JP2017141280A - オーリスタチンチラミンリン酸塩およびオーリスタチンアミノキノリン誘導体ならびにそのプロドラッグ - Google Patents

オーリスタチンチラミンリン酸塩およびオーリスタチンアミノキノリン誘導体ならびにそのプロドラッグ Download PDF

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Abstract

【課題】新規オーリスタチン化合物及びそのプロドラッグ、それらを含む組成物並びにその使用の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物。（Ｒは燐酸エステルフェノール又はキノリンを置換基とするアミノ基；Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はリンカー単位）【選択図】なし

Description

＜関連出願の相互参照＞
本出願は、その全開示を本明細書に参照により組み入れる、２０１１年３月３０日出願
の米国仮特許出願第６１／４６９，４２８号の優先権を主張する。
＜連邦政府により支援された研究または開発＞
本発明は、米国保健社会福祉省、国立癌研究所、癌治療・診断部門より与えられた助成
金Ｒ０１ ＣＡ ９０４４１−０１−０５、２Ｒ５６ ＣＡ ０９０４４１−０６Ａ１、
および５−Ｒ０１ ＣＡ ９０４４１−０７−０８からの政府支援で行われた。政府は本
発明において特定の権利を有する。
本発明は、新規オーリスタチン化合物およびそのプロドラッグ、それらを含む組成物な
らびにその使用に関する。
本発明者らのうちの一人によりウミウシ、タツナミガイから単離された独特なペンタペ
プチドであるドラスタチン１０（１）の顕著な抗癌特性は、臨床試験に適した密接に関連
する誘導体（オーリスタチン）への強い関心をもたらした。こうした構造的修飾は、向上
した有効性および薬理学的特徴を有する多数の潜在的な臨床候補を提供した。ドラフェニ
ン（Ｄｏｅ）単位の、オーリスタチンＰＥ（２ａ）、ＰＨＥ（２ｂ）およびＥ（２ｃ）を
もたらすフェネチルアミドならびにピリジルエチルアミド（オーリスタチンＰＹＥ）での
置換は、前臨床および臨床開発が行われている活性類似体をもたらした。
ドラスタチン１０および３つのオーリスタチンはフェーズＩ〜フェーズＩＩＩのヒト癌
臨床試験中であり、ＣＤ−３０モノクロナール抗体に結合したＮ−デス−メチル−オーリ
スタチンＥはＡＤＣＥＴＲＩＳ（商標）として市販されている。
１、ドラスタチン１０
２ａ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝Ｈ、オーリスタチンＰＥ
ｂ、Ｒ１＝ＣＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝Ｈ、オーリスタチンＰＨＥ
ｃ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝（Ｓ）−ＯＨ、Ｒ３＝Ｐｈ、オーリスタチンＥ
オーリスタチンの効能のため、それらはモノクロナール抗体に結合して送達することが
できる。モノクロナール抗体へのリンカーは細胞外液中で安定であるが、複合体が腫瘍細
胞に入ると開裂し、よってもっとも必要とされる部位で抗有糸分裂メカニズムを活性化す
る。このように、オーリスタチン抗有糸分裂剤で形成された抗体−薬剤複合体（ＡＤＣ）
は、顕著な前臨床および臨床腫瘍活性を有すると認識されている。ＳＧＮ−７５は臨床試
験中であり、非開裂性マレイミドカプロイル結合によってモノメチルオーリスタチンＦと
複合させた抗ＣＤ７０抗体で構成される。
オーリスタチン薬剤の抗体との、直接的なまたはリンカーによる間接的な複合には、薬
剤の複合のための化学基の同一性および位置、薬剤放出のメカニズム、薬剤放出をもたら
す構造的要素、ならびに放出された遊離薬剤への構造的修飾を含む、さまざまな因子の考
慮が含まれる。さらに、薬剤が抗体の内在化後に放出される場合、薬剤放出のメカニズム
は複合体の細胞内輸送と調和させなければならない。
臨床試験における治療剤としてのＳＧＮ−７５の有望な結果を考慮すると、追加のこう
した治療薬剤を同定する必要性がある。
本発明は新規オーリスタチン化合物およびそのプロドラッグに関する。化合物は式（Ｉ
）：
により表され、式中、Ｒは：
、
および

からなる群から選択される。
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびリンカー単
位からなる群から選択される。
Ｒ３およびＲ４は独立して、リチウム（Ｌｉ＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（
Ｋ＋）、水素（Ｈ）、モルホリン、キニン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（
ＴＲＩＳ）、セリン、ニトロアルギニンおよびリンカー単位からなる群から選択される。
各Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびリンカー単位からなる群から選
択される。
好適な実施形態では、Ｒは：

である。
他の実施形態では、Ｒは：

である。
他の好適な実施形態では、Ｒは：

であり、式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、リチウム（Ｌｉ＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）
、カリウム（Ｋ＋）、水素（Ｈ）、モルホリン、キニン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン（ＴＲＩＳ）、セリン、ニトロアルギニンおよびリンカー単位からなる群から
選択される。
各Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびリンカー単位からなる群から選
択される。
好適な実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルまたはリンカー単位である。
好適には、Ｒ１およびＲ２はメチルである。他の好適な実施形態では、Ｒ１およびＲ２の
うちの１つはリンカー単位である。
好適な実施形態では、Ｒ３およびＲ４はナトリウム（Ｎａ＋）である。他の好適な実施
形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの１つはリンカー単位である。
好適な実施形態では、各Ｒ５はＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は抗体と複合させることができる。いくつ
かの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＲ３またはＲ４によって複合される。他の実施形
態では、式（Ｉ）の化合物はＲ１またはＲ２によって複合される。また他の実施形態では
、式（Ｉ）の化合物はＲ５によって複合される。
化合物は、抗体と、直接的にまたはリンカー単位によって間接的に複合させることがで
きる。
本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩または溶媒和にも関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和、および
医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。化合物は上述の化合物のいずれか
から選択することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可
能な塩もしくは溶媒和および医薬的に許容可能な担体の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は治療に効果的な量の化学療法剤をさらに含む。
化学療法剤はチューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤か
らなる群から選択することができる。
本発明は、本発明の化合物またはその医薬組成物のオーリスタチンプロドラッグとして
の使用方法にも関する。化合物およびその医薬組成物は上述のいずれかから選択すること
ができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍細胞もしくは癌細胞を、式（Ｉ）の化合物、
またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和と、腫瘍細胞もしくは癌細胞を殺傷また
はその増殖を阻害するのに効果的な量で接触させるステップを含む、腫瘍細胞もしくは癌
細胞の殺傷またはその増殖の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は
細胞を効果的な量の化学療法剤と接触させるステップをさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、自己免疫疾患をもたらす細胞の殺傷またはその複
製の阻害方法を提供する。その方法は、細胞を、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に
許容可能な塩もしくは溶媒和と、細胞を殺傷またはその複製を阻害するのに効果的な量で
接触させるステップを含む。
追加の実施形態では、本発明は、細胞培地における細胞を化合物と接触させるステップ
および、それにより細胞の増殖が阻害される、化合物の細胞毒性活性を測定するステップ
を含む、式（Ｉ）の化合物による細胞増殖の阻害の測定方法を提供する。その方法は任意
で、細胞を約６時間〜約５日間の期間培養するステップをさらに含むことができる。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の存在下での細胞生存性の測定方法を
提供する。その方法は、細胞培地における細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップ
、細胞を約６時間〜約５日間の期間、好適には９６時間培養するステップ、および細胞生
存性を測定するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、患者に式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩もしくは溶媒和を、癌を治療するのに効果的な量で投与するステップを含む、患者に
おける癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、患者に効果的な
量の化学療法剤を投与するステップをさらに含むことができる。
追加の実施形態では、本発明は、患者に腫瘍関連抗原に特異的な抗体と複合させた式（
Ｉ）の化合物を投与するステップであって、該化合物が患者において腫瘍細胞の成長を阻
害するのに効果的な量で投与される、ステップを含む、患者において腫瘍関連抗原を過剰
発現する腫瘍細胞の成長の阻害方法を提供する。その方法は任意で、患者に化学療法剤を
、患者において腫瘍細胞の成長を阻害するのに効果的な量で投与するステップをさらに含
むことができる。
いくつかの実施形態では、化合物は腫瘍細胞を化学療法剤に感作させることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は細胞死を誘導し得る。他の実施形態では、化合物はア
ポトーシスを誘導し得る。
別の実施形態では、本発明は、患者に式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩もしくは溶媒和を、自己免疫疾患を治療するのに効果的な量で投与するステップを含
む、患者における自己免疫疾患の治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、患者に式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩もしくは溶媒和を、感染性疾患を治療するのに効果的な量で投与するステップを含む
、患者における感染性疾患の治療方法を提供する。
本発明の方法のいくつかでは、式（Ｉ）の化合物は患者に静脈内投与される。特定の実
施形態では、化合物は単位用量注射可能形態に製剤される。
本発明の方法の好適な実施形態では、患者はヒトである。
本発明の癌治療方法では、癌は、これらに限定されないが、乳、卵巣、胃、子宮内膜、
唾液腺、肺、腎臓、結腸、大腸、甲状腺、膵臓、前立腺および膀胱癌からなる群から選択
される癌を含む、いずれの癌であってもよい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、癌、自己免疫疾患または感染性疾患を治療するための
薬剤の製造における使用にも関する。
追加の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、容器、および化合物を少なくとも
１つの腫瘍関連抗原の過剰発現により特徴づけられる癌を治療するのに用いることができ
ることを示す添付文書またはラベルを含む製品を提供する。化合物は上述の化合物のいず
れかから選択することができる。
本明細書に記載される本発明が十分に理解され得るため、以下の詳細な説明を記載する
。
別に記載のない限り、本明細書に用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が
属する技術分野における当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発
明の実施または試験には本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および物質を
用いることができるが、適切な方法および物質については後述する。物質、方法および実
施例は例示的のみであり、限定的であることを意図しない。本明細書に記載されるすべて
の出版物、特許および他の文献はその全開示を参照により組み入れる。
本明細書を通して、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）」の語または「ｃｏｍｐｒｉｓｅ
ｓ」もしくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような変形は、その他の整数または整数の群の
除外ではなく、記載された整数または整数の群の包含を示すと理解されるだろう。
「ａ」または「ａｎ」の語は項目の２つ以上を意味し得る。
「ａｎｄ」および「ｏｒ」の語は接続語または離接語を指し、「ａｎｄ／ｏｒ」を意味
し得る。
「ａｂｏｕｔ」の語は記載された値の±１０％以内を意味する。例えば、「約１００」
は９０〜１１０のいずれかの数を指すだろう。
本発明は新規オーリスタチン化合物およびそのプロドラッグを提供する。化合物は式（
Ｉ）：
（Ｉ）
により表され、式中、Ｒは：
、
および

からなる群から選択される。
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびリンカー単
位からなる群から選択される。
Ｒ３およびＲ４は独立して、リチウム（Ｌｉ＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（
Ｋ＋）、水素（Ｈ）、モルホリン、キニン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（
ＴＲＩＳ）、セリン、ニトロアルギニンおよびリンカー単位からなる群から選択される。
各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびリンカー単位からなる群から
選択される。
本明細書に用いられる場合、「アルキル」の語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直
鎖および分鎖の両方を指す。「アルケニル」および「アルキニル」の語は、２〜１２個の
炭素原子を含有する直鎖および分鎖の両方を含む。
「リンカー単位」の語は、共有結合または抗体を式（Ｉ）の化合物に共有結合させる原
子の鎖を含む化学部分を指す。適切なリンカー単位は当技術分野において知られ、米国特
許第７，７４５，３９４号に開示されるものを含む。こうしたリンカー単位としては、こ
れらに限定されないが、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイルのよう
な二価基；−−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−−のような部分；アルキルオキシ（例えば
、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、
ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の繰り返し単位；ならびにスクシネ
ート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドを含む二酸エ
ステルおよびアミドが挙げられる。
リンカー単位は式：

