、テストの結果として続行が経済的に見合わないことがわかった物質の撤収である。もう一つは、高い成功の可能性が示された化合物を同定し従って引き続く研究と開発、さらに究極の市場位置を制御する厳しい法的要求に合致するに必要な所要経費を保証するに役立つ、更に重要な目的である。
【０００７】
新規な医薬化合物の法的市場化に要する必要データを開発するための現在の費用は、化合物あたり１千万ドルにもなる。経済学は、そのような巨大な投資は合理的な回収の可能性のあるときにのみ成されるべきであると命令する。その可能性のないときは投資は行われず、そして投資がなければ、これらの潜在的な生命救助化合物の発見のための研究に必要な要件は消滅する。
【０００８】
合衆国における癌の制御の現在の研究は、国立癌研究所（ＮＣＩ）で調整されている。ある物質が抗癌性をもつかどうかの決定のために、ＮＣＩは系統的なプロトコールを制定している。６０のヒトの腫瘍細胞系を含む標準細胞系パネルに対する物質のテストを包含するこのプロトコールは、科学的分野で実証され承認されている。このプロトコール及び標準テストで得た結果の分析のための確立した統計的手法は、文献に詳細に記載されている。テストプロトコールの詳細な記載については次を参照せよ。Ｂｏｙｄ，Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＰＯ Ｕｐｄａｔｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ３， Ｎｕｍｂｅｒ １０，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９８９。統計的分析方法については次を参照せよ。Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．，“Ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ａｒａｉｎｓｔ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅａｎ Ｇｒａｐｈ ａｎｄ ＣＯＭＰＡＲＥ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１４，Ｐａｇｅ １０８８，Ｊｕｌｙ １４，１９８９。これら文献の何れもが、この参照によってここに取り入れられる。
【０００９】
顕著な抗新生物または腫瘍阻害特性を示す数多くの物質が発見されてきた。上述のように、これらの化合物の多くは、大きな困難はあったけれど海綿動物やアメフラシのような海産動物から抽出されている。ひとたびこれら化合物が単離されテストされると、所望の物質の商業的必要量をどのようにして生産するかという実際的な問題がおこる。
【００１０】
キナ植物の樹皮から実際的な量が得られるキニーネは、抗新生物性を持つ海産生物の抽出物である化合物とは異なるものである。これら後者の化合物の天然原料からの採集と処理は、極めて非実用的ないしは全く不可能の範囲にある。生態学的影響を無視すれば、これら生物の数ならびに採集および抽出の経費は作業を不可能ならしめる。活性化合物の人工的合成が唯一の可能な解決手段である。
【００１１】
従ってこれらの抗新生物化合物の構造決定が必須となる。構造が決定されれば、その次には合成手段が決定されねばならない。これは、これら天然産の進化的に修飾された化合物の特異的複雑性の故にしばしば長くかつ困難なものである。加えて、目的の性質をもつ最単純な構造に焦点をあてることが出来るように、天然の化合物のどの部位が所望の性質を持っているかの研究が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
潜在的に有用な抗新生物ペプタイドの研究は、新しい抗癌剤への最も有望なアプローチを提供する。これらの線に沿っての継続的研究は７コの新規なペンタペプタイドアミド及び４コの新規なテトラペプタイドアミドの発見と合成をもたらした。これらの化合物の合成においては、天然の及び若干の修飾アミノ酸類が用いられた。ここで修飾アミノ酸とは、顕著な抗新生物活性をもつ構造的の明白なペプタイドであるところの公知のドラスタチン１０及びドラスタチン１５の成分である。現在、ドラスタチン１０はドラスタチン類の中で最も重要なものであり、潜在的に有用な抗癌剤である。一連のヒトの癌細胞系に対して顕著な活性をもつ新規な化合物をここに記載する。
【００１３】
ここに開示する新規ペプタイドは、選択されたアミノ酸と修飾されたアミノ酸の間にペプタイド結合を導入し得られたジ及びトリペプタイドを結合し極めて高い抗癌活性をもつペプタイドを得ることによって構築される。研究は新規かつ極めて活性な抗癌ペプタイドアミド類の発見と合成へと導いた。現在の開示は次の１１コのそのような化合物を含むものである。すなわち８ａ−ｇと表示する７コの化合物、及び１０ａ−ｄと表示する４コの化合物である。
【００１４】
これらの化合物は、次の用語と略語を用いて後記のようにして得られる。まず略号を、次いで反応式を以下に示す。
【化２】
【００１５】
これらペプタイドの合成に必要なふつうのトリペプタイド（５）は、修飾アミノ酸であるドライソロイシン（Ｄｉｌ）から出発して合成される。ドライソロイシンをブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒＯＰ）をカップリング剤として用いジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−ｃｂｚ−（Ｌ）−ロイシン（１）と結合させてジペプタイドであるＮ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３）とする。このジペプタイド（３）のＮ−カルボベンジルオキシ保護基をシクロヘキサン中において５％Ｐｄ−Ｃで除去し遊離塩基とし、これをジエチルシアノホスフェート（ＤＥＣＰ）をカップリング剤として用いてドラバリン（Ｄｏｖ；修飾アミノ酸）と結合させて所望のトリペプタイドであるＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（５）とする。このトリペプタイド（５）のｔ−ｂｏｃの保護基をトリフルオロ酢酸で除去してトリフルオロ酢酸塩（６）とする。
【００１６】
得られたトリペプタイド−ｔｆａ塩（６）をＤＥＣＰをカップリング剤として用い、７コの公知のジペプタイドアミドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｇ）や４コの公知のドラプロインアミドトリフルオロ酢酸塩（９ａ−ｄ）と結合させて対応するペンタペプタイドアミド（８ａ−ｇ）やテトラペプタイドアミド（１０ａ−ｄ）を好収量で得る。
【００１７】
すべてのこれらの化合物は、種々のヒトの癌やマウスの白血病細胞系に投与したときに優れた成長阻害を示す。生物学的結果を後記の表１および表２に示す。
【００１８】
従って本発明の主な目的は、実質的に低いコストで細胞成長および／または抗癌活性の著しい阻害を示すドラスタチン１０のペプタイド誘導体の合成である。
【００１９】
本発明の他の目的は、同等に効果的であるが相当に低価格の腫瘍阻害剤を提供すべく、他の分子に付加できるドラスタチン１０の活性部位を同定することである。
【００２０】
これらの及び以下に示すようなそれ以外の目的は、以下の例示的な実施態様の詳細な記載から容易に認められるように極めて予期せぬ方法で本発明により容易に満たされる。
【好ましい実施態様の説明】
【００２１】
インビトロ試験は、癌の破壊と戦うために用いる新規な化合物を見いだす企画を進行させるために絶対的な必須因子である。そのようなスクリーニングがないと新規候補化合物を得る方法は、不可能ではないにせよ極めて複雑で高価なものとなろう。この方法を理解するために及びここに開示する幾つかの物質で示される結果を認識するために、まず方法、命名、そして用いられたデータ分析を理解せねばならぬ。使用した用語を次に簡単に説明する。
【００２２】
ＥＤ５０（Ｐ３８８）およびＧＩ５０（ＨＴＣＬ）は、腫瘍／細胞成長を５０％減少させる薬物の用量を表す。ＥＤ５０とＧＩ５０の間には数学的な差はなく、両者ともに同一の式で計算される。唯一の相違は歴史的な用法のみである。
【００２３】
ＴＧＩはＴｏｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（全成長阻害）の略であり、ゼロ％成長（すなわち実験終了時に、実験開始時と全く同じ細胞数があること）を達成するに必要な薬物の用量を表す。生成した細胞と同じ数の細胞が死滅したか（平衡状態）あるいは成長がなかったか（完全阻止）は区別できない。
【００２４】
ＬＣ５０はＬｅｔｈａｌ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ５０％（５０％致死濃度）の略であり、実験開始時に存在した細胞を半分に減少させる薬物の濃度を表す。
【００２５】
各々の薬物は、１００−１０−１−０．１−０．０１μｇ／ｍｌという５段階用量でテストする。各々の用量について成長％を計算する。５０％成長以上、以下（または近似）の成長値の２（または３）用量を、線型回帰計算法を用いてのＥＤ５０／ＧＩ５０値の計算に用いる。もし何れの用量も５０％以下の成長値を示さないときは、その結果はＥＤ５０＞（最高値）として表す。もし何れの用量も５０％成長より高くないときは、ＥＤ５０＜（最低値）として表す。類似の計算は、０％成長でのＴＧＩおよび−５０％成長でのＬＣ５０に対して行う。
【００２６】
各々の実験を開始するとき、インビトロ紬胞培養からの細胞を、適当なチューブまたは微量定量プレートに移植する。対照のチューブ／プレートの一セットを直ちにカウントし、実験開始時の細胞数を決める。これは「基礎カウント」または「Ｔゼロカウント」である。実験の終了時（４８時間後）、対照のチューブ／プレートの第２のセットを分析して「対照成長」値を決める。当初の細胞数に対する細胞の成長（または死滅）を「成長百分率」の決定に用いる。
【００２７】
【００２８】
適切な定義およびデータ分析技術を以上に開示したので、この開示はここに開示する特定の化合物に用いることができる。
【００２９】
潜在的に有用なペプタイドの合成は、新しいタイプの抗癌剤および免疫抑制剤への最も本質的かつ有望なアプローチを提供する。前例のない鎖状および環状の抗新生物および／または細胞毒性ペプタイド（インド洋のアメフラシ Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから得たもの）であるドラスタチン類は、合成的修飾への優れた先導を提供する。極めて大量にあるアメフラシは、優れた抗新生物活性をもつ多数の構造的に特異的なペプタイドを生産している。鎖状のペンタペプタイドであるドラスタチン１０は現在最も重要なものであり潜在的に有用な抗新生物剤である。ドラスタチン１０は、現在知られている種々の癌スクリーンに対し最良の抗新生物活性プロファイルを示す。最近、この構造的に特異で生物学的に活性なペプタイドの全合成と絶対配置が見いだされた。この化合物はインピボでテストされ、以下に示すように顕著な活性を示した。
【００３０】
インピボ系でのネズミ科動物におけるドラスタチン１０の実験的抗癌活性（Ｔ／Ｃ；μｇ／ｋｇ）
Ｐ３８８リンパ細胞白血病
毒性あり（１３．０）
１５５および１７％治癒（６．５）
１４６および１７％治癒（３．２５）
１３７（１．６３）
Ｌ１２１０リンパ細胞白血病
１５２（１３）
１３５（６．５）
１３９（３．２５）
１２０（１．６３）
Ｂ１６メラノーマ
２３８および４０％治癒（１１．１１）
１８２（６．６７）
２０５（４．０）
１７１（３．４）
１４２（１．４４）
Ｍ５０７６卵巣肉腫
毒性あり（２６）
１６６（１３）
１４２（６．５）
１５１（３．２５）
ＬＯＸヒトメラノーマキセノグラフ（ヌードマウス）
毒性あり（５２）
３０１および６７％治癒（２６）
３０１および５０％治癒（１３）
２０６および３３％治癒（６．５）
１７０および１７％治癒（３．２５）
別の実験でのＬＯＸ
３４０および５０％治癒（４３）
１８１および３０％治癒（２６）
１９２（１５）
１３８および１７％治癒（９．０）
ヒト乳房キセノグラフ（ヌードマウス）
毒性あり（２６）
１３７（１３）
１７８（６２５）
ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣キセノグラフ（ヌードマウス）
３００（４０）
ＭＸ−１ヒト乳房キセノグラフ（腫瘍抑制）
１４（５２）
５０（２６）
６１（１３）
６９（６．２５）
【００３１】
ドラスタチン１０はまたＮＣＩ一次スクリーンからのミニパネルに対してテストされた。その結果は下記のようであり、下記の細胞系に対しＧＩ５０を得るに必要なドラスタチン１０の量（μｇ／ｍｌ）を示す。
ＯＶＣＲ−３（Ａ） ９．５×１０−７
ＳＦ ２９５（Ｂ） ７．６×１０−５
Ａ４９８（Ｃ） ２．６×１０−５
ＮＣｌ−Ｈ４６０（Ｄ） ３．４×１０−６
ＫＭ２０Ｌ２（Ｅ） ４．７×１０−６
ＳＫ−ＭＥＬ−５（Ｆ） ７．４×１０−６
同様に、ここに開示の化合物はまたＮＣＩのインビポのミニパネルでテストした。６つの細胞系の各々についてＧＩ５０，ＴＧＩ及びＬＣ５０を各々の化合物について計算した。
ＮＣＩミニパネルのプロトコールは細胞系の数以外は、Ｍ．Ｒ．Ｂｏｙｄ博上が創設し当業者に公知のものである。ＰＳ−３８８白血病についてのテスト方法は代わりのＮＣＩのＰ−３８８スクリーニングテストにおけるものと同じで、これまた当業者に公知のものである。
