JP3579750B2 - ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドメチルエステル類 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は一般的に癌の化学療法に関するものであり、さらに詳しくは化学療法に有用なドラスタチン１０の特異的なペンタペプタイドメチルエステル誘導体の合成に関するものである。
【０００２】
【発明の背景と従来の技術】
太古の海産の無脊椎動物種である Ｐｈｙｌａ Ｂｒｙｏｚｏａ，Ｍｏｌｌｕｓｋａ 及び Ｐｏｒｉｆｅｒａ は十億年にわたって大洋の中に存在してきた。そのような生物はその何兆回もの進化化学の生合成反応の結果、現在の細胞組織、規則および防衛のレベルに到達したのである。
【０００３】
しかしながら海産の海綿動物は、過去５億年にわたりその身体的特徴をごく僅かしか変化させなかった。これはこの動物が、その期間における環境条件変化に対応する進化に極めて効果的な化学的抵抗性を持っていることを示唆する。医学的目的のためにこの生物学的に活性な海産動物を利用する潜在力の認識は紀元前約２７００年頃にエジプトで記録が残っており、そして紀元前２００年までにはある種のアメフラシ（ｓｅａ ｈａｒｅ）の抽出物が治療効果ありとしてギリシャで用いられていた。このことは、海産動物たとえば無脊椎動物やサメ類はほとんど癌を生じないという観察と共に、海産動物や植物の抗癌性化合物の系統的研究への道を開いてきたのである。
【０００４】
１９６８年までには、ある種の海産生物は化学療法で有用な新規で抗新生物および／または細胞毒剤を提供でき且つまたウイルス疾患の制御および／または治療に効果的な化合物へ導き得るというアメリカ合衆国の国立癌研究所（ＮＣＩ）の実験的癌研究に基づいて、十分な証拠が得られていた。
【０００５】
またこれら海産生物は、医化学における他の方法で発見されなかった予期されぬ構造の潜在的有用な医薬候補を持っていると信じられていた。幸いにもこれらの期待は、たとえばブリオスタチン類、ドラスタチン類およびセファコスタチン類の発見により現実のものとなった。現在それらの多くは前臨床開発またはヒトでの臨床研究が行われている。
【０００６】
現在の医化学の研究者は、新規化合物の単離とその上市の間の時間的ズレをよく知っている。これはしばしば何年もかかり、十年以上のこともあり得る。その結果、合衆国政府と関連して産業界では二つの目的をもつ試験基準システムを開発した。その一つは、テストの結果として続行が経済的に見合わないことがわかった物質の撤収である。もう一つは、高い成功の可能性が示された化合物を同定し従って引き続く研究と開発、さらに究極の市場位置を制御する厳しい法的要求に合致するに必要な所用経費を保証するに役立つ、更に重要な目的である。
【０００７】
新規な医薬化合物の法的市場化に要する必要データを開発するための現在の費用は、化合物あたり１千万ドルにもなる。経済学は、そのような巨大な投資は合理的な回収の可能性のあるときにのみ成されるべきであると命令する。その可能性のないときは投資は行われず、そして投資がなければ、これらの潜在的な生命救助化合物の発見のための研究に必要な要件は消滅する。
【０００８】
合衆国における癌の制御の現在の研究は、国立癌研究所（ＮＣＩ）で調整されている。ある物質が抗癌性をもつかどうかの決定のために、ＮＣＩは系統的なプロトコールを制定している。６０のヒトの腫瘍細胞系を含む標準細胞系パネルに対する物質のテストを包含するこのプロトコールは、科学的分野で実証され承認されている。このプロトコール及び標準テストで得た結果の分析のための確立した統計的手法は、文献に詳細に記載されている。テストプロトコールの詳細な記載については次を参照せよ。Ｂｏｙｄ，Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＰＯ Ｕｐｄａｔｅｓ，Ｖｏｌ．Ｊ，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９８９。テスト結果の評価に用いる統計的分析方法については次を参照せよ。Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．，“Ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅａｎ Ｇｒａｐｈ ａｎｄ ＣＯＭＰ ＡＲＥ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１４，Ｐａｇｅ１０８８，Ｊｕｌｙ １４，１９８９。これら文献の何れもが、この参照によってここに取り入れられる。
【０００９】
顕著な抗新生物または腫瘍阻害特性を示す数多くの物質が発見されてきた。上述のように、これらの化合物の多くは、大きな困難はあったけれど海綿動物やアメフラシのような海産動物から抽出されている。ひとたびこれら化合物が単離されテストされると、所望の物質の商業的必要量をどのようにして生産するかという実際的な問題がおこる。
【００１０】
キナ植物の樹皮から実際的な量が得られるキニーネは、抗新生物性を持つ海産生物の抽出物である化合物とは異なるものである。これら後者の化合物の天然原料からの採集と処理は、極めて非実用的ないしは全く不可能の範囲にある。生態学的影響を無視すれば、これら生物の数ならびに採集および抽出の経費は作業を不可能ならしめる。活性化合物の人工的合成が唯一の可能な解決手段である。
【００１１】
従ってこれらの抗新生物化合物の構造決定が必須となる。構造が決定されれば、その次には合成手段が決定されねばならない。これは、これら天然産の進化的に修飾された化合物の特異的複雑性の故にしばしば長くかつ困難なものである。加えて、目的の性質をもつ最単純な構造に焦点をあてることが出来るように、天然の化合物のどの部位が所望の性質を持っているかの研究が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
