JPH08188594A - ヒトの癌阻害性ペプタイドアミド類 - Google Patents
ヒトの癌阻害性ペプタイドアミド類Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は７コの新規に合成されたペンタペプ
タイドアミド及び４コのテトラペプタイドアミドを開示
する。天然産の及びそれを修飾したアミノ酸を用いて合
成が行われる。修飾アミノ酸は、優れた抗新生物活性を
もつ構造的に特徴のあるドラスタチン１０及び１５の構
成成分である。 【解決手段】 これらのペプタイドは、選択されたアミ
ノ酸と修飾アミノ酸の間にペプタイド結合を導入し、得
られたジ及びトリペプタイドを結合させて構成される。
得られたものは一連のヒトの癌細胞系に対して高い抗癌
活性を示す。構造的に特徴あるペプタイドであるドラス
タチン１０の成分であってインビポ及びインビトロで抗
新生物活性を有する。本発明の化合物は次の構造を持
つ。 【化３】
タイドアミド及び４コのテトラペプタイドアミドを開示
する。天然産の及びそれを修飾したアミノ酸を用いて合
成が行われる。修飾アミノ酸は、優れた抗新生物活性を
もつ構造的に特徴のあるドラスタチン１０及び１５の構
成成分である。 【解決手段】 これらのペプタイドは、選択されたアミ
ノ酸と修飾アミノ酸の間にペプタイド結合を導入し、得
られたジ及びトリペプタイドを結合させて構成される。
得られたものは一連のヒトの癌細胞系に対して高い抗癌
活性を示す。構造的に特徴あるペプタイドであるドラス
タチン１０の成分であってインビポ及びインビトロで抗
新生物活性を有する。本発明の化合物は次の構造を持
つ。 【化３】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は一般的に癌の化学療
法の領域に関するものであり、さらに詳しくは化学療法
において有用であり得るドラスタチン１０の特異なペン
タペプタイドアミド及びテトラペプタイドアミド誘導体
の合成に関するものである。
法の領域に関するものであり、さらに詳しくは化学療法
において有用であり得るドラスタチン１０の特異なペン
タペプタイドアミド及びテトラペプタイドアミド誘導体
の合成に関するものである。
【０００２】
【発明の背景と従来の技術】太古の海産の無脊椎動物種
である、Ｐｈｙｌａ Ｂｒｙｏｚｏａ，Ｍｏｌｌｕｓｋ
ａ及びＰｏｒｉｆｅｒａは十億年にわたって大洋の中に
存在してきた。そのような生物はその何兆回もの進化化
学の生合成反応の結果、現在の細胞組織、規則および防
衛のレベルに到達したのである。
である、Ｐｈｙｌａ Ｂｒｙｏｚｏａ，Ｍｏｌｌｕｓｋ
ａ及びＰｏｒｉｆｅｒａは十億年にわたって大洋の中に
存在してきた。そのような生物はその何兆回もの進化化
学の生合成反応の結果、現在の細胞組織、規則および防
衛のレベルに到達したのである。
【０００３】しかしながら海産の海綿動物は、過去５億
年にわたりその身体的特徴をごく僅かしか変化させなか
った。これはこの動物が、その期間における環境条件変
化に対応する進化に極めて効果的な化学的抵抗性を持っ
ていることを示唆する。医学的目的のためにこの生物学
的に活性な海産動物を利用する潜在力の認識は紀元前約
２７００年頃にエジプトで記録が残っており、そして紀
元前２００年までにはある種のアメフラシ（ｓｅａ ｈ
ａｒｅ）の抽出物が治療効果ありとしてギリシャで用い
られていた。このことは、海産動物たとえば無脊椎動物
やサメ類はほとんど癌を生じないという観察と共に、海
産動物や植物の抗癌性化合物の系統的研究への道を開い
てきたのである。
年にわたりその身体的特徴をごく僅かしか変化させなか
った。これはこの動物が、その期間における環境条件変
化に対応する進化に極めて効果的な化学的抵抗性を持っ
ていることを示唆する。医学的目的のためにこの生物学
的に活性な海産動物を利用する潜在力の認識は紀元前約
２７００年頃にエジプトで記録が残っており、そして紀
元前２００年までにはある種のアメフラシ（ｓｅａ ｈ
ａｒｅ）の抽出物が治療効果ありとしてギリシャで用い
られていた。このことは、海産動物たとえば無脊椎動物
やサメ類はほとんど癌を生じないという観察と共に、海
産動物や植物の抗癌性化合物の系統的研究への道を開い
てきたのである。
【０００４】１９６８年までには、ある種の海産生物は
化学療法で有用な新規で抗新生物および／または細胞毒
剤を提供でき且つまたウイルス疾患の制御および／また
は治療に効果的な化合物へ導き得るというアメリカ合衆
国の国立癌研究所（ＮＣＩ）の実験的癌研究に基づい
て、十分な証拠が得られていた。
化学療法で有用な新規で抗新生物および／または細胞毒
剤を提供でき且つまたウイルス疾患の制御および／また
は治療に効果的な化合物へ導き得るというアメリカ合衆
国の国立癌研究所（ＮＣＩ）の実験的癌研究に基づい
て、十分な証拠が得られていた。
【０００５】またこれら海産生物は、医化学における他
の方法で発見されなかった予期されぬ構造の潜在的有用
な医薬候補を持っていると信じられていた。幸いにもこ
れらの期待は、たとえばブリオスタチン類、ドラスタチ
ン類およびセファロスタチン類の発見により現実のもの
となった。現在それらの多くは前臨床開発またはヒトで
の臨床研究が行われている。
の方法で発見されなかった予期されぬ構造の潜在的有用
な医薬候補を持っていると信じられていた。幸いにもこ
れらの期待は、たとえばブリオスタチン類、ドラスタチ
ン類およびセファロスタチン類の発見により現実のもの
となった。現在それらの多くは前臨床開発またはヒトで
の臨床研究が行われている。
【０００６】現在の医化学の研究者は、新規化合物の単
離とその上市の間の時間的ズレをよく知っている。これ
はしばしば何年もかかり、十年以上のこともあり得る。
その結果、合衆国政府と関連して産業界では二つの目的
をもつ試験基準システムを開発した。その一つは、テス
トの結果として続行が経済的に見合わないことがわかっ
た物質の撤収である。もう一つは、高い成功の可能性が
示された化合物を同定し従って引き続く研究と開発、さ
らに究極の市場位置を制御する厳しい法的要求に合致す
るに必要な所要経費を保証するに役立つ、更に重要な目
的である。
離とその上市の間の時間的ズレをよく知っている。これ
はしばしば何年もかかり、十年以上のこともあり得る。
その結果、合衆国政府と関連して産業界では二つの目的
をもつ試験基準システムを開発した。その一つは、テス
トの結果として続行が経済的に見合わないことがわかっ
た物質の撤収である。もう一つは、高い成功の可能性が
示された化合物を同定し従って引き続く研究と開発、さ
らに究極の市場位置を制御する厳しい法的要求に合致す
るに必要な所要経費を保証するに役立つ、更に重要な目
的である。
【０００７】新規な医薬化合物の法的市場化に要する必
要データを開発するための現在の費用は、化合物あたり
１千万ドルにもなる。経済学は、そのような巨大な投資
は合理的な回収の可能性のあるときにのみ成されるべき
であると命令する。その可能性のないときは投資は行わ
れず、そして投資がなければ、これらの潜在的な生命救
助化合物の発見のための研究に必要な要件は消滅する。
要データを開発するための現在の費用は、化合物あたり
１千万ドルにもなる。経済学は、そのような巨大な投資
は合理的な回収の可能性のあるときにのみ成されるべき
であると命令する。その可能性のないときは投資は行わ
れず、そして投資がなければ、これらの潜在的な生命救
助化合物の発見のための研究に必要な要件は消滅する。
【０００８】合衆国における癌の制御の現在の研究は、
国立癌研究所（ＮＣＩ）で調整されている。ある物質が
抗癌性をもつかどうかの決定のために、ＮＣＩは系統的
なプロトコールを制定している。６０のヒトの腫瘍細胞
系を含む標準細胞系パネルに対する物質のテストを包含
するこのプロトコールは、科学的分野で実証され承認さ
れている。このプロトコール及び標準テストで得た結果
の分析のための確立した統計的手法は、文献に詳細に記
載されている。テストプロトコールの詳細な記載につい
ては次を参照せよ。Ｂｏｙｄ，Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＰＯ Ｕｐｄａｔｅｓ，Ｖ
ｏｌｕｍｅ３， Ｎｕｍｂｅｒ １０，Ｏｃｔｏｂｅｒ
１９８９。統計的分析方法については次を参照せよ。
Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．，“Ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｒ
ｕｇｓ ＡｒａｉｎｓｔＨｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅ
ｌｌ Ｌｉｎｅｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍ
ｅａｎ Ｇｒａｐｈ ａｎｄ ＣＯＭＰＡＲＥ Ａｌｇ
ｏｒｉｔｈｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒ
ｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１４，Ｐａｇｅ
１０８８，Ｊｕｌｙ １４，１９８９。これら文献の何
れもが、この参照によってここに取り入れられる。
国立癌研究所（ＮＣＩ）で調整されている。ある物質が
抗癌性をもつかどうかの決定のために、ＮＣＩは系統的
なプロトコールを制定している。６０のヒトの腫瘍細胞
系を含む標準細胞系パネルに対する物質のテストを包含
するこのプロトコールは、科学的分野で実証され承認さ
れている。このプロトコール及び標準テストで得た結果
の分析のための確立した統計的手法は、文献に詳細に記
載されている。テストプロトコールの詳細な記載につい
ては次を参照せよ。Ｂｏｙｄ，Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＰＯ Ｕｐｄａｔｅｓ，Ｖ
ｏｌｕｍｅ３， Ｎｕｍｂｅｒ １０，Ｏｃｔｏｂｅｒ
１９８９。統計的分析方法については次を参照せよ。
Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．，“Ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｒ
ｕｇｓ ＡｒａｉｎｓｔＨｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅ
ｌｌ Ｌｉｎｅｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍ
ｅａｎ Ｇｒａｐｈ ａｎｄ ＣＯＭＰＡＲＥ Ａｌｇ
ｏｒｉｔｈｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒ
ｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１４，Ｐａｇｅ
１０８８，Ｊｕｌｙ １４，１９８９。これら文献の何
れもが、この参照によってここに取り入れられる。
【０００９】顕著な抗新生物または腫瘍阻害特性を示す
数多くの物質が発見されてきた。上述のように、これら
の化合物の多くは、大きな困難はあったけれど海綿動物
やアメフラシのような海産動物から抽出されている。ひ
とたびこれら化合物が単離されテストされると、所望の
物質の商業的必要量をどのようにして生産するかという
実際的な問題がおこる。
数多くの物質が発見されてきた。上述のように、これら
の化合物の多くは、大きな困難はあったけれど海綿動物
やアメフラシのような海産動物から抽出されている。ひ
とたびこれら化合物が単離されテストされると、所望の
物質の商業的必要量をどのようにして生産するかという
実際的な問題がおこる。
【００１０】キナ植物の樹皮から実際的な量が得られる
キニーネは、抗新生物性を持つ海産生物の抽出物である
化合物とは異なるものである。これら後者の化合物の天
然原料からの採集と処理は、極めて非実用的ないしは全
く不可能の範囲にある。生態学的影響を無視すれば、こ
れら生物の数ならびに採集および抽出の経費は作業を不
可能ならしめる。活性化合物の人工的合成が唯一の可能
な解決手段である。
キニーネは、抗新生物性を持つ海産生物の抽出物である
化合物とは異なるものである。これら後者の化合物の天
然原料からの採集と処理は、極めて非実用的ないしは全
く不可能の範囲にある。生態学的影響を無視すれば、こ
れら生物の数ならびに採集および抽出の経費は作業を不
可能ならしめる。活性化合物の人工的合成が唯一の可能
な解決手段である。
【００１１】従ってこれらの抗新生物化合物の構造決定
が必須となる。構造が決定されれば、その次には合成手
段が決定されねばならない。これは、これら天然産の進
化的に修飾された化合物の特異的複雑性の故にしばしば
長くかつ困難なものである。加えて、目的の性質をもつ
最単純な構造に焦点をあてることが出来るように、天然
の化合物のどの部位が所望の性質を持っているかの研究
が必要となる。
が必須となる。構造が決定されれば、その次には合成手
段が決定されねばならない。これは、これら天然産の進
化的に修飾された化合物の特異的複雑性の故にしばしば
長くかつ困難なものである。加えて、目的の性質をもつ
最単純な構造に焦点をあてることが出来るように、天然
の化合物のどの部位が所望の性質を持っているかの研究
が必要となる。
【００１２】潜在的に有用な抗新生物ペプタイドの研究
は、新しい抗癌剤への最も有望なアプローチを提供す
る。これらの線に沿っての継続的研究は７コの新規なペ
ンタペプタイドアミド及び４コの新規なテトラペプタイ
ドアミドの発見と合成をもたらした。これらの化合物の
合成においては、天然の及び若干の修飾アミノ酸類が用
いられた。ここで修飾アミノ酸とは、顕著な抗新生物活
性をもつ構造的の明白なペプタイドであるところの公知
のドラスタチン１０及びドラスタチン１５の成分であ
る。現在、ドラスタチン１０はドラスタチン類の中で最