ＡａＷｗＹｙ
を有する。
式中、Ａはストレッチャー単位である。
ａは０または１である。
各−−Ｗ−−は独立してアミノ酸単位である。
ｗは０〜１２の範囲内の整数である。
Ｙはスペーサー単位である。
ｙは０、１または２である。
ストレッチャー単位（−Ａ−）は、存在する場合、抗体をアミノ酸単位（−−Ｗ−−）
と結合させることができる。抗体はストレッチャーの官能基との結合を形成することがで
きる官能基を有する。抗体上に、自然にまたは化学的操作によって存在し得る有用な官能
基としては、これらに限定されないが、スルフヒドリル（−−ＳＨ）、アミノ、ヒドロキ
シル、カルボキシ、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、およびカルボキシルが挙げられ
る。１つの態様では、抗体官能基はスルフヒドリルおよびアミノである。スルフヒドリル
基は抗体の分子内ジスルフィド結合の還元により生成することができる。あるいは、スル
フヒドリル基は、２−イミノチオラン（トラウト試薬）または別のスルフヒドリル生成試
薬を用いる抗体のリシン部分のアミノ基の反応により生成することができる。
アミノ酸単位（−−Ｗ−−）は、存在する場合、スペーサー単位が存在する場合ストレ
ッチャー単位をスペーサー単位に結合し、スペーサー単位が存在しない場合ストレッチャ
ー単位を式（Ｉ）の化合物に結合し、ストレッチャー単位およびスペーサー単位が存在し
ない場合抗体を式（Ｉ）の化合物に結合する。
Ｗｗ−−は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペ
プチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプ
チドまたはドデカペプチド単位である。アミノ酸はいずれのアミノ酸であってもよい。い
くつかの実施形態では、アミノ酸単位は天然アミノ酸を含む。他の実施形態では、アミノ
酸単位は非天然アミノ酸を含む。
スペーサー単位（−−Ｙ−−）は、存在する場合、アミノ酸単位が存在する場合アミノ
酸単位を式（Ｉ）の化合物に結合する。あるいは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存
在しない場合ストレッチャー単位を式（Ｉ）の化合物に結合する。スペーサー単位はまた
、アミノ酸単位およびストレッチャー単位の両方が存在しない場合式（Ｉ）の化合物を抗
体に結合する。
適切なスペーサー単位としては、これらに限定されないが、グリシン−グリシン単位；
グリシン単位；ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）単位または２−アミノイミダゾ
ール−５−メタノール誘導体（Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）およびオルソもしくはパラ−アミノベンジルアセ
タールのようなＰＡＢ群と電子的に類似した芳香族化合物；置換および非置換４−アミノ
ブチル酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，１９９５，２，２２３）、適切には置換ビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［
２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
９７２，９４，５８１５）および２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒ
ｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，５８６７）のような、
アミド結合加水分解の際に環化するスペーサー；ならびに分岐ビス（ヒドロキシメチル）
スチレン（ＢＨＭＳ）単位が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の好適な実施形態では、Ｒは：