【００３２】
【表１】
【表１】つづき
【００３３】
【表２】
【００３４】
（３）で表される化合物Ｎ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔは次の一般法Ａで示すやりかたで製造される。
【００３５】
一般法Ａ
氷浴温度（０〜５℃）に冷却した乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の塩酸塩のかたちのドライソロイシンｔ−ブチルエステル（２；４，３９ｍＬ）とＮ−Ｚ−（Ｌ）−ロイシン（１；４．８３ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１４．４９ｍＭ）を、次いでＢｒＯＰ（４．８３ｍＭ）を加え、得られた溶液を同じ温度で２時間攪拌する。溶媒を減圧で除去し残渣をアセトン−ヘキサン（１：４）を溶媒としシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のジペプタイドを油状物質として得る（３；７２％）；Ｒｆ０．５３（１；４アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−３３．４°（ｃ６．２，ＣＨ３ＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７２３，１６４０，１５２８，１４５６，１３６８，１２５４，．１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．６８（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），３４．５５（ｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣαＨ），３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．２６−２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．３０−１７０（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２，２×ＣＨ），１．４４，１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．８０−１．０４（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋），３４８，２７９，２２０，１７７，１２８，１００（１００％）及び９１。
【００３６】
（５）で表される化合物Ｄｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔは一般法Ｂに従って次の方法で製造される。
【００３７】
一般法Ｂ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３；２．２２ｍＭ）溶液を無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶かしシクロヘキサン（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下に加える。この溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（１．１５ｇ）を加え、混合物を６分間加熱還流する。触媒をセライト層を通してろ過して除き、溶媒を減圧下に除去し、残渣を高真空下に乾燥する。
【００３８】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−（Ｌ）−バリン（４；２．６６ｍＭ）にトリエチルアミン（２．６６ｍＭ）次いでＤＥＣＰ（２．６６ｍＭ）をアルゴン雰囲気において０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと溶媒を除去し、残渣をへキサン中１５％のアセトンを溶媒としシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のトリペプタイドｔ−ブチルエステルを無色のガム状塊として得る（５；６５％）；Ｒｆ０．６９（３０％アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２４．８°（ｃ５．０，ＣＨ３ＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７３０，１６２６，１５２４，１４５２，１２９４，１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０１（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），４．６０（ｂｒｍ，１Ｈ，Ｌｅ４ｕＣα−Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９７（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍｅ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），２．２４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），１．０５（ｍ，１Ｈ，ｄｏｖＣα−Ｈ），１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，３×ＣＨ），１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，６×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋），４５６，２４１，１８６，１０１及び１００（１００％）。
【００３９】
（６）で表されるトリペプタイドトリフルオロアセテート塩は、一般法Ｃに従って次のように合成される。
【００４０】
一般法Ｃ
氷浴温度に冷却したジクロメタン（１０ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（５；１０ｍＭ）溶液にアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、溶液を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに溶かし、再び溶媒を減圧下に除去する。残渣を真空下で乾燥しジエチルエーテルから再結晶して無色固体のトリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６；定量的）を得る；融点１６８〜１６９℃；〔α〕Ｄ ２５−３６°（ｃ０１，ＣＨＣｌ３），ＩＲ（薄膜）：２９３８，２８８０，２８３４，１６７２，１６３２，１５４９，１４８５，１４６６，１４１６，１３８５，１３１７，１２９６，１２４０，１２０１，１１８１，１１３６，１０９９，９９０，８３３，７９９，７３７，７２１及び６１７ｃｍ−１。
【００４１】
８ａ−ｇ及び１０ａ−ｄで表されるペンタペプタイドアミド類は次の一般法Ｄに従って合成される。
【００４２】
一般法Ｄ
メチレンクロライド（２ｍＬ；カルシウムハイドライドから蒸留）中のトリフルオロアセテート塩（７ａ−ｇ，９ａ−ｄ；０．２ｍＭ）の溶液にＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌトリフルオロアセテート塩（６；０．２ｍＭ）を次いでトリエチルアミン（０．６３ｍＭ）とＤＥＣＰ（０．２２ｍＭ；氷浴）を加える。溶液をアルゴン雰囲気下に０〜５℃で１〜２時間攪拌する。溶媒を除去し（減圧下に室温で）、残渣をシリカゲルカラム（０．０４０−０．０６３ｍｍ）上でクロマト処理する。分画（薄層クロマトグラフィーで選択）から溶媒を除去して所望のペプタイドアミドを綿状の固体として得る。
【００４３】
一般法Ｄに従いヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−２−クロロフェニルアミド（８ａ）を白色固体として得る（Ｃ４３Ｈ７８Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２６（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２５−５７．６°（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄層）：３２９３，２９６３，２９３２，２８７６，１６２８，１５９３，１５３２，１４４１，１３８５，１３７０，１２９４，１２６９，１２３３，１２００，１１６５，１１３４，１０９９，１０５１及び７５２ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００４４】
一般法Ｄによりヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液としシリカゲル上のクロマト処理でＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−４−クロロフェニルアミド（８ｂ）（Ｃ３Ｈ７３Ｎ６Ｏ６ＳＣｌ；９８％）を得る；Ｒｆ０．３２（ヘキサン−アセトン１：１）；融点９５〜９６℃；〔α〕Ｄ ２５−６４．４°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，２９６１，２９３４，２８７４，１６４３，１６２６，１５４３，１４９３，１４４９，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０４，１２８９，１２６９，１２５０，１１９８，１１６９，１１３４，１０９８，１０３８及び８２９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００４５】
一般法Ｄに従ってヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマト処理によってＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−３−クロロフェニルアミド（８ｃ）を得る（Ｃ７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；９９％）。Ｒｆ０．３４（ヘキサン−アセトン１：３）；融点８６〜８８℃；〔α〕Ｄ ２３−４７．８°（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，２９６３，２９３４，２８７６，２８３２，１６４９，１６２６，１５９５，１５４５，１４８３，１４５２，１４２５，１３８５，１３６８，１３０２，１２６７，１２５０，１２３６，１１９４，１１６７，１１３４，１０９９，１０３８，９７８，７７９及び７４１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
【００４６】
一般法Ｄに従ってヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−４−クロロフェニルアミド（８ｄ）をガラス状固体として得る（Ｃ４７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；８２％）；Ｒｆ０．３３（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３−５４．３°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３６，３２９５，２９６１，２９３２，２８７４，１６４９，１６２６，１５４３，１４９３，１４５４，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０６，１２９０，１２６９，１２４８，１２００，１１３４，１０３８，１０１５及び８１９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
【００４７】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：２）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド（８ｅ）を得る（Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ７Ｓ２；９３％）。Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ２５−４９．２°（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）；融点９０〜９２°；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，３２１４，３１９６，２９６１，２８７４，１６２６，１５４７，１４４３，１４２０，１３８７，１３６８，１２６３，１２３５，１９４，１１６５，１０９９，１０３６及び７５６ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋）。