も重要なものであり、潜在的に有用な抗癌剤である。一
連のヒトの癌細胞系に対して顕著な活性をもつ新規な化
合物をここに記載する。
は、新しい抗癌剤への最も有望なアプローチを提供す
る。これらの線に沿っての継続的研究は７コの新規なペ
ンタペプタイドアミド及び４コの新規なテトラペプタイ
ドアミドの発見と合成をもたらした。これらの化合物の
合成においては、天然の及び若干の修飾アミノ酸類が用
いられた。ここで修飾アミノ酸とは、顕著な抗新生物活
性をもつ構造的の明白なペプタイドであるところの公知
のドラスタチン１０及びドラスタチン１５の成分であ
る。現在、ドラスタチン１０はドラスタチン類の中で最
も重要なものであり、潜在的に有用な抗癌剤である。一
連のヒトの癌細胞系に対して顕著な活性をもつ新規な化
合物をここに記載する。
【００１３】ここに開示する新規ペプタイドは、選択さ
れたアミノ酸と修飾されたアミノ酸の間にペプタイド結
合を導入し得られたジ及びトリペプタイドを結合し極め
て高い抗癌活性をもつペプタイドを得ることによって構
築される。研究は新規かつ極めて活性な抗癌ペプタイド
アミド類の発見と合成へと導いた。現在の開示は次の１
１コのそのような化合物を含むものである。すなわち８
ａ−ｇと表示する７コの化合物、及び１０ａ−ｄと表示
する４コの化合物である。
れたアミノ酸と修飾されたアミノ酸の間にペプタイド結
合を導入し得られたジ及びトリペプタイドを結合し極め
て高い抗癌活性をもつペプタイドを得ることによって構
築される。研究は新規かつ極めて活性な抗癌ペプタイド
アミド類の発見と合成へと導いた。現在の開示は次の１
１コのそのような化合物を含むものである。すなわち８
ａ−ｇと表示する７コの化合物、及び１０ａ−ｄと表示
する４コの化合物である。
【００１４】これらの化合物は、次の用語と略語を用い
て後記のようにして得られる。まず略号を、次いで反応
式を以下に示す。
て後記のようにして得られる。まず略号を、次いで反応
式を以下に示す。
【化２】
【００１５】これらペプタイドの合成に必要なふつうの
トリペプタイド（５）は、修飾アミノ酸であるドライソ
ロイシン（Ｄｉｌ）から出発して合成される。ドライソ
ロイシンをブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒＯＰ）をカップ
リング剤として用いジイソプロピルエチルアミンの存在
下にＮ−ｃｂｚ−（Ｌ）−ロイシン（１）と結合させて
ジペプタイドであるＮ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ
（３）とする。このジペプタイド（３）のＮ−カルボベ
ンジルオキシ保護基をシクロヘキサン中において５％Ｐ
ｄ−Ｃで除去し遊離塩基とし、これをジエチルシアノホ
スフェート（ＤＥＣＰ）をカップリング剤として用いて
ドラバリン（Ｄｏｖ；修飾アミノ酸）と結合させて所望
のトリペプタイドであるＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢ
ｕｔ（５）とする。このトリペプタイド（５）のｔ−ｂ
ｏｃの保護基をトリフルオロ酢酸で除去してトリフルオ
ロ酢酸塩（６）とする。
トリペプタイド（５）は、修飾アミノ酸であるドライソ
ロイシン（Ｄｉｌ）から出発して合成される。ドライソ
ロイシンをブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒＯＰ）をカップ
リング剤として用いジイソプロピルエチルアミンの存在
下にＮ−ｃｂｚ−（Ｌ）−ロイシン（１）と結合させて
ジペプタイドであるＮ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ
（３）とする。このジペプタイド（３）のＮ−カルボベ
ンジルオキシ保護基をシクロヘキサン中において５％Ｐ
ｄ−Ｃで除去し遊離塩基とし、これをジエチルシアノホ
スフェート（ＤＥＣＰ）をカップリング剤として用いて
ドラバリン（Ｄｏｖ；修飾アミノ酸）と結合させて所望
のトリペプタイドであるＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢ
ｕｔ（５）とする。このトリペプタイド（５）のｔ−ｂ
ｏｃの保護基をトリフルオロ酢酸で除去してトリフルオ
ロ酢酸塩（６）とする。
【００１６】得られたトリペプタイド−ｔｆａ塩（６）
をＤＥＣＰをカップリング剤として用い、７コの公知の
ジペプタイドアミドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｇ）や
４コの公知のドラプロインアミドトリフルオロ酢酸塩
（９ａ−ｄ）と結合させて対応するペンタペプタイドア
ミド（８ａ−ｇ）やテトラペプタイドアミド（１０ａ−
ｄ）を好収量で得る。
をＤＥＣＰをカップリング剤として用い、７コの公知の
ジペプタイドアミドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｇ）や
４コの公知のドラプロインアミドトリフルオロ酢酸塩
（９ａ−ｄ）と結合させて対応するペンタペプタイドア
ミド（８ａ−ｇ）やテトラペプタイドアミド（１０ａ−
ｄ）を好収量で得る。
【００１７】すべてのこれらの化合物は、種々のヒトの
癌やマウスの白血病細胞系に投与したときに優れた成長
阻害を示す。生物学的結果を後記の表１および表２に示
す。
癌やマウスの白血病細胞系に投与したときに優れた成長
阻害を示す。生物学的結果を後記の表１および表２に示
す。
【００１８】従って本発明の主な目的は、実質的に低い
コストで細胞成長および／または抗癌活性の著しい阻害
を示すドラスタチン１０のペプタイド誘導体の合成であ
る。
コストで細胞成長および／または抗癌活性の著しい阻害
を示すドラスタチン１０のペプタイド誘導体の合成であ
る。
【００１９】本発明の他の目的は、同等に効果的である
が相当に低価格の腫瘍阻害剤を提供すべく、他の分子に
付加できるドラスタチン１０の活性部位を同定すること
である。
が相当に低価格の腫瘍阻害剤を提供すべく、他の分子に
付加できるドラスタチン１０の活性部位を同定すること
である。
【００２０】これらの及び以下に示すようなそれ以外の
目的は、以下の例示的な実施態様の詳細な記載から容易
に認められるように極めて予期せぬ方法で本発明により
容易に満たされる。
目的は、以下の例示的な実施態様の詳細な記載から容易
に認められるように極めて予期せぬ方法で本発明により
容易に満たされる。
【００２１】インビトロ試験は、癌の破壊と戦うために
用いる新規な化合物を見いだす企画を進行させるために
絶対的な必須因子である。そのようなスクリーニングが
ないと新規候補化合物を得る方法は、不可能ではないに
せよ極めて複雑で高価なものとなろう。この方法を理解
するために及びここに開示する幾つかの物質で示される
結果を認識するために、まず方法、命名、そして用いら
れたデータ分析を理解せねばならぬ。使用した用語を次
に簡単に説明する。
用いる新規な化合物を見いだす企画を進行させるために
絶対的な必須因子である。そのようなスクリーニングが
ないと新規候補化合物を得る方法は、不可能ではないに
せよ極めて複雑で高価なものとなろう。この方法を理解
するために及びここに開示する幾つかの物質で示される
結果を認識するために、まず方法、命名、そして用いら
れたデータ分析を理解せねばならぬ。使用した用語を次
に簡単に説明する。
【００２２】ＥＤ５０（Ｐ３８８）およびＧＩ５０（Ｈ
ＴＣＬ）は、腫瘍／細胞成長を５０％減少させる薬物の
用量を表す。ＥＤ５０とＧＩ５０の間には数学的な差は
なく、両者ともに同一の式で計算される。唯一の相違は
歴史的な用法のみである。
ＴＣＬ）は、腫瘍／細胞成長を５０％減少させる薬物の
用量を表す。ＥＤ５０とＧＩ５０の間には数学的な差は
なく、両者ともに同一の式で計算される。唯一の相違は
歴史的な用法のみである。
【００２３】ＴＧＩはＴｏｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ（全成長阻害）の略であり、ゼロ％成
長（すなわち実験終了時に、実験開始時と全く同じ細胞
数があること）を達成するに必要な薬物の用量を表す。
生成した細胞と同じ数の細胞が死滅したか（平衡状態）
あるいは成長がなかったか（完全阻止）は区別できな
い。
ｈｉｂｉｔｉｏｎ（全成長阻害）の略であり、ゼロ％成
長（すなわち実験終了時に、実験開始時と全く同じ細胞
数があること）を達成するに必要な薬物の用量を表す。
生成した細胞と同じ数の細胞が死滅したか（平衡状態）
あるいは成長がなかったか（完全阻止）は区別できな
い。
【００２４】ＬＣ５０はＬｅｔｈａｌ Ｃｏｎｃｅｎｔ
ｒａｔｉｏｎ ５０％（５０％致死濃度）の略であり、
実験開始時に存在した細胞を半分に減少させる薬物の濃
度を表す。
ｒａｔｉｏｎ ５０％（５０％致死濃度）の略であり、
実験開始時に存在した細胞を半分に減少させる薬物の濃
度を表す。
【００２５】各々の薬物は、１００−１０−１−０．１
−０．０１μｇ／ｍｌという５段階用量でテストする。
各々の用量について成長％を計算する。５０％成長以
上、以下（または近似）の成長値の２（または３）用量
を、線型回帰計算法を用いてのＥＤ５０／ＧＩ５０値の
計算に用いる。もし何れの用量も５０％以下の成長値を
示さないときは、その結果はＥＤ５０＞（最高値）とし
て表す。もし何れの用量も５０％成長より高くないとき
は、ＥＤ５０＜（最低値）として表す。類似の計算は、
０％成長でのＴＧＩおよび−５０％成長でのＬＣ５０に
対して行う。
−０．０１μｇ／ｍｌという５段階用量でテストする。
各々の用量について成長％を計算する。５０％成長以
上、以下（または近似）の成長値の２（または３）用量
を、線型回帰計算法を用いてのＥＤ５０／ＧＩ５０値の
計算に用いる。もし何れの用量も５０％以下の成長値を
示さないときは、その結果はＥＤ５０＞（最高値）とし
て表す。もし何れの用量も５０％成長より高くないとき
は、ＥＤ５０＜（最低値）として表す。類似の計算は、
０％成長でのＴＧＩおよび−５０％成長でのＬＣ５０に
対して行う。
【００２６】各々の実験を開始するとき、インビトロ紬
胞培養からの細胞を、適当なチューブまたは微量定量プ
レートに移植する。対照のチューブ／プレートの一セッ
トを直ちにカウントし、実験開始時の細胞数を決める。
これは「基礎カウント」または「Ｔゼロカウント」であ
る。実験の終了時（４８時間後）、対照のチューブ／プ
レートの第２のセットを分析して「対照成長」値を決め
る。当初の細胞数に対する細胞の成長（または死滅）を
「成長百分率」の決定に用いる。
胞培養からの細胞を、適当なチューブまたは微量定量プ
レートに移植する。対照のチューブ／プレートの一セッ
トを直ちにカウントし、実験開始時の細胞数を決める。
これは「基礎カウント」または「Ｔゼロカウント」であ
る。実験の終了時（４８時間後）、対照のチューブ／プ
レートの第２のセットを分析して「対照成長」値を決め
る。当初の細胞数に対する細胞の成長（または死滅）を
「成長百分率」の決定に用いる。
【００２７】 例 基礎線カウント ２０ 対照カウント ２００ （１０倍の成長） １００％成長＝対照成長 １００％成長＝ ２００ ５０％成長＝Ｔゼロ＋〔（対照−Ｔゼロ）〕／２ ５０％成長＝ １１０ ０％成長＝Ｔゼロ ０％成長＝ ２０ −５０％成長＝Ｔゼロ／２ −５０％成長＝ １０
【００２８】適切な定義およびデータ分析技術を以上に
開示したので、この開示はここに開示する特定の化合物
に用いることができる。
開示したので、この開示はここに開示する特定の化合物
に用いることができる。
【００２９】潜在的に有用なペプタイドの合成は、新し
いタイプの抗癌剤および免疫抑制剤への最も本質的かつ
有望なアプローチを提供する。前例のない鎖状および環
状の抗新生物および／または細胞毒性ペプタイド（イン
ド洋のアメフラシ Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕ
ｌａｒｉａから得たもの）であるドラスタチン類は、合
成的修飾への優れた先導を提供する。極めて大量にある
アメフラシは、優れた抗新生物活性をもつ多数の構造的
に特異的なペプタイドを生産している。鎖状のペンタペ
プタイドであるドラスタチン１０は現在最も重要なもの
であり潜在的に有用な抗新生物剤である。ドラスタチン
１０は、現在知られている種々の癌スクリーンに対し最
良の抗新生物活性プロファイルを示す。最近、この構造
的に特異で生物学的に活性なペプタイドの全合成と絶対
配置が見いだされた。この化合物はインピボでテストさ
れ、以下に示すように顕著な活性を示した。
いタイプの抗癌剤および免疫抑制剤への最も本質的かつ
有望なアプローチを提供する。前例のない鎖状および環
状の抗新生物および／または細胞毒性ペプタイド（イン
ド洋のアメフラシ Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕ
ｌａｒｉａから得たもの）であるドラスタチン類は、合
成的修飾への優れた先導を提供する。極めて大量にある
アメフラシは、優れた抗新生物活性をもつ多数の構造的
に特異的なペプタイドを生産している。鎖状のペンタペ
プタイドであるドラスタチン１０は現在最も重要なもの
であり潜在的に有用な抗新生物剤である。ドラスタチン
１０は、現在知られている種々の癌スクリーンに対し最
良の抗新生物活性プロファイルを示す。最近、この構造
的に特異で生物学的に活性なペプタイドの全合成と絶対
配置が見いだされた。この化合物はインピボでテストさ
れ、以下に示すように顕著な活性を示した。
【００３０】インピボ系でのネズミ科動物におけるドラ
