DE69526755T2 - Peptid-Amide, die menschlichen Krebs hemmen - Google Patents

Peptid-Amide, die menschlichen Krebs hemmen

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Description

  • Diese Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Chemotherapie von Krebs und insbesondere die Synthese von einzigartigen Pentapeptidamiden und Tetrapeptidamidderivaten von Dolastatin 10, die bei einer Chemotherapie verwendbar sind.
  • Alte marine Invertebrataarten der Phyla, Bryozoa, Mollusca und Porifera sind in den Ozeanen seit über einer Milliarde Jahren bekanntermaßen verbreitet. Diese Organismen machten Billionen von Biosyntheseverfahren in ihrer Evolutionschemie durch, um den derzeitigen Stand der zellulären Organisation, Regulation und Verteidigung zu erreichen.
  • Beispielsweise änderten marine Schwämme ihr physisches Aussehen seit nahezu 500 Millionen Jahren in minimaler Weise. Dies legt eine sehr effektive chemische Widerstandsfähigkeit gegenüber einer Evolution als Reaktion auf sich ändernde Umgebungsbedingungen während dieses Zeitraums nahe. Die Erkenntnis der Möglichkeit, dieses biologisch wirksame Meerestier für medizinische Zwecke zu nutzen, wurde in Ägypten etwa 2700 v.Chr. aufgezeichnet und um 200 v.Chr. wurden bestimmte Seehasenextrakte in Griechenland wegen ihrer heilenden Wirkung verwendet. Diese Überlegung zusammen mit der Beobachtung, dass Meerestiere, beispielsweise Invertebrata und Haie, selten Krebs entwickeln, führte zu systematischen Untersuchung von Antikrebsverbindungen von Meerestieren und -pflanzen.
  • Im Jahre 1968 war auf der Basis der Schlüsselversuche des U.S. National Cancer Institute (NCI) mit Krebsuntersuchungssystemen ausreichend Klarheit erhalten worden, dass bestimmte Meeresorganismen zur Chemotherapie verwendbare neue und antineoplastische und/oder cytotoxische Mittel liefern könnten und auch zu Verbindungen führen könnten, die bei der Bekämpfung und/oder Ausrottung von Viruserkrankungen wirksam sein könnten.
  • Ferner wurde angenommen, dass diese Meeresorganismen möglicherweise nützliche Arzneimittelkandidaten einer beispiellosen Struktur, die sich der Entdeckung durch andere Verfahren der medizinischen Chemie entzogen hatten, besitzen. Glücklicherweise wurden diese Erwartungen realisiert, beispielsweise die Entdeckung der Bryostatine, Dolastatine und Cephalostatine, von denen sich nun viele in der präklinischen Entwicklung oder humanen klinischen Studien befinden.
  • Forscher, die derzeit mit medizinischer Chemie beschäftigt sind, kennen die Zeitverzögerung zwischen der Isolierung einer neuen Verbindung und deren Einführung im Markt gut. Häufig dauert dieses Verfahren mehrere Jahre und möglicherweise Jahrzehnte. Infolgedessen hat die Industrie in Verbindung mit der US-Regierung ein System zum Testen von Kriterien entwickelt, das zwei Zwecken dient. Einer besteht in der Entfernung der Substanzen, deren Weiterverfolgung sich durch das Testen als wirtschaftlich kontraproduktiv erwies. Der zweite bedeutendere Zweck besteht in der Identifizierung der Verbindungen, die eine hohe Erfolgswahrscheinlichkeit zeigen und daher die weitere Untersuchung und Qualifizierung und die damit zusammenhängenden Kosten, die zur Erfüllung der bindenden Regulierungsvorschriften, die den endgültigen Markt überwachen, notwendig sind, rechtfertigen.
  • Die derzeitige Forschung zur Bekämpfung von Krebs in den Vereinigten Staaten wird vom National Cancer Institute (NCI) koordiniert. Zur Bestimmung, ob eine Substanz Antikrebseigenschaften besitzt, hat das NCI ein systematisches Protokoll erstellt. Dieses Protokoll, das das Testen einer Substanz gegen ein Standardzelllinienpanel, das 60 humane Tumorzelllinien enthält, umfasst, wurde verifiziert und ist in Wissenschaftskreisen akzeptiert. Das Protokoll und die eingeführten statistischen Mittel zur Analyse der durch die standardisierten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der Literatur vollständig beschrieben. Siehe: Dr. Michael R. Boyd, Principles and Practice of Oncology, PPO Updates, Band 3, Nr. 10, Oktober 1989 für eine genaue Beschreibung des Testprotokolls; und K. D. Paull, "Display and Analysis of Patterns of Differential Activity of Drugs Against Human Tumor Cell Lines; Development of Mean Graph and COMPARE Algorithm", Journal of the National Cancer Institute Reports, Band 81, Nr. 14, S. 1088, 14. Juli 1989 für eine Beschreibung der Verfahren der statistischen Analyse. Beide Literaturstellen sind hier als Bezug aufgenommen.
  • Zahlreiche Substanzen wurden entdeckt, die deutliche antineoplastische oder Tumorhemmeigenschaften zeigen. Wie im vorhergehenden festgestellt, wurden viele dieser Verbindungen, wenn auch mit großer Schwierigkeit, aus Meerestieren, wie Schwamm und Seehase, gewonnen. Wenn die Isolierung und das Testen dieser Verbindungen durchgeführt ist, verbleibt eine praktische Frage, nämlich wie gewerblich signifikante Mengen der gewünschten Substanz hergestellt werden können.