【００４８】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−プロリンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド（８ｆ）を得る。Ｃ４４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７Ｓ；６０％）。Ｒｆ０．２０（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−３９．１°（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ３）；融点９６〜９９°；ＩＲ（薄層）：３３０６，２９６１，２９３２，２８７６，１７０３，１６２６，１５４９，１４４３，１３８５，１２６３，１１６９及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８４２（Ｍ＋）。
【００４９】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−３−キノリンアミド（８ｇ）ガラス状固体としてを得る。Ｃ４６Ｈ７５Ｎ７Ｏ７Ｓ；８３％）；Ｒｆ０．１４（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４６．９°（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）；融点１１８〜１２０℃；ＩＲ（薄膜）：３２９１，２９６３，２９３４，２８７６，１６４９，１６３２，１５８０，１５５５，１４５２，１４２２，１３８５，１３６８，１３４６，１３０４，１２８３，１２７１，１２０２，１１８１，１１３４，１０９９，１０４２，７８５，７５４，７１９及び６１５ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）。
【００５０】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−ドラフェニン（１０ａ）をガラス状固体として得る。Ｃ３Ｈ７０Ｎ６Ｏ６Ｓ；８４％）；融点７７〜７８℃；Ｒｆ０．２（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ２５−６８．６°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９５，２９６０，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３５，１４９７，１４５４，１４１８，１３８５，１３７０，１３１９，１２８７，１２６７，１２２５，１２００，１１７１，１１３６，１１０１，１０４０，７３５，６９８，６１９，６１０及び５３６ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／Ｚ）：７９８（Ｍ＋）。
【００５１】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（２−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｂ）をゴム状塊として得る。Ｃ４４Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７７％）；Ｒｆ０．２７（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−５４．３°（ｃ０．０７，ＣＨＣｌ３；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３７，１４５１，１４１８，１３８３，１３６６，１２８７，１２６９，１２３３，１１９８，１１６９，１１５７，１１３４，１１０１，１０５５，１０４０及び７５４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００５２】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｃ）をゴム状塊として得る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７５％）；Ｒｆ０．２３（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４７．８°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，１８７６，２８３０，１６４３，１６２４，１５３７，１４５２，１４１８，１３８３，１３６６，１２８９，１２２３，１２００，１１６，１１３６，１１０１，１０３９，７８１及び６８５ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００５３】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（４−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｄ）をガラス状固体として得る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７９％）；Ｒｆ０．５４（アセトン−ヘキサン３：１）；融点６７〜７０℃；〔α〕Ｄ ２５−７２．２°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，１８７６，１６２４，１５４１，１４９３，１４５１，１４１８，１３８５，１２６６，１２６９，１２２５，１１９８，１１３９，１０９９及び１０４０ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００５４】
本発明の理解を更に助けるため、ただし限定の意味でなく、つぎに実施例を掲げる。
【００５５】
【実施例】
実施例Ｉ
Ｎ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３）を次のように製造する。氷浴温度（０〜５℃）に冷却した乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−Ｚ−（Ｌ）−ロイシン及びドライソロイシンｔ−ブチルエステル（２；４．３９ｍＭ）塩酸塩の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１４．４９ｍＭ）次いでＢｒＯＰ（４．８３ｍＭ）を加え、得られた溶液を同じ温度で２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し残渣を１：４のアセトン−ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラム上でクロマト処理し油状物質として所望のジペプタイドを得る（３；７２％）；Ｒｆ０．５３（１：４アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−３３．４°（ｃ６．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７２３，１６４０，１５２８，１４５６，１３６８，１２５４，１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．６８（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），４．５５（ｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣαＨ），３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．２６−１２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．３０−１．７０（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２，２×ＣＨ），１．４４，１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．８０−１．０４（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ−），３４８，２７９，２２０，１７７，１２８，１００（１００％）及び９１。
【００５６】
実施例ＩＩ
Ｄｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（５）を次のように合成する。Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３；２．２２ｍＭ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶かし窒素雰囲気中でシクロヘキサン（１０ｍＬ）を加える。この溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（１．１５ｇ）を加え、混合物を６分間加熱還流する。触媒をセライト層を通しろ過して除き、溶媒を減圧下に除去し、そして高真空下で２時間乾燥する。
【００５７】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−（Ｌ）−バリン（４；２．６６ｍＭ）の溶液にトリエチルアミン（２．６６ｍＭ）次いでＤＥＣＰ（２．６６ｍＭ）をアルゴン雰囲気中０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと溶媒を除去し、残渣をヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のトリペプタイドｔ−ブチルエステルを無色ゴム状の塊として得る（５；６５％）；Ｒｆ０．６９（３０％アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２４．８°（ｃ５．０；ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７３０，１６２６，１５２４，１４５２，１３６８，１２９４，１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５。０１（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），４。６０（ｂｒｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣα−Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９７（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍｅ），２．２−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），２．２４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），２．０５（ｍ，１Ｈ，ｄｏｖＣα−Ｈ），１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，３×ＣＨ），１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，６×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋），４５６，２４１，１８６，１０１及び１００（１００％）。
【００５８】
実施例ＩＩＩ
トリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６）を次のようにして合成する。氷浴温度に冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（５；１０ｍＭ）の溶液にアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、その溶液を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンに溶かし、再び溶媒を減圧下に除去する。残渣を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルから結晶化して、無色固体としてトリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６；定量的）を得る。融点１６８〜１６９℃；〔α〕Ｄ ２５−３６°（ｃ０．１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：２９３８，２８８０，２８３４，１６７２，１６３２，１５４９，１４８５，１４６６，１４１６，１２８５，１３１７，１２９６，１２４０，１２０１，１１８１，１１３６，１０９９，１００９，９９０，８３３，７９９，７３７，７２１及び６１７ｃｍ−１。
【００５９】
実施例ＩＶ