である。
他の好適な実施形態では、Ｒは：

である。
他の好適な実施形態では、Ｒは：
であり、式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、リチウム（Ｌｉ＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）
、カリウム（Ｋ＋）、水素（Ｈ）、モルホリン、キニン、ＴＲＩＳ、セリン、ニトロアル
ギニンおよびリンカー単位からなる群から選択される。
各Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびリンカー単位からなる群から選
択される。
後者の好適な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は水溶性リン酸塩の形態であり、それ自
体プロドラッグである。水溶性リン酸塩誘導体の使用が、コンブレタスタチンＡ−１およ
びＡ−４、パンクラチスタチン、タキソールおよびエトポシドを含む、多数の抗癌剤のバ
イオアベイラビリティを向上させたため、こうした塩の製剤に適したオーリスタチンの合
成はかなり興味深い。塩は血清ホスファターゼにより脱リン酸化され、活性剤を生成し、
これは次に細胞内に輸送される。有利なことには、これらの化合物は、抗体のような、高
分子との複合の必要なしに送達することができる。
好適な実施形態では、式（Ｉ）の化合物がリン酸塩の形態である場合、Ｒ３およびＲ４
はナトリウム（Ｎａ＋）である。他の好適な実施形態では、Ｒ３またはＲ４の１つはリン
カー単位である。
好適な実施形態では、各Ｒ５はＨである。他の好適な実施形態では、１つのＲ５はリン
カー単位であり、他はＨである。
好適な実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルまたはリンカー単位である。
好適には、Ｒ１およびＲ２はメチルである。他の好適な実施形態では、Ｒ１またはＲ２の
１つはリンカー単位である。
式（Ｉ）の好適な化合物は以下で表１に示す。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は直接的にまたは間接的に抗体と複合され
、それ自体プロドラッグである。化合物はリンカー単位によってＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
またはＲ５で抗体と複合させることができる。リンカー単位は式（Ｉ）の化合物の適切な
放出をもたらすように作用することができる。抗体薬剤複合体の調製は当業者に知られて
いる。
本明細書における「抗体」の語はもっとも広義で用いられ、具体的には無傷のモノクロ
ナール抗体、ポリクロナール抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異
性抗体）、および所望の生物学的活性を示す抗体フラグメントを含む。無傷の抗体は主に
２つの領域：可変領域および定常領域を有する。可変領域は標的抗原に結合し、これと相
互作用する。可変領域は特定の抗原上の特定の結合部位を認識し、これに結合する相補性
決定領域（ＣＤＲ）を含む。定常領域は免疫系により認識され、これと相互作用すること
ができる（例えば、Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照
）。抗体はいずれのタイプまたはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、お
よびＩｇＡ）もしくはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、
ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）であってもよい。抗体はいずれかの適切な種由来であり得る。
いくつかの実施形態では、抗体はヒトまたはマウス由来である。抗体は、例えば、ヒト、
ヒト化またはキメラであってもよい。
「特異的に結合する」および「特異結合」の語は、所定の抗原に結合する抗体を指す。
一般的には、抗体は少なくとも約１×１０７Ｍ−１の親和性で結合し、所定の抗原に所定
の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結
合するためのその親和性より少なくとも２倍大きい親和性で結合する。
「モノクロナール抗体」の語は、本明細書に用いられる場合、実質的に均質な抗体の集
団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団を含む個別の抗体は、少量で存在し得る
、考えられる天然起源突然変異体以外は同じである。モノクロナール抗体は高度に特異的
であり、単一の抗原部位に対する。修飾語「モノクロナール」は、実質的に均質な抗体の
集団から得られる抗体の特性を示し、いずれかの特定の方法による抗体の生成を要すると
解釈されるものではない。
「モノクロナール抗体」の語は具体的には、重および／または軽鎖の一部が、特定の種
由来である、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と
同一または相同であるが、鎖の残部が、別の種由来である、または別の抗体クラスもしく
はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である、「キメラ」抗体、な
らびにそれらが所望の生物学的活性を示す限り、こうした抗体のフラグメントを含む。
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの抗体、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ
３３、ＣＤ７０、ＢＣＭＡ、グリピカン−３、Ｌｉｖ−１およびルイスＹ抗原の少なくと
も１つを結合する抗体と複合させることができる。
抗体は、本発明の組成物および方法に従って、自己免疫疾患の治療に用いることができ
る。自己免疫抗体を生成する原因である細胞の抗原に免疫特異的な抗体は、いずれかの組
織（例えば、大学の科学者または会社）から入手または、例えば、化学合成もしくは組換
え発現技術のような、当業者に知られるいずれかの方法により生成することができる。別
の実施形態では、自己免疫疾患の治療に免疫特異的な有用抗体としては、これらに限定さ
れないが、抗核抗体；抗ｄｓＤＮＡ；抗ｓｓＤＮＡ；抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、Ｉｇ
Ｇ；抗リン脂質抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；
ミクロソーム抗体；サイログロブリン抗体；抗ＳＣＬ−７０抗体；抗Ｊｏ抗体；抗Ｕ１Ｒ
ＮＰ抗体；抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒスト
ン抗体；抗ＲＮＰ抗体；Ｃ−ＡＮＣＡ抗体；Ｐ−ＡＮＣＡ抗体；抗セントロメア抗体；抗
フィブリラリン抗体；および抗ＧＢＭ抗体が挙げられる。
他の実施形態では、抗体は活性リンパ球上に発現した受容体または受容体複合体に結合
することができる。例えば、抗体は自己免疫疾患に関連した活性リンパ球に結合する。
他の例では、抗体はウィルスまたは微生物抗原に免疫特異的である。抗体はキメラ、ヒ
ト化またはヒトモノクロナール抗体であってもよい。本明細書に用いられる場合、「ウィ
ルス抗原」の語は、これらに限定されないが、免疫応答を誘発することができるいずれか
のウィルスペプチド、ポリペプチド、タンパク質（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０、ＨＩＶ
ｎｅｆ、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、インフルエンザウィルスノイラミニダーゼ、インフ
ルエンザウィルスヘマグルチニン、ＨＴＬＶ ｔａｘ、単純ヘルペスウィルス糖タンパク
質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、およびｇＥ）およびＢ型肝炎表面抗原）を含む。本明細
書に用いられる場合、「微生物抗原」の語は、これらに限定されないが、免疫応答を誘発
することができるいずれかの微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖、多糖、ま
たは脂質分子（例えば、例えばＬＰＳおよび５／８型莢膜多糖を含む、細菌、真菌、病原
体、原生動物、または酵母ポリペプチド）を含む。
感染性疾患の治療において有用な他の抗体としては、これらに限定されないが、病原性
株の細菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ、化膿連鎖球菌）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、肺炎連鎖球菌）、ナイセリア・ゴノレエ（Ｎｅｉｓｓｅｒ
ｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、淋菌）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓ
ｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、髄膜炎菌）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、ジフテリア菌）、クロスト
リジウム・ボツリナム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、ボツリヌス菌）
、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇ
ｅｎｓ、ウェルシュ菌）、クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔ
ａｎｉ、破傷風菌）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌ
ｕｅｎｚａｅ、インフルエンザ菌）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、肺炎桿菌）、クレブシエラ・オザエナエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ
ｌａ ｏｚａｅｎａｅ、臭鼻菌）、クレブシエラ・リノスクレロマティス（Ｋｌｅｂｓｉ
ｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ、鼻硬腫菌）、スタフィロコッカス・アウ
レウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、黄色ブドウ球菌）、ビブリオ・
コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｏｌｅｒａｅ、コレラ菌）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、大腸菌）、シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、緑膿菌）、カンピロバクター（ビブリオ）・フィタス
（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ（Ｖｉｂｒｉｏ）ｆｅｔｕｓ）、エロモナス・ハイドロフ
ィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、セレウス菌）、エドワジエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌ
ａ ｔａｒｄａ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃ
ｏｌｉｔｉｃａ、エンテロコリチカ菌）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ
ｐｅｓｔｉｓ、ペスト菌）、エルシニア・シュードツベルクローシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ
ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、仮性結核菌）、シゲラ・ダイセンテリア（Ｓ
ｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、志賀赤痢菌）、シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈ
ｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、フレクスナー赤痢菌）、シゲラ・ソンネイ（Ｓｈｉｇ
ｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、ソンネ赤痢菌）、サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎ
ｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、ネズミチフス菌）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒ
ｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、梅毒トレポネーマ）、トレポネーマ・ペルテヌエ（
Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｒｔｅｎｕｅ、フランベジアトレポネーマ）、トレポネーマ・
カラテネウム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｃａｒａｔｅｎｅｕｍ）、ボレリア・ビンセンチ（
Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｖｉｎｃｅｎｔｉｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌ
ｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、ライム病ボレリア）、レプトスピラ・イクテロへモラジ
エ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｃｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉａｅ、黄疸出血症レプト
スピラ菌）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔ
ｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、ヒト結核菌）、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃ
ｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、カリニ肺炎菌）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎ
ｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、野兎病菌）、ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃ
ｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ、ウシ流産菌）、ブルセラ・スイス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｕ
ｉｓ、ブタ流産菌）、ブルセラ・メリテンシス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉ
ｓ、マルタ熱菌）、マイコプラズマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、リケッチア
・プロワゼキ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉ、発疹チフスリケッチア）、
リケッチア・ツツガムシ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ、ツツガ
ムシ病リケッチア）、およびクラミジア種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ．））；病原性
真菌（コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ア
スペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、カンジ
ダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、ブラストミセス・デルマティ
ティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、クリプトコッカス
・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、およびヒス
トプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ））；原
生動物（エンタモエバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、
赤痢アメーバ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、
トリコモナス・テナクス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｔｅｎａｘ、口腔トリコモナス）、
トリコモナス・ホミニス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、腸トリコモナス）
、トリコモナス・バギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、膣トリコ
モナス）、トリパノソーマ・ガンビエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｇａｍｂｉｅｎｓ
ｅ、ガンビアトリパノソーマ）、トリパノソーマ・ローデシエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏ
ｍａ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、ローデシアトリパノソーマ）、トリパノソーマ・クルー
ジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、クルーズトリパノソーマ）、リーシュマニア
・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、ドノバンリーシュマニア）、リ
ーシュマニア・トロピカ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｔｒｏｐｉｃａ、熱帯リーシュマニア
）、リーシュマニア・ブラジリエンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓ
ｉｓ、ブラジルリーシュマニア）、ニューモシスティス・ニューモニア（Ｐｎｅｕｍｏｃ
ｙｓｔｉｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、ニューモシスティス肺炎）、プラズモジウム・ビバッ
クス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、三日熱マラリア原虫）、プラズモジウム・フ
ァルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、熱帯熱マラリア原虫）、
プラズモジウム・マラリア（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ、四日熱マラリア原
虫））；または蠕虫（エンテロビウス・ベルミクラリス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒ
ｍｉｃｕｌａｒｉｓ、蟯虫）、トリクリス・トリキウラ（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｔｒｉｃ
ｈｉｕｒａ、鞭虫）、アスカリス・ルムブリコイデス（Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃ
ｏｉｄｅｓ、回虫）、トリキネラ・スピラリス（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｉｒａｌ
ｉｓ、旋毛虫）、ストロンギロイデス・ステルコラリス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ
ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、糞線虫）、シストソーマ・ジャポニカム（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏ
ｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、日本住血吸虫）、シストソーマ・マンソニ（Ｓｃｈｉｓｔｏ
ｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ、マンソン住血吸虫）、シストソーマ・ヘマトビウム（Ｓｃｈ
ｉｓｔｏｓｏｍａ ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、ビルハルツ住血吸虫）、および鉤虫）から
の抗原に対する抗体が挙げられる。
本発明においてウィルス性疾患の治療に有用な他の抗体としては、これらに限定されな
いが、限定によるものでなく例として：ポックスウィルス、ヘルペスウィルス、１型単純
ヘルペスウィルス、２型単純ヘルペスウィルス、アデノウィルス、パポバウィルス、エン
テロウィルス、ピコルナウィルス、パルボウィルス、レオウィルス、レトロウィルス、イ
ンフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合
胞体ウィルス、風疹、アルボウィルス、ラブドウィルス、アレナウィルス、Ａ型肝炎ウィ
ルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、Ｅ型肝炎ウィルス、非Ａ／非Ｂ型肝炎ウィ
ルス、ライノウィルス、コロナウィルス、ロタウィルス、およびヒト免疫不全ウィルスを
含む、病原性ウィルスの抗原に対する抗体が挙げられる。
本発明の化合物は、以下の調製例により例示されるように、類似化合物の技術分野にお
いて当業者に知られる方法により調製することができる。
別の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
もしくは溶媒和および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に用いられる場合「医薬的に許容可能な塩」の語は、化合物の医薬的に許容可
能な有機または無機塩（例えば、薬剤、リンカーに結合した薬剤（すなわち、薬剤−リン
カー化合物）、またはリガンドもしくは抗体に結合した薬剤−リンカー）を指す。化合物
は一般的には少なくとも１つのアミノ基を含有し、従って酸付加塩はこのアミノ基で形成
することができる。例となる塩としては、これらに限定されないが、硫酸、クエン酸、酢
酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニ
コチン酸、乳酸、サリチル酸、酸性クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パント
テン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、
グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸（すな
わち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフテン酸））塩が挙げられ
る。医薬的に許容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンのような
別の分子を含むことができる。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させるいずれの有機
または無機部分であってもよい。さらに、医薬的に許容可能な塩はその構造において２つ
以上の荷電原子を有することができる。多数の荷電原子が医薬的に許容可能な塩の一部で
ある場合、多数の対イオンを有することができる。よって、医薬的に許容可能な塩は１つ
以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
「医薬的に許容可能な溶媒和」または「溶媒和」とは、１つ以上の溶媒分子および本発
明の化合物の結合、例えば、薬剤−リンカー−リガンド複合体または薬剤−リンカー化合
物を指す。医薬的に許容可能な溶媒和を形成する溶媒の例としては、これらに限定されな
いが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、
およびエタノールアミンが挙げられる。
「医薬的に許容可能な担体」の語は、一緒に本発明の化合物を投与することができる、
希釈剤、補助剤または賦形剤を指す。医薬的に許容可能な担体としては、所望の特定の剤
形に適した、いずれかおよびすべての溶媒、希釈剤または他の液体担体、分散剤または懸
濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等が挙げ
られる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬的に許容可能な組成物を
製剤するのに用いられる各種担体およびその調製のための既知の技術について開示する。
いずれかの従来の担体媒体が、例えばいずれかの望ましくない生物学的効果をもたらす、
またはそうでなければ医薬的に許容可能な組成物のその他の成分と有害に相互作用するこ
とにより、本発明の化合物と非相溶性である場合を除き、その使用は本発明の範囲内であ
ると考えられる。医薬的に許容可能な担体の例としては、これらに限定されないが、イオ
ン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えばヒ
ト血清アルブミン；緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン
酸カリウム；飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩の部分グリセリド混合物；
コロイドシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリレート；ワ
ックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー：羊毛脂：糖、例えばラ
クトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび
ジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチ
ン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿
実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例
えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸
エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチル
アルコール、およびリン酸緩衝液；ならびに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫
酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ、着色剤、放出剤、コーティン
グ剤、甘味、香味および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、製剤者の判断に応じて、組成
物中に存在し得る。
医薬的に許容可能な担体は固体または微粒子であってもよく、組成物は、例えば、錠剤
または粉末形態である。担体は液体であり得る。
本発明の医薬組成物は任意で、癌、自己免疫疾患または感染性疾患の治療に用いられる
医薬剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は治療に効果的な量
の化学療法剤をさらに含む。化学療法剤はチューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻
害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択することができる。
「治療に効果的な量」の語は、哺乳類における疾患または障害を治療するのに効果的な
、式（Ｉ）の化合物の量を指す。癌の場合、治療に効果的な量の化合物は癌細胞の数を低
減する；腫瘍のサイズを低減する；周辺臓器への癌細胞の浸潤を阻害（すなわち、ある程
度遅延および好適には停止）する；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度遅延および好適
には停止）する；腫瘍の成長を、ある程度、阻害する；および／または癌に関連した症状
の１つ以上をある程度緩和することができる。化合物が存在する癌細胞の成長を阻害およ
び／またはこれを殺傷することができる程度に応じて、細胞増殖抑制性および／または細
胞毒性であり得る。癌治療について、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）
を評価することにより、および／または奏効率（ＲＲ）を割り出すことにより、測定する
ことができる。
医薬組成物は、組成物を患者に投与することを可能にするいずれの形態であってもよい
。例えば、組成物は固体または液体の形態であってもよい。一般的な投与の経路としては
、限定なしに、非経口、眼、腫瘍内が挙げられる。非経口投与としては、皮下、静脈内、
筋肉内または胸骨内注射または点滴技術が挙げられる。１つの態様では、組成物は非経口
投与される。好適な実施形態では、組成物は静脈内投与される。
医薬組成物は、本発明の化合物が組成物の患者への投与時にバイオアベイラブルとなる
ことを可能にするように製剤することができる。組成物は１つ以上の投与単位の形態をと
ることができ、例えば、錠剤は単一投与単位であり得、液体形態の本発明の化合物の容器
は複数の投与単位を保持し得る。
組成物は液体、例えば、溶液、乳濁液または懸濁液の形態であってもよい。注射による
投与のための組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定
剤および等張剤の１つ以上を含むこともできる。
液体組成物は、それらが溶液、懸濁液または他の同様の形態であるかにかかわらず、以
下の１つ以上を含むこともできる：無菌希釈剤、例えば注射用の水；食塩水、好適には生
理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム；溶媒または懸濁媒として作用することが
できる固体油、例えば合成モノ−またはジグリセリド；ポリエチレングリコール、グリセ
リン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えばベン
ジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸
ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエ
ン酸塩、リン酸塩またはアミノ酸；および等張性の調節剤、例えば塩化ナトリウムまたは
デキストロース。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の物質でできたアンプ
ル、使い捨てシリンジ、多用量バイアル中に封入することができる。生理食塩水は典型的
な補助剤である。注射可能な組成物は好適には無菌である。
医薬組成物中に存在する式（Ｉ）の化合物の量は、さまざまな因子によって決まるだろ
う。関連因子としては、限定なしに、患者のタイプ（例えば、ヒト）、化合物の特定の形
態、投与の方法、および用いられる組成物が挙げられる。
好適には、組成物は、組成物を受ける患者に、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日
の用量の式（Ｉ）の化合物を投与することができるように製剤される。いくつかの実施形
態では、患者に投与される用量は患者の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ
である。他の実施形態では、患者に投与される用量は患者の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜
約１０ｍｇ／ｋｇである。また別の実施形態では、患者に投与される用量は患者の体重の
約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。また別の実施形態では、投与される用量は
患者の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。また別の実施形態では、投与
される用量は患者の体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。
いずれかの特定の患者の特定の用量および治療計画が、用いられる特定の化合物の活性
、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ
、治療医の判断ならびに治療する特定の障害の性質および重症度を含む、さまざまな因子
によって決まるだろうことも理解されるべきである。活性成分の量は、組成物中の特定の
化合物によっても決まるだろう。活性成分の量は標準的な臨床技術により決定することが
できる。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを任意で用い、最適な
用量範囲を同定するのを助けることができる。
医薬組成物は、適切な用量が得られるように、効果的な量の式（Ｉ）の化合物を含む。
一般的には、この化合物の量は、組成物の重量に対して少なくとも約０．０１％である。
好適な実施形態では、医薬組成物は、非経口投与単位が約０．０１重量％〜約２重量％の
本発明の化合物を含有するように調製される。
静脈内投与について、医薬組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍ
ｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。１つの態様では、組成物は、患者の体重１ｋ
ｇ当たり約１〜約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。別の態様では、投
与される式（Ｉ）の化合物の量は、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２５ｍｇの範囲内であ
るだろう。
式（Ｉ）の化合物はいずれかの便利な経路により、例えば点滴またはボーラス注射によ
り投与することができる。投与は全身性または局所性であってもよい。各種送達システム
、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル、等中への封入が知られ、
本発明の化合物を投与するのに用いることができる。特定の実施形態では、２つ以上の式
（Ｉ）の化合物が患者に投与される。
特定の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物を治療の必要がある領域に局所投与す
ることが望ましくあり得る。これは、例えば、限定ではなく、手術中の局所点滴；例えば
、手術後の創傷包帯と併せた、局所塗布；注射；カテーテル；またはシラスチック膜のよ
うな膜、もしくは繊維を含む、多孔質、非多孔質、もしくはゼラチン状物質である、移植
片により、達成することができる。１つの実施形態では、投与は、癌、腫瘍または腫瘍性
もしくは前腫瘍性組織の部位（または跡）での直接注射によるものであってもよい。別の
実施形態では、投与は、自己免疫疾患の症状の部位（または跡）での直接注射によるもの
であってもよい。
また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、これに限定されないが、ポンプのような
制御放出システムで送達することができ、または各種ポリマー物質を用いることができる
。また別の実施形態では、制御放出システムは化合物の標的、例えば、肝臓に近接して配
置することができ、よって全身用量のほんのわずかのみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄ
ｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。Ｌａｎｇ
ｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））において
論じられた他の制御放出システムを用いることができる。
本組成物は、溶液、ペレット、粉末、徐放製剤の形態、または使用に適したその他の形
態をとることができる。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、動物、とくにヒトへの静脈内投与用に構成さ
れた医薬組成物としての常法に従って製剤される。一般的には、静脈内投与用の担体は無
菌等張緩衝水溶液である。必要に応じて、組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内
投与用の組成物は任意で、注射の部位の痛みを緩和するリグノカインのような局所麻酔剤
を含むことができる。一般的には、成分は、別々に、または単位用量形態中に混合して、
例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェットのような密封された容器中の凍結乾
燥粉末または水を含まない濃縮液として供給される。本発明の化合物を点滴により投与す
る場合、これは、例えば、無菌医薬品グレードの水または食塩水を含有する点滴ボトルで
分配することができる。化合物が注射により投与される場合、注射用無菌水または食塩水
のアンプルを提供することができ、成分を投与前に混合することができる。
医薬組成物は、固体または液体投与単位の物理的形態を修飾する各種物質を含むことが
できる。例えば、組成物は、活性成分のまわりにコーティングシェルを形成する物質を含
むことができる。コーティングシェルを形成する物質は一般的には不活性であり、糖、シ
ェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成
分はゼラチンカプセルに入れることができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物の使用方法も提供する。化合物およ
び組成物は、腫瘍細胞もしくは癌細胞を殺傷またはその増殖を阻害し、自己免疫疾患をも
たらす細胞を殺傷またはその複製を阻害するのに有用である。化合物および組成物は、患
者における癌、自己免疫疾患または感染症疾患を治療するのにも有用である。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍細胞もしくは癌細胞の殺傷またはその増殖の
阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、腫瘍細胞もしくは癌細胞を
、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和と、腫瘍細胞もしく
は癌細胞を殺傷またはその増殖を阻害するのに効果的な量で接触させるステップを含む。
代替実施形態では、その方法は、腫瘍細胞もしくは癌細胞を、式（Ｉ）の化合物を含む医
薬組成物と、腫瘍細胞もしくは癌細胞を殺傷またはその増殖を阻害するのに効果的な量で
接触させるステップを含む。
「癌」および「癌性」の語は、一般的には無秩序な細胞成長により特徴づけられる、哺
乳類における生理的症状もしくは障害を指す、または表す。「腫瘍」は１つ以上の癌性細
胞を含む。
例となる癌としては、これらに限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨
肉腫、骨原生肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑
膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、大腸癌、腎臓癌、膵
臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽頭癌、扁平上皮
癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支
原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮
頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形性神経膠芽
腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、
乏突起神経膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫を含む、固形腫
瘍；これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性Ｂ
細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性前
骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病
、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白
血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、急
性および慢性白血病：リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性白血病；リンパ腫：
ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン
血症、重鎖病、真性多血症を含む、血液のがんが挙げられる。好適な実施形態では、癌は
、乳、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、大腸、甲状腺、膵臓、前立腺およ
び膀胱癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、その方法は、細胞を効果的な量の化学療法剤またはその医薬
組成物と接触させるステップをさらに含む。化学療法剤は、チューブリン形成阻害剤、ト
ポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択することができる。
細胞は、式（Ｉ）の化合物および化学療法剤と、同じまたは異なる組成物において同時
に、またはいずれかの順で連続して接触させることができる。式（Ｉ）の化合物および化
学療法剤の量ならびにそれらの接触の相対的なタイミングは、所望の併用効果を達成する
ために選択されるだろう。
別の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患をもたらす細胞の殺傷またはその複製の阻
害方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、細胞を、式（Ｉ）の化合物、
またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和と、細胞を殺傷またはその複製を阻害す
るのに効果的な量で接触させるステップを含む。他の実施形態では、その方法は、細胞を
、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と、細胞を殺傷またはその複製を阻害するのに効果
的な量で接触させるステップを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は自己免疫疾患を有する患者から、または関連細胞株か
ら得られる。
例となる自己免疫疾患としては、これらに限定されないが、Ｔｈ２リンパ球関連障害（
例えば、アトピー性皮膚炎、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症
候群、全身性硬化症、および移植片対宿主病）；Ｔｈ１リンパ球関連障害（例えば、リウ
マチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病
、原発性胆汁性硬変、ウェゲナー肉芽腫症、および結核）；活性化Ｂリンパ球関連障害（
例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、リウマチ性関節炎、およびＩ型糖
尿病）；活性慢性肝炎、アジソン病、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性反応、アレルギ
ー性鼻炎、アルポート症候群、過敏症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、関節炎、回虫
症、アスペルギルス症、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、ベ
ーチェット病、愛鳥家肺、気管支喘息、カプラン症候群、心筋症、セリアック病、シャー
ガス病、慢性糸球体腎炎、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性風疹感染症、ＣＲＥＳ
Ｔ症候群、クローン病、クリオグロブリン血症、クッシング症候群、皮膚筋炎、円板状狼
瘡、ドレスラー症候群、エコーウィルス感染症、脳脊髄炎、内分泌性眼障害、エプスタイ
ン・バーウィルス感染症、ウマ慢性肺気腫、紅斑性狼瘡、エバン症候群、フェルティ症候
群、線維筋痛症、フックス毛様体炎、胃萎縮、消化管アレルギー、巨細胞動脈炎、糸球体
腎炎、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンラ
イン紫斑病、突発性副腎萎縮、突発性肺線維症、ＩｇＡ腎障害、炎症性腸疾患、インスリ
ン依存性糖尿病、若年性関節炎、若年性糖尿病（Ｉ型）、ランバート・イートン症候群、
蹄葉炎、扁平苔癬、ルポイド肝炎、狼瘡、リンパ球減少症、メニエール病、混合性結合組
織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、多腺性症候群、初老性痴呆、原発性無ガ
ンマグロブリン血症、乾癬、乾癬性関節症、レイノー現象、再発性流産、ライター症候群
、リウマチ熱、サンプター症候群、住血吸虫症、シュミット症候群、強皮症、シュルマン
症候群、全身硬直症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺炎、血小板減少
症、甲状腺中毒症、毒性表皮壊死症、Ｂ型インスリン抵抗症、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎
、ブドウ膜炎、白斑、ワルデンストロームマクログロブリン血症が挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物による細胞増殖の阻害の測定方法を提
供する。その方法は、細胞培地における細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップお
よび、これにより細胞の増殖が阻害される、化合物の細胞毒性活性を測定するステップを
含む。いくつかの実施形態では、その方法は、細胞を約６時間〜約５日間の期間培養する
ステップをさらに含む。
「細胞毒性活性」の語は、単独でのまたは抗体のような別の作用剤との複合体としての
、本発明の化合物の細胞殺傷、細胞増殖抑制性または抗増殖効果を指す。細胞毒性活性は
、細胞の半分が生存する単位体積当たりの濃度（モルまたは質量）である、ＩＣ５０値と
して表すことができる。
適切な細胞株は当業者に知られ、他のオーリスタチン薬剤を評価するのに用いられるも
のを含む。こうした細胞株としては、これらに限定されないが、７８６−Ｏ、腎細胞癌；
Ｃａｋｉ−１、腎細胞癌；Ｌ４２８、ホジキン病細胞株；ＵＭＲＣ−３、腎細胞癌；ＬＰ
−１、ヒト骨髄腫細胞株；およびＵ２５１、膠芽腫細胞株が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の細胞毒性を評価するため、細胞は１５０μＬの培地においてウェル
当たり約５〜１０，０００で播種した後、アッセイの開始時クワドルプリケートにおいて
段階的な用量の式（Ｉ）の化合物で処理することができる。細胞毒性アッセイは通常、試
験化合物の添加後９６時間行われる。５０μＬのレサズリン染料をインキュベーションの
最後の４〜６時間の間に各ウェルに添加し、培養の終わりに生細胞を評価することができ
る。染料還元は、それぞれ、５３５ｎｍおよび５９０ｎｍの励起および発光波長を用いる
蛍光分光分析法により測定することができる。分析のため、処理された細胞によるレサズ
リン還元の程度は未処理の対照細胞のものと比較することができる。
いくつかの実施形態では、細胞は、治療する疾患（例えば、癌、自己免疫疾患または感
染性疾患）を有する患者から、または関連細胞株から得られる。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の存在下での細胞生存性の測定方法を
提供する。その方法は、細胞培地における細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップ
、細胞の約６時間〜約５日間の期間、好適には９６時間培養するステップ、および細胞生
存性を測定するステップを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、治療する疾患（例えば、癌、自己免疫疾患または感
染性疾患）を有する患者から、または関連細胞株から得られる。
式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ効能は、細胞増殖アッセイにより測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、市販の（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、ウィスコシン州マジソン）、甲虫目ルシフェラーゼの組換え発現に基づくホモジニアスアッセイ法である（米国特許第５，５８３，０２４号、第５，６７４，７１３号および第５，７００，６７０号）。この細胞増殖アッセイは、存在するＡＴＰ、代謝活性細胞の指示薬の定量化に基づき、培養における生細胞の数を割り出す（Ｃｒｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８、米国特許第６，６０２，６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは９６ウェルフォーマットで行うことができ、自動化されたハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を行うことができるようにする（Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８−４０４）。ホモジニアスアッセイ手順は、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を血清添加培地において培養された細胞に直接添加するステップを含む。細胞洗浄、培地の除去、多数のピペット操作ステップは要さない。システムは、試薬の添加および混合の１０分後、３８４ウェルフォーマットでわずかに１５細胞／ウェルを検出する。細胞は試験する化合物で継続的に処理してもよく、または処理した後、試験する化合物から分離してもよい。一般的には、短時間、すなわち３時間処理された細胞は、継続的に処理された細胞と同じ効能効果を示す。
ホモジニアス「添加−混合−測定」フォーマットは、細胞溶解および存在するＡＴＰの
量に比例した発光シグナルの発生をもたらす。ＡＴＰの量は培養中に存在する細胞数に直
接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、ルシフェラーゼ反
応により生成される、「グロータイプ」の発光シグナルを発生させ、用いられる細胞タイ
プおよび培地に応じて、これは一般的には５時間より長い半減期を有する。生細胞は相対
発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質、甲虫ルシフェラリンは組換えホタルルシフェラ
ーゼにより酸化的に脱炭酸され、ＡＴＰのＡＭＰへの変換および光子の発生を伴った。長
い半減期は、試薬注射器を用いる必要性をなくし、多数のプレートの連続またはバッチモ
ード処理の柔軟性をもたらす。この細胞増殖アッセイは、各種マルチウェルフォーマット
、例えば、９６−または３８４ウェルフォーマットで用いることができる。データはルミ
ノメーターまたはＣＣＤカメラ撮像装置により記録することができる。発光出力は、時間
とともに測定された、相対発光単位（ＲＬＵ）として表される。
別の実施形態では、本発明は、患者における癌の治療方法を提供する。いくつかの実施
形態では、その方法は、患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩も
しくは溶媒和を、癌を治療するのに効果的な量で投与するステップを含む。他の実施形態
では、その方法は、患者に、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、癌を治療するのに効果的
な量で投与するステップを含む。
文脈によりとくに他に示されない限り、「治療する」または「治療」の語は、その目的
が、癌の発症および転移のような、望ましくない生理的変化もしくは障害を阻害または遅
延（緩和）するものである、治療および再発を防止するための予防手段を指す。本発明の
目的のため、有益なまたは所望の臨床結果としては、これらに限定されないが、検出可能
または検出不能にかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の低減、疾患の安定化（すなわち
、悪化しない）状態、疾患進行の遅延、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分ま
たは完全）が挙げられる。「治療」とは、治療を受けない場合予想される余命と比べて余
命を延長することも意味し得る。治療の必要がある患者としては、症状または障害を既に
有する患者および症状または障害を有する傾向がある患者が挙げられる。
癌の文脈において、「治療する」の語は、腫瘍細胞、癌細胞、または腫瘍の成長を阻害
すること；腫瘍細胞または癌細胞の複製を阻害すること；腫瘍量全体を減少または癌性細
胞の数の減少させること；および疾患に関連した１つ以上の症状を改善することのいずれ
かまたはすべてを含む。
「患者」の語は、本明細書に用いられる場合、これらに限定されないが、ヒト、ラット
、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよびニワト
リが挙げられる。特定の実施形態では、患者はヒトである。
いくつかの実施形態では、患者は追加の治療、例えば放射線治療、手術、別の化学療法
剤での化学療法またはその組み合わせを受ける。いくつかの実施形態では、本発明の化合
物は、化学療法剤、放射線治療または手術と同時に投与される。他の実施形態では、化学
療法剤、放射線治療または手術は、本発明の化合物の投与前もしくは後に投与または実施
される。
いくつかの実施形態では、癌の治療方法は、患者に効果的な量の化学療法剤を投与する