  • Quinin, das in praktischen Mengen aus der Rinde der Chinarindenbaumpflanze verfügbar ist, unterscheidet sich von den Verbindungen, die Extrakte von Meereslebewesen sind, die antineoplastische Eigenschaften besitzen. Die Gewinnung und Behandlung dieser letzteren Verbindungen aus ihren natürlichen Quellen reicht von sehr impraktikabel bis zu gänzlich unmöglich. Lässt man die ökologische Wirkung beiseite, machen die Population dieser Lebewesen und die Kosten der Gewinnung und Extraktion das Verfahren unausführbar. Eine künstliche Synthese der aktiven Verbindungen ist die einzig mögliche Lösung (s. EP-A-0 600 745).
  • Daher ist die Aufklärung der Struktur dieser antineoplastischen Verbindungen essentiell. Nach der Bestimmung der Struktur müssen dann Synthesemaßnahmen bestimmt werden. Dies ist häufig aufgrund der idiosynkratischen Komplexität dieser natürlich vorkommenden, evolutionsmäßig modifizierten Verbindungen ein langes und schwieriges Verfahren. Außerdem ist Forschung notwendig, um zu bestimmen, ob ein Teil der natürlich vorkommenden Verbindung für die gewünschten Eigenschaften irrelevant ist, so dass man sich auf die einfachste Struktur mit den erkannten Eigenschaften konzentrieren kann.
  • Die Untersuchung von möglicherweise nützlichen antineoplastischen Peptiden bietet einen der vielversprechendsten Ansätze für neue Antikrebsarzneimittel. Fortgesetzte Forschung an diesen Linien führte nun zur Entdeckung und Synthese von sieben neuen Pentapeptidamiden und vier neuen Tetrapeptidamiden. Bei den Synthesen dieser Peptide wurden sowohl natürlich vorkommende als auch einige modifizierte Aminosäuren verwendet. Die hier offenbarten modifizierten Aminosäuren sind Bestandteile des bekannten Dolastatin 10 und Dolastatin 15, die strukturell unterschiedliche Peptide mit hervorragender antineoplastischer Aktivität sind. Derzeit ist Dolastatin 10 das wichtigste Mitglied der Dolastatinfamilie und ein möglicherweise nützliches Antikrebsarzneimittel. Hierin sind neue Verbindungen mit hervorragender Aktivität gegenüber einer Reihe von humanen Krebszelllinien offenbart.
  • Die hier offenbarten neuen Peptide wurden durch Einführung einer Peptidbindung zwischen ausgewählten Aminosäuren und modifizierten Aminosäuren und Koppeln der entstandenen Di- und Tripeptide konstruiert, wobei Peptide mit einer sehr hohen Antikrebsaktivität erhalten wurden. Die Forschung führte zur Entdeckung und Synthese von neuen und sehr wirksamen Antikrebspeptidamiden. Die vorliegende Offenbarung umfasst elf solche Verbindungen: nämlich sieben Pentapeptidamide, die hier und im folgenden durch 8a-g bezeichnet sind, und vier Tetrapeptidamide, die hier und im folgenden durch 10a-d bezeichnet sind.
  • Die Synthese dieser Verbindungen wurde auf die im folgenden angegebene Weise unter Verwendung der im folgenden angegebenen Terminologie und Abkürzungen erreicht.
  • Die Abkürzungen sind folgende:
  • Das für die Synthese dieser Peptide benötigte gemeinsame Tripeptid 5 wurde ausgehend von Dolaisoleuin (Dil), einer modifizierten Aminosäure, synthetisiert. Dolaisoleuin wurde mit N-cbz-(L)-Leucin (1) unter Verwendung von Bromtris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BrOP) als Kopplungsmittel in Gegenwart von Diisopropylethylamin gekoppelt, wobei das Dipeptid N-Z-Leu-Dil-OBut (3) erhalten wurde. Die n-Carbobenzyloxy-Schutzgruppe des Dipeptids 3 wurde dann mit 5-%-Pd-C in Cyclohexen entfernt, wobei die freie Base gebildet wurde, die mit Dolavalin (Dov, eine modifizierte Aminosäure) mit Diethylcyanophosphonat (DECP) als Kopplungsmittel gekoppelt wurde, wobei das geforderte Tripeptid Dov-Leu-Dil-OBut (5) erhalten wurde. Die t-boc- Schutzgruppe des Tripeptids (5) wurde dann mit Trifluoressigsäure entfernt, wobei das Trifluoracetatsalz (6) erhalten wurde.
  • Das entstandene Tripeptid-tfa-salz (6) wurde mit sieben bekannten Dipeptidamidtrifluoracetatsalzen (7a-g) sowie vier bekannten Dolaproinamidtrifluoracetatsalzen (9a-d) unter Verwendung von DECP als Kopplungsmittel gekoppelt, wobei die jeweiligen Pentapeptidamide (8a-g) und Tetrapeptidamide (10a-d) in guten Ausbeuten erhalten wurden.
  • Alle diese Verbindungen zeigten eine hervorragende Wachstumshemmung, wenn sie an eine Vielzahl von humanen Krebs- und Mausleukämiezelllinien verabreicht wurden. Die biologischen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 offenbart.
  • Daher ist die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Synthese von Peptidderivaten von Dolastatin 10, die eine außergewöhnliche Hemmung des Zellwachstums und/oder Antikrebsaktivität bei wesentlich verminderten Kosten zeigen.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Identifizierung der aktiven Teile von Dolastatin-10-Derivaten, die an andere Moleküle angehängt werden können, um gleich wirksame, jedoch weniger kostenaufwendige Tumorhemmmittel zu liefern.
  • Diese und noch weitere Aufgaben, die im folgenden zu sehen sind, werden durch die vorliegende Erfindung in einer deutlich unerwarteten Weise klar erfüllt, was ohne weiteres aus der folgenden detaillierten Beschreibung exemplarischer Ausführungsformen derselben ersichtlich ist.