ペンタペプタイドアミド（８ａ−ｇ，１０ａ−ｄ）を次のように合成する。メチレンクロライド中のトリフルオロアセテート塩（７ａ−ｇ，９ａ−ｄ；０．２ｍＭ）溶液にＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌトリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６；０．２ｍＭ）次いでトリエチルアミン（０．６３ｍＭ）とＤＥＣＰ（０．２２ｍＭ；氷浴）を加える。溶液をアルゴン雰囲気下で０〜５℃に１〜２時間攪拌する。室温減圧で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（０．０４０−０．０６３ｍｍ）上でクロマト処理する。分画（薄層クロマトで選択）から溶媒を除去し所望のペプタイドアミドをふんわりした固体として得る。
【００６０】
実施例ＩＶ−ａ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−２−クロロフェニルアミド（８ａ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２６（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３−５７．６°（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９３，２９６３，２９３２，２８７６，１６２８，１５９３，１５３２，１４４１，１３８５，１３７０，１２９４，１２６９，１２３３，１２２０，１１６５，１１３４，１０９９，１０５１及び７５２ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００６１】
実施例ＩＶ−ｂ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−４−クロロフェニルアミド（８ｂ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；９８％）；Ｒｆ０．３２（ヘキサン−アセトン１：１）；融点９５〜９６℃；〔α〕Ｄ ２３−６４．４゜（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，２９６１，２９３４，２８７４，１６４３，１６２６，１５４３，１４９３，１４４９，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０４，１２８９，１２６９，１２５０，１１９８，１１６９，１１３４，１０９８，１０３８及び８２９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００６２】
実施例ＩＶ−ｃ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−フェニルアラニンＮ−３−クロロフェニルアミド（８ｃ）を得る。Ｃ４７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；９９％）；Ｒｆ０．３４（ヘキサン−アセトン１：３）；融点８６〜８８℃；〔α〕Ｄ ２３−４７．８°（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，２９６３，２９３４，２８７６，２８３２，１６４９，１６２６，１５９５，１５４５，１４８３，１４５２，１４２５，１３８５，１３６８，１３０２，１２６７，１２５０，１２３６，１９４，１１６７，１１３４，１０９９，１０３８，９７８，７７９及び７４１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ−）。
【００６３】
実施例ＩＶ−ｄａ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−フェニルアラニンＮ−４−クロロフェニルアミド（８ｄ）を得る。Ｃ４７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；８２％）；Ｒｆ０．３３（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３−５４．３°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９５，２９６１，２９３２，２８７４，１６４９，１６２６，１５４３，１４９３，１４５４，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０６，１２９０，１２６９，１２４８，１２００，１１３４，１０９８，１０３８，１０１５及び８２９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
【００６４】
実施例ＩＶ−ｅａ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理でＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド（８ｅ）を得る。Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ７Ｓ２；９３％）；Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセトン１：１）；融点９０〜９２℃；〔α〕Ｄ ２５−４９．２°（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，３２１４，３１９６，２９６１，２９３２，２８７４，１６２６，１５４７，１４４３，１４２０，１３８７，１３６８，１２６３，１２３５，１１９４，１１６５，１０９９，１０３６及び７５６ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋）。
【００６５】
実施例ＩＶ−ｆ
一般法Ｄによりヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−プロリンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド（８ｆ）を得る。Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ７Ｓ；６０％）；Ｒｆ０．２０（ヘキサン−アセトン１：１）；融点９６〜９９℃；〔α〕Ｄ ２５−３９．１゜（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，２９６１，２９３２，２８７６，１７０３，１６２６，１５４９，１４４３，１３８５，１２６３，１１６９及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８４２（Ｍ＋）。
【００６６】
実施例ＩＶ−ｇ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−３−キノリンアミド（８ｇ）を得る。Ｃ４６Ｈ７５Ｎ７Ｏ７Ｓ；８３％）；Ｒｆ０．１４（ヘキサン−アセトン１：１）；融点１１８〜１２０℃；〔α〕Ｄ ２５−４６．９°（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９１，２９６３，２９３４，２８７６，１６４９，１６３２，１５８０，１５５５，１４８９，１４５２，１４２２，１３８５，１３６８，１３４６，１３０４，１２８３，１２７１，１２０２，１１８１，１３４，１０９９，１０４２，７８５，７５４，７１９及び６１５ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）。
【００６７】
実施例Ｖ−ａ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルドラフェニン（１０ａ）を得る。Ｃ４３Ｈ７０Ｎ６Ｏ６Ｓ；８４％）；Ｒｆ０．２（ヘキサン−アセトン１：１）；融点７７〜７８℃；〔α〕ｎ ２５−６８．６°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９５，２９６０，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３５，１４９７，１４５４，１４１８，１３８５，１３７０，１３１９，１２８７，１２６７，１２２５，１２００，１１７１，１１３６，１１０１，１０４０，７３５及び６９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８（Ｍ＋）。
【００６８】
実施例Ｖ−ｂ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ゴム状塊としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（２−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｂ）を得る。Ｃ４０Ｈ６５Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７７％）；Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−５４．３°（ｃ０．０７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３７，１４５１，１４１８，１３８３，１３６６，１２８７，１２６９，１２２３，１１９８，１１６９，１１５７，１１３４，１１０１，１０５５，１０４０及び７５４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ−）。
【００６９】
実施例Ｖ−ｃ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ゴム状塊としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｃ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２３（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４７．８°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，２８３０，１６４３，１６２４，１５３７，１４５２，１４１８，１３８３，１３６６，１２８９，１２６７，１２２３，１２００，１１６９，１１３６，１１０１，１０３９，７８１及び６８５ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００７０】
実施例Ｖ−ｄ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（４−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｄ）を得る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７９％）；Ｒｆ０．５４（ヘキサン−アセトン１：３）；融点６７〜７０℃；〔α〕Ｄ ２５−７２．２°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，１６２４，１５４１，１４９３，１４５１，１４１８，１３８５，１３６６，１２６９，１２２５，１１９８，１１３６，１０９９及び１０４０ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００７１】
上記から本発明の有用な実施態様は顕著に予期不能の態様の前述の目的のすべてを満足させるように記載され説明されていることが明瞭である。この開示で当業者が容易に遭遇するような修飾、変更及び変化は特許請求の範囲によってのみ限定される記載の精神の範囲中にあることは当然了解されるべきである。
【発明の属する技術分野】
本発明は一般的に癌の化学療法の領域に関するものであり、さらに詳しくは化学療法において有用であり得るドラスタチン１０の特異なペンタペプタイドアミド及びテトラペプタイドアミド誘導体の合成に関するものである。
【０００２】
【発明の背景と従来の技術】
太古の海産の無脊椎動物種である、Ｐｈｙｌａ Ｂｒｙｏｚｏａ，Ｍｏｌｌｕｓｋａ及びＰｏｒｉｆｅｒａは十億年にわたって大洋の中に存在してきた。そのような生物はその何兆回もの進化化学の生合成反応の結果、現在の細胞組織、規則および防衛のレベルに到達したのである。
【０００３】
しかしながら海産の海綿動物は、過去５億年にわたりその身体的特徴をごく僅かしか変化させなかった。これはこの動物が、その期間における環境条件変化に対応する進化に極めて効果的な化学的抵抗性を持っていることを示唆する。医学的目的のためにこの生物学的に活性な海産動物を利用する潜在力の認識は紀元前約２７００年頃にエジプトで記録が残っており、そして紀元前２００年までにはある種のアメフラシ（ｓｅａ ｈａｒｅ）の抽出物が治療効果ありとしてギリシャで用いられていた。このことは、海産動物たとえば無脊椎動物やサメ類はほとんど癌を生じないという観察と共に、海産動物や植物の抗癌性化合物の系統的研究への道を開いてきたのである。
【０００４】
１９６８年までには、ある種の海産生物は化学療法で有用な新規で抗新生物および／または細胞毒剤を提供でき且つまたウイルス疾患の制御および／または治療に効果的な化合物へ導き得るというアメリカ合衆国の国立癌研究所（ＮＣＩ）の実験的癌研究に基づいて、十分な証拠が得られていた。