ステップをさらに含む。標準的な治療化学療法剤のような、化学療法剤のいずれか１つま
たは組み合わせを投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤はチュー
ブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤からなる群から選択す
ることができる。
式（Ｉ）の化合物および化学療法剤は、同じまたは異なる医薬組成物において同時に、
またはいずれかの順で連続的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物および化学療法
剤の量ならびにそれらの投与の相対的なタイミングは所望の併用効果を達成するために選
択されるだろう。
さらに、本発明の化合物での癌の治療方法は、化学療法または放射線治療が治療される
患者にとって毒性が強すぎると証明された、または証明され得る、例えば、許容できない
または耐えられない副作用をもたらす場合、化学療法または放射線治療の代替として提供
される。治療される患者は任意で、どの治療が許容できるまたは耐えられると見出される
かに応じて、手術、放射線治療、化学療法または自家幹細胞移植のような別の癌治療で治
療することができる。
別の実施形態では、本発明は、患者において腫瘍関連抗原を過剰発現する腫瘍細胞の成
長の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、患者に、該腫瘍関連抗
原に特異的な抗体と複合させた式（Ｉ）の化合物を投与するステップであって、式（Ｉ）
の化合物が患者において腫瘍細胞の成長を阻害するのに効果的な量で投与される、ステッ
プを含む。代替実施形態では、その方法は、患者に、該腫瘍関連抗原に特異的な抗体と複
合させた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップであって、式（Ｉ）の化
合物が患者において腫瘍細胞の成長を阻害するのに効果的な量で投与される、ステップを
含む。その方法は任意で、患者に化学療法剤、またはその医薬組成物を、患者において腫
瘍細胞の成長を阻害するのに効果的な量で投与するステップをさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、化合物は腫瘍細胞を化学療法剤に感作させる。
いくつかの実施形態では、化合物は細胞死を誘導する。他の実施形態では、化合物はア
ポトーシスを誘導する。
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、乳、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、
結腸、大腸、甲状腺、膵臓、前立腺および膀胱癌からなる群から選択される癌に関連する
。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ
３３、ＣＤ７０、ＢＣＭＡ、グリピカン−３、Ｌｉｖ−１およびルイスＹからなる群から
選択される抗体と複合される。
いくつかの実施形態では、この方法を用い、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物の
有効性および用量を割り出すことができる。こうした実施形態では、患者は、式（Ｉ）の
化合物が複合される標的タンパク質の過剰発現に関する疾患を有するよう操作された動物
、またはそのモデルである。動物はラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウ
シ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよびニワトリからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、この方法を用い、式（Ｉ）の化合物の、トランスジェニック
外植マウスにおける腫瘍量に対する効果を測定することができる。トランスジェニック実
験に適した動物は、Ｔａｃｏｎｉｃ（ニューヨーク州ジャーマンタウン）のような標準的
な商業的供給源から入手することができる。多くの系統が適切であるが、腫瘍形成へのそ
れらのより高い感受性のため、ＦＶＢ雌マウスが好適である。ＦＶＢ雄は交配に用いるこ
とができ、精管切除したＣＤ−１雄は偽妊娠を促進するのに用いることができる。精管切
除したマウスはいずれかの商業的供給業者から入手することができる。ファウンダーはＦ
ＶＢマウスでまたは１２９／ＢＬ６×ＦＶＢｐ５３ヘテロ接合体マウスで繁殖させること
ができる。ｐ５３対立遺伝子でヘテロ接合性を有するマウスは腫瘍形成を潜在的に増加さ
せるのに用いることができる。いくつかのＦ１腫瘍は混合系統のものである。ファウンダ
ー腫瘍はＦＶＢのみのものであり得る。
腫瘍を有する動物は、ＡＤＣのＩＶ注射による単一または多用量の本発明の化合物で治
療することができる。腫瘍量は注射後の各種時点で評価することができる。
例えば、腎臓異種移植片モデルにおける有効性を試験するため、７８６−Ｏ（腎臓細胞
）異種移植片は免疫不全マウスに皮下移植される（マウス当たり５×１０６細胞）。腫瘍
量は式（０．５×Ｌ×Ｗ２）を用いて計算され、式中、ＬおよびＷは２つの二方向測定値
のうちの長いほうおよび短いほうである。神経膠芽腫異種移植片モデルは、例えば、ＤＢ
ＴＲＧＯ５−ＭＧ神経膠芽腫皮下モデルを用いて作製される。ＤＢＴＲＧＯ５−ＭＧ細胞
は免疫不全マウスに皮下移植される（マウス当たり５×１０６細胞）。腫瘍量は式（０．
５×Ｌ×Ｗ２）を用いて計算され、式中、ＬおよびＷは２つの二方向測定値の長いほうお
よび短いほうである。同じ方法で、他の腫瘍モデルを生成し、試験することができる。
最大耐用量（ＭＴＤ）として測定される化合物の忍容性は、マウスにおいて、治療後の
動物の体重減少に基づき割り出される。動物は通常１４日間モニターされた。化合物は、
こうした用量での単一ｉｖ処理が動物の初期体重の２０％以下の一時的な体重減少をもた
らし、他の毒性の徴候が観察されない場合、所定の用量で忍容性があると考えられる。
別の実施形態では、本発明は、患者における自己免疫疾患の治療方法を提供する。いく
つかの実施形態では、その方法は、患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容
可能な塩もしくは溶媒和を、自己免疫疾患を治療するのに効果的な量で投与するステップ
を含む。他の実施形態では、その方法は、患者に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を
、自己免疫疾患を治療するのに効果的な量で投与するステップを含む。
自己免疫疾患の文脈において、「治療する」の語は、これに限定されないが、自己免疫
抗体をもたらす細胞を含む、自己免疫疾患に関連した細胞の複製を阻害すること、自己免
疫抗体負荷を減少させること、および自己免疫疾患の１つ以上の症状を改善することのい
ずれかまたはすべてを含む。
別の実施形態では、本発明は、患者における感染症疾患の治療方法を提供する。いくつ
かの実施形態では、その方法は、患者に、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩もしくは溶媒和を、感染症疾患を治療するのに効果的な量で投与するステップを含む
。他の実施形態では、その方法は、患者に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、感染
症疾患を治療するのに効果的な量で投与するステップを含む。
感染症疾患の文脈では、「治療する」の語は、感染症疾患を引き起こす病原体の成長、
増殖または複製を阻害すること、ならびに感染症疾患の１つ以上の症状を改善することの
いずれかまたはすべてを含む。
式（Ｉ）の化合物により治療することができる感染症疾患の例としては、これらに限定
されないが、細菌性疾患：ジフテリア、百日咳、潜在性菌血症、尿路感染症、胃腸炎、蜂
巣炎、咽頭蓋炎、気管炎、アデノイド肥大、咽後膿瘍、膿痂疹、膿瘡、肺炎、心内膜炎、
敗血症性関節炎、肺炎球菌性腹膜炎、菌血症、髄膜炎、急性化膿性髄膜炎、尿道炎、子宮
頚管炎、直腸炎、咽頭炎、卵管炎、精巣上体炎、淋病、梅毒、リステリア症、炭疽病、ノ
カルジア症、サルモネラ症、腸チフス、赤痢、結膜炎、副鼻腔炎、ブルセラ症、野兎病、
コレラ、腺ペスト、破傷風、壊死性腸炎、放線菌症、混合嫌気性感染症、梅毒、回帰熱、
レプトスピラ症、ライム病、鼠咬熱、結核、リンパ節炎、ハンセン病、クラミジア、クラ
ミジア性肺炎、トラコーマ、封入体結膜炎；全身性真菌疾患：ヒストプラスマ症、コクシ
ジオイデス症、ブラストミセス症、スポロトリクム症、クリプトコッカス症、全身性カン
ジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、菌腫、クロモミセス症；リケッチア性疾患：発
疹チフス、ロッキー山紅斑熱、エールリヒア症、東半球ダニ媒介性リケッチア病、リケッ
チア痘症、Ｑ熱、バルトネラ症；寄生虫性疾患：マラリア、バベシア症、アフリカ睡眠病
、シャーガス病、リーシュマニア症、ダムダム熱、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎
、体内寄生性アメーバ症、ジアルジア症、クリプトスポリジウム症、イソスポラ症、シク
ロスポラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫感染症、鉤虫感染症、蟯虫感染症、眼幼虫移行症
、旋毛虫症、糸状虫症、リンパ管フィラリア症、ロア糸状虫症、河川盲目症、イヌ糸状虫
感染症、住血吸虫症、沼地皮膚症、東洋肺吸虫、東洋肝吸虫、肝蛭症、肥大吸虫症、オピ
ストルキス症、条虫感染症、包虫症、多包虫症；ウィルス性疾患：麻疹、亜急性硬化性全
脳炎、感冒、流行性耳下腺炎、風疹、バラ疹、第五病、水痘、呼吸器合胞体ウィルス感染
症、クループ、細気管支炎、感染性単核症、灰白脊髄炎、水疱性口峡炎、手足口病、ボル
ンホルム病、性器ヘルペス、性器疣贅、無菌性髄膜炎、心筋炎、心膜炎、胃腸炎、後天性
免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、ライ症候群、川崎症候
群、インフルエンザ、気管支炎、ウィルス性「歩く」肺炎、急性熱性呼吸器疾患、急性咽
頭結膜熱、流行性角結膜炎、１型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペ
スウィルス（ＨＳＶ−２）、帯状疱疹、巨細胞性封入体症、狂犬病、進行性多巣性白質脳
症、クールー病、致死性家族性不眠症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−ス
トロイスラー−シャインカー病、熱帯性痙性不全対麻痺症、西部ウマ脳炎、カリフォルニ
ア脳炎、セントルイス脳炎、黄熱、デング熱、リンパ性脈絡髄膜炎、ラッサ熱、出血熱、
ハンタウィルス肺症候群、マールブルグウィルス感染症、エボラウィルス感染症、および
天然痘が挙げられる。
本明細書に記載されるいずれかの化合物または医薬組成物を本発明の方法に用いること
ができる。
上記方法のいくつかでは、式（Ｉ）の化合物は患者に、医薬的に許容可能な担体を含む
組成物において投与される。これらの実施形態のいくつかでは、組成物は静脈内投与され
る。特定の実施形態では、化合物は単位用量注射可能形態に製剤される。
上記方法のそれぞれの好適な実施形態では、患者はヒトである。
追加の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の、上記癌、自己免疫疾患または感
染性疾患のいずれかの治療のための薬剤の製造における使用を提供する。式（Ｉ）の化合
物および１つ以上の化学療法剤は薬剤の製造において用いることができることが理解され
るだろう。式（Ｉ）の化合物は上述の化合物のいずれかであってもよい。
追加の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、容器、および化合物を少なくとも
１つの腫瘍関連抗原の過剰発現により特徴づけられる癌を治療するのに用いることができ
ることを示す添付文書またはラベルを含む製品を提供する。式（Ｉ）の化合物は上述の化
合物のいずれかであってもよい。
「添付文書」の語は、こうした治療製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁
忌および／または警告についての情報を含有する、治療製品の市販パッケージに通例含ま
れる取扱説明書を指すのに用いられる。
本発明がより十分に理解されるため、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示
の目的のみのためのものであり、いずれかの方法で本発明の範囲を限定するものと解釈さ
れるものではない。
実施例１：一般的な実験手順
Ｎ−Ｂｏｃ−ドラプロインおよびＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ．ＴＦＡを前述したように合
成した。１、２試薬および無水溶媒をＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ、およびＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから購入し、そのまま用いた。ジイ
ソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を水酸化カリウムで再蒸留した。ジベンジルホスフ
ァイトを使用前に再蒸留した（０．１ｍｍＨｇで沸点１６０℃）。薄層クロマトグラフィ
ーには、Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉａ Ｇｅｌ ＧＨＬＦ Ｕｎｉｐｌａｔｅを用い、
短波ＵＶ照射および過マンガン酸塩溶液の使用、その後の加熱で視覚化した。水溶液の溶
媒抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーには、Ｅ．Ｍｅｒ
ｃｋ（ドイツ、ダルムシュタット）からのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ ＡＳＴ
Ｍ）を用いた。イオン交換クロマトグラフィーのため、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８−４００
水素型樹脂（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用前にＭｅＯＨ、塩酸（１Ｍ）、および
脱イオンＨ２Ｏで洗浄した。カチオン型の樹脂を対応する塩基の水溶液（１Ｍ）、その後
の脱イオンＨ２Ｏの溶出により調製した。
融点は未修正であり、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ融点装置で測定された。旋光度をＰ
ｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１ポラリメーターの使用により測定し、［α］Ｄ値は１０−
１ｄｅｇ ｃｍ２ ｇ−１で表される。１Ｈ、１３Ｃおよび３１Ｐ ＮＭＲスペクトルを
、重水素化溶媒でＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００ならびにＵｎｉｔｙ ４００およ
び５００装置を用いて記録した。３１Ｐスペクトルは８０％リン酸または対応する１Ｈス
ペクトルについて参照された。高分解能質量スペクトルはＪｏｅｌ ＪＭＳ−ＬＣｍａｔ
ｅ質量分析計で得た。元素分析はＧａｌｂｒａｉｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎ
ｃ．により割り出された。
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−４−ヒドロキシフェネチルアミド（７ａ）。２０℃で撹拌された
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ１（６、０．４９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶
液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．３７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）
を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．９５ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ
）、その後Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（
ＥＤＣＩ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した後、チラミン（０．２８ｇ、２．０
５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
（５ｍＬ）の添加およびＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）での抽出により反応を停止した。複合
有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去は黄色の油（０．８９
ｇ）をもたらし、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中２．５〜６
．０％のＣＨ３ＯＨ）により分画し、７ａを無色の油（０．５７ｇ、８２％）として生成
し、これを１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化した：融点１６３〜１６４℃；［α
］２３ Ｄ−３０．４（ｃ１．９、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）νｍａｘ３３０５、２９
７５、２９３５、１６５０、１５１５、１１６８、７５５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．４９〜３．３３（ｍ、３Ｈ）、
３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．０３（ｍ、２
Ｈ）、２．７０〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．７０（
ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、１．０５
（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００．５ＭＨｚ）（２
つの配座異性体が観察された）δ１７４．７、１７４．１、１５５．５、１５５．３、１
５４．８、１５４．４、１２９．５、１２９．３、１１５．５、１１５．４、８３．７、
８２．０、８０．１、７９．５、６０．６、５９．１、５８．６、４６．９、４６．５、
４４．２、４３．８、４０．９、４０．７、３４．３、２８．５、２８．４、２５．７、
２５．１、２４．４、２４．０、１４．３、１４．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０７
．２５６５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２Ｏ５の計算値、４０７．２５４６）。
Ｄａｐ−４−ヒドロキシフェネチルアミド塩酸塩（７ｂ）。ブロモトリメチルシラン（
０．４６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を２０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の７ａ（０．５７ｇ、１
．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、撹拌を１８時間継続した。水（５ｍＬ）を添加し、
混合物を３０分間激しく撹拌した。水層を除去し、有機相を再度Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で抽出
した。複合水相の凍結乾燥は、臭化水素塩７ｂを無色の固体（０．５４ｇ、９９％）とし
てもたらし、これをさらなる精製なしに用いた。試料をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶
化した：融点７９〜８１℃；ＩＲ（ニート）νｍａｘ３２７５、２９８０、１６４０、１
５１５、１２３５、８３０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ６．
９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７
（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．７２〜２
．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７
２〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（
ＣＤ３ＯＤ、１２５．５ＭＨｚ）δ１７５．６、１５７．０、１３１．０、１３０．８、
１１６．２、８１．６、６２．９、６１．８、４６．５、４５．５、４１．３、３５．２
、２４．１、２３．９、１５．５；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０７．２０２６［（Ｍ
−ＨＢｒ）＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３の計算値、３０７．２０２２）。
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−４−ヒドロキシフェネチルアミド（９）。２０℃の
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌された８２（０．７８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＨＯＢＴ（０．３１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次にＤＩＥＡ（０．９６ｍＬ、
５．５０ｍｍｏｌ）、その後ＥＤＣＩ（０．４４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応
混合物を１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７ｂ（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１
０ｍＬ）の添加、その後のＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）での混合物の抽出により反応を停
止した。複合有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去は粘性で
褐色の油（０．８３ｇ）をもたらし、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２
Ｃｌ２中５〜１０％のＭｅＯＨ）により分画し、９を粘性で無色の油（０．６１ｇ、６５
％）として得た：［α］２３ Ｄ−４４．０（ｃ２．２、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）ν
ｍａｘ３２９５、２９６５、１６２０、１５１５、１１００、７５５ｃｍ−１；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ、
４Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ
）、４．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、
４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．
７８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．４０〜３．３２
（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）、
３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．８１〜２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．
６５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、
６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．２７〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜１．８６
（ｍ、１０Ｈ）、１．７８〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４４〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、
１．１６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５〜０．９５（ｍ、２８Ｈ）、０．９０
〜０．８４（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１００．５ＭＨｚ）δ１７６
．５、１７６．４、１７５．３、１７３．３、１７３．２、１７１．９、１５７．０、１
５６．９、１３６．５、１３１．２、１３０．９、１３０．８、１３０．７、１１６．３
、１１６．２、８７．２、８３．６、７９．８、７６．０、７５．８、６２．１、６１．
４、６１．０、６０．８、５８．６、５８．３、５７．８、５６．２、５６．０、４５．
９、４５．７、４２．５、４２．４、４１．８、４１．４、３８．２、３５．３、３３．
８、３３．１、３１．８、３１．７、２８．８、２７．０、２６．８、２５．８、２４．
５、２０．２、２０．２、１９．９、１９．５、１９．３、１６．３、１６．０、１５．
８、１５．１、１０．９、１０．８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７１８．５０８４［Ｍ＋
Ｈ］＋（Ｃ３９Ｈ６８Ｎ５Ｏ７の計算値、７１８．５１１９）。
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−４−（ジベンジルホスホリロキシ）フェネチルアミ
ド（１０ａ）。−１５℃（氷／塩）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の９（０．５１ｇ、０
．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化炭素（０．３４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、その後Ｄ
ＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ
、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。ジベンジルホスファイト（０．２３ｍＬ、１．０２ｍ
ｍｏｌ）を次に、温度を−１５〜−１８℃で維持しながら、２０分間かけて混合物に添加
した。添加後、混合物を−２０℃まで冷却した後、９０分かけて５℃まで温め、反応を飽
和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の添加により停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０
ｍＬ）で抽出し、複合有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去
は粘性で淡黄色の油（０．６０ｇ）を生成し、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液
：ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％のＭｅＯＨ）により分画し、１０ａを無色の油（０．３４ｇ