  • In-vitro-Tests sind ein absolut essentieller Faktor in dem anstehenden Unternehmen der Entdeckung neuer Verbindungen zur Verwendung bei der Bekämpfung der Geißel Krebs. Ohne dieses Screenen wäre das Verfahren, neue Arzneimittelkandidaten zu erhalten, noch komplexer und kostenaufwendiger, wenn nicht unmöglich. Um dieses Verfahren zu verstehen und die herausragenden Ergebnisse, die durch einige der hier offenbarten Zusammensetzungen gezeigt werden, zu erkennen, sollte man zunächst die Verfahren, die Nomenklatur und die Datenanalyse, die beteiligt sind, verstehen. Eine kurze Beschreibung der entsprechenden Terminologie folgt:
  • ED&sub5;&sub0; (P388) und GI&sub5;&sub0; (HTCL) bezeichnen die Arzneimitteldosis, die den Prozentsatz des Tumor/Zellwachstums auf 50% verringert. Es besteht kein mathematischer Unterschied zwischen ED&sub5;&sub0; und GI&sub5;&sub0;, die beide unter Verwendung der gleichen Formel berechnet werden. Der einzige Unterschied besteht in der geschichtlichen Verwendung.
  • TGI bedeutet "Total Growth Inhibition" und bezeichnet die Arzneimitteldosis, die für ein Wachstum von 0%, d. h. am Ende des Experiments sind genauso viele Zellen wie am Anfang vorhanden, notwendig ist. Ob genauso viele Zellen abgetötet wie gebildet wurden (Gleichgewichtszustand) oder kein Wachstum erfolgt ist (totale Hemmung) kann nicht unterschieden werden.
  • LC&sub5;&sub0; bedeutet "Letalkonzentration 50%" und bezeichnet die Arzneimittelkonzentration, die eine Verminderung auf die Hälfte der am Anfang des Experiments ursprünglich vorhandenen Zellen bewirkt.
  • Jedes Arzneimittel wird mit fünf (5) Dosierungen getestet: 100 - 10 - 1 - 0,1 - 0,01 - ug/ml. Der Prozentsatz des Wachstums wird für jede Dosierung berechnet. Die zwei (oder drei) Dosierungen mit Wachstumswerten über, unter (oder nahe bei) 50% Wachstum werden zur Berechnung der ED&sub5;&sub0;/GI&sub5;&sub0;-Werte unter Verwendung einer linearen Regressionsberechnung verwendet. Wenn keine Dosierung einen Wachstumswert unter 50% ergibt, werden die Ergebnisse als ED&sub5;&sub0; > (höchste Dosierung) ausgedrückt. Wenn keine Dosierung ein Wachstum von höher als 50-%-Wachstum ergibt, dann ED&sub5;&sub0; < (niedrigste Dosierung). Ähnliche Berechnungen werden für die TGI bei 0-%-Wachstum und bei -50-%-Wachstum für die LC&sub5;&sub0; durchgeführt.
  • Beim Start jedes Experiments werden Zellen aus den Invitro-Zellkulturen in die entsprechenden Röhrchen oder Mikrotiterplatten geimpft. Ein Satz Kontrollröhrchen/platten wird unmittelbar gezählt, um die Anzahl der Zellen zu Beginn des Experiments zu bestimmen. Dies ist die "Grundlinienanzahl" oder "Nullablesung". Am Ende des Experiments (48 h später) wird ein zweiter Satz Kontrollröhrchen/platten analysiert, um den "Kontrollwachstums"wert zu bestimmen. Das Wachstum (oder der Tod) von Zellen relativ zur Anfangsmenge der Zelle wird zur Festlegung des "Prozentsatz des Wachstums" verwendet.
  • Nach dieser Offenbarung der relevanten Definitionen und Datenanalyseverfahren kann sich diese Offenbarung nun den hier offenbarten speziellen Verbindungen zuwenden.
  • Die Synthese von möglicherweise nützlichen Peptiden stellt einen der wichtigsten und vielversprechendsten Ansätze für neue Arten von Antikrebs- und immunsuppressiven Arzneimitteln dar. Die Dolastatine, eine beispiellose Reihe von linearen und cyclischen antineoplastischen und/oder cytostatischen Peptiden, die aus dem Seehasen aus dem Indischen Ozean Dolabella auricularia isoliert wurden, stellen hervorragende Leitbilder für eine synthetische Modifizierung dar. Der sehr produktive Seehase Dolabella auricularia erzeugte eine Anzahl strukturell unterschiedlicher Peptide mit hervorragender antineoplastischer Aktivität. Derzeit stellt Dolastatin 10, ein lineares Pentapeptid, das wichtigste Mitglied dar und es ist ein möglicherweise nützliches antineoplastisches Mittel. Dolastatin 10 zeigt eines der besten Profile antineoplastischer Aktivität gegenüber verschiedenen Krebsrastern, die derzeit bekannt sind. Vor kurzem wurde die Totalsynthese und absolute Konfiguration dieses strukturell einzigartigen biologisch aktiven Peptids entdeckt. Diese Verbindung wurde in vivo getestet und zeigte eine signifikante Aktivität, wie im folgenden angegeben ist.