スタチン１０の実験的抗癌活性（Ｔ／Ｃ；μｇ／ｋｇ） Ｐ３８８リンパ細胞白血病 毒性あり（１３．０） １５５および１７％治癒（６．５） １４６および１７％治癒（３．２５） １３７（１．６３） Ｌ１２１０リンパ細胞白血病 １５２（１３） １３５（６．５） １３９（３．２５） １２０（１．６３） Ｂ１６メラノーマ ２３８および４０％治癒（１１．１１） １８２（６．６７） ２０５（４．０） １７１（３．４） １４２（１．４４） Ｍ５０７６卵巣肉腫 毒性あり（２６） １６６（１３） １４２（６．５） １５１（３．２５） ＬＯＸヒトメラノーマキセノグラフ（ヌードマウス） 毒性あり（５２） ３０１および６７％治癒（２６） ３０１および５０％治癒（１３） ２０６および３３％治癒（６．５） １７０および１７％治癒（３．２５） 別の実験でのＬＯＸ ３４０および５０％治癒（４３） １８１および３０％治癒（２６） １９２（１５） １３８および１７％治癒（９．０） ヒト乳房キセノグラフ（ヌードマウス） 毒性あり（２６） １３７（１３） １７８（６２５） ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣キセノグラフ（ヌードマウス） ３００（４０） ＭＸ−１ヒト乳房キセノグラフ（腫瘍抑制） １４（５２） ５０（２６） ６１（１３） ６９（６．２５）
スタチン１０の実験的抗癌活性（Ｔ／Ｃ；μｇ／ｋｇ） Ｐ３８８リンパ細胞白血病 毒性あり（１３．０） １５５および１７％治癒（６．５） １４６および１７％治癒（３．２５） １３７（１．６３） Ｌ１２１０リンパ細胞白血病 １５２（１３） １３５（６．５） １３９（３．２５） １２０（１．６３） Ｂ１６メラノーマ ２３８および４０％治癒（１１．１１） １８２（６．６７） ２０５（４．０） １７１（３．４） １４２（１．４４） Ｍ５０７６卵巣肉腫 毒性あり（２６） １６６（１３） １４２（６．５） １５１（３．２５） ＬＯＸヒトメラノーマキセノグラフ（ヌードマウス） 毒性あり（５２） ３０１および６７％治癒（２６） ３０１および５０％治癒（１３） ２０６および３３％治癒（６．５） １７０および１７％治癒（３．２５） 別の実験でのＬＯＸ ３４０および５０％治癒（４３） １８１および３０％治癒（２６） １９２（１５） １３８および１７％治癒（９．０） ヒト乳房キセノグラフ（ヌードマウス） 毒性あり（２６） １３７（１３） １７８（６２５） ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣キセノグラフ（ヌードマウス） ３００（４０） ＭＸ−１ヒト乳房キセノグラフ（腫瘍抑制） １４（５２） ５０（２６） ６１（１３） ６９（６．２５）
【００３１】ドラスタチン１０はまたＮＣＩ一次スクリ
ーンからのミニパネルに対してテストされた。その結果
は下記のようであり、下記の細胞系に対しＧＩ５０を得
るに必要なドラスタチン１０の量（μｇ／ｍｌ）を示
す。 ＯＶＣＲ−３（Ａ） ９．５×１０−７ ＳＦ ２９５（Ｂ） ７．６×１０−５ Ａ４９８（Ｃ） ２．６×１０−５ ＮＣｌ−Ｈ４６０（Ｄ） ３．４×１０−６ ＫＭ２０Ｌ２（Ｅ） ４．７×１０−６ ＳＫ−ＭＥＬ−５（Ｆ） ７．４×１０−６ 同様に、ここに開示の化合物はまたＮＣＩのインビポの
ミニパネルでテストした。６つの細胞系の各々について
ＧＩ５０，ＴＧＩ及びＬＣ５０を各々の化合物について
計算した。ＮＣＩミニパネルのプロトコールは細胞系の
数以外は、Ｍ．Ｒ．Ｂｏｙｄ博上が創設し当業者に公知
のものである。ＰＳ−３８８白血病についてのテスト方
法は代わりのＮＣＩのＰ−３８８スクリーニングテスト
におけるものと同じで、これまた当業者に公知のもので
ある。
ーンからのミニパネルに対してテストされた。その結果
は下記のようであり、下記の細胞系に対しＧＩ５０を得
るに必要なドラスタチン１０の量（μｇ／ｍｌ）を示
す。 ＯＶＣＲ−３（Ａ） ９．５×１０−７ ＳＦ ２９５（Ｂ） ７．６×１０−５ Ａ４９８（Ｃ） ２．６×１０−５ ＮＣｌ−Ｈ４６０（Ｄ） ３．４×１０−６ ＫＭ２０Ｌ２（Ｅ） ４．７×１０−６ ＳＫ−ＭＥＬ−５（Ｆ） ７．４×１０−６ 同様に、ここに開示の化合物はまたＮＣＩのインビポの
ミニパネルでテストした。６つの細胞系の各々について
ＧＩ５０，ＴＧＩ及びＬＣ５０を各々の化合物について
計算した。ＮＣＩミニパネルのプロトコールは細胞系の
数以外は、Ｍ．Ｒ．Ｂｏｙｄ博上が創設し当業者に公知
のものである。ＰＳ−３８８白血病についてのテスト方
法は代わりのＮＣＩのＰ−３８８スクリーニングテスト
におけるものと同じで、これまた当業者に公知のもので
ある。
【００３２】
【表１】
【表１】つづき
【００３３】
【表２】
【００３４】（３）で表される化合物Ｎ−Ｚ−Ｌｅｕ−
Ｄｉｌ−ＯＢｕｔは次の一般法Ａで示すやりかたで製造
される。
Ｄｉｌ−ＯＢｕｔは次の一般法Ａで示すやりかたで製造
される。
【００３５】一般法Ａ 氷浴温度（０〜５℃）に冷却した乾燥ジクロロメタン
（１５ｍＬ）中の塩酸塩のかたちのドライソロイシンｔ
−ブチルエステル（２；４，３９ｍＬ）とＮ−Ｚ−
（Ｌ）−ロイシン（１；４．８３ｍＬ）溶液にジイソプ
ロピルエチルアミン（１４．４９ｍＭ）を、次いでＢｒ
ＯＰ（４．８３ｍＭ）を加え、得られた溶液を同じ温度
で２時間攪拌する。溶媒を減圧で除去し残渣をアセトン
−ヘキサン（１：４）を溶媒としシリカゲルカラム上で
クロマト処理して所望のジペプタイドを油状物質として
得る（３；７２％）；Ｒｆ０．５３（１；４アセトン−
ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−３３．４°（ｃ６．２，Ｃ
Ｈ３ＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７２３，
１６４０，１５２８，１４５６，１３６８，１２５
４，．１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ，
ＡｒＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．６８
（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），３４．５５（ｍ，１
Ｈ，ＬｅｕＣαＨ），３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭ
ｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９２（ｓ，
３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．２６−２．４６（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＣＯ），１．３０−１７０（ｍ，６Ｈ，２×Ｃ
Ｈ２，２×ＣＨ），１．４４，１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ
−Ｂｕ）及び０．８０−１．０４（ｍ，１２Ｈ，４×Ｃ
Ｈ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋），３４
８，２７９，２２０，１７７，１２８，１００（１００
％）及び９１。
（１５ｍＬ）中の塩酸塩のかたちのドライソロイシンｔ
−ブチルエステル（２；４，３９ｍＬ）とＮ−Ｚ−
（Ｌ）−ロイシン（１；４．８３ｍＬ）溶液にジイソプ
ロピルエチルアミン（１４．４９ｍＭ）を、次いでＢｒ
ＯＰ（４．８３ｍＭ）を加え、得られた溶液を同じ温度
で２時間攪拌する。溶媒を減圧で除去し残渣をアセトン
−ヘキサン（１：４）を溶媒としシリカゲルカラム上で
クロマト処理して所望のジペプタイドを油状物質として
得る（３；７２％）；Ｒｆ０．５３（１；４アセトン−
ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−３３．４°（ｃ６．２，Ｃ
Ｈ３ＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７２３，
１６４０，１５２８，１４５６，１３６８，１２５
４，．１１５４及び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ，
ＡｒＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．６８
（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），３４．５５（ｍ，１
Ｈ，ＬｅｕＣαＨ），３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭ
ｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．９２（ｓ，
３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．２６−２．４６（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＣＯ），１．３０−１７０（ｍ，６Ｈ，２×Ｃ
Ｈ２，２×ＣＨ），１．４４，１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ
−Ｂｕ）及び０．８０−１．０４（ｍ，１２Ｈ，４×Ｃ
Ｈ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋），３４
８，２７９，２２０，１７７，１２８，１００（１００
％）及び９１。
【００３６】（５）で表される化合物Ｄｏｖ−Ｌｅｕ−
Ｄｉｌ−ＯＢｕｔは一般法Ｂに従って次の方法で製造さ
れる。
Ｄｉｌ−ＯＢｕｔは一般法Ｂに従って次の方法で製造さ
れる。
【００３７】一般法Ｂ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３；２．２２ｍＭ）溶
液を無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶かしシクロヘキ
サン（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下に加える。この溶液に
５％Ｐｄ−Ｃ（１．１５ｇ）を加え、混合物を６分間加
熱還流する。触媒をセライト層を通してろ過して除き、
溶媒を減圧下に除去し、残渣を高真空下に乾燥する。
液を無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶かしシクロヘキ
サン（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下に加える。この溶液に
５％Ｐｄ−Ｃ（１．１５ｇ）を加え、混合物を６分間加
熱還流する。触媒をセライト層を通してろ過して除き、
溶媒を減圧下に除去し、残渣を高真空下に乾燥する。
【００３８】乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記
の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−（Ｌ）−バリン（４；
２．６６ｍＭ）にトリエチルアミン（２．６６ｍＭ）次
いでＤＥＣＰ（２．６６ｍＭ）をアルゴン雰囲気におい
て０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと溶
媒を除去し、残渣をへキサン中１５％のアセトンを溶媒
としシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のトリ
ペプタイドｔ−ブチルエステルを無色のガム状塊として
得る（５；６５％）；Ｒｆ０．６９（３０％アセトン−
ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２４．８°（ｃ５．０，Ｃ
Ｈ３ＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７３０，
１６２６，１５２４，１４５２，１２９４，１１５４及
び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３０
０ＭＨｚ）：６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ，ＮＨ），５．０１（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），
４．６０（ｂｒｍ，１Ｈ，Ｌｅ４ｕＣα−Ｈ），３．８
５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，３Ｈ，
ＯＭｅ），２．９７（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍｅ）、
２．２−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），２．２４
（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），１．０５（ｍ，１Ｈ，ｄｏｖ
Ｃα−Ｈ），１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，
３×ＣＨ），１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）及び０．７５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，６×Ｃ
Ｈ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋），４５
６，２４１，１８６，１０１及び１００（１００％）。
の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−（Ｌ）−バリン（４；
２．６６ｍＭ）にトリエチルアミン（２．６６ｍＭ）次
いでＤＥＣＰ（２．６６ｍＭ）をアルゴン雰囲気におい
て０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと溶
媒を除去し、残渣をへキサン中１５％のアセトンを溶媒
としシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のトリ
ペプタイドｔ−ブチルエステルを無色のガム状塊として
得る（５；６５％）；Ｒｆ０．６９（３０％アセトン−
ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２４．８°（ｃ５．０，Ｃ
Ｈ３ＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７３０，
１６２６，１５２４，１４５２，１２９４，１１５４及
び１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３０
０ＭＨｚ）：６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ，ＮＨ），５．０１（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），
４．６０（ｂｒｍ，１Ｈ，Ｌｅ４ｕＣα−Ｈ），３．８
５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，３Ｈ，
ＯＭｅ），２．９７（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍｅ）、
２．２−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），２．２４
（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），１．０５（ｍ，１Ｈ，ｄｏｖ
Ｃα−Ｈ），１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，
３×ＣＨ），１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）及び０．７５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，６×Ｃ
Ｈ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋），４５
６，２４１，１８６，１０１及び１００（１００％）。
【００３９】（６）で表されるトリペプタイドトリフル
オロアセテート塩は、一般法Ｃに従って次のように合成
される。
オロアセテート塩は、一般法Ｃに従って次のように合成
される。
【００４０】一般法Ｃ 氷浴温度に冷却したジクロメタン（１０ｍＬ）中のトリ
ペプタイドｔ−ブチルエステル（５；１０ｍＭ）溶液に
アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加
え、溶液を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をトルエンに溶かし、再び溶媒を減圧下に
除去する。残渣を真空下で乾燥しジエチルエーテルから
再結晶して無色固体のトリペプタイドトリフルオロアセ
テート塩（６；定量的）を得る；融点１６８〜１６９
℃；〔α〕Ｄ ２５−３６°（ｃ０１，ＣＨＣｌ３），Ｉ
Ｒ（薄膜）：２９３８，２８８０，２８３４，１６７
２，１６３２，１５４９，１４８５，１４６６，１４１
６，１３８５，１３１７，１２９６，１２４０，１２０
１，１１８１，１１３６，１０９９，９９０，８３３，
７９９，７３７，７２１及び６１７ｃｍ−１。
ペプタイドｔ−ブチルエステル（５；１０ｍＭ）溶液に
アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加
え、溶液を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をトルエンに溶かし、再び溶媒を減圧下に
除去する。残渣を真空下で乾燥しジエチルエーテルから
再結晶して無色固体のトリペプタイドトリフルオロアセ
テート塩（６；定量的）を得る；融点１６８〜１６９
℃；〔α〕Ｄ ２５−３６°（ｃ０１，ＣＨＣｌ３），Ｉ
Ｒ（薄膜）：２９３８，２８８０，２８３４，１６７
２，１６３２，１５４９，１４８５，１４６６，１４１
６，１３８５，１３１７，１２９６，１２４０，１２０
１，１１８１，１１３６，１０９９，９９０，８３３，
７９９，７３７，７２１及び６１７ｃｍ−１。
【００４１】８ａ−ｇ及び１０ａ−ｄで表されるペンタ
ペプタイドアミド類は次の一般法Ｄに従って合成され
る。
ペプタイドアミド類は次の一般法Ｄに従って合成され
る。
【００４２】一般法Ｄ メチレンクロライド（２ｍＬ；カルシウムハイドライド
から蒸留）中のトリフルオロアセテート塩（７ａ−ｇ，
９ａ−ｄ；０．２ｍＭ）の溶液にＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉ
ｌトリフルオロアセテート塩（６；０．２ｍＭ）を次い
でトリエチルアミン（０．６３ｍＭ）とＤＥＣＰ（０．
２２ｍＭ；氷浴）を加える。溶液をアルゴン雰囲気下に
０〜５℃で１〜２時間攪拌する。溶媒を除去し（減圧下
に室温で）、残渣をシリカゲルカラム（０．０４０−
０．０６３ｍｍ）上でクロマト処理する。分画（薄層ク
ロマトグラフィーで選択）から溶媒を除去して所望のペ
プタイドアミドを綿状の固体として得る。
から蒸留）中のトリフルオロアセテート塩（７ａ−ｇ，
９ａ−ｄ；０．２ｍＭ）の溶液にＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉ
ｌトリフルオロアセテート塩（６；０．２ｍＭ）を次い
でトリエチルアミン（０．６３ｍＭ）とＤＥＣＰ（０．
２２ｍＭ；氷浴）を加える。溶液をアルゴン雰囲気下に
０〜５℃で１〜２時間攪拌する。溶媒を除去し（減圧下
に室温で）、残渣をシリカゲルカラム（０．０４０−
０．０６３ｍｍ）上でクロマト処理する。分画（薄層ク
ロマトグラフィーで選択）から溶媒を除去して所望のペ
プタイドアミドを綿状の固体として得る。
【００４３】一般法Ｄに従いヘキサン−アセトン（２：
３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理により
Ｌ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシル−（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−２−クロロ
フェニルアミド（８ａ）を白色固体として得る（Ｃ４３
Ｈ７８Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２６（ヘキ
サン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ
２５−５７．６°（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ
（薄層）：３２９３，２９６３，２９３２，２８７６，
１６２８，１５９３，１５３２，１４４１，１３８５，
１３７０，１２９４，１２６９，１２３３，１２００，
１１６５，１１３４，１０９９，１０５１及び７５２ｃ
ｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２
（Ｍ＋）。
３）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理により
Ｌ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシル−（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−２−クロロ
フェニルアミド（８ａ）を白色固体として得る（Ｃ４３
Ｈ７８Ｎ６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２６（ヘキ
サン−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ
２５−５７．６°（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ
（薄層）：３２９３，２９６３，２９３２，２８７６，
１６２８，１５９３，１５３２，１４４１，１３８５，
１３７０，１２９４，１２６９，１２３３，１２００，
１１６５，１１３４，１０９９，１０５１及び７５２ｃ
ｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２
（Ｍ＋）。
【００４４】一般法Ｄによりヘキサン−アセトン（１：
１）を溶離液としシリカゲル上のクロマト処理でＬ−ド
ラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−４−クロロフェニ
ルアミド（８ｂ）（Ｃ３Ｈ７３Ｎ６Ｏ６ＳＣｌ；９８
％）を得る；Ｒｆ０．３２（ヘキサン−アセトン１：
１）；融点９５〜９６℃；〔α〕Ｄ ２５−６４．４°
（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０
６，３２９３，２９６１，２９３４，２８７４，１６４
３，１６２６，１５４３，１４９３，１４４９，１４１
８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０４，１２８
９，１２６９，１２５０，１１９８，１１６９，１１３
４，１０９８，１０３８及び８２９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ
（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
１）を溶離液としシリカゲル上のクロマト処理でＬ−ド
ラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−４−クロロフェニ
ルアミド（８ｂ）（Ｃ３Ｈ７３Ｎ６Ｏ６ＳＣｌ；９８
％）を得る；Ｒｆ０．３２（ヘキサン−アセトン１：
１）；融点９５〜９６℃；〔α〕Ｄ ２５−６４．４°
（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０
６，３２９３，２９６１，２９３４，２８７４，１６４
３，１６２６，１５４３，１４９３，１４４９，１４１
８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０４，１２８
９，１２６９，１２５０，１１９８，１１６９，１１３
４，１０９８，１０３８及び８２９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ
（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００４５】一般法Ｄに従ってヘキサン−アセトン
（１：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマト処理に
よってＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−３−クロロフェニルアミド（８ｃ）を得る（Ｃ７Ｈ
７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；９９％）。Ｒｆ０．３４（ヘキサン
−アセトン１：３）；融点８６〜８８℃；〔α〕Ｄ ２３
−４７．８°（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄
膜）：３３０６，３２９３，２９６３，２９３４，２８
７６，２８３２，１６４９，１６２６，１５９５，１５
４５，１４８３，１４５２，１４２５，１３８５，１３
６８，１３０２，１２６７，１２５０，１２３６，１１
９４，１１６７，１１３４，１０９９，１０３８，９７
８，７７９及び７４１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）
ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
（１：１）を溶離液としてシリカゲルのクロマト処理に
よってＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−３−クロロフェニルアミド（８ｃ）を得る（Ｃ７Ｈ
７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；９９％）。Ｒｆ０．３４（ヘキサン
−アセトン１：３）；融点８６〜８８℃；〔α〕Ｄ ２３
−４７．８°（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄
膜）：３３０６，３２９３，２９６３，２９３４，２８
７６，２８３２，１６４９，１６２６，１５９５，１５
４５，１４８３，１４５２，１４２５，１３８５，１３
６８，１３０２，１２６７，１２５０，１２３６，１１
９４，１１６７，１１３４，１０９９，１０３８，９７
８，７７９及び７４１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）
ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
【００４６】一般法Ｄに従ってヘキサン−アセトン
（２：３）を溶離液としシリカゲル上のクロマト処理に
よりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ
−４−クロロフェニルアミド（８ｄ）をガラス状固体と
して得る（Ｃ４７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；８２％）；Ｒｆ
０．３３（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９