、４９％）として得た；ＩＲ（ニート）νｍａｘ３３０５、２９６５、１６２０、１４５
５、１２１５、１０１５、９５５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）
δ７．３６〜７．３１（ｍ、２０Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２
０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（
ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３〜５．１０（ｍ、８Ｈ）、４．８１〜４．７１（
ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．８６（ｍ、２Ｈ
）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、
３．４３〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．
２８（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．８６〜２．７７
（ｍ、４Ｈ）、２．６５〜２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．２８〜
２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜１．８６（ｍ、９Ｈ）、１．７６〜１．６４（ｍ、５
Ｈ）、１．４３〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．
１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２〜０．９２（ｍ、２８Ｈ）、０．８７〜０
．８１（ｍ、１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１２５．５ＭＨｚ）δ１７５．２
、１７５．１、１７１．９、１７０．６、１５７．０、１４９．０（ｄ、ＪＣ−Ｐ＝７．
０Ｈｚ）、１４８．９（ｄ、ＪＣ−Ｐ＝７．０Ｈｚ）、１３６．６、１３６．４、１２９
．９、１２９．８、１２８．５、１２８．３、１２７．９（ｄ、ＪＣ−Ｐ＝２．６Ｈｚ）
、１１９．８（ｄ、ＪＣ−Ｐ＝４．４Ｈｚ）、１１９．６（ｄ、ＪＣ−Ｐ＝４．４Ｈｚ）
、８５．７、８２．２、７８．５、７８．４、７８．４、７４．５、７４．４、７０．１
、７０．１、６０．７、６０．０、５９．６、５７．３、５６．９、５４．８、５４．６
、４６．７、４４．５、４４．３、４１．１、４１．１、４０．０、３９．７、３６．８
、３５．６、３４．１、３２．３、３２．２、３１．７、３０．４、３０．３、２７．４
、２５．７、２５．５、２４．４（ｄ、ＪＣ−Ｐ＝３．６Ｈｚ）、２３．１、１８．８（
ｄ、ＪＣ−Ｐ＝４．４Ｈｚ）、１８．５、１８．２、１８．０、１４．９、１４．６、１
４．５、１３．７、９．５；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、２０２．５ＭＨｚ）δ−６．
５１、−６．５４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ９７８．５８１１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ５３Ｈ
８１Ｎ５Ｏ１０Ｐの計算値、９７８．５７２１）。
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−４−（ジヒドロホスホリロキシ）フェネチルアミド（
１０ｂ）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のリン酸ジベンジル１０ａ（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、活性炭上のパラジウム（１０重量％Ｐｄ、１０ｍｇ）を添加し、水素ガス
（風船）を１時間懸濁液に通して泡立てた。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグでろ過し、フ
ィルターをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液からの溶媒の除去は遊離リン酸１０
ｂをガラス状の固体（３２ｍｇ、定量）として生成した：融点１６８〜１７０℃；ＩＲ（
ニート）νｍａｘ３４００、２９７０、１６３５、１４６０、１０９５、９１０ｃｍ−１
；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．２０〜７．１２（ｍ、８Ｈ）、４．
７７〜４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、
Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３
．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．４８（ｍ、４Ｈ
）、３．４４〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、
３．２９（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、
６Ｈ）、２．７９〜２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．６６〜２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４２
〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０８〜１．６４（ｍ、１４Ｈ）、１．４６〜１．３８（ｍ
、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３
Ｈ）、１．０７〜１．００（ｍ、２０Ｈ）、０．９７〜０．８４（ｍ、２０Ｈ）；３１Ｐ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、２０２．５ＭＨｚ）δ−４．１１。
ナトリウムオーリスタチンＴＰ（３ｂ）。遊離酸１０ｂ（３２ｍｇ）の水性ＮａＯＨと
のイオン交換クロマトグラフィーは、３ｂを無色の固体（２４ｍｇ、７１％）としてもた
らした：融点１７０〜１７１℃；ＩＲ（ニート）νｍａｘ３３０５、２９６５、１６２５
、１５１０、１１０５、９９０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ
７．１７〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．７８〜
４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜３．９４
（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ
）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、
３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３６〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、６Ｈ）、３．
２７（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．８１〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６５
（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．２９〜
２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜１．８７（ｍ、９Ｈ）、１．８１〜１．６８（ｍ、５
Ｈ）、１．４３〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．
０３〜０．９５（ｍ、２８Ｈ）、０．８５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１２Ｈ）；３１Ｐ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１６２．０ＭＨｚ）δ−３．４２。
リチウムオーリスタチンＴＰ（３ａ）。ナトリウム塩３ｂ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍ
ｏｌ）の水性ＬｉＯＨとのイオン交換クロマトグラフィーは、３ａを無色の固体（１１ｍ
ｇ、９６％）としてもたらした：融点２６３℃（ｄｅｃ）；ＩＲ（ニート）νｍａｘ３３
１５、２９６５、１６３０、１１０５、１００５、９２０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．７４〜４．７０（ｍ
、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１
Ｈ）、４．１４〜４．００（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝
９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５２
〜３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ
、６Ｈ）、３．２７（ｓ、６Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．６８（ｍ、４
Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）
、２．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ
）、２．２７〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜１．９４（ｍ、９Ｈ）、１．８２〜１
．７１（ｍ、５Ｈ）、１．４５〜１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ
、６Ｈ）、１．０３〜０．９５（ｍ、２８Ｈ）、０．８５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ
）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１６２．０ＭＨｚ）δ−０．５８。
カリウムオーリスタチンＴＰ（３ｃ）。酸１０ｂの水性ＫＯＨとのイオン交換クロマトグ
ラフィーは、３ｃを無色の固体（４ｍｇ、６４％）としてもたらした：融点１９８℃；Ｉ
Ｒ（ニート）νｍａｘ３２３０、２９６５、１６２０、１１００、９８０、８８５ｃｍ−
１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ
）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、
４．７５〜４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（
ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４〜４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）
、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５８
（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ
、３Ｈ）、３．３０（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．
７５〜２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、
Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ
）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．２７〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜１．９４（ｍ
、９Ｈ）、１．８３〜１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．４５〜１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１
８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．０３〜０．９５（ｍ、２８Ｈ）、０．８４（ｑ、
Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１６２．０ＭＨｚ）δ−０．
４２。
モルホリンオーリスタチンＴＰ（３ｄ）。カリウム塩３ｃの水性モルホリンとのイオン交
換クロマトグラフィーは、３ｄを無色の固体としてもたらした：融点１４８〜１５０℃；
ＩＲ（ニート）νｍａｘ３２９５、２９６５、１６２０、１４５５、１１０５、８８０ｃ
ｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．１８〜７．１１（ｍ、８Ｈ）
、４．８２〜４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５
（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９
７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ
ｓ、１６Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３９（
ｓ、３Ｈ）、３．３７〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｓ、
３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｓ、１６Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）
、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２
．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．３２〜２．１４（
ｍ、２Ｈ）、２．１３〜１．８８（ｍ、９Ｈ）、１．８１〜１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．
４６〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４〜０．９５（ｍ、２８Ｈ）、０．９１〜０．８７（ｍ
、１２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１６２．０ＭＨｚ）δ−３．４３。
３ｅ〜ｈの合成の一般的な手順。アミンまたはアミノ酸（２５．０μｍｏｌ）を、Ｍｅ
ＯＨ（３００μＬ）または脱イオンＨ２Ｏ（３ｈ）のいずれかの中の酸１０ｂ（１０ｍｇ
、１２．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を１５時間撹拌した。溶媒の除去は所
望の塩をもたらした。
キニンオーリスタチンＴＰ（３ｅ）：無色の固体；融点１１８〜１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．９３（ｄ
、Ｊ＝９．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ
＝２．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（
ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、５．９３（ｓ、
４Ｈ）、５．７３（ｍ、４Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．９５（
ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、４Ｈ）、４．８２〜４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．
０７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、
３．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（
ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．２３（ｍ、１２
Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２９
（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．００〜２．９２（ｍ
、８Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．５６〜２．４８（ｍ、８Ｈ）、２．３
４（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、２．３０〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜
１．９０（ｍ、２４Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．４５〜１．４０（ｍ
、６Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．０４〜０．９５（ｍ、２８Ｈ）
、０．９８〜０．８０（ｍ、１２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１６２．０ＭＨｚ
）δ−１．８２。
ＴＲＩＳオーリスタチンＴＰ（３ｆ）：無色の固体；融点１２２〜１２３℃；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ７．２１〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７３〜４．６４（
ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８６（ｍ、
２Ｈ）、３．７４〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２４Ｈ）、３．５９〜３．３
８（ｍ、６Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）
、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７〜２．７
５（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、
２．５２（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、２．３６〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．
２２〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．７２（
ｍ、９Ｈ）、１．６８〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３９〜１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．
２０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５
〜０．９７（ｍ、２８Ｈ）、０．８８〜０．８４（ｍ、１２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ
３ＯＤ、１６２．０ＭＨｚ）δ−０．０１。
セリンオーリスタチンＴＰ（３ｇ）：無色の固体；融点１５８℃（ｄｅｃ）；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３〜４．６８（ｍ
、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（
ｍ、１Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ、１０Ｈ）、３．８６〜３．８３（ｍ、６Ｈ）、３
．７９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３
．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４７〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３
９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）
、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、２．９２〜２
．７９（ｍ、４Ｈ）、２．６７〜２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２
４（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜１．６６（ｍ、９Ｈ）、
１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３８〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５〜０．９５（ｍ、３０Ｈ
）、０．９２〜０．８２（ｍ、１０Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１６２．０ＭＨ
ｚ）δ−４．０７。
ニトロアルギニンオーリスタチンＴＰ（３ｈ）：無色の固体；融点１５７〜１５８℃（ｄ
ｅｃ）；ＩＲ（ニート）νｍａｘ３２９５、２９６５、１６２５、１３６０、１２７０、
１０９５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１
Ｈ）、４．７０〜４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．
１４（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．７４
（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．６９〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．４５
（ｍ、４Ｈ）、３．４３〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ
、３Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、８Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２８（
ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、６Ｈ）、２
．９０（ｓ、６Ｈ）、２．８８〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．６３〜２．４８（ｍ、５Ｈ
）、２．４４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、
２．０８〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．６１（ｍ、２５Ｈ）、１．４７（ｍ、
１Ｈ）、１．３４〜１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１
．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１〜０．９６（ｍ、１８Ｈ）、０．９３〜
０．９０（ｍ、１２Ｈ）、０．８６〜０．８１（ｍ、１０Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３
ＯＤ、１６２．０ＭＨｚ）δ−３．５６。
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−２−アミノキノリン（１１）。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＢｏ
ｃ−Ｄａｐ１（６、０．１７２ｇ；０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノキノリン（８
２．８ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、アルゴン下０℃まで冷却し
た。トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．３ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）およびジエチルシアノホ
スホネート（ＤＥＰＣ；０．２ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の溶液を
室温まで温め、アルゴン下６時間撹拌した。溶媒の除去は暗橙−褐色の残渣を生成し、こ
れを圧力下シリカゲル上で分画し［溶離液：ヘキサン−アセトン（７：２〜２：３）］、
生成物を無色の固体（９０．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、出発物質の回収物に対して３６
．６％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４３（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８３（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．０５〜３．９２（
２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ、ＯＣＨ）、３．５３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．４４（２Ｈ、ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＮＣＨ２）、２．６０〜２．８０（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ３）、１．
７４〜１．９８（４Ｈ、ｍ、２×ＣＨ２）、１．５２（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１
．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、ＣＨＣＨ２）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１４．
２３７３［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ４の計算値、４１４．２３９３）。
Ｄａｐ−２−アミノキノリントリフルオロ酢酸塩（１２）。アルゴン下０℃で撹拌され
たＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−２−ＡＱ（１１、６８．０ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍＬ）を添加し、室温まで温
めながら撹拌を２時間継続した。溶媒を真空下で除去し、トルエンを用いて残ったＴＦＡ
との共沸混合物を形成した。残渣、黄色の油をジエチルエーテル下で１時間放置した。エ