【０００５】
またこれら海産生物は、医化学における他の方法で発見されなかった予期されぬ構造の潜在的有用な医薬候補を持っていると信じられていた。幸いにもこれらの期待は、たとえばブリオスタチン類、ドラスタチン類およびセファロスタチン類の発見により現実のものとなった。現在それらの多くは前臨床開発またはヒトでの臨床研究が行われている。
【０００６】
現在の医化学の研究者は、新規化合物の単離とその上市の間の時間的ズレをよく知っている。これはしばしば何年もかかり、十年以上のこともあり得る。その結果、合衆国政府と関連して産業界では二つの目的をもつ試験基準システムを開発した。その一つは、テストの結果として続行が経済的に見合わないことがわかった物質の撤収である。もう一つは、高い成功の可能性が示された化合物を同定し従って引き続く研究と開発、さらに究極の市場位置を制御する厳しい法的要求に合致するに必要な所要経費を保証するに役立つ、更に重要な目的である。
【０００７】
新規な医薬化合物の法的市場化に要する必要データを開発するための現在の費用は、化合物あたり１千万ドルにもなる。経済学は、そのような巨大な投資は合理的な回収の可能性のあるときにのみ成されるべきであると命令する。その可能性のないときは投資は行われず、そして投資がなければ、これらの潜在的な生命救助化合物の発見のための研究に必要な要件は消滅する。
【０００８】
合衆国における癌の制御の現在の研究は、国立癌研究所（ＮＣＩ）で調整されている。ある物質が抗癌性をもつかどうかの決定のために、ＮＣＩは系統的なプロトコールを制定している。６０のヒトの腫瘍細胞系を含む標準細胞系パネルに対する物質のテストを包含するこのプロトコールは、科学的分野で実証され承認されている。このプロトコール及び標準テストで得た結果の分析のための確立した統計的手法は、文献に詳細に記載されている。テストプロトコールの詳細な記載については次を参照せよ。Ｂｏｙｄ，Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＰＯ Ｕｐｄａｔｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ３， Ｎｕｍｂｅｒ １０，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９８９。統計的分析方法については次を参照せよ。Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．，“Ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ａｒａｉｎｓｔ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅａｎ Ｇｒａｐｈ ａｎｄ ＣＯＭＰＡＲＥ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１４，Ｐａｇｅ １０８８，Ｊｕｌｙ １４，１９８９。これら文献の何れもが、この参照によってここに取り入れられる。
【０００９】
顕著な抗新生物または腫瘍阻害特性を示す数多くの物質が発見されてきた。上述のように、これらの化合物の多くは、大きな困難はあったけれど海綿動物やアメフラシのような海産動物から抽出されている。ひとたびこれら化合物が単離されテストされると、所望の物質の商業的必要量をどのようにして生産するかという実際的な問題がおこる。
【００１０】
キナ植物の樹皮から実際的な量が得られるキニーネは、抗新生物性を持つ海産生物の抽出物である化合物とは異なるものである。これら後者の化合物の天然原料からの採集と処理は、極めて非実用的ないしは全く不可能の範囲にある。生態学的影響を無視すれば、これら生物の数ならびに採集および抽出の経費は作業を不可能ならしめる。活性化合物の人工的合成が唯一の可能な解決手段である。
【００１１】
従ってこれらの抗新生物化合物の構造決定が必須となる。構造が決定されれば、その次には合成手段が決定されねばならない。これは、これら天然産の進化的に修飾された化合物の特異的複雑性の故にしばしば長くかつ困難なものである。加えて、目的の性質をもつ最単純な構造に焦点をあてることが出来るように、天然の化合物のどの部位が所望の性質を持っているかの研究が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
潜在的に有用な抗新生物ペプタイドの研究は、新しい抗癌剤への最も有望なアプローチを提供する。これらの線に沿っての継続的研究は７コの新規なペンタペプタイドアミド及び４コの新規なテトラペプタイドアミドの発見と合成をもたらした。これらの化合物の合成においては、天然の及び若干の修飾アミノ酸類が用いられた。ここで修飾アミノ酸とは、顕著な抗新生物活性をもつ構造的の明白なペプタイドであるところの公知のドラスタチン１０及びドラスタチン１５の成分である。現在、ドラスタチン１０はドラスタチン類の中で最も重要なものであり、潜在的に有用な抗癌剤である。一連のヒトの癌細胞系に対して顕著な活性をもつ新規な化合物をここに記載する。
【００１３】
ここに開示する新規ペプタイドは、選択されたアミノ酸と修飾されたアミノ酸の間にペプタイド結合を導入し得られたジ及びトリペプタイドを結合し極めて高い抗癌活性をもつペプタイドを得ることによって構築される。研究は新規かつ極めて活性な抗癌ペプタイドアミド類の発見と合成へと導いた。現在の開示は次の１１コのそのような化合物を含むものである。すなわち８ａ−ｇと表示する７コの化合物、及び１０ａ−ｄと表示する４コの化合物である。
【００１４】
これらの化合物は、次の用語と略語を用いて後記のようにして得られる。まず略号を、次いで反応式を以下に示す。
【化２】
これらペプタイドの合成に必要なふつうのトリペプタイド（５）は、修飾アミノ酸であるドライソロイシン（Ｄｉｌ）から出発して合成される。ドライソロイシンをブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒＯＰ）をカップリング剤として用いジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−ｃｂｚ−（Ｌ）−ロイシン（１）と結合させてジペプタイドであるＮ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３）とする。このジペプタイド（３）のＮ−カルボベンジルオキシ保護基をシクロヘキサン中において５％Ｐｄ−Ｃで除去し遊離塩基とし、これをジエチルシアノホスフェート（ＤＥＣＰ）をカップリング剤として用いてドラバリン（Ｄｏｖ；修飾アミノ酸）と結合させて所望のトリペプタイドであるＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（５）とする。このトリペプタイド（５）のｔ−ｂｏｃの保護基をトリフルオロ酢酸で除去してトリフルオロ酢酸塩（６）とする。
【００１６】
得られたトリペプタイド−ｔｆａ塩（６）をＤＥＣＰをカップリング剤として用い、７コの公知のジペプタイドアミドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｇ）や４コの公知のドラプロインアミドトリフルオロ酢酸塩（９ａ−ｄ）と結合させて対応するペンタペプタイドアミド（８ａ−ｇ）やテトラペプタイドアミド（１０ａ−ｄ）を好収量で得る。
【００１７】
すべてのこれらの化合物は、種々のヒトの癌やマウスの白血病細胞系に投与したときに優れた成長阻害を示す。生物学的結果を後記の表１および表２に示す。
【００１８】
従って本発明の主な目的は、実質的に低いコストで細胞成長および／または抗癌活性の著しい阻害を示すドラスタチン１０のペプタイド誘導体の合成である。
【００１９】
本発明の他の目的は、同等に効果的であるが相当に低価格の腫瘍阻害剤を提供すべく、他の分子に付加できるドラスタチン１０の活性部位を同定することである。
【００２０】
これらの及び以下に示すようなそれ以外の目的は、以下の例示的な実施態様の詳細な記載から容易に認められるように極めて予期せぬ方法で本発明により容易に満たされる。
【好ましい実施態様の説明】
【００２１】
インビトロ試験は、癌の破壊と戦うために用いる新規な化合物を見いだす企画を進行させるために絶対的な必須因子である。そのようなスクリーニングがないと新規候補化合物を得る方法は、不可能ではないにせよ極めて複雑で高価なものとなろう。この方法を理解するために及びここに開示する幾つかの物質で示される結果を認識するために、まず方法、命名、そして用いられたデータ分析を理解せねばならぬ。使用した用語を次に簡単に説明する。
【００２２】
ＥＤ５０（Ｐ３８８）およびＧＩ５０（ＨＴＣＬ）は、腫瘍／細胞成長を５０％減少させる薬物の用量を表す。ＥＤ５０とＧＩ５０の間には数学的な差はなく、両者ともに同一の式で計算される。唯一の相違は歴史的な用法のみである。
【００２３】
ＴＧＩはＴｏｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（全成長阻害）の略であり、ゼロ％成長（すなわち実験終了時に、実験開始時と全く同じ細胞数があること）を達成するに必要な薬物の用量を表す。生成した細胞と同じ数の細胞が死滅したか（平衡状態）あるいは成長がなかったか（完全阻止）は区別できない。
【００２４】
ＬＣ５０はＬｅｔｈａｌ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ５０％（５０％致死濃度）の略であり、実験開始時に存在した細胞を半分に減少させる薬物の濃度を表す。
【００２５】
各々の薬物は、１００−１０−１−０．１−０．０１μｇ／ｍｌという５段階用量でテストする。各々の用量について成長％を計算する。５０％成長以上、以下（または近似）の成長値の２（または３）用量を、線型回帰計算法を用いてのＥＤ５０／ＧＩ５０値の計算に用いる。もし何れの用量も５０％以下の成長値を示さないときは、その結果はＥＤ５０＞（最高値）として表す。もし何れの用量も５０％成長より高くないときは、ＥＤ５０＜（最低値）として表す。類似の計算は、０％成長でのＴＧＩおよび−５０％成長でのＬＣ５０に対して行う。
【００２６】
各々の実験を開始するとき、インビトロ紬胞培養からの細胞を、適当なチューブまたは微量定量プレートに移植する。対照のチューブ／プレートの一セットを直ちにカウントし、実験開始時の細胞数を決める。これは「基礎カウント」または「Ｔゼロカウント」である。実験の終了時（４８時間後）、対照のチューブ／プレートの第２のセットを分析して「対照成長」値を決める。当初の細胞数に対する細胞の成長（または死滅）を「成長百分率」の決定に用いる。
【００２７】
適切な定義およびデータ分析技術を以上に開示したので、この開示はここに開示する特定の化合物に用いることができる。
【００２９】
潜在的に有用なペプタイドの合成は、新しいタイプの抗癌剤および免疫抑制剤への最も本質的かつ有望なアプローチを提供する。前例のない鎖状および環状の抗新生物および／または細胞毒性ペプタイド（インド洋のアメフラシ Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから得たもの）であるドラスタチン類は、合成的修飾への優れた先導を提供する。極めて大量にあるアメフラシは、優れた抗新生物活性をもつ多数の構造的に特異的なペプタイドを生産している。鎖状のペンタペプタイドであるドラスタチン１０は現在最も重要なものであり潜在的に有用な抗新生物剤である。ドラスタチン１０は、現在知られている種々の癌スクリーンに対し最良の抗新生物活性プロファイルを示す。最近、この構造的に特異で生物学的に活性なペプタイドの全合成と絶対配置が見いだされた。この化合物はインピボでテストされ、以下に示すように顕著な活性を示した。
【００３０】
インピボ系でのネズミ科動物におけるドラスタチン１０の実験的抗癌活性（Ｔ／Ｃ；μｇ／ｋｇ）
Ｐ３８８リンパ細胞白血病
毒性あり（１３．０）
１５５および１７％治癒（６．５）
１４６および１７％治癒（３．２５）
１３７（１．６３）
Ｌ１２１０リンパ細胞白血病
１５２（１３）
１３５（６．５）
１３９（３．２５）
１２０（１．６３）
Ｂ１６メラノーマ
２３８および４０％治癒（１１．１１）
１８２（６．６７）
２０５（４．０）
１７１（３．４）
１４２（１．４４）
Ｍ５０７６卵巣肉腫
毒性あり（２６）
１６６（１３）
１４２（６．５）
１５１（３．２５）
ＬＯＸヒトメラノーマキセノグラフ（ヌードマウス）
毒性あり（５２）
３０１および６７％治癒（２６）
３０１および５０％治癒（１３）
２０６および３３％治癒（６．５）
１７０および１７％治癒（３．２５）
別の実験でのＬＯＸ
３４０および５０％治癒（４３）
１８１および３０％治癒（２６）
１９２（１５）
１３８および１７％治癒（９．０）
ヒト乳房キセノグラフ（ヌードマウス）
毒性あり（２６）
１３７（１３）
１７８（６２５）
ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣キセノグラフ（ヌードマウス）
３００（４０）
ＭＸ−１ヒト乳房キセノグラフ（腫瘍抑制）
１４（５２）
５０（２６）
６１（１３）
６９（６．２５）
【００３１】