０℃；〔α〕Ｄ ２３−５４．３°（ｃ０．１４，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３６，３２９５，２９６１，
２９３２，２８７４，１６４９，１６２６，１５４３，
１４９３，１４５４，１４１８，１４０４，１３８５，
１３６８，１３０６，１２９０，１２６９，１２４８，
１２００，１１３４，１０３８，１０１５及び８１９ｃ
ｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８
（Ｍ＋）。
（２：３）を溶離液としシリカゲル上のクロマト処理に
よりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ
−４−クロロフェニルアミド（８ｄ）をガラス状固体と
して得る（Ｃ４７Ｈ７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；８２％）；Ｒｆ
０．３３（ヘキサン−アセトン１：１）；融点８８〜９
０℃；〔α〕Ｄ ２３−５４．３°（ｃ０．１４，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３６，３２９５，２９６１，
２９３２，２８７４，１６４９，１６２６，１５４３，
１４９３，１４５４，１４１８，１４０４，１３８５，
１３６８，１３０６，１２９０，１２６９，１２４８，
１２００，１１３４，１０３８，１０１５及び８１９ｃ
ｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８
（Ｍ＋）。
【００４７】一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン
（３：２）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−２
−ベンゾチアゾールアミド（８ｅ）を得る（Ｃ４４Ｈ
７３Ｎ７Ｏ７Ｓ２；９３％）。Ｒｆ０．２７（ヘキサン
−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４９．２°（ｃ
０．１３，ＣＨＣｌ３）；融点９０〜９２°；ＩＲ（薄
膜）：３３０６，３２９３，３２１４，３１９６，２９
６１，２８７４，１６２６，１５４７，１４４３，１４
２０，１３８７，１３６８，１２６３，１２３５，１９
４，１１６５，１０９９，１０３６及び７５６ｃ
ｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋）。
（３：２）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−２
−ベンゾチアゾールアミド（８ｅ）を得る（Ｃ４４Ｈ
７３Ｎ７Ｏ７Ｓ２；９３％）。Ｒｆ０．２７（ヘキサン
−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４９．２°（ｃ
０．１３，ＣＨＣｌ３）；融点９０〜９２°；ＩＲ（薄
膜）：３３０６，３２９３，３２１４，３１９６，２９
６１，２８７４，１６２６，１５４７，１４４３，１４
２０，１３８７，１３６８，１２６３，１２３５，１９
４，１１６５，１０９９，１０３６及び７５６ｃ
ｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋）。
【００４８】一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−プロリンＮ−２−
ベンゾチアゾールアミド（８ｆ）を得る。Ｃ４４Ｈ７１
Ｎ７Ｏ７Ｓ；６０％）。Ｒｆ０．２０（ヘキサン−アセ
トン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−３９．１°（ｃ０．１
１，ＣＨＣｌ３）；融点９６〜９９°；ＩＲ（薄層）：
３３０６，２９６１，２９３２，２８７６，１７０３，
１６２６，１５４９，１４４３，１３８５，１２６３，
１１６９及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８４
２（Ｍ＋）。
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−プロリンＮ−２−
ベンゾチアゾールアミド（８ｆ）を得る。Ｃ４４Ｈ７１
Ｎ７Ｏ７Ｓ；６０％）。Ｒｆ０．２０（ヘキサン−アセ
トン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−３９．１°（ｃ０．１
１，ＣＨＣｌ３）；融点９６〜９９°；ＩＲ（薄層）：
３３０６，２９６１，２９３２，２８７６，１７０３，
１６２６，１５４９，１４４３，１３８５，１２６３，
１１６９及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８４
２（Ｍ＋）。
【００４９】一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−３
−キノリンアミド（８ｇ）ガラス状固体としてを得る。
Ｃ４６Ｈ７５Ｎ７Ｏ７Ｓ；８３％）；Ｒｆ０．１４（ヘ
キサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４６．９°
（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）；融点１１８〜１２０℃；
ＩＲ（薄膜）：３２９１，２９６３，２９３４，２８７
６，１６４９，１６３２，１５８０，１５５５，１４５
２，１４２２，１３８５，１３６８，１３４６，１３０
４，１２８３，１２７１，１２０２，１１８１，１１３
４，１０９９，１０４２，７８５，７５４，７１９及び
６１５ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）。
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｌ−メチオニンＮ−３
−キノリンアミド（８ｇ）ガラス状固体としてを得る。
Ｃ４６Ｈ７５Ｎ７Ｏ７Ｓ；８３％）；Ｒｆ０．１４（ヘ
キサン−アセトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４６．９°
（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）；融点１１８〜１２０℃；
ＩＲ（薄膜）：３２９１，２９６３，２９３４，２８７
６，１６４９，１６３２，１５８０，１５５５，１４５
２，１４２２，１３８５，１３６８，１３４６，１３０
４，１２８３，１２７１，１２０２，１１８１，１１３
４，１０９９，１０４２，７８５，７５４，７１９及び
６１５ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）。
【００５０】一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−ドラフェニン（１０
ａ）をガラス状固体として得る。Ｃ３Ｈ７０Ｎ６Ｏ
６Ｓ；８４％）；融点７７〜７８℃；Ｒｆ０．２（アセ
トン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−６８．６°
（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９
５，２９６０，２９３４，２８７６，２８３０，１６２
４，１５３５，１４９７，１４５４，１４１８，１３８
５，１３７０，１３１９，１２８７，１２６７，１２２
５，１２００，１１７１，１１３６，１１０１，１０４
０，７３５，６９８，６１９，６１０及び５３６ｃｍ
−１；ＥＩＭＳ（ｍ／Ｚ）：７９８（Ｍ＋）。
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−ドラフェニン（１０
ａ）をガラス状固体として得る。Ｃ３Ｈ７０Ｎ６Ｏ
６Ｓ；８４％）；融点７７〜７８℃；Ｒｆ０．２（アセ
トン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−６８．６°
（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９
５，２９６０，２９３４，２８７６，２８３０，１６２
４，１５３５，１４９７，１４５４，１４１８，１３８
５，１３７０，１３１９，１２８７，１２６７，１２２
５，１２００，１１７１，１１３６，１１０１，１０４
０，７３５，６９８，６１９，６１０及び５３６ｃｍ
−１；ＥＩＭＳ（ｍ／Ｚ）：７９８（Ｍ＋）。
【００５１】一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（２−クロロ
フェニル）エチルアミド（１０ｂ）をゴム状塊として得
る。Ｃ４４Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７７％）；Ｒｆ０．２
７（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−５
４．３°（ｃ０．０７，ＣＨＣｌ３；ＩＲ（薄膜）：３
３０８，２９６１，２９３４，２８７６，２８３０，１
６２４，１５３７，１４５１，１４１８，１３８３，１
３６６，１２８７，１２６９，１２３３，１１９８，１
１６９，１１５７，１１３４，１１０１，１０５５，１
０４０及び７５４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４
９（Ｍ＋）。
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（２−クロロ
フェニル）エチルアミド（１０ｂ）をゴム状塊として得
る。Ｃ４４Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７７％）；Ｒｆ０．２
７（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−５
４．３°（ｃ０．０７，ＣＨＣｌ３；ＩＲ（薄膜）：３
３０８，２９６１，２９３４，２８７６，２８３０，１
６２４，１５３７，１４５１，１４１８，１３８３，１
３６６，１２８７，１２６９，１２３３，１１９８，１
１６９，１１５７，１１３４，１１０１，１０５５，１
０４０及び７５４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４
９（Ｍ＋）。
【００５２】一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（３−クロロ
フェニル）エチルアミド（１０ｃ）をゴム状塊として得
る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７５％）；Ｒｆ０．２
３（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４
７．８°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３３０８，２９６１，２９３４，１８７６，２８３０，
１６４３，１６２４，１５３７，１４５２，１４１８，
１３８３，１３６６，１２８９，１２２３，１２００，
１１６，１１３６，１１０１，１０３９，７８１及び６
８５ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（３−クロロ
フェニル）エチルアミド（１０ｃ）をゴム状塊として得
る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７５％）；Ｒｆ０．２
３（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４
７．８°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３３０８，２９６１，２９３４，１８７６，２８３０，
１６４３，１６２４，１５３７，１４５２，１４１８，
１３８３，１３６６，１２８９，１２２３，１２００，
１１６，１１３６，１１０１，１０３９，７８１及び６
８５ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００５３】一般法Ｄに従ってアセトン−ヘキサン
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（４−クロロ
フェニル）エチルアミド（１０ｄ）をガラス状固体とし
て得る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７９％）；Ｒｆ
０．５４（アセトン−ヘキサン３：１）；融点６７〜７
０℃；〔α〕Ｄ ２５−７２．２°（ｃ０．０９，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３
４，１８７６，１６２４，１５４１，１４９３，１４５
１，１４１８，１３８５，１２６６，１２６９，１２２
５，１１９８，１１３９，１０９９及び１０４０ｃｍ
−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
（３：１）を溶離液としてシリカゲル上のクロマト処理
によりＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニル−Ｎ−２−（４−クロロ
フェニル）エチルアミド（１０ｄ）をガラス状固体とし
て得る。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７９％）；Ｒｆ
０．５４（アセトン−ヘキサン３：１）；融点６７〜７
０℃；〔α〕Ｄ ２５−７２．２°（ｃ０．０９，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６１，２９３
４，１８７６，１６２４，１５４１，１４９３，１４５