    • Experimentelle Antikrebsaktivität von Dolastatin 10 in Maus-in-vivo-Systemen, T/C (ug/kg) P388-Lymphocytenleukämie
  • Toxisch (13,0)
  • 155 und 17% geheilte Fälle (6,5)
  • 146 und 17% geheilte Fälle (3,25)
  • 137 (1,63)
    • L1210-Lymphocytenleukämie
  • 152 (13)
  • 135 (6,5)
  • 139 (3,25)
  • 120 (1,63)
    • B16-Melanom
  • 238 und 40% geheilte Fälle (11, 11)
  • 182 (6,67)
  • 205 (4,0)
  • 171 (3,4)
  • 142 (1,44)
    • M5076-Eierstocksarkom
  • Toxisch (26)
  • 166 (13)
  • 142 (6,5)
  • 151 (3,25)
    • LOX-Humanes Melanomxenotransplantat (Kahle Maus)
  • Toxisch (52)
  • 301 und 67% geheilte Fälle (26)
  • 301 und 50% geheilte Fälle (13)
  • 206 und 33% geheilte Fälle (6,5)
  • 170 und 17% geheilte Fälle (3,25)
  • LOX bei getrennten Experimenten
  • 340 und 50% geheilte Fälle (43)
  • 181 und 33% geheilte Fälle (26)
  • 192 (15)
  • 138 und 17% geheilte Fälle (9,0)
    • Humanes Mammaxenotransplantat (Kahle Maus)
  • Toxisch (26)
  • 137 (13)
  • 178 (6,25)
    • OVCAR-3-humanes Eierstockxenotransplantat (Kahle Maus)
  • 300 (40)
    • MX-1-humanes Mammaxenotransplantat (Tumorregression)
  • 14 (52)
  • 50 (26)
  • 61 (13)
  • 69 (6,25)
  • Dolastatin 10 wurde ebenfalls gegen ein Minipanel aus dem NCI-Primärraster getestet. Diese Ergebnisse sind im folgenden angegeben, wobei sie die zum Erreichen von GI&sub5;&sub0; erforderliche Menge von Dolastatin 10 in ug/ml gegenüber den im folgenden angegebenen Zelllinien zeigen.
  • In ähnlicher Weise wurden die hier offenbarten Verbindungen auch gegen ein In-vitro-Minipanel des NCI getestet. Für jede der sechs Zelllinien wurden die GI&sub5;&sub0;-, TGI- und LC&sub5;&sub0;-Mengen für jede Verbindung berechnet. Jede Verbindung wurde auch gegenüber der PS-388-Zelllinie getestet und für diesen Test wurde ein ED&sub5;&sub0;-Wert berechnet.
  • Die für das NCI-Minipanel eingehaltenen Protokolle sind mit Ausnahme der Anzahl der Zelllinien die von M. R. Boyd Ph.D. erstellten, die Fachleuten üblicher Erfahrung bekannt sind. Das für den Test gegenüber PS-388-Leukämie eingehaltene Verfahren ist das gleiche, das in dem abgesetzten NCI-P-388-Screeningtest, der Fachleuten üblicher Erfahrung ebenfalls bekannt ist, verwendet wurde. TABELLE 1 Daten von humanen Krebszelllinien und PS-388- Mausleukämie (ED&sub5;&sub0;) für die Pentapeptidamide 8a-g TABELLE 2 Daten von humanen Krebszelllinien und PS-388- Mausleukämie (ED&sub5;&sub0;) für die Tetrapeptidamide 10a-d
  • Die durch die Bezugszahl (3) bezeichnete Verbindung N- Z-Leu-Dil-OBut wurde auf die folgende Weise hergestellt, was im folgenden als allgemeines Verfahren A angegeben ist.
    • Allgemeines Verfahren A
  • Zu einer Lösung des Hydrochloridsalzes von Dolaisoleuin-tert.-butylester (2, 4,39 mmol) und N-Z-(L)-Leucin (1, 4,83 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml), die auf Eisbadtemperatur (0-5ºC) gekühlt war, wurden Diisopropylethylamin (14,49 mmol) und anschließend BrOP (4,83 mmol) gegeben und die entstandene Lösung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von 1 : 4 Aceton/Hexan als Lösemittel chromatographiert, wobei das gewünschte Dipeptid als ölige Substanz (3,72%) erhalten wurde.
  • Rf 0,53 (1 : 4 Aceton-Hexan); [&alpha;]D²&sup5; -33,4º (c 6,2, CH&sub3;OH);
  • IR (pur): 2961, 1723, 1640, 1528, 1456, 1368, 1254, 1154 und 1101 cm&supmin;¹;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,32 (m, 5H, ArH), 5,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, ArCH&sub2;), 4,68 (m, 1H, dil-N- CH), 4,55 (m, 1H, Leu C&alpha; H), 3,87 (m, 1H, CH-OMe), 3,32 (s, 3H, OMe), 2,92 (s, 3H, N-Me), 2,26-2,46 (m, 2H, CH&sub2;CO), 1,30-1,70 (m, 6H, 2 · CH&sub2;, 2 · CH), 1,44, 143 (s, 9H, t-Bu) und 0,80-1,04 (m, 12H, 4 · CH&sub3;);
  • EIMS (m/z): 506 (M&spplus;), 348, 279, 220, 177, 128, 100 (100%) und 91.
  • Die durch die Bezugszahl (5) bezeichnete Verbindung Dov-Leu-Dil-OBut wurde auf die folgende Weise hergestellt, die im folgenden als allgemeines Verfahren B angegeben ist.
    • Allgemeines Verfahren B
  • Eine Lösung von Z-Leu-Dil-OBut (3, 2,22 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (10 ml) gelöst und Cyclohexen (10 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde mit 5-%-Pd-C (1,15 g) versetzt und das Gemisch wurde 6 min lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Katalysator wurde durch Filtrieren über eine Celiteschicht entfernt, das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde 2 h lang unter Hochvakuum getrocknet.
  • Zu einer Lösung der obigen freien Base und von N,N- Dimethyl-(L)-valin (4, 2,66 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde Triethylamin (2,66 mmol) und anschließend DECP (2,66 mmol) bei 0-5ºC unter Argonatmosphäre gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit 15% Aceton in Hexan als Lösemittel chromatographiert, wobei der gewünschte Tripeptid-tert.- butylester als farblose gummiartige Masse (5, 65%) erhalten wurde.