ドラスタチン１０はまたＮＣＩ一次スクリーンからのミニパネルに対してテストされた。その結果は下記のようであり、下記の細胞系に対しＧＩ５０を得るに必要なドラスタチン１０の量（μｇ／ｍｌ）を示す。
ＯＶＣＲ−３（Ａ） ９．５×１０−７
ＳＦ ２９５（Ｂ） ７．６×１０−５
Ａ４９８（Ｃ） ２．６×１０−５
ＮＣｌ−Ｈ４６０（Ｄ） ３．４×１０−６
ＫＭ２０Ｌ２（Ｅ） ４．７×１０−６
ＳＫ−ＭＥＬ−５（Ｆ） ７．４×１０−６
同様に、ここに開示の化合物はまたＮＣＩのインビポのミニパネルでテストした。６つの細胞系の各々についてＧＩ５０，ＴＧＩ及びＬＣ５０を各々の化合物について計算した。
ＮＣＩミニパネルのプロトコールは細胞系の数以外は、Ｍ．Ｒ．Ｂｏｙｄ博上が創設し当業者に公知のものである。ＰＳ−３８８白血病についてのテスト方法は代わりのＮＣＩのＰ−３８８スクリーニングテストにおけるものと同じで、これまた当業者に公知のものである。
【００３２】
【表１】
【表２】
（３）で表される化合物Ｎ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔは次の一般法Ａで示すやりかたで製造される。
【００３５】
一般法Ａ
氷浴温度（０〜５℃）に冷却した乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の塩酸塩のかたちのドライソロイシンｔ−ブチルエステル（２；４，３９ｍＬ）とＮ−Ｚ−（Ｌ）−ロイシン（１；４．８３ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１４．４９ｍＭ）を、次いでＢｒＯＰ（４．８３ｍＭ）を加え、得られた溶液を同じ温度で２時間攪拌する。溶媒を減圧で除去し残渣をアセトン−ヘキサン（１：４）を溶媒としシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のジペプタイドを油状物質として得る（３；７２％）；Ｒｆ０．５３（１；４アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−３３．４°（ｃ６．２，ＣＨ３ＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７２３，１６４０，１５２８，１４５６，１３６８，１２５４，．１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．６８（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），３４．５５（ｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣαＨ），３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．２６−２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．３０−１７０（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２，２×ＣＨ），１．４４，１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．８０−１．０４（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋），３４８，２７９，２２０，１７７，１２８，１００（１００％）及び９１。
【００３６】
（５）で表される化合物Ｄｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔは一般法Ｂに従って次の方法で製造される。
【００３７】
一般法Ｂ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３；２．２２ｍＭ）溶液を無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶かしシクロヘキサン（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下に加える。この溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（１．１５ｇ）を加え、混合物を６分間加熱還流する。触媒をセライト層を通してろ過して除き、溶媒を減圧下に除去し、残渣を高真空下に乾燥する。
【００３８】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−（Ｌ）−バリン（４；２．６６ｍＭ）にトリエチルアミン（２．６６ｍＭ）次いでＤＥＣＰ（２．６６ｍＭ）をアルゴン雰囲気において０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと溶媒を除去し、残渣をへキサン中１５％のアセトンを溶媒としシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のトリペプタイドｔ−ブチルエステルを無色のガム状塊として得る（５；６５％）；Ｒｆ０．６９（３０％アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２４．８°（ｃ５．０，ＣＨ３ＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７３０，１６２６，１５２４，１４５２，１２９４，１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０１（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），４．６０（ｂｒｍ，１Ｈ，Ｌｅ４ｕＣα−Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９７（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍｅ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），２．２４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），１．０５（ｍ，１Ｈ，ｄｏｖＣα−Ｈ），１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，３×ＣＨ），１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，６×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋），４５６，２４１，１８６，１０１及び１００（１００％）。
【００３９】
（６）で表されるトリペプタイドトリフルオロアセテート塩は、一般法Ｃに従って次のように合成される。
【００４０】
一般法Ｃ
氷浴温度に冷却したジクロメタン（１０ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（５；１０ｍＭ）溶液にアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、溶液を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに溶かし、再び溶媒を減圧下に除去する。残渣を真空下で乾燥しジエチルエーテルから再結晶して無色固体のトリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６；定量的）を得る；融点１６８〜１６９℃；〔α〕Ｄ ２５−３６°（ｃ０１，ＣＨＣｌ３），ＩＲ（薄膜）：２９３８，２８８０，２８３４，１６７２，１６３２，１５４９，１４８５，１４６６，１４１６，１３８５，１３１７，１２９６，１２４０，１２０１，１１８１，１１３６，１０９９，９９０，８３３，７９９，７３７，７２１及び６１７ｃｍ−１。
【００４１】
８ａ−ｇ及び１０ａ−ｄで表されるペンタペプタイドアミド類は次の一般法Ｄに従って合成される。
【００４２】
一般法Ｄ
メチレンクロライド（２ｍＬ；カルシウムハイドライドから蒸留）中のトリフルオロアセテート塩（７ａ−ｇ，９ａ−ｄ；０．２ｍＭ）の溶液にＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌトリフルオロアセテート塩（６；０．２ｍＭ）を次いでトリエチルアミン（０．６３ｍＭ）とＤＥＣＰ（０．２２ｍＭ；氷浴）を加える。溶液をアルゴン雰囲気下に０〜５℃で１〜２時間攪拌する。溶媒を除去し（減圧下に室温で）、残渣をシリカゲルカラム（０．０４０−０．０６３ｍｍ）上でクロマト処理する。分画（薄層クロマトグラフィーで選択）から溶媒を除去して所望のペプタイドアミドを綿状の固体として得る。
【００４３】
一般法Ｄに従いヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−２−クロロフェニルアミド（８ａ）を白色固体として得る（Ｃ４３Ｈ７８Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２６（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２５−５７．６°（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄層）：３２９３，２９６３，２９３２，２８７６，１６２８，１５９３，１５３２，１４４１，１３８５，１３７０，１２９４，１２６９，１２３３，１２００，１１６５，１１３４，１０９９，１０５１及び７５２ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００４４】
一般法Ｄによりヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液としシリカゲル上のクロマト処理でＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−４−クロロフェニルアミド（８ｂ）（Ｃ３Ｈ７３Ｎ６Ｏ６ＳＣｌ；９８％）を得る；Ｒｆ０．３２（ヘキサン−アセトン１：１）；融点９５〜９６℃；〔α〕Ｄ ２５−６４．４°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，２９６１，２９３４，２８７４，１６４３，１６２６，１５４３，１４９３，１４４９，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０４，１２８９，１２６９，１２５０，１１９８，１１６９，１１３４，１０９８，１０３８及び８２９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００４５】
一般法Ｄに従ってヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマト処理によってＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−３−クロロフェニルアミド（８ｃ）を得る（Ｃ７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；９９％）。Ｒｆ０．３４（ヘキサン−アセトン１：３）；融点８６〜８８℃；〔α〕Ｄ ２３−４７．８°（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，２９６３，２９３４，２８７６，２８３２，１６４９，１６２６，１５９５，１５４５，１４８３，１４５２，１４２５，１３８５，１３６８，１３０２，１２６７，１２５０，１２３６，１１９４，１１６７，１１３４，１０９９，１０３８，９７８，７７９及び７４１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
【００４６】
一般法Ｄに従ってヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−４−クロロフェニルアミド（８ｄ）をガラス状固体として得る（Ｃ４７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；８２％）；Ｒｆ０．３３（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３−５４．３°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３６，３２９５，２９６１，２９３２，２８７４，１６４９，１６２６，１５４３，１４９３，１４５４，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０６，１２９０，１２６９，１２４８，１２００，１１３４，１０３８，１０１５及び８１９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