１，１４１８，１３８５，１２６６，１２６９，１２２
５，１１９８，１１３９，１０９９及び１０４０ｃｍ
−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００５４】本発明の理解を更に助けるため、ただし限
定の意味でなく、つぎに実施例を掲げる。
定の意味でなく、つぎに実施例を掲げる。
【００５５】
実施例Ｉ Ｎ−Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３）を次のように
製造する。氷浴温度（０〜５℃）に冷却した乾燥ジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−Ｚ−（Ｌ）−ロイシン及
びドライソロイシンｔ−ブチルエステル（２；４．３９
ｍＭ）塩酸塩の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１
４．４９ｍＭ）次いでＢｒＯＰ（４．８３ｍＭ）を加
え、得られた溶液を同じ温度で２時間攪拌する。溶媒を
減圧下で除去し残渣を１：４のアセトン−ヘキサンを溶
媒としてシリカゲルカラム上でクロマト処理し油状物質
として所望のジペプタイドを得る（３；７２％）；Ｒｆ
０．５３（１：４アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５
−３３．４°（ｃ６．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：２９６１，１７２３，１６４０，１５２８，１４
５６，１３６８，１２５４，１１５４及び１１０１ｃｍ
−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ
ＣＨ２），４．６８（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），
４．５５（ｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣαＨ），３．８７（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭ
ｅ），２．９２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．２６−１
２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．３０−１．７
０（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２，２×ＣＨ），１．４４，
１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．８０−１．０
４（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：
５０６（Ｍ−），３４８，２７９，２２０，１７７，１
２８，１００（１００％）及び９１。
製造する。氷浴温度（０〜５℃）に冷却した乾燥ジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−Ｚ−（Ｌ）−ロイシン及
びドライソロイシンｔ−ブチルエステル（２；４．３９
ｍＭ）塩酸塩の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１
４．４９ｍＭ）次いでＢｒＯＰ（４．８３ｍＭ）を加
え、得られた溶液を同じ温度で２時間攪拌する。溶媒を
減圧下で除去し残渣を１：４のアセトン−ヘキサンを溶
媒としてシリカゲルカラム上でクロマト処理し油状物質
として所望のジペプタイドを得る（３；７２％）；Ｒｆ
０．５３（１：４アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５
−３３．４°（ｃ６．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：２９６１，１７２３，１６４０，１５２８，１４
５６，１３６８，１２５４，１１５４及び１１０１ｃｍ
−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ
ＣＨ２），４．６８（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），
４．５５（ｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣαＨ），３．８７（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭ
ｅ），２．９２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．２６−１
２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．３０−１．７
０（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２，２×ＣＨ），１．４４，
１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．８０−１．０
４（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：
５０６（Ｍ−），３４８，２７９，２２０，１７７，１
２８，１００（１００％）及び９１。
【００５６】実施例ＩＩ Ｄｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（５）を次のように
合成する。Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３；２．２
２ｍＭ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶かし窒素雰
囲気中でシクロヘキサン（１０ｍＬ）を加える。この溶
液に５％Ｐｄ−Ｃ（１．１５ｇ）を加え、混合物を６分
間加熱還流する。触媒をセライト層を通しろ過して除
き、溶媒を減圧下に除去し、そして高真空下で２時間乾
燥する。
合成する。Ｚ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３；２．２
２ｍＭ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶かし窒素雰
囲気中でシクロヘキサン（１０ｍＬ）を加える。この溶
液に５％Ｐｄ−Ｃ（１．１５ｇ）を加え、混合物を６分
間加熱還流する。触媒をセライト層を通しろ過して除
き、溶媒を減圧下に除去し、そして高真空下で２時間乾
燥する。
【００５７】乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記
の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−（Ｌ）−バリン（４；
２．６６ｍＭ）の溶液にトリエチルアミン（２．６６ｍ
Ｍ）次いでＤＥＣＰ（２．６６ｍＭ）をアルゴン雰囲気
中０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと溶
媒を除去し、残渣をヘキサンを溶媒としてシリカゲルカ
ラム上でクロマト処理して所望のトリペプタイドｔ−ブ
チルエステルを無色ゴム状の塊として得る（５；６５
％）；Ｒｆ０．６９（３０％アセトン−ヘキサン）；
〔α〕Ｄ ２５−２４．８°（ｃ５．０；ＭｅＯＨ）；Ｉ
Ｒ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７３０，１６２６，１５
２４，１４５２，１３６８，１２９４，１１５４及び１
１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍ
Ｈｚ）：６．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），５。０１（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），４。６０
（ｂｒｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣα−Ｈ），３．８５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），
２．９７（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍｅ），２．２−２．
５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），２．２４（ｓ，６Ｈ，
ＮＭｅ２），２．０５（ｍ，１Ｈ，ｄｏｖＣα−Ｈ），
１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，３×ＣＨ），
１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７
５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，６×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋），４５６，２４１，１８
６，１０１及び１００（１００％）。
の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−（Ｌ）−バリン（４；
２．６６ｍＭ）の溶液にトリエチルアミン（２．６６ｍ
Ｍ）次いでＤＥＣＰ（２．６６ｍＭ）をアルゴン雰囲気
中０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと溶
媒を除去し、残渣をヘキサンを溶媒としてシリカゲルカ
ラム上でクロマト処理して所望のトリペプタイドｔ−ブ
チルエステルを無色ゴム状の塊として得る（５；６５
％）；Ｒｆ０．６９（３０％アセトン−ヘキサン）；
〔α〕Ｄ ２５−２４．８°（ｃ５．０；ＭｅＯＨ）；Ｉ
Ｒ（ｎｅａｔ）：２９６１，１７３０，１６２６，１５
２４，１４５２，１３６８，１２９４，１１５４及び１
１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍ
Ｈｚ）：６．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），５。０１（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），４。６０
（ｂｒｍ，１Ｈ，ＬｅｕＣα−Ｈ），３．８５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），
２．９７（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍｅ），２．２−２．
５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），２．２４（ｓ，６Ｈ，
ＮＭｅ２），２．０５（ｍ，１Ｈ，ｄｏｖＣα−Ｈ），
１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，３×ＣＨ），
１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７
５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，６×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋），４５６，２４１，１８
６，１０１及び１００（１００％）。
【００５８】実施例ＩＩＩ トリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６）を次の
ようにして合成する。氷浴温度に冷却したジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−ブチルエステル
（５；１０ｍＭ）の溶液にアルゴン雰囲気下でトリフル
オロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、その溶液を同じ温度で１
時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエン
に溶かし、再び溶媒を減圧下に除去する。残渣を真空下
で乾燥し、ジエチルエーテルから結晶化して、無色固体
としてトリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６；
定量的）を得る。融点１６８〜１６９℃；〔α〕Ｄ ２５
−３６°（ｃ０．１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：２
９３８，２８８０，２８３４，１６７２，１６３２，１
５４９，１４８５，１４６６，１４１６，１２８５，１
３１７，１２９６，１２４０，１２０１，１１８１，１
１３６，１０９９，１００９，９９０，８３３，７９
９，７３７，７２１及び６１７ｃｍ−１。
ようにして合成する。氷浴温度に冷却したジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−ブチルエステル
（５；１０ｍＭ）の溶液にアルゴン雰囲気下でトリフル
オロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、その溶液を同じ温度で１
時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエン
に溶かし、再び溶媒を減圧下に除去する。残渣を真空下
で乾燥し、ジエチルエーテルから結晶化して、無色固体
としてトリペプタイドトリフルオロアセテート塩（６；
定量的）を得る。融点１６８〜１６９℃；〔α〕Ｄ ２５