  • Rf 0,69 (30% Aceton-Hexan); [&alpha;]D²&sup5; -24,8º (c 5,0, CH&sub3;OH);
  • IR (pur): 2961, 1730, 1626, 1524, 1452, 1368, 1294, 1154 und 1101 cm&supmin;¹;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 6,82 (br.d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 5,02 (m, 1H, dil CHN), 4,60 (br.m, 1H, Leu C&alpha; H), 3,85 (m, 1H, CH-OMe), 3,33 (s, 3H, OMe), 2,97 (s, 3H, dil N-Me), 2,2-2,5 (m, 2H, CH&sub2;-CO), 2,24 (s, 6H, NMe&sub2;), 2,05 (m, 1H, dov C&alpha; H), 1,2-1,8 (m, 7H, 2 · CH&sub2;, 3 · CH), 1,42, 1,44 (s, 9H, t-Bu) und 0,75-0,99 (m, 18H, 6 · CH&sub3;);
  • EIMS (m/z): 499 (M&spplus;), 456, 241, 186, 101 und 100 (100%).
  • Das Tripeptidtrifluoracetatsalz, das im vorhergehenden durch die Bezugszahl (6) bezeichnet ist, wurde gemäß dem im folgenden als allgemeines Verfahren C bezeichneten Verfahren synthetisiert.
    • Allgemeines Verfahren C
  • Zu einer Lösung des Tripeptid-tert.-butylesters (5, 10 mmol) in Dichlormethan (10 ml), die auf Eisbadtemperatur gekühlt war, wurde Trifluoressigsäure (10 ml) unter Argonatmosphäre gegeben und die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösemittel wurden dann unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Toluol gelöst und das Lösemittel wurde erneut unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet und aus Diethylether kristallisiert, wobei das Tripeptidtrifluoracetatsalz (6, quantitativ) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Fp 168-169ºC; [&alpha;]D²&sup5; -36º (c 0,1, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 2938, 2880, 2834, 1672, 1632, 1549, 1485, 1466, 1416, 1385, 1317, 1296, 1240, 1201, 1181, 1136, 1099, 1009, 990, 833, 799, 737, 721 und 617 cm&supmin;¹.
  • Die im folgenden durch die Bezugszahlen 8a-g und 10a-d angegebenen Pentapeptidamide wurden gemäß dem im folgenden angegebenen allgemeinen Verfahren D synthetisiert.
    • Allgemeines Verfahren D
  • Zu einer Lösung des Trifluoracetatsalzes (7a-g, 9a-d, 0,2 mmol) in Methylenchlorid (2 ml, über Calciumhydrid destilliert) wurden das Dov-Leu-Dil-Tripeptidtrifluoracetatsalz (6, 0,2 mmol) und anschließend Triethylamin (0,63 mmol) und DECP (0,22 mmol, Eisbad) gegeben. Die Lösung wurde 1-2 h lang bei 0-5ºC unter Argon gerührt. Das Lösemittel wurde (unter Vakuum bei Raumtemperatur) entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silicagel (0,040-0,063 mm)- Säule chromatographiert. Nach dem Abdampfen des Lösemittels von den Fraktionen (die durch Dünnschichtchromatographie ausgewählt wurden) wurden die gewünschten Peptidamide als flockiger Feststoff erhalten.
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (2 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-methionin-N-2-chlorphenylamid (8a) als weißen Feststoff (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub3;N&sub6;O&sub7;S&sub1;Cl&sub1;, 81%);
  • Rf 0,26 (Hexan-Aceton 1 : 1); Fp 88-90ºC,
  • [&alpha;]D²³ -57,6º (c 0,17, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3293, 2963, 2932, 2876, 1628, 1593, 1532, 1441, 1385, 1370, 1294, 1269, 1233, 1200, 1165, 1134, 1099, 1051 und 752 cm&supmin;¹;
  • EIMS (70eV) m/Z: 852 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 1) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-methionin-N-4-chlorphenylamid (8b) (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub3;N&sub6;O&sub7;S&sub1;Cl&sub1;, 98%)
  • Rf 0,32 (Hexan-Aceton 1 : 1); Fp 95-96ºC,
  • [&alpha;]D²³ = -64,4º (c 0,09, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3306, 3293, 2961, 2934, 2874, 1643, 1626, 1543, 1493, 1449, 1418, 1404, 1385, 1368, 1304, 1289, 1269, 1250, 1198, 1169, 1134, 1098, 1038 und 829 cm&supmin;¹;
  • EIMS (70ev) m/z: 852 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 1) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-phenylalanin-N-3-chlorphenylamid (8c) (C&sub4;&sub7;H&sub7;&sub3;N&sub6;O&sub7;Cl&sub1;, 99%);
  • Rf 0,34 (Hexan-Aceton 1 : 3); Fp 86-88ºC,
  • [&alpha;]D²³ -47,8º (c 0,18, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film) 3306, 3293, 2963, 2934, 2876, 2832, 1649, 1626, 1595, 1545, 1483, 1452, 1425, 1385, 1368, 1302, 1267, 1250, 1236, 1194, 1167, 1134, 1099, 1038, 978, 779 und 741 cm&supmin;¹;
  • EIMS (70eV) m/z: 868 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (2 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-phenylalanin-N-4-chlorphenylamid (8d) als glasartigen Feststoff (C&sub4;&sub7;H&sub7;&sub3;N&sub6;O&sub7;Cl&sub1;, 82%);
  • Rf 0,33 (Hexan-Aceton 1 : 1); Fp 88-90ºC,
  • [&alpha;]D²³ -54,3º (c 0,14, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3306, 3295, 2961, 2932, 2874, 1649, 1626, 1543, 1493, 1454, 1418, 1404, 1385, 1368, 1306, 1290, 1269, 1248, 1200, 1134, 1098, 1038, 1015 und 829 cm&supmin;¹;
  • EIMS (70ev) m/z: 868 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (2 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-Methionin-N-2-benzothiazolamid (8e) (C&sub4;&sub4;H&sub7;&sub3;N&sub7;O&sub7;S&sub2;, 93%);
  • Rf 0,27 (Hexan-Aceton 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; -49,2º (c 0,13, CHCl&sub3;); Fp 90-92ºC;
  • IR (dünner Film): 3306, 3293, 3214, 3196, 2961, 2932, 2874, 1626, 1547, 1443, 1420, 1387, 1368, 1263, 1235, 1194, 1165, 1099, 1036 und 756 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 875 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-prolin-N-2-benzothiazolamid (8f) (C&sub4;&sub4;H&sub7;&sub1;N&sub7;O&sub7;S, 60%)