潜在的に有用な抗新生物ペブタイドの研究は、新しい抗癌剤への最も有望なアプローチを提供する。これらの線に沿っての継続的研究は、幾つかの新しいペンタペプタイドメチルエステルの発見と合成をもたらした。これらの化合物の合成においては、天然の及び若干の修飾アミノ酸類が用いられた。ここで修飾アミノ酸とは、顕著な抗新生物活性をもつ構造的の明白なペプタイドであるところの公知のドラスタチン１０の成分である。現在、ドラスタチン１０はドラスタチン類の中で最も重要なものであり、潜在的に有用な抗癌剤である。一連のヒトの癌細胞系に対して顕著な活性をもつ新規な化合物をここに記載する。これらの化合物の構造とそれらの参照番号、およひ合成チャートを以下に示す。
【００１３】
【化２】
【００１４】
大洋において極めて大量に存在するアメフラシＤｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｈａは、顕著な抗新生物活性を示す構造的に独特な多くのペプタイド成分を持っている。鎖状のペプタイドであるドラスタチン１０は、現在ドラスタチン類の中で最も重要なものであり、強力な抗新生物剤である。実際にドラスタチン１０は、種々のヒトおよび動物の癌評価システムで現在知られている最良の抗新生物活性プロファイルの一つを持っている。この開示は、ドラスタチン１０の細胞毒性を実質的に変更する幾つかの構造的変更へと導く方法論を示す。
【００１５】
ここに開示する新規ペプタイドは、異なるアミノ酸（２，５）と修飾アミノ酸（１，４）の間へペプタイド結合を導入し、そして生成したジー及びトリペプタイドを結合させて新規なペンタペプタイドメチルエステルを生成することを包含する。
【００１６】
アミノ酸メチルエステルのＮε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（２ａ）およびＨｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）をジエチルシアノホスフェート（ＤＥＣＰ）とトリエチルアミンの存在下に結合させ、保護されたジペプタイドメチルエステル（３ａ−ｂ）を良好な収量で得る。同様に、Ｎ−保護アミノ酸（５）すなわちＮε，Ｎα−ジ−Ｚ−リジン（５ａ）およびＮγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−アルギニン（５ｂ）をジエチルシアノホスフェート（ＤＥＣＰ）とトリエチルアミンの存在下にジペプタイドｔ−ブチルエステル（４）と結合（水素添加でカルボベンゾイル基を脱保護したあとで）して、作業可能的収量でＮ−保護トリペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ）を得る。
【００１７】
上述のジペプタイドメチルエステル（３ａ−ｂ）の保護基をトリフルオロ酢酸で除去して対応するトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）を得る。同様にトリペプタイド（６ａ−ｂ）のｔ−ブチル保護基をトリフルオロ酢酸で除去して対応する遊離酸（８ａ−ｂ）を得る。公知のトリペプタイドトリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ＊Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ、９）とジペプタイド塩（７ａ−ｂ）の各々を、再びジエチルシアノホスフェートで結合させ、ドラスタチン１０の構造的修飾物（１０ａ−ｂ）を得る。同様にトリペプタイド遊離酸（８ａ−ｂ）をジペプタイドｔｆａ塩（７ａ−ｃ）と結合して新規なペンタペプタイド（１１ａ−ｃ）を得る。
【００１８】
従って本発明の主要な目的は、特異なインビトロな細胞毒性または新生物活性をもつドラスタチン１０の選択された誘導体の合成を提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、同等な効果ただし相当に安価な腫瘍阻害剤である他の分子に結合できるドラスタチン１０の活性部位を同定することである。
【００２０】
これらの及び以下に示すようなそれ以外の目的は、以下の例示的な実施態様の詳細な記載から容易に認められるように極めて予期せぬ方法で本発明により容易に満たされる。
【好ましい実施態様の説明】
【００２１】
インビトロ試験は、癌の破壊と戦うために用いる新規な化合物を見いだす企画を進行させるために絶対的な必須因子である。そのようなスクリーニングがないと新規候補化合物を得る方法は、不可能ではないにせよ極めて複雑で高価なものとなろう。この方法を理解するために及びここに開示する幾つかの物質で示される結果を認識するために、まず方法、命名、そして用いられたデータ分析を理解せねばならぬ。使用した用語を次に簡単に説明する。
【００２２】
ＥＤ５０（Ｐ３８８）およびＧＩ５０（ＨＴＣＬ）は、腫瘍／細胞成長を５０％減少させる薬物の用量を表す。ＥＤ５０とＧＩ５０の間には数学的な差はなく、両者ともに同一の式で計算される。唯一の相違は歴史的な用法のみである。
【００２３】
ＴＧＩはＴｏｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（全成長阻害）の略であり、ゼロ％成長（すなわち実験終了時に、実験開始時と全く同じ細胞数があること）を達成するに必要な薬物の用量を表す。生成した細胞と同じ数の細胞が死滅したか（平衡状態）あるいは成長がなかったか（完全阻止）は区別できない。
【００２４】
ＬＣ５０はＬｅｔｈａｌ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ５０％（５０％致死濃度）の略であり、実験開始時に存在した細胞を半分に減少させる薬物の濃度を表す。