−３６°（ｃ０．１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：２
９３８，２８８０，２８３４，１６７２，１６３２，１
５４９，１４８５，１４６６，１４１６，１２８５，１
３１７，１２９６，１２４０，１２０１，１１８１，１
１３６，１０９９，１００９，９９０，８３３，７９
９，７３７，７２１及び６１７ｃｍ−１。
【００５９】実施例ＩＶ ペンタペプタイドアミド（８ａ−ｇ，１０ａ−ｄ）を次
のように合成する。メチレンクロライド中のトリフルオ
ロアセテート塩（７ａ−ｇ，９ａ−ｄ；０．２ｍＭ）溶
液にＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌトリペプタイドトリフルオ
ロアセテート塩（６；０．２ｍＭ）次いでトリエチルア
ミン（０．６３ｍＭ）とＤＥＣＰ（０．２２ｍＭ；氷
浴）を加える。溶液をアルゴン雰囲気下で０〜５℃に１
〜２時間攪拌する。室温減圧で溶媒を除去し、残渣をシ
リカゲルカラム（０．０４０−０．０６３ｍｍ）上でク
ロマト処理する。分画（薄層クロマトで選択）から溶媒
を除去し所望のペプタイドアミドをふんわりした固体と
して得る。
のように合成する。メチレンクロライド中のトリフルオ
ロアセテート塩（７ａ−ｇ，９ａ−ｄ；０．２ｍＭ）溶
液にＤｏｖ−Ｌｅｕ−Ｄｉｌトリペプタイドトリフルオ
ロアセテート塩（６；０．２ｍＭ）次いでトリエチルア
ミン（０．６３ｍＭ）とＤＥＣＰ（０．２２ｍＭ；氷
浴）を加える。溶液をアルゴン雰囲気下で０〜５℃に１
〜２時間攪拌する。室温減圧で溶媒を除去し、残渣をシ
リカゲルカラム（０．０４０−０．０６３ｍｍ）上でク
ロマト処理する。分画（薄層クロマトで選択）から溶媒
を除去し所望のペプタイドアミドをふんわりした固体と
して得る。
【００６０】実施例ＩＶ−ａ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−２−ク
ロロフェニルアミド（８ａ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６
Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２６（ヘキサン−アセ
トン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３−５
７．６°（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３２９３，２９６３，２９３２，２８７６，１６２８，
１５９３，１５３２，１４４１，１３８５，１３７０，
１２９４，１２６９，１２３３，１２２０，１１６５，
１１３４，１０９９，１０５１及び７５２ｃｍ−１；Ｅ
ＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−２−ク
ロロフェニルアミド（８ａ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６
Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２６（ヘキサン−アセ
トン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３−５
７．６°（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３２９３，２９６３，２９３２，２８７６，１６２８，
１５９３，１５３２，１４４１，１３８５，１３７０，
１２９４，１２６９，１２３３，１２２０，１１６５，
１１３４，１０９９，１０５１及び７５２ｃｍ−１；Ｅ
ＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００６１】実施例ＩＶ−ｂ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：１）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−４−ク
ロロフェニルアミド（８ｂ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６
Ｏ７ＳＣｌ；９８％）；Ｒｆ０．３２（ヘキサン−アセ
トン１：１）；融点９５〜９６℃；〔α〕Ｄ ２３−６
４．４゜（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３３０６，３２９３，２９６１，２９３４，２８７４，
１６４３，１６２６，１５４３，１４９３，１４４９，
１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０４，
１２８９，１２６９，１２５０，１１９８，１１６９，
１１３４，１０９８，１０３８及び８２９ｃｍ−１；Ｅ
ＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−４−ク
ロロフェニルアミド（８ｂ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ６
Ｏ７ＳＣｌ；９８％）；Ｒｆ０．３２（ヘキサン−アセ
トン１：１）；融点９５〜９６℃；〔α〕Ｄ ２３−６
４．４゜（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３３０６，３２９３，２９６１，２９３４，２８７４，
１６４３，１６２６，１５４３，１４９３，１４４９，
１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３０４，
１２８９，１２６９，１２５０，１１９８，１１６９，
１１３４，１０９８，１０３８及び８２９ｃｍ−１；Ｅ
ＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８５２（Ｍ＋）。
【００６２】実施例ＩＶ−ｃ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：１）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−フェニルアラニンＮ−
３−クロロフェニルアミド（８ｃ）を得る。Ｃ４７Ｈ
７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；９９％）；Ｒｆ０．３４（ヘキサン
−アセトン１：３）；融点８６〜８８℃；〔α〕Ｄ ２３
−４７．８°（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄
膜）：３３０６，３２９３，２９６３，２９３４，２８
７６，２８３２，１６４９，１６２６，１５９５，１５
４５，１４８３，１４５２，１４２５，１３８５，１３
６８，１３０２，１２６７，１２５０，１２３６，１９
４，１１６７，１１３４，１０９９，１０３８，９７
８，７７９及び７４１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）
ｍ／ｚ：８６８（Ｍ−）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−フェニルアラニンＮ−
３−クロロフェニルアミド（８ｃ）を得る。Ｃ４７Ｈ
７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；９９％）；Ｒｆ０．３４（ヘキサン
−アセトン１：３）；融点８６〜８８℃；〔α〕Ｄ ２３
−４７．８°（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄
膜）：３３０６，３２９３，２９６３，２９３４，２８
７６，２８３２，１６４９，１６２６，１５９５，１５
４５，１４８３，１４５２，１４２５，１３８５，１３
６８，１３０２，１２６７，１２５０，１２３６，１９
４，１１６７，１１３４，１０９９，１０３８，９７
８，７７９及び７４１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）
ｍ／ｚ：８６８（Ｍ−）。
【００６３】実施例ＩＶ−ｄａ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体
としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−フェニルアラニンＮ
−４−クロロフェニルアミド（８ｄ）を得る。Ｃ４７Ｈ
７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；８２％）；Ｒｆ０．３３（ヘキサン
−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３
−５４．３°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄
膜）：３３０６，３２９５，２９６１，２９３２，２８
７４，１６４９，１６２６，１５４３，１４９３，１４
５４，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３
０６，１２９０，１２６９，１２４８，１２００，１１
３４，１０９８，１０３８，１０１５及び８２９ｃｍ
−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体
としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−フェニルアラニンＮ
−４−クロロフェニルアミド（８ｄ）を得る。Ｃ４７Ｈ
７３Ｎ６Ｏ７Ｃｌ；８２％）；Ｒｆ０．３３（ヘキサン
−アセトン１：１）；融点８８〜９０℃；〔α〕Ｄ ２３
−５４．３°（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄
膜）：３３０６，３２９５，２９６１，２９３２，２８
７４，１６４９，１６２６，１５４３，１４９３，１４
５４，１４１８，１４０４，１３８５，１３６８，１３
０６，１２９０，１２６９，１２４８，１２００，１１
３４，１０９８，１０３８，１０１５及び８２９ｃｍ
−１；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８６８（Ｍ＋）。
【００６４】実施例ＩＶ−ｅａ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理でＬ−ドラバリル
−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロ
イニルＬ−メチオニンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド
（８ｅ）を得る。Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ７Ｓ２；９３
％）；Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセトン１：１）；融
点９０〜９２℃；〔α〕Ｄ ２５−４９．２°（ｃ０．１
３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９
３，３２１４，３１９６，２９６１，２９３２，２８７
４，１６２６，１５４７，１４４３，１４２０，１３８
７，１３６８，１２６３，１２３５，１１９４，１１６
５，１０９９，１０３６及び７５６ｃｍ−１；ＥＩＭＳ
（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理でＬ−ドラバリル
−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロ
イニルＬ−メチオニンＮ−２−ベンゾチアゾールアミド
（８ｅ）を得る。Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ７Ｓ２；９３
％）；Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセトン１：１）；融
点９０〜９２℃；〔α〕Ｄ ２５−４９．２°（ｃ０．１
３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０６，３２９
３，３２１４，３１９６，２９６１，２９３２，２８７
４，１６２６，１５４７，１４４３，１４２０，１３８
７，１３６８，１２６３，１２３５，１１９４，１１６
５，１０９９，１０３６及び７５６ｃｍ−１；ＥＩＭＳ
（７０ｅＶ）ｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋）。
【００６５】実施例ＩＶ−ｆ 一般法Ｄによりヘキサン−アセトン（１：３）を溶離液
としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体として
Ｌ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）−ドラプロイニルＬ−プロリンＮ−２−ベンゾチア
ゾールアミド（８ｆ）を得る。Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ
７Ｓ；６０％）；Ｒｆ０．２０（ヘキサン−アセトン
１：１）；融点９６〜９９℃；〔α〕Ｄ ２５−３９．１
゜（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０
６，２９６１，２９３２，２８７６，１７０３，１６２
６，１５４９，１４４３，１３８５，１２６３，１１６
９及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８４２（Ｍ
＋）。
としてシリカゲル上のクロマト処理で、白色固体として