  • Rf 0,20 (Hexan-Aceton 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; -39,1º (c 0,11, CHCl&sub3;); Fp 96-99ºC
  • IR (dünner Film): 3306, 2961, 2932, 2876, 1703, 1626, 1549, 1443, 1385, 1263, 1169 und 1098 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 842 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-methionin-N-3-chinolinamid (8g) als glasartigen Feststoff (C&sub4;&sub6;H&sub7;&sub5;N&sub7;O&sub7;S, 83%);
  • Rf 0,14 (Hexan-Aceton 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; -46,9º (c 0,16, CHCl&sub3;); Fp 118-120ºC;
  • IR (dünner Film) n: 3291, 2963, 2934, 2876, 1649, 1632, 1580, 1555, 1489, 1452, 1422, 1385, 1368, 1346, 1304, 1283, 1271, 1202, 1181, 1134, 1099, 1042, 785, 754, 719 und 615 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 869 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-dolaphenin (10a) als glasartigen Feststoff (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub0;N&sub6;O&sub6;S, 84%); Fp 77-78ºC;
  • Rf 0,2 (Aceton-Hexan 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; -68,6º (c 0,14, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3295, 2960, 2934, 2876, 2830, 1624, 1535, 1497, 1454, 1418, 1385, 1370, 1319, 12287, 1267, 1225, 1200, 1171, 1136, 1101, 1040, 735, 698, 619, 610 und 536 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 798 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-prolin-N-2-(2-chlorphenyl)ethylamid (10b) als gummiartige Masse (C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub8;N&sub5;O&sub6;Cl&sub1;, 77%);
  • Rf 0,27 (Aceton-Hexan 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; -54,3º (c 0,07, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3308, 2961, 2934, 2876, 2830, 1624, 1537, 1451, 1418, 1383, 1366, 1287, 1269, 1223, 1198, 1169, 1157, 1134, 1101, 1055, 1040 und 754 cm&supmin;¹;
  • SIMS m/z: 749 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-prolin-N-2-(3-chlorphenyl)ethylamid (10c) als gummiartige Masse (C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub8;N&sub5;O&sub6;Cl&sub1;, 75%);
  • Rf 0,23 (Aceton-Hexan 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; -47,8º (c 0,09, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3308, 2961, 2934, 2876, 2830, 1643, 1624, 1537, 1452, 1418, 1383, 1366, 1289, 1267, 1223, 1200, 1169, 1136, 1101, 1039, 781 und 685 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 749 (M&spplus;).
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab nach dem allgemeinen Verfahren D L-Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-prolin-N-2-(4-chlorphenyl)ethylamid (10d) als glasartigen Feststoff (C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub8;N&sub5;O&sub6;Cl&sub1;, 79%);
  • Rf 0,54 (Aceton-Hexan 3 : 1); Fp 67-70ºC;
  • [&alpha;]D²&sup5; -72,2º (c 0,09, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3308, 2961, 2934, 2876, 1624, 1541, 1493, 1451, 1418, 1385, 1366, 1269, 1225, 1198, 1136, 1099 und 1040 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 749 (M&spplus;).
  • Um die vorliegende Erfindung besser verstehen zu können und nicht um sie zu beschränken, sind die folgenden Beispiele angegeben.
    • Beispiel I
  • N-Z-Leu-Dil-OBut (3) wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung des Hydrochloridsalzes von Dolaisoleuin-tert.- butylester (2, 4,39 mmol) und N-Z-(L)-Leucin (1, 4,83 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml), die auf Eisbadtemperatur (0-5ºC) gekühlt war, wurden Diisopropylethylamin (14,49 mmol) und anschließend BrOP (4,83 mmol) gegeben und die entstandene Lösung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von 1 : 4 Aceton-Hexan als Lösemittel chromatographiert, wobei das gewünschte Dipeptid als ölige Substanz (3, 72%) erhalten wurde.
  • Rf 0,53 (1 : 4 Aceton-Hexan);
  • [&alpha;]D²&sup5; -33,4º (c 6,2, CH&sub3;OH);
  • IR (pur): 2961, 1723, 1640, 1528, 1456, 1368, 1254, 1154 und 1101 cm&supmin;¹;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,32 (m, 5H, ArH), 5,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, ArCH&sub2;), 4,68 (m, 1H, dil N-CH), 4,55 (m, 1H, Leu C&alpha; H), 3,87 (m, 1H, CH-OMe), 3,32 (s, 3H, OMe), 2,92 (s, 3H, N-Me), 2,26-2,46 (m, 2H, CH&sub2;CO), 1,30-1,70 (m, 6H, 2 · CH&sub2;, 2 · CH), 1,44, 1,43 (s, 9H, t-Bu) und 0,80-1,04 (m, 12H, 4 · CH&sub3;);
  • EIMS m/z: 506 (M&spplus;), 348, 279, 220, 177, 128, 100 (100%) und 91.
    • BEISPIEL II
  • Dov-Leu-Dil-OBut (5) wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von Z-Leu-Dil-OBut (3, 2,22 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (10 ml) gelöst und Cyclohexen (10 m 1) wurde unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde mit 5-%-Pd-C (1,15 g) versetzt und das Gemisch wurde 6 min lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren über eine Celiteschicht entfernt, das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde 2 h lang unter Hochvakuum getrocknet.
  • Zu einer Lösung der obigen freien Base und von N,N- Dimethyl-(L)-valin (4, 2,66 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) würden Triethylamin (2,66 mmol) und anschließend DECP (2,66 mmol) bei 0-5ºC unter Argonatmosphäre gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit 15% Aceton in Hexan als Lösemittel chromatographiert, wobei der gewünschte Tripeptidtert.-butylester als farblose gummiartige Masse (5, 65%) erhalten wurde.