【００２５】
各々の薬物は、１００−１０−１−０．１−０．０１μｇ／ｍｌという５段階用量でテストする。各々の用量について成長％を計算する。５０％成長以上、以下（または近似）の成長値の２（または３）用量を、線型回帰計算法を用いてのＥＤ５０／ＧＩ５０値の計算に用いる。もし何れの用量も５０％以下の成長値を示さないときは、その結果はＥＤ５０＞（最高値）として表す。もし何れの用量も５０％成長より高くないときは、ＥＤ５０＜（最低値）として表す。類似の計算は、０％成長でのＴＧＩおよび−５０％成長でのＬＣ５０に対して行う。
【００２６】
各々の実験を開始するとき、ノンビトロ細胞培養からの細胞を、適当なチューブまたは微量定量プレートに移植する。対照のチューブ／プレートの一セットを直ちにカウントし、実験開始時の細胞数を決める。これは「基礎カウント」または「Ｔゼロカウント」である。実験の終了時（４８時間後）、対照のチューブ／プレートの第２のセットを分析して「対照成長」値を決める。当初の細胞数に対する細胞の成長（または死滅）を「成長百分率」の決定に用いる。
【００２７】
【００２８】
適切な定義およびデータ分析技術を以上に開示したので、この開示はここに開示する特定の化合物に用いることができる。
【００２９】
潜在的に有用なペプタイドの合成は、新しいタイプの抗癌剤および免疫抑制剤への最も本質的かつ有望なアプローチを提供する。前例のない鎖状および環状の抗新生物および／または細胞毒性ペプタイド（インド洋のアメフラシＤｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから得たもの）であるドラスタチン類は、合成的修飾への優れた先導を提供する。極めて大量にあるアメフラシは、優れた抗新生物活性をもつ多数の構造的に特異的なペプタイドを生産している。鎖状のペンタペプタイドであるドラスタチン１０は現在最も重要なものであり潜在的に有用な抗新生物剤である。ドラスタチン１０は、現在知られている種々の癌スクリーンに対し最良の抗新生物活性プロファイルを示す。最近、この構造的に特異で生物学的に活性なペプタイドの全合成と絶対配置が見いだされた。この化合物はノンピボでテストされ、以下に示すように顕著な活性を示した。
【００３０】
インビボ系でのネズミ科動物におけるドラスタチン１０の実験的抗癌活性
（Ｔ／Ｃ；μｇ／ｋｇ）
Ｐ３８８リンパ細胞白血病
毒性あり （１３．０）
１５５および１７％治癒 （６．５）
１４６および１７％治癒 （３．２５）
１３７ （１．６３）
Ｌ１２１０リンパ細胞白血病
１５２ （１３）
１３５ （６．５）
１３９ （３．２５）
１２０ （１．６３）
Ｂ１６メラノーマ
２３８および４０％治癒 （１１．１１）
１８２ （６．６７）
２０５ （４．０）
１７１ （３．４）
１４２ （１．４４）
Ｍ５０７６卵巣肉腫
毒性あり （２６）
１６６ （１３）
１４２ （６．５）
１５１ （３．２５）
ＬＯＸヒトメラノーマキセノグラフ（ヌードマウス）
毒性あり （５２）
３０１および６７％治癒 （２６）
３０１および５０％治癒 （１３）
２０６および３３％治癒 （６．５）
１７０および１７％治癒 （３．２５）
別の実験でのＬＯＸ
３４０および５０％治癒 （４３）
１８１および３０％治癒 （２６）
１９２ （１５）
１３８および１７％治癒 （９．０）
ヒト乳房キセノグラフ（ヌードマウス）
毒性あり （２６）
１３７ （１３）
１７８ （６２５）
ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣キセノブラフ（ヌードマウス）
３００ （４０）
ＭＸ−１ヒト乳房キセノグラフ（腫瘍抑制）
１４ （５２）
５０ （２６）
６１ （１３）
６９ （６．２５）
【００３１】
ドラスタチン１０はまたＮＣＩ一次スクリーンからのミニパネルに対してテストされた。その結果は下記のようであり、下記の細胞系に対しＧＩ５０を得るに必要なドラスタチン１０の量（μｇ／ｍｌ）を示す。
ＯＶＣＲ−３（Ａ） ９．５×１０−７
ＳＦ ２９５（Ｂ） ７．６×１０−８
Ａ４９８（Ｃ） ２．６×１０−５
ＮＣｌ−Ｈ４６０（Ｄ） ３．４×１０−６
ＫＭ２０Ｌ２（Ｅ）４．７×１０−６
ＳＫ−ＭＥＬ−５（Ｆ） ７．４×１０−６
【００３２】
【表１】
【００３３】
この合成は上記の二つのメチルエステル、すなわち化合物２ａおよび２ｂの何れかを選択して開始される。次いで合成の最初の部分が、一般法Ａから始まって次のように進行する
【００３４】
一般法Ａ
ｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１；１ｍＭ）とアミノ酸メチルエステル塩酸塩（２；１．１ｍＭ）の氷浴温度（０−５℃）に冷却した乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液にトリメチルアミン（３−４ｍＭ）を、次にジエチルシアノホスフェート（１．１ｍＭ）を加え、得た溶液を室温で２時間攪拌する。次いで溶媒を減圧で除去し、トリメチルアミンの塩酸塩の沈澱を濾過する。残渣を適当な溶媒を用いてシリカゲル上でクロマト処理し、対応するジペプタイドを得る。
【００３５】
メチルエステル２ａについては、化合物３ａの合成は次のように進行する。
【００３６】