【００４７】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：２）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド（８ｅ）を得る（Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ７Ｓ２；９３％）。Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ２５−４９．２°（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）；融点９０〜９２°；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，３２１４，３１９６，２９６１，２８７４，１６２６，１５４７，１４４３，１４２０，１３８７，１３６８，１２６３，１２３５，１９４，１１６５，１０９９，１０３６及び７５６ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋）。
【００４８】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−プロリンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド（８ｆ）を得る。Ｃ４４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７Ｓ；６０％）。Ｒｆ０．２０（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−３９．１°（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ３）；融点９６〜９９°；ＩＲ（薄層）：３３０６，２９６１，２９３２，２８７６，１７０３，１６２６，１５４９，１４４３，１３８５，１２６３，１１６９及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８４２（Ｍ＋）。
【００４９】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−３−キノリンアミド（８ｇ）ガラス状固体としてを得る。Ｃ４６Ｈ７５Ｎ７Ｏ７Ｓ；８３％）；Ｒｆ０．１４（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４６．９°（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）；融点１１８〜１２０℃；ＩＲ（薄膜）：３２９１，２９６３，２９３４，２８７６，１６４９，１６３２，１５８０，１５５５，１４５２，１４２２，１３８５，１３６８，１３４６，１３０４，１２８３，１２７１，１２０２，１１８１，１１３４，１０９９，１０４２，７８５，７５４，７１９及び６１５ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）。
【００５０】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−ドラフェニン（１０ａ）をガラス状固体として得る。Ｃ３Ｈ７０Ｎ６Ｏ６Ｓ；８４％）；融点７７〜７８℃；Ｒｆ０．２（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ２５−６８．６°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９５，２９６０，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３５，１４９７，１４５４，１４１８，１３８５，１３７０，１３１９，１２８７，１２６７，１２２５，１２００，１１７１，１１３６，１１０１，１０４０，７３５，６９８，６１９，６１０及び５３６ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／Ｚ）：７９８（Ｍ＋）。
【００５１】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（２−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｂ）をゴム状塊として得る。Ｃ４４Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７７％）；Ｒｆ０．２７（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−５４．３°（ｃ０．０７，ＣＨＣｌ３；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３７，１４５１，１４１８，１３８３，１３６６，１２８７，１２６９，１２３３，１１９８，１１６９，１１５７，１１３４，１１０１，１０５５，１０４０及び７５４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００５２】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｃ）をゴム状塊として得る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７５％）；Ｒｆ０．２３（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４７．８°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，１８７６，２８３０，１６４３，１６２４，１５３７，１４５２，１４１８，１３８３，１３６６，１２８９，１２２３，１２００，１１６，１１３６，１１０１，１０３９，７８１及び６８５ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００５３】
一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（４−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｄ）をガラス状固体として得る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７９％）；Ｒｆ０．５４（アセトン−ヘキサン３：１）；融点６７〜７０℃；〔α〕Ｄ ２５−７２．２°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，１８７６，１６２４，１５４１，１４９３，１４５１，１４１８，１３８５，１２６６，１２６９，１２２５，１１９８，１１３９，１０９９及び１０４０ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００５４】
本発明の理解を更に助けるため、ただし限定の意味でなく、つぎに実施例を掲げる。
【００５５】
【実施例】
実施例Ｉ
Ｎ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３）を次のように製造する。氷浴温度（０〜５℃）に冷却した乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−Ｚ−（Ｌ）−ロイシン及びドライソロイシンｔ−ブチルエステル（２；４．３９ｍＭ）塩酸塩の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１４．４９ｍＭ）次いでＢｒＯＰ（４．８３ｍＭ）を加え、得られた溶液を同じ温度で２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し残渣を１：４のアセトン−ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラム上でクロマト処理し油状物質として所望のジペプタイドを得る（３；７２％）；Ｒｆ０．５３（１：４アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−３３．４°（ｃ６．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７２３，１６４０，１５２８，１４５６，１３６８，１２５４，１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．６８（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），４．５５（ｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣαＨ），３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．２６−１２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．３０−１．７０（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２，２×ＣＨ），１．４４，１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．８０−１．０４（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ−），３４８，２７９，２２０，１７７，１２８，１００（１００％）及び９１。
【００５６】
実施例ＩＩ
Ｄｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（５）を次のように合成する。Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３；２．２２ｍＭ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶かし窒素雰囲気中でシクロヘキサン（１０ｍＬ）を加える。この溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（１．１５ｇ）を加え、混合物を６分間加熱還流する。触媒をセライト層を通しろ過して除き、溶媒を減圧下に除去し、そして高真空下で２時間乾燥する。
【００５７】
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−（Ｌ）−バリン（４；２．６６ｍＭ）の溶液にトリエチルアミン（２．６６ｍＭ）次いでＤＥＣＰ（２．６６ｍＭ）をアルゴン雰囲気中０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと溶媒を除去し、残渣をヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のトリペプタイドｔ−ブチルエステルを無色ゴム状の塊として得る（５；６５％）；Ｒｆ０．６９（３０％アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２４．８°（ｃ５．０；ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７３０，１６２６，１５２４，１４５２，１３６８，１２９４，１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５。０１（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），４。６０（ｂｒｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣα−Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９７（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍｅ），２．２−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），２．２４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），２．０５（ｍ，１Ｈ，ｄｏｖＣα−Ｈ），１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，３×ＣＨ），１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，６×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋），４５６，２４１，１８６，１０１及び１００（１００％）。
【００５８】
実施例ＩＩＩ
トリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６）を次のようにして合成する。氷浴温度に冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（５；１０ｍＭ）の溶液にアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、その溶液を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンに溶かし、再び溶媒を減圧下に除去する。残渣を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルから結晶化して、無色固体としてトリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６；定量的）を得る。融点１６８〜１６９℃；〔α〕Ｄ ２５−３６°（ｃ０．１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：２９３８，２８８０，２８３４，１６７２，１６３２，１５４９，１４８５，１４６６，１４１６，１２８５，１３１７，１２９６，１２４０，１２０１，１１８１，１１３６，１０９９，１００９，９９０，８３３，７９９，７３７，７２１及び６１７ｃｍ−１。