ーテルの除去は黄色っぽい油状の固体をもたらし、これにヘキサンを添加し、一定重量（
９９．４ｍｇ；定量）に達するまで真空下で除去し、この物質を次の反応にすぐに用いた
。
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−２−アミノキノリン（オーリスタチン２−ＡＱ、４
）。Ｄａｐ−２−ＡＱ塩１２およびＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ．ＴＦＡ２（８、８７．０ｍ
ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、溶液をアルゴン下で撹拌
し、０℃まで冷却した。次に、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ；０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＥＰ
Ｃ（０．０３５ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めながらアルゴ
ン下で７時間撹拌した。溶媒の除去は黄色っぽい油（３１０ｍｇ）を生成し、これを圧力
下シリカゲル上で分離し［溶離液：ヘキサン−アセトン（５：２〜３：２）］、生成物を
無色のガラス（削った場合粉末）（６４ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）として得た：１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ）
、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８０〜７．４１（４Ｈ、ｍ）、６．９０
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．８６（１
Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．
０４（１Ｈ、ｍ）、３．５１および３．４４（３Ｈ、ｓ）、３．３５および３．３２（３
Ｈ、ｓ）、３．３８〜３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、
ｍ）、２．２３（６Ｈ、ｓ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．０８〜１．９８（５Ｈ、ｍ）
、１．９５〜１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．４３〜１．３３（２Ｈ、ｍ）、０．８０〜１．
０６（２２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７２５．４９９７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ４０
Ｈ６５Ｎ６Ｏ６の計算値、７２５．４９６６）。
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−６−アミノキノリン（１４）。方法Ａ：ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピ
リジン（０．１ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ１（６、８７．２ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１８３ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、６−
アミノキノリン（６−ＡＱ；５０．４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、撹拌を
６４時間継続し、この時点で出発物質はまだ存在していた。溶媒を混合物から除去し、残
渣をヘキサン−アセトン（５：１〜２：１勾配）におけるカラムクロマトグラフィーによ
り分画した。溶出する第１画分はＢｏｃ−６−ＡＱ（３５ｍｇ）を含有した：１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ）、
８．０１〜８．１２（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、２．７Ｈｚ）、７．
３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．５５
（９Ｈ、ｓ）。
残ったＢｏｃ−Ｄａｐ（６）の溶出後、化合物１４（２９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ
、２３％収率、または６−ＡＱの１４．９ｍｇの回収物に対して２８％）を回収した：１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．８２（２Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｂ
ｒ ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．２Ｈｚ）、４
．１５〜３．９０（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ、ＯＣＨ）、３．５５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３
．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．０６〜１．７
６（４Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．３９（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ
／ｚ４１４．２４０８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ４の計算値、４１４．２３９３
）。
方法Ｂ：中間体酸フッ化物１６をまず、アルゴン下０℃で撹拌されたＢｏｃ−Ｄａｐ（
６、７６．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．０５ｍＬ）およびフッ化
シアヌル（１５、０．１５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を連続添加し、撹拌を２０時間継続
し、室温まで温めることにより調製した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および氷、そ
の後冷たいＨ２Ｏを添加した。有機相を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。
複合有機抽出物を冷たいＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、暗橙色の油状の固体（６５．６ｍｇ
）を得、これはｔｌｃにより生成物１６および微量のＢｏｃ−Ｄａｐ（６）を含んでいた
。さらなる精製なしに、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ピリジン（０．１ｍＬ）、
その後６−ＡＱ（３４．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２１時間撹拌
した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。溶液を１０％クエン酸溶液で、その後Ｈ
２Ｏにより洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および溶媒の除去は薄褐色の油（５２．８ｍ
ｇ）を生成し、これをカラムクロマトグラフィーにより分離し［溶離液：トルエン−アセ
トン（２：１）］、生成物１４（３０．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
Ｄａｐ−６−アミノキノリントリフルオロ酢酸塩（１７）。アルゴン下０℃で撹拌させ
たＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−６−ＡＱ（１４、４９．３ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍＬ）を添加した。室温まで
温めながら、撹拌を３時間継続した。溶媒を真空下で除去し、トルエンを用いて残ったＴ
ＦＡとの共沸混合物を形成し、緑色がかった油状の固体（１７；定量）を得、これを次の
反応にすぐに用いた。
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−６−アミノキノリン（オーリスタチン６−ＡＱ、５
）。Ｄａｐ−６−ＡＱ塩１７（０．１２ｍｍｏｌ）およびＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ．ＴＦ
Ａ２（８、７０．０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、溶
液をアルゴン下で撹拌し、０℃まで冷却した。次にＴＥＡ（０．１１ｍＬ；０．７９ｍｍ
ｏｌ）およびＤＥＰＣ（０．０３ｍＬ；０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで
温めながらアルゴン下１８時間撹拌した。溶媒の除去および圧力下シリカゲル上での分離
［溶離液：ヘキサン−アセトン（５：２〜２：３）］は、粗生成物５（４８．６ｍｇ）も
たらし、このうち１９．１ｍｇの試料をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１９：１）におけるカ
ラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、オーリスタチン６−ＡＱ（５）を薄黄色の
ガラス状の油（削った場合粉末）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ
９．０４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．４７（１
Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ）、７．７６（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．
４、３．８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｂｒ）、４．７９（２Ｈ、ｍ）、４．３０〜４．０
７（３Ｈ、ｍ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）、３．５０〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．３５（
３Ｈ、ｓ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．５４〜２．４２（２Ｈ
、ｍ）、２．３２〜２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．２８（６Ｈ、ｓ）、２．１２〜２．０５
（２Ｈ、ｍ）、１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．４２〜１．２６（５Ｈ、ｍ）、１．０８〜０
．８０（２１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７２５．４９０７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ４
０Ｈ６５Ｎ６Ｏ６の計算値、７２５．４９６６）。
実施例２：結果および考察
３の合成をスキーム１に示すように行った。γ−アミノ酸Ｂｏｃ−Ｄａｐ（６）１のチ
ラミンとの、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下での反応は、
保護アミド７ａをもたらした。Ｂｏｃ基のブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）での除
去は、臭化水素塩（７ｂ）を生成し、これをＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの存在下でＤｏｖ−
Ｖａｌ−Ｄｉｌ．ＴＦＡ（８）２と縮合させ、親オーリスタチンチラミド（９）を得た。
９の１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおけるシグナルの倍加は、２つの異性体の存
在、ドラスタチン１０に類似し、Ｄｉｌ−Ｄａｐ結合でのシス−トランス異性から得られ
る配座異性体によるパターンを示した。２
スキーム１
リン酸ジエステル１０ａの形成を、クロロリン酸ジベンジルのｉｎ ｓｉｔｕ生成によ
って、亜リン酸ジベンジルおよび四塩化炭素の反応から達成した後、水素化分解によるベ
ンジルエステル基の除去を行い、遊離リン酸１０ｂを得た。純粋な１０ｂはかなり不安定
だが、短期間メタノール溶液（４℃で＜０．０１Ｍ）として保存することができ、一般的
には以下のようにすぐに用いられ、化合物３ａ〜ｈをもたらした。酸１０ｂをＤｏｗｅｘ
カチオン交換樹脂（Ｎａ＋型）に通すことによりナトリウム塩（３ｂ）を得、化合物３ａ
、ｃ、ｄを同様に適当なＤｏｗｅｘ樹脂における遊離酸の、またはナトリウムもしくはカ
リウム塩のイオン交換により生成した。残った塩（３ｅ〜ｈ）を、適当な塩基またはアミ
ノ酸での処理により遊離酸１０ｂから直接調製した。各塩のおよび前駆体９の可溶性を室
温の蒸留水において測定した。もっとも可溶なものはナトリウム（３ｂ）およびカリウム
（３ｃ）塩だった（表２）
ａ２３℃の蒸留水中
オーリスタチンアミノキノリン修飾体（４、５）の調製、すなわち、Ｄａｐ−アミノキ
ノリン単位の形成、その後のトリぺプチド８との縮合のため、同様の収束的合成が計画さ
れた。スキーム２に示すように、Ｂｏｃ−Ｄａｐ（６）および２−アミノキノリン（２−
ＡＱ）を、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）を縮合試薬として用いて縮合し、Ｂ
ｏｃ−Ｄａｐ−２−ＡＱ（１１）を得、その後脱保護によりアミンＴＦＡ塩（１２）を得
た。ＤＥＰＣの使用による１２および８の縮合は、所望のオーリスタチン２−ＡＱ（４）
をもたらした。４の１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける配座変化によるシグナルの倍加も認
められた。
スキーム２
他のアミノキノリン異性体からのオーリスタチンの調製はより困難であることが証明さ
れた。まず、５−アミノキノリン（５−ＡＱ）の化合物６との縮合を試みたが、ＤＥＰＣ
の使用は所望の生成物をもたらすことができなかった。縮合剤ＰｙＢｒｏｐを次に標準的
な条件下で用いたが、１００時間後、出発物質（６および５−ＡＱ）のみが検出された。
アミノキノリンの活性はアミノ基の位置で異なり、３、４それらは一般的には不十分な求
核剤である。従って、我々はアミノ酸から予備形成された活性化中間体を含む経路を検討
した。Ｐｏｚｄｎｅｖ５ａは、ピリジンの存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ
無水物、Ｂｏｃ２Ｏ）を用い、多数の保護アミノ酸誘導体の活性化エステルを形成し、こ
れを次に６−アミノキノリン（６−ＡＱ）とうまく縮合させた。５−ＡＱおよび化合物６
を縮合させるこの方法の使用は機能せず、さらには追求せず、６−アミノキノリン（６−
ＡＱ）の６との、混合無水物１３による縮合（スキーム３）を次に試みた。
スキーム３
ピリジンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＢｏｃ２Ｏおよび６の混合物を１
０分間撹拌し、６−ＡＱを次に添加した。５ａ生成物の分離後、反応はＢｏｃ−６−ＡＱ
とともに所望のＢｏｃ−Ｄａｐ−６−ＡＱ（１４）をもたらしたことが見出された（６−
ＡＱの少なくとも半分がこの生成物の形成に用いられた）。６およびＢｏｃ２Ｏを塩基中
で１時間撹拌し、（ＣＯ２の放出とともに）エステル１３の形成を６−ＡＱの添加前に完
了することができた場合、５ｂＢｏｃ−６−ＡＱの形成は回避され、所望の生成物の分離
において、クエン酸洗浄が未反応アミノキノリンの除去に有用であることが見出された。
しかしながら、生成物の収率は２５％と依然としてかなり低く、別の方法が求められた。
一般的な活性中間体のうちもっとも反応性が高いものはアミノ酸フッ化物であり、６こ
れはペプチド結合形成に非常に効率的な試薬であることが示された。７Ｂｏｃ−Ｄａｐ−
６−ＡＱ（１４）の試料を比較のために保持しつつ、６の酸フッ化物の６−ＡＱとの縮合
を次に試みた（スキーム４）。Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ｃ（Ｏ）Ｆ（１６）をもたらすフッ化シ
アヌル（１５）のＢｏｃ−Ｄａｐ（６）との反応を穏やかな条件下で行い、粗生成物を、
ピリジンの存在下での６−ＡＱとの縮合反応にすぐに用いた。反応は完了せず（６時間〜
２０時間後、未反応化合物の量の検出可能な低減はなく）、所望のＢｏｃ−Ｄａｐ−６−
ＡＱ（１４）を２６％収率で分離した。化合物１４を次にＴＦＡで処理し、Ｄａｐ−６−
ＡＱ．ＴＦＡ塩（１７）を得、これをＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ．ＴＦＡ（８）と縮合させ
、オーリスタチン−６−ＡＱ（５）を得た。
酸フッ化物１６の合成の繰り返しにおいて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）
を塩基として用い、１６の精製をシリカゲル上で行った後、ＤＩＥＡの存在下で６−ＡＱ
との縮合を行い、Ｂｏｃ−Ｄａｐ−６−ＡＱ（１４）を得た。反応は遅く、３２時間後の
混合物と比較して、４４時間後に明らかな変化はなかった。分離した無色の油は、生成物
１４および未反応１６の両方を含有した（ｔｌｃによる）。文献によると、Ｆｍｏｃアミ
ノ酸フッ化物のアミンとの反応は非常に遅いことが多く、塩基には依存しない７ｂ、ｃ（
塩基の存在は反応速度を増加させることができるが、その非存在はよりクリーンな反応を
もたらすことができる）。Ｂｏｃ−Ｄａｐ−６−ＡＱ（５）を合成する２つの方法のうち
、活性中間体１３を形成するＢｏｃ２Ｏの使用は一貫して約２４％の収率をもたらしたが
、Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ｃ（Ｏ）Ｆ（１６）方法からの収率は２６％（ピリジン使用）〜６．
６％（ＤＩＥＡ使用、中間体の精製）と変化した。
化合物３ｂ、３ｃ、４、５および９はマウスＰ３８８リンパ球性白血病細胞株に対して
評価され、顕著な活性を示した；オーリスタチン３ｂ、４および５は我々の研究室におい
てヒト癌細胞株のミニパネルに対しても試験され、とくに化合物３ｂおよび５からの、同
様に強い活性が明らかとなった。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏデータはドラスタチン１０（
１）およびオーリスタチンＰＥ（２ａ）のものにかなり近く、そのそれぞれはヒト細胞株
の同様のミニパネルに対して１０−５〜１０−６μｇ／ｍＬ（１０−２〜１０−３ｎＭ）
のＧＩ５０値を有した。８ａ、ｂ、９
ａナノモル値である細胞毒性濃度を括弧に示す。
ｂ癌細胞株は順に：マウスリンパ球性白血病（Ｐ３８８）；肺（ＮＣＩ−Ｈ４６０）；結
腸（ＫＭ２０Ｌ２）；前立腺（ＤＵ−１４５）；膵臓（ＢＸＰＣ−３）；乳（ＭＣＦ−７
）；ＣＮＳ（ＳＦ−２６８）。
表２に示すように、リン酸ナトリウム３ｂであるオーリスタチンＴＰ（ＧＩ５０ １０
−２〜１０−４μｇ／ｍＬ）、オーリスタチン２−ＡＱ（４、ＧＩ５０ １０−２〜１０
−３μｇ／ｍＬ）、およびオーリスタチン６−ＡＱ（５、ＧＩ５０ １０−４μｇ／ｍＬ
）は、優れた癌細胞成長阻害特性を示した。
［方法および背景に用いられた参考文献］
（１）（ａ）Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｂ．；Ｈｅｒａｌｄ，Ｄ．Ｌ．
；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｐ．；Ｋａｎｔｏｃｉ，Ｄ．；Ｂｕｒｋｅｔｔ，Ｄ．
Ｄ．；Ｂａｒｋｏｃｚｙ，Ｊ．；Ｈｏｇａｎ，Ｆ．；Ｗａｒｄｌａｗ，Ｔ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６２８７−６２９５．（ｂ）Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．；
Ｇｒｅａｌｉｓｈ，Ｍ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，８６４０−８６４
２．（ｃ）Ｍｏｒｄａｎｔ，Ｃ．；Ｒｅｙｍｏｎｄ，Ｓ．；Ｔｏｎｅ，Ｈ．；Ｌａｖｅｒ
ｇｎｅ，Ｄ．；Ｔｏｕａｔｉ，Ｒ．；Ｂｅｎ Ｈａｓｓｉｎｅ，Ｂ．；Ｒａｔｏｖｅｌｏ
ｍａｎａｎａ−Ｖｉｄａｌ，Ｖ；Ｇｅｎｅｔ，Ｊ．−Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０
０７，６３，６１１５−６１２３．
（２）Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．；Ｓｒｉｒａｎｇａｍ，Ｊ．Ｋ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｂ．
；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｄ．；Ｈｅｒａｌｄ，Ｄ．Ｌ．；Ｂａｒｋｏｃｚｙ，Ｊ．；Ｋ
ａｎｔｏｃｉ，Ｄ．；Ｈｏｇａｎ，Ｆ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａ
ｎｓ．１ １９９６，８５９−８６３．
（３）Ｅｇａｎ，Ｔ．Ｊ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｒ．；Ｋａｓｃｈｕｌａ，Ｃ．Ｈ．；Ｍａｒ
ｑｕｅｓ，Ｈ．Ｍ．；Ｍｉｓｐｌｏｎ，Ａ．；Ｗａｌｄｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．２０００，４３，２８３−２９１．
（４）（ａ）Ｓｃｈｕｌｍａｎ，Ｓ．Ｇ．；Ａｂａｔｅ，Ｋ．；Ｋｏｖｉ，Ｐ．Ｊ．；Ｃ
ａｐｏｍａｃｃｈｉａ，Ａ．Ｃ．；Ｊａｃｋｍａｎ，Ｄ．Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ
１９７３，６５，５９−６７．（ｂ）Ａｂｅｒｎｅｔｈｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｋｉｌｄａｙ，
Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０，２５，１９２４−１９２８．
（５）（ａ）Ｐｏｚｄｎｅｖ，Ｖ．Ｆ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ．１９９４，３６−４８．（ｂ）Ｆｕｒｌｏｎｇ，Ｓ．Ｔ．；Ｍａｕｇｅｒ，Ｒ．
Ｃ．；Ｓｔｒｉｍｐｌｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｌｉｕ，Ｙ．−Ｐ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｆ．Ｘ．；
Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐ．Ｄ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，３６３７
−３６４７．
（６）（ａ）Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．；Ｎｏｊｉｍａ，Ｍ．；Ｋｅｒｅｋｅｓ，Ｉ．Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ １９７３，４８７−４８８．（ｂ）Ｂｅｒｔｈｏ，Ｊ．−Ｎ．；Ｌｏｆｆｅ
ｔ，Ａ．；Ｐｉｎｅｌ，Ｃ．；Ｒｅｕｔｈｅｒ，Ｆ．；Ｓｅｎｎｙｅｙ，Ｇ．Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，１３０３−１３０６．
（７）（ａ）Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｌ．Ａ．；Ｍａｎｓｏｕｒ，Ｅ．−Ｓ．Ｍ．Ｅ．；Ｓａｄ
ａｔ−Ａａｌｅｅ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６１１−２６１４．
（ｂ）Ｗｅｎｓｃｈｕｈ，Ｈ．；Ｂｅｙｅｒｍａｎｎ，Ｍ．；Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ａ．；
Ｇｈａｓｓｅｍｉ，Ｓ．；Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｌ．Ａ．；Ｂｉｅｎｅｒｔ，Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，６６９−６７０．（ｃ）Ｃａｒｐｉ
ｎｏ，Ｌ．Ａ．；Ｂｅｙｅｒｍａｎｎ，Ｍ．；Ｗｅｎｓｃｈｕｈ，Ｈ．；Ｂｉｅｎｅｒｔ
，Ｍ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９６，２９，２６８−２７４．
（８）（ａ）Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．Ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｈｅｒｚ，Ｗ
．；Ｋｉｒｂｙ，Ｇ．Ｗ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｒ．Ｅ．；Ｓｔｇｌｉｃｈ，Ｗ．；Ｔａｍｍ，
Ｃ．，Ｅｄｓ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：Ｖｉｅｎｎａ，１９９７；Ｖｏｌ．７０，１−７９
．（ｂ）Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．；Ｓｒｉｒａｎｇａｍ，Ｊ．Ｋ．；Ｂａｒｋｏｃｚｙ，
Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｄ．；Ｄｕｒｋｉｎ，Ｋ．Ｐ．Ｍ．；Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．
；Ｂａｉ，Ｒ．；Ｈａｍｅｌ，Ｅ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｃｈａｐｕｉｓ，Ｊ．
−Ｃ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．１９９５，１０，５２９−５４４．
（９）Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ
ｓ．Ｉｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｕｐｄａｔｅｓ：Ｍｕｒｉ
ｎｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｒａ ｏｆ ｔａ
ｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｂ．；Ｃｏｒｔｅｓ−Ｆｕｎｅｓ
，Ｈ．，Ｅｄｓ．；Ｐｅｒｍａｎｙｅｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｂａｒｃｅｌｏｎ
ａ，２００９．
本発明を説明および例示するため、特定の物質、製剤、操作手順、プロセスパラメータ
ー、および最終生成物について記載したが、それらは限定を意図しない。むしろ、当業者
であれば、開示は例のみであり、本発明の範囲内でさまざまな他の代替、適応、および変
更を行うことができることに留意すべきである。従って、本発明は本明細書に例示された
特定の実施形態には限定されず、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）：