  • Rf 0,69 (30% Aceton-Hexan);
  • [&alpha;]D²&sup5; -24,8º (c 5,0, CH&sub3;OH);
  • IR (pur): 2961, 1730, 1626, 1524, 1452, 1368, 1294, 1154 und 1101 cm&supmin;¹;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 6,82 (br.d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 5,01 (m, 1H, dil CHN), 4,60 (br.m, 1H, leu C&alpha;-H), 3,85 (m, 1H, OH-OMe), 3,33 (s, 3H, OMe), 2,97 (s, 3H, dil N-Me), 2,2-2,5 (m, 2H, CH&sub2;CO), 2,24 (s, 6H, NMe&sub2;), 2,05 (m, 1H, dov C&alpha;-H), 1,2-1,8 (m, 7H, 2 · CH&sub2;, 3 · CH), 1,42, 1,44 (s, 9H, t-Bu) und 0,75-0,99 (m, 18H, 6 · CH&sub3;);
  • EIMS m/z: 499 (M&spplus;), 456, 241, 186, 101 und 100 (100%).
    • BEISPIEL III
  • Das Tripeptidtrifluoracetatsalz (6) wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung des Tripeptid-tert.-butylesters (5, 10 mmol) in Dichlormethan (10 ml), die auf Eisbadtemperatur gekühlt war, wurde Trifluoressigsäure (10 ml) unter Argonatmosphäre gegeben und die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösemittel wurden dann unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Toluol gelöst und das Lösemittel wurde erneut unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet und aus Diethylether umkristallisiert, wobei das Tripeptidtrifluoracetatsalz (6, quantitativ) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Fp 168-169ºC; [&alpha;]D²&sup5; -36º (c 0,1, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 2938, 2880, 2834, 1672, 1632, 1549, 1485, 1466, 1416, 1385, 1317, 1296, 1240, 1201, 1181, 1136, 1099, 1009, 990, 833, 799, 737, 721 und 617 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL IV
  • Die Pentapeptidamide 8a-g, 10a-d wurden folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung des Trifluoracetatsalzes (7ag, 9a-d, 0,2 mmol) in Methylenchlorid (2 ml, über Calciumhydrid destilliert) wurden das Dov-Leu-Dil-Tripeptidtrifluoracetatsalz (6, 0,2 mmol) und anschließend Triethylamin (0,63 mmol) und DECP (0,22 mmol, Eisbad) gegeben. Die Lösung wurde 1-2 h lang bei 0-5ºC unter Argon gerührt. Das Lösemittel wurde (unter Vakuum bei Raumtemperatur) entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silicagel (0,040- 0,063 mm)-Säule chromatographiert. Nach dem Abdampfen des Lösemittels von den Fraktionen (die durch Dünnschichtchromatographie ausgewählt wurden), wurden die gewünschten Peptidamide als flockiger Feststoff erhalten.
    • BEISPIEL IV-a
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (2 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-methionin-N-2-chlorphenylamid (8a) als weißen Feststoff (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub3;N&sub6;O&sub7;S&sub1;Cl&sub1;, 81%);
  • Rf 0,26 (Hexan-Aceton 1 : 1); Fp 88-90ºC;
  • [&alpha;]D²³ = -57,6º (c 0,17, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3293, 2963, 2932, 2876, 1628, 1593, 1532, 1441, 1385, 1370, 1294, 1269, 1233, 1200, 1165, 1134, 1099, 1051 und 752 cm&supmin;¹;
  • EIMS (70eV) m/z: 852 (M&spplus;).
    • BEISPIEL IV-b
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 1) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-methionin-N-4-chlorphenylamid (8b) (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub3;N&sub6;O&sub7;S&sub1;Cl&sub1;, 98%);
  • Rf 0,32 (Hexan-Aceton 1 : 1); Fp 95-96ºC;
  • [&alpha;]D²³ = 64,4º (c 0,09, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3306, 3293, 2961, 2934, 2874, 1643, 1626, 1543, 1493, 1449, 1418, 1404, 1385, 1368, 1304, 1289, 1269, 1250, 1198, 1169, 1134, 1098, 1038 und 829 cm&supmin;¹;
  • EIMS (70eV) m/z: 852 (M&spplus;).
    • BEISPIEL IV-c
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 1) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-phenylalanin-N-3-chlorphenylamid (8c) (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub3;N&sub6;O&sub7;Cl&sub1;, 99%);
  • Rf 0,34 (Hexan-Aceton 1 : 3); Fp 86-88ºC;
  • [&alpha;]D²³ = -47,8º (c 0,18, CHCl&sub3;)
  • IR (dünner Film): 3306, 3293, 2963, 2934, 2876, 2832, 1649, 1626, 1595, 1545, 1483, 1452, 1425, 1385, 1368, 1302, 1267, 1250, 1236, 1194, 1167, 1134, 1099, 1038, 978, 779 und 741 cm&supmin;¹;
  • EIMS (70ev) m/z: 868 (M&spplus;).
    • BEISPIEL IV-d
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (2 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-phenylalanin-N-4-chlorphenylamid (8d) als glasförmigen Feststoff (C&sub4;&sub7;H&sub7;&sub3;N&sub6;O&sub7;Cl&sub1;, 82%);
  • Rf 0,33 (Hexan-Aceton 1 : 1); Fp 88-90ºC;
  • [&alpha;]D²³ = 54,3º (c 0,14, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3306, 3295, 2961, 2932, 2874, 1649, 1626, 1543, 1493, 1454, 1418, 1404, 1385, 1368, 1306, 1290, 1269, 1248, 1200, 1134, 1098, 1038, 1015 und 829 cm&supmin;¹;
  • EIMS (70ev) m/z: 868 (M&spplus;).