一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）をＮε−Ｚ−（Ｓ）−リジンメチルエステル塩酸塩（２ａ）と結合させ、アセトン−ヘキサン（２：３）でシリカゲルカラム上で残渣をクロマト処理し、ゴム状の塊として所望のジペプタイドであるｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅエステル（３ａ；５０％）を得る。Ｒｆ＝０．５２（２：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２３°（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２０，２９７２，２９３６，２８７８，２３６１，１７３４，１７１９，１６９６，１６８６，１６７２，１６５５，１５５９，１５３９，１４７４，１４５６，１４３７，１４０２，１３６６，１３４１，１２５０，１１７３，１１１７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．２４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．２，６．８（ｂｒｓ，ＮＨ−ｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、４．８８（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ）、３．４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ）、３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２−Ｎ）、２．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ）、１．５−１．９，２−１．４（ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ２）、１．３３３，１．３２８（ｂｒ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋）、４９０，４６３，４４６，４３１，３９５，３７９，３５０，３２３，２９５，２５９，２３５，２１０，１８７，１７０，１４２，１１４，９１（１００％），７０及び５７。
【００３７】
他のメチルエステル（２ｂ）のために、３ｂを合成する類似のプロセスは次のようである。
【００３８】
一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）を（Ｓ）−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）と結合させ、溶媒としてメタノール−クロロホルム（１：６）を用いシリカゲルカラム上で残渣をクロマト処理して黄色の固体を得る。これをアセトン−ヘキサンから再結晶してｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（３ｂ）の純結晶を得る（３３％）；Ｒｆ＝０．３（４：１アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−１１．３°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２４４，２９７６，２９５１，２９３３，２８７９，２８３７，１７４８，１６８４，１５３９，１４７８，１４５６，１４３５，１４０２，１３６７，１３１０，１２８５，１２５６，１１７１，１１１２，９２０，８６４，７７３及び７３３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．５８（ｍ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ），７．２４（ｂｒｓ，ＡｒＮＨ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．４−３．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−Ｎ，ＣＨ−ＮＨ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．７０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．０５−３．３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ，Ａｒ−ＣＨ２），２．３９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．６−１．９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．４５（ｂｒｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋）、４０６，３６５，３０５，２５４，２２５，１９６，１７０，１３６，１１４，８２及び５７（１００％）。
【００３９】
合成プロセスは次いで、一般法Ｂに従って以下に示すように行われるｔ−ブチルエステル（６）の合成を必要とする。
【００４０】
一般法Ｂ
Ｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（４；１ｍＭ）を無水メタノール（５ｍＬ）とシクロヘキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気に加える。１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を加え、その混合物を６−１０分還流させる。セライトのパッドを通して触媒を濾過して除き、溶媒を減圧で除去し、残渣を２時間高度の減圧下で乾燥する。
【００４１】
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記の遊離塩基とＮ−保護アミノ酸（５；１ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０−５℃でトリエチルアミン（４ｍＭ）次いでＤＥＣＰ（１．１ｍＭ）を加える。同じ温度で２時間攪拌した後、溶媒を除去しそして残渣を適当な溶媒でシリカゲルカラム上でクロマト処理し、油状の液体として所望のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（６）を得る。