    の化合物であって、式中、Ｒは：
    、
    および

    からなる群から選択され、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびリンカー単位
    からなる群から選択され、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、リチウム（Ｌｉ＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ
    ＋）、水素（Ｈ）、モルホリン、キニン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔ
    ＲＩＳ）、セリン、ニトロアルギニンおよびリンカー単位からなる群から選択され、
    各Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびリンカー単位からなる群から選択
    される、化合物。
  2. Ｒが：

    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３およびＲ４がナトリウムである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ５がＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒが：

    である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒが：

    である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合
    物。
  8. Ｒ１またはＲ２の１つがリンカー単位である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化
    合物。
  9. 前記リンカー単位が抗体を含む、請求項８に記載の化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩および医
    薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩および医
    薬的に許容可能な担体の組み合わせを含む、医薬組成物。
  12. 治療に効果的な量の、チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮ
    Ａ結合剤からなる群から選択される化学療法剤をさらに含む、請求項１０または請求項１
    １に記載の医薬組成物。
  13. 腫瘍細胞もしくは癌細胞を、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその医薬
    的に許容可能な塩もしくは溶媒和で、該腫瘍細胞または癌細胞を殺傷またはその増殖を阻
    害するのに効果的な量で治療するステップを含む、腫瘍細胞もしくは癌細胞の殺傷または
    その増殖の阻害方法。
  14. 患者に請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もし
    くは溶媒和を投与するステップを含む、患者における癌の治療方法において、該化合物が
    癌を治療するのに効果的な量で投与される、方法。
  15. 効果的な量の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  16. 患者に請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もし
    くは溶媒和を投与するステップを含む、患者における自己免疫疾患の治療方法において、
    該化合物が自己免疫疾患を治療するのに効果的な量で投与される、方法。
  17. 患者に請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もし
    くは溶媒和を投与するステップを含む、患者における感染性疾患の治療方法において、該
    化合物が感染性疾患を治療するのに効果的な量で投与される、方法。
  18. 前記化合物が医薬的に許容可能な担体を含む製剤中にある、請求項１３〜１７のいずれ
    か１項に記載の方法。
  19. 前記患者に投与される化合物の量が患者の体重の約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内
    である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記化合物が静脈内投与される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記化合物が単位用量注射可能形態に製剤される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記患者がヒトである、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  23. 細胞培地における細胞を請求項１〜９のいずれかに記載の化合物と接触させるステップ
    、およびこれにより該細胞の増殖が阻害される、該化合物の細胞毒性活性を測定するステ
    ップを含む、化合物による細胞増殖の阻害の測定方法。
  24. 前記細胞を約６時間〜約５日間の期間培養するステップをさらに含む、請求項２３に記
    載の方法。
  25. 患者に、腫瘍関連抗原に特異的な抗体、および任意で化学療法剤と複合させた請求項１
    〜９のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、腫瘍関連抗原を過剰発現する
    腫瘍細胞の成長の阻害方法において、該化合物および該化学療法剤がそれぞれ患者におい
    て該腫瘍細胞の成長を阻害するのに効果的な量で投与される、方法。
  26. 前記化合物が前記腫瘍細胞を前記化学療法剤に感作させる、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記化合物が細胞死を誘導する、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記化合物がアポトーシスを誘導する、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記癌が乳、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、大腸、甲状腺、膵臓、前
    立腺および膀胱癌からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  30. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の、癌、自己免疫疾患または感染性疾患を治療
    するための薬剤の製造における、使用。
  31. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、容器、および該化合物を少なくとも１つの腫
    瘍関連抗原の過剰発現により特徴づけられる癌を治療するのに用いることができることを
    示す添付文書またはラベルを含む、製品。
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