【００５９】
実施例ＩＶ
ペンタペプタイドアミド（８ａ−ｇ，１０ａ−ｄ）を次のように合成する。メチレンクロライド中のトリフルオロアセテート塩（７ａ−ｇ，９ａ−ｄ；０．２ｍＭ）溶液にＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌトリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６；０．２ｍＭ）次いでトリエチルアミン（０．６３ｍＭ）とＤＥＣＰ（０．２２ｍＭ；氷浴）を加える。溶液をアルゴン雰囲気下で０〜５℃に１〜２時間攪拌する。室温減圧で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（０．０４０−０．０６３ｍｍ）上でクロマト処理する。分画（薄層クロマトで選択）から溶媒を除去し所望のペプタイドアミドをふんわりした固体として得る。
【００６０】
実施例ＩＶ−ａ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−２−クロロフェニルアミド（８ａ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２６（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３−５７．６°（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９３，２９６３，２９３２，２８７６，１６２８，１５９３，１５３２，１４４１，１３８５，１３７０，１２９４，１２６９，１２３３，１２２０，１１６５，１１３４，１０９９，１０５１及び７５２ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００６１】
実施例ＩＶ−ｂ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−４−クロロフェニルアミド（８ｂ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；９８％）；Ｒｆ０．３２（ヘキサン−アセトン１：１）；融点９５〜９６℃；〔α〕Ｄ ２３−６４．４゜（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，２９６１，２９３４，２８７４，１６４３，１６２６，１５４３，１４９３，１４４９，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０４，１２８９，１２６９，１２５０，１１９８，１１６９，１１３４，１０９８，１０３８及び８２９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００６２】
実施例ＩＶ−ｃ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−フェニルアラニンＮ−３−クロロフェニルアミド（８ｃ）を得る。Ｃ４７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；９９％）；Ｒｆ０．３４（ヘキサン−アセトン１：３）；融点８６〜８８℃；〔α〕Ｄ ２３−４７．８°（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，２９６３，２９３４，２８７６，２８３２，１６４９，１６２６，１５９５，１５４５，１４８３，１４５２，１４２５，１３８５，１３６８，１３０２，１２６７，１２５０，１２３６，１９４，１１６７，１１３４，１０９９，１０３８，９７８，７７９及び７４１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ−）。
【００６３】
実施例ＩＶ−ｄａ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−フェニルアラニンＮ−４−クロロフェニルアミド（８ｄ）を得る。Ｃ４７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；８２％）；Ｒｆ０．３３（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３−５４．３°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９５，２９６１，２９３２，２８７４，１６４９，１６２６，１５４３，１４９３，１４５４，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０６，１２９０，１２６９，１２４８，１２００，１１３４，１０９８，１０３８，１０１５及び８２９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
【００６４】
実施例ＩＶ−ｅａ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理でＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド（８ｅ）を得る。Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ７Ｓ２；９３％）；Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセトン１：１）；融点９０〜９２℃；〔α〕Ｄ ２５−４９．２°（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９３，３２１４，３１９６，２９６１，２９３２，２８７４，１６２６，１５４７，１４４３，１４２０，１３８７，１３６８，１２６３，１２３５，１１９４，１１６５，１０９９，１０３６及び７５６ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋）。
【００６５】
実施例ＩＶ−ｆ
一般法Ｄによりヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−プロリンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド（８ｆ）を得る。Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ７Ｓ；６０％）；Ｒｆ０．２０（ヘキサン−アセトン１：１）；融点９６〜９９℃；〔α〕Ｄ ２５−３９．１゜（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，２９６１，２９３２，２８７６，１７０３，１６２６，１５４９，１４４３，１３８５，１２６３，１１６９及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８４２（Ｍ＋）。
【００６６】
実施例ＩＶ−ｇ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−３−キノリンアミド（８ｇ）を得る。Ｃ４６Ｈ７５Ｎ７Ｏ７Ｓ；８３％）；Ｒｆ０．１４（ヘキサン−アセトン１：１）；融点１１８〜１２０℃；〔α〕Ｄ ２５−４６．９°（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９１，２９６３，２９３４，２８７６，１６４９，１６３２，１５８０，１５５５，１４８９，１４５２，１４２２，１３８５，１３６８，１３４６，１３０４，１２８３，１２７１，１２０２，１１８１，１３４，１０９９，１０４２，７８５，７５４，７１９及び６１５ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）。
【００６７】
実施例Ｖ−ａ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルドラフェニン（１０ａ）を得る。Ｃ４３Ｈ７０Ｎ６Ｏ６Ｓ；８４％）；Ｒｆ０．２（ヘキサン−アセトン１：１）；融点７７〜７８℃；〔α〕ｎ ２５−６８．６°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９５，２９６０，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３５，１４９７，１４５４，１４１８，１３８５，１３７０，１３１９，１２８７，１２６７，１２２５，１２００，１１７１，１１３６，１１０１，１０４０，７３５及び６９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８（Ｍ＋）。
【００６８】
実施例Ｖ−ｂ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ゴム状塊としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（２−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｂ）を得る。Ｃ４０Ｈ６５Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７７％）；Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−５４．３°（ｃ０．０７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３７，１４５１，１４１８，１３８３，１３６６，１２８７，１２６９，１２２３，１１９８，１１６９，１１５７，１１３４，１１０１，１０５５，１０４０及び７５４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ−）。
【００６９】
実施例Ｖ−ｃ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ゴム状塊としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｃ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２３（ヘキサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４７．８°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，２８３０，１６４３，１６２４，１５３７，１４５２，１４１８，１３８３，１３６６，１２８９，１２６７，１２２３，１２００，１１６９，１１３６，１１０１，１０３９，７８１及び６８５ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００７０】
実施例Ｖ−ｄ
一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（４−クロロフェニル）エチルアミド（１０ｄ）を得る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７９％）；Ｒｆ０．５４（ヘキサン−アセトン１：３）；融点６７〜７０℃；〔α〕Ｄ ２５−７２．２°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，１６２４，１５４１，１４９３，１４５１，１４１８，１３８５，１３６６，１２６９，１２２５，１１９８，１１３６，１０９９及び１０４０ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００７１】
上記から本発明の有用な実施態様は顕著に予期不能の態様の前述の目的のすべてを満足させるように記載され説明されていることが明瞭である。この開示で当業者が容易に遭遇するような修飾、変更及び変化は特許請求の範囲によってのみ限定される記載の精神の範囲中にあることは当然了解されるべきである。
Claims (12)
- 次の一般構造をもつ物質
- ＲがＭｅｔ−ＮＨ−２ＣｌＰｈである、請求項１の物質。
- ＲがＭｅｔ−ＮＨ−４ＣｌＰｈである、請求項１の物質。
- ＲがＰｈｅ−ＮＨ−３ＣｌＰｈである、請求項１の物質。
- ＲがＰｈｅ−ＮＨ−４ＣｌＰｈである、請求項１の物質。
- ＲがＭｅｔ−ＮＨ−ＢｎＴｈｚである、請求項１の物質。
- ＲがＰｒｏ−ＮＨ−ＢｎＴｈｚである、請求項１の物質。
- ＲがＭｅｔ−ＮＨ−Ｑである、請求項１の物質。
- ＲがＤｏｅである、請求項１の物質。
- ＲがＮＨ−２ＣｌＰＥＡである、請求項１の物質。
- ＲがＮＨ−３ＣｌＰＥＡである、請求項１の物質。
- ＲがＮＨ−４ＣｌＰＥＡである、請求項１の物質。
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