Ｌ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）−ドラプロイニルＬ−プロリンＮ−２−ベンゾチア
ゾールアミド（８ｆ）を得る。Ｃ４４Ｈ７３Ｎ７Ｏ
７Ｓ；６０％）；Ｒｆ０．２０（ヘキサン−アセトン
１：１）；融点９６〜９９℃；〔α〕Ｄ ２５−３９．１
゜（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０
６，２９６１，２９３２，２８７６，１７０３，１６２
６，１５４９，１４４３，１３８５，１２６３，１１６
９及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８４２（Ｍ
＋）。
【００６６】実施例ＩＶ−ｇ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体
としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−３−
キノリンアミド（８ｇ）を得る。Ｃ４６Ｈ７５Ｎ７Ｏ７
Ｓ；８３％）；Ｒｆ０．１４（ヘキサン−アセトン１：
１）；融点１１８〜１２０℃；〔α〕Ｄ ２５−４６．９
°（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９
１，２９６３，２９３４，２８７６，１６４９，１６３
２，１５８０，１５５５，１４８９，１４５２，１４２
２，１３８５，１３６８，１３４６，１３０４，１２８
３，１２７１，１２０２，１１８１，１３４，１０９
９，１０４２，７８５，７５４，７１９及び６１５ｃｍ
−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体
としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＬ−メチオニンＮ−３−
キノリンアミド（８ｇ）を得る。Ｃ４６Ｈ７５Ｎ７Ｏ７
Ｓ；８３％）；Ｒｆ０．１４（ヘキサン−アセトン１：
１）；融点１１８〜１２０℃；〔α〕Ｄ ２５−４６．９
°（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９
１，２９６３，２９３４，２８７６，１６４９，１６３
２，１５８０，１５５５，１４８９，１４５２，１４２
２，１３８５，１３６８，１３４６，１３０４，１２８
３，１２７１，１２０２，１１８１，１３４，１０９
９，１０４２，７８５，７５４，７１９及び６１５ｃｍ
−１；ＥＩＭＳｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）。
【００６７】実施例Ｖ−ａ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体
としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルドラフェニン（１０ａ）
を得る。Ｃ４３Ｈ７０Ｎ６Ｏ６Ｓ；８４％）；Ｒｆ０．
２（ヘキサン−アセトン１：１）；融点７７〜７８℃；
〔α〕ｎ ２５−６８．６°（ｃ０．１４，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９５，２９６０，２９３
４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３５，１４９
７，１４５４，１４１８，１３８５，１３７０，１３１
９，１２８７，１２６７，１２２５，１２００，１１７
１，１１３６，１１０１，１０４０，７３５及び６９８
ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８（Ｍ＋）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体
としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルドラフェニン（１０ａ）
を得る。Ｃ４３Ｈ７０Ｎ６Ｏ６Ｓ；８４％）；Ｒｆ０．
２（ヘキサン−アセトン１：１）；融点７７〜７８℃；
〔α〕ｎ ２５−６８．６°（ｃ０．１４，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９５，２９６０，２９３
４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３５，１４９
７，１４５４，１４１８，１３８５，１３７０，１３１
９，１２８７，１２６７，１２２５，１２００，１１７
１，１１３６，１１０１，１０４０，７３５及び６９８
ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８（Ｍ＋）。
【００６８】実施例Ｖ−ｂ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（２：３）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ゴム状塊とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（２−クロロフェ
ニル）エチルアミド（１０ｂ）を得る。Ｃ４０Ｈ６５Ｎ
５Ｏ６Ｃｌ；７７％）；Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセ
トン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−５４．３°（ｃ０．０
７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６
１，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３
７，１４５１，１４１８，１３８３，１３６６，１２８
７，１２６９，１２２３，１１９８，１１６９，１１５
７，１１３４，１１０１，１０５５，１０４０及び７５
４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ−）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ゴム状塊とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（２−クロロフェ
ニル）エチルアミド（１０ｂ）を得る。Ｃ４０Ｈ６５Ｎ
５Ｏ６Ｃｌ；７７％）；Ｒｆ０．２７（ヘキサン−アセ
トン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−５４．３°（ｃ０．０
７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６
１，２９３４，２８７６，２８３０，１６２４，１５３
７，１４５１，１４１８，１３８３，１３６６，１２８
７，１２６９，１２２３，１１９８，１１６９，１１５
７，１１３４，１１０１，１０５５，１０４０及び７５
４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ−）。
【００６９】実施例Ｖ−ｃ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ゴム状塊とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（３−クロロフェ
ニル）エチルアミド（１０ｃ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ
６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２３（ヘキサン−ア
セトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４７．８°（ｃ０．０
９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６
１，２９３４，２８７６，２８３０，１６４３，１６２
４，１５３７，１４５２，１４１８，１３８３，１３６
６，１２８９，１２６７，１２２３，１２００，１１６
９，１１３６，１１０１，１０３９，７８１及び６８５
ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ゴム状塊とし
てＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（３−クロロフェ
ニル）エチルアミド（１０ｃ）を得る。Ｃ４３Ｈ７３Ｎ
６Ｏ７ＳＣｌ；８１％）；Ｒｆ０．２３（ヘキサン−ア
セトン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−４７．８°（ｃ０．０
９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０８，２９６
１，２９３４，２８７６，２８３０，１６４３，１６２
４，１５３７，１４５２，１４１８，１３８３，１３６
６，１２８９，１２６７，１２２３，１２００，１１６
９，１１３６，１１０１，１０３９，７８１及び６８５
ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）。
【００７０】実施例Ｖ−ｄ 一般法Ｄにより、ヘキサン−アセトン（１：３）を溶離
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体
としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（４−クロロフ
ェニル）エチルアミド（１０ｄ）を得る。Ｃ４０Ｈ６８
Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７９％）；Ｒｆ０．５４（ヘキサン−ア
セトン１：３）；融点６７〜７０℃；〔α〕Ｄ ２５−７
２．２°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，１６２４，
１５４１，１４９３，１４５１，１４１８，１３８５，
１３６６，１２６９，１２２５，１１９８，１１３６，
１０９９及び１０４０ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：
７４９（Ｍ＋）。
液としてシリカゲル上のクロマト処理で、ガラス状固体
としてＬ−ドラバリル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイシニル−（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−ドラプロイニルＮ−２−（４−クロロフ
ェニル）エチルアミド（１０ｄ）を得る。Ｃ４０Ｈ６８
Ｎ５Ｏ６Ｃｌ；７９％）；Ｒｆ０．５４（ヘキサン−ア
セトン１：３）；融点６７〜７０℃；〔α〕Ｄ ２５−７
２．２°（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３３０８，２９６１，２９３４，２８７６，１６２４，
１５４１，１４９３，１４５１，１４１８，１３８５，
１３６６，１２６９，１２２５，１１９８，１１３６，
１０９９及び１０４０ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：
７４９（Ｍ＋）。
【００７１】上記から本発明の有用な実施態様は顕著に
予期不能の態様の前述の目的のすべてを満足させるよう
に記載され説明されていることが明瞭である。この開示
で当業者が容易に遭遇するような修飾、変更及び変化は
特許請求の範囲によってのみ限定される記載の精神の範
囲中にあることは当然了解されるべきである。
予期不能の態様の前述の目的のすべてを満足させるよう
に記載され説明されていることが明瞭である。この開示
で当業者が容易に遭遇するような修飾、変更及び変化は
特許請求の範囲によってのみ限定される記載の精神の範
囲中にあることは当然了解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミハエル ディー ウイリアムズ アメリカ合衆国アリゾナ州85202 メサ 247サウスロングモア 850番地
Claims (12)
- 【請求項１】 次の一般構造をもつ物質 【化１】 ただしＲは次から成る群より選ばれる。すなわちＭｅｔ
−ＮＨ−２−ＣｌＰｈ（８ａ）；Ｍｅｔ−ＮＨ−４Ｃｌ
Ｐｈ（８ｂ）；Ｐｈｅ−ＮＨ−３ＣｌＰｈ（８ｃ）；Ｐ
ｈｅ−ＮＨ−４ＣｌＰｈ（８ｄ）；Ｍｅｔ−ＮＨ−Ｂｎ
Ｔｈｚ（８ｅ）；Ｐｒｏ−ＮＨ−ＢｎＴｈｚ（８ｆ）；
Ｍｅｔ−ＮＨ−Ｑ（８ｇ）；Ｄｏｅ（１０ａ）；ＮＨ−
２ＣｌＰＥＡ（１０ｂ）；ＮＨ−３ＣｌＰＥＡ（１０
ｃ）；及びＮＨ−４ＣｌＰＥＡ（１０ｄ）。 - 【請求項２】 ＲがＭｅｔ−ＮＨ−２ＣｌＰｈである、
請求項１の物質。 - 【請求項３】 ＲがＭｅｔ−ＮＨ−４ＣｌＰｈである、
請求項１の物質。 - 【請求項４】 ＲがＰｈｅ−ＮＨ−３ＣｌＰｈである、
請求項１の物質。 - 【請求項５】 ＲがＰｈｅ−ＮＨ−４ＣｌＰｈである、
請求項１の物質。 - 【請求項６】 ＲがＭｅｔ−ＮＨ−ＢｎＴｈｚである、
請求項１の物質。 - 【請求項７】 ＲがＰｒｏ−ＮＨ−ＢｎＴｈｚである、
請求項１の物質。 - 【請求項８】 ＲがＭｅｔ−ＮＨ−Ｑである、請求項１
の物質。 - 【請求項９】 ＲがＤｏｅである、請求項１の物質。
- 【請求項１０】 ＲがＮＨ−２ＣｌＰＥＡである、請求
項１の物質。 - 【請求項１１】 ＲがＮＨ−３ＣｌＰＥＡである、請求
項１の物質。 - 【請求項１２】 ＲがＮＨ−４ＣｌＰＥＡである、請求
項１の物質。
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| US08/283,684 | 1994-08-01 |
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