    • BEISPIEL IV-e
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (2 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-methionin-N-2-benzothiazolamid (8e) (C&sub4;&sub4;H&sub7;&sub3;N&sub7;O&sub7;S&sub2;, 93%);
  • Rf 0,27 (Hexan-Aceton 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; = -49,2º (c 0,13, CHCl&sub3;); Fp 90-92ºC;
  • IR (dünner Film): 3306, 3293, 3214, 3196, 2961, 2932, 2874, 1626, 1547, 1443, 1420, 1387, 1368, 1263, 1235, 1194, 1165, 1099, 1036 und 756 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 875 (M&spplus;).
    • BEISPIEL IV-f
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-prolin-N-2-benzothiazolamid (8f) (C&sub4;&sub4;H&sub7;&sub1;N&sub7;O&sub7;S, 60%)
  • Rf 0,20 (Hexan-Aceton 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; = -39,1º (c 0,11, CHCl&sub3;); Fp 96-99ºC;
  • IR (dünner Film): 3306, 2961, 2932, 2876, 1703, 1626, 1549, 1443, 1385, 1263, 1169 und 1098 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 842 (M&spplus;).
    • BEISPIEL IV-g
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-L-methionin-N-3-chinolinamid (8g) als glasartigen Feststoff (C&sub4;&sub6;H&sub7;&sub5;N&sub7;O&sub7;S, 83%);
  • Rf 0,14 (Hexan-Aceton 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; = -46,9º (c 0,16, CHCl&sub3;); Fp 118-120ºC;
  • IR (dünner Film): 3291, 2963, 2934, 2876, 1649, 1632, 1580, 1555, 1489, 1452, 1422, 1385, 1368, 1346, 1304, 1283, 1271, 1202, 1181, 1134, 1099, 1042, 785, 754, 719 und 615 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 869 (M&spplus;).
    • BEISPIEL V-a
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-dolaphenin (10a) als glasartigen Feststoff (C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub0;N&sub6;O&sub6;S, 84%); Fp 77-78ºC;
  • Rf 0,2 (Aceton-Hexan 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; = -68,6º (c 0,14, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3295, 2960, 2934, 2876, 2830, 1624, 1535, 1497, 1454, 1418, 1385, 1370, 1319, 12287, 1267, 1225, 1200, 1171, 1136, 1101, 1040, 735 und 698 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 798 (M&spplus;).
    • BEISPIEL V-b
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-N-2-(2-chlorphenyl)ethylamid (10b) als gummiartige Masse (C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub8;N&sub5;O&sub6;Cl&sub1;, 77%);
  • Rf 0,27 (Aceton-Hexan 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; = -54,3º (c 0,07, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3308, 2961, 2934, 2876, 2830, 1624, 1537, 1451, 1418, 1383, 1366, 1287, 1269, 1223, 1198, 1169, 1157, 1134, 1101, 1055, 1040 und 754 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 749 (M&spplus;).
    • BEISPIEL V-c
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-N-2-(3-chlorphenyl)ethylamid (10c) als gummiartige Masse (C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub8;N&sub5;O&sub6;Cl&sub1;, 75%);
  • Rf 0,23 (Aceton-Hexan 1 : 1);
  • [&alpha;]D²&sup5; = -47,8º (c 0,09, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3308, 2961, 2934, 2876, 2830, 1643, 1624, 1537, 1452, 1418, 1383, 1366, 1289, 1267, 1223, 1200, 1169, 1136, 1101, 1039, 781 und. 685 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 749 (M&spplus;).
    • BEISPIEL V-d
  • Chromatographie über Silicagel mit Hexan-Aceton (1 : 3) als Elutionsmittel ergab gemäß dem allgemeinen Verfahren D L- Dolavalyl-L-leucyl-N-methyl-(3R,4S,5S)-dolaisoleuinyl- (2R,3R,4S)-dolaproinyl-N-2-(4-chlorphenyl)ethylamid (10d) als glasartigen Feststoff (C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub8;N&sub5;O&sub6;Cl&sub1;, 79%);
  • Rf 0,54 (Aceton-Hexan 3 : 1); Fp 67-70ºC;
  • [&alpha;]D²&sup5; = -72,2º (c 0,09, CHCl&sub3;);
  • IR (dünner Film): 3308, 2961, 2934, 2876, 1624, 1541, 1493, 1451, 1418, 1385, 1366, 1269, 1225, 1198, 1136, 1099 und 1040 cm&supmin;¹;
  • EIMS m/z: 749 (M&spplus;)
  • Aus dem vorhergehenden wird ohne weiteres klar, dass hier eine verwendbare Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschrieben und erläutert wurde, die alle der zuvor festgestellten Aufgaben in einer bemerkenswert unerwarteten Weise erfüllt. Selbstverständlich sollen Modifizierungen, Änderungen und Anpassungen, die ein Fachmann bei der Beschäftigung mit dieser Offenbarung ohne weiteres erkennt, innerhalb des Umfangs der hier angefügten Ansprüche liegen.

Claims (10)

1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Struktur:
worin R aus der Gruppe aus: Met-NH-2ClPh, "8a"; Met-NH-4ClPh, "8b"; Phe-NH-3ClPh, "8c"; Phe-NH-4ClPh, "8d"; Met-NH-BnThz, "8e"; Pro-NH-BnThz, "8f"; Met-NH-Q, "8g"; Doe "10a"; NH-2ClPEA, "10b"; NH-3ClPEA, "10c"; und NH-4ClPEA, "10d" ausgewählt ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = Met-NH-2ClPh.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = Met-NH-4ClPh.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = Phe-NH-3ClPh.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = Phe-NH-4ClPh.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = Met-NH-BnThz.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = Pro-NH-BnThz.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = Met-NH-Q.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = Doe.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R = NH-2ClPEA, R = NH-3ClPEA oder R = NH-4ClPEA.
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