【００４２】
化合物６ａの合成に用いるプロセスは次のようである。
【００４３】
一般法Ｂに従って（４）からの塩基とＮ，Ｎ−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ（５ａ）とを結合させ、３：２のヘキサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して、透明な油（６；６８％）を得る。Ｒｆ＝０．２６（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．５°（ｃ５．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１０，２９６２，２９３５，２８６７，１７１８，１６３５，１５２３，１４５６，１４１５，１３９２，１３６９，１３４２，１２４８，１１５３，１０２８，７３８，６９８及び６６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、５．０７（ｍ，４Ｈ，２×Ａｒ−ＣＨ２）、４．７０（ｍ，２Ｈ，ＬｙｓＣα−Ｈ及びＶａｌＣα−Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８５（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ−Ｍｅ）、３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．１４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−ｚ，ＣＨ−ＯＭｅ）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ０−Ｍｅ）、２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯＯＢｕｔ）、２。０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．２５−１．８０（ｍ，９Ｈ，４×ＣＨ２、ＣＨ）、１．６０、１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７０−１．０（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５（Ｍ＋）、５９５，５５９，４９６，４５１，３８８，３１６，２６３，２１８，１７４，１５５，１２７，１０８及び１０７（１００％）。
【００４４】
同様にして化合物６ｂを次のようにして得る。
【００４５】
（４）から得た遊離塩基とＮ，Ｎ，Ｎ−トリ−Ｚ−（Ｌ）−Ａｒｇ（５ｂ）を一般法Ｂに従って結合させ、３：２のヘキサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して無色の固体（６ｂ：５３％）を得る。融点６９−７１℃、Ｒｆ＝０．３４（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．７°（ｃ３，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８７，３２９３，３０６５，３０３４，２９６７，２９３４，２８７８，１７１９，１６４５，１６３６，１６１６，１５０６，１４５６，１４１２，１３７９，１２５６，１１７９，１１５４，１０９９，１０１１，７７７，７４３，６９８，６１９，５８６ｃｍ−１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２１−７．３８（ｍ，１５Ｈ，３×Ｃ６Ｈ５，ＮＨ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．９４−５．１９（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２−Ａｒ）、４．６５−４．７８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒｇＣα−Ｈ，ＶａｌＣα−Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ−Ｎ）、３．８２−３．９０（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，ＣＨ−ＯＭｅ）、３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、２．８９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＭｅ）、２．２２−２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ）、１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ）、１．６０（ｍ，７Ｈ，３×ＣＨ２，ＶａｌＣＨ）、１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７３−０．９０（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０（Ｍ＋−１７６）、６０６，５８１，４７３，４５４，４３２，４１０，３４６，３２９，２９７，２３８，２２５，２０４，２８６，１６２，１４６，１２８及び１０８（１００％）。
【００４６】
ジペプタイドトリフルオロアセテート塩（７ａ−ｂ）は一般法Ｃを用い下記のようにして得られる。
【００４７】
一般法Ｃ
ｔ−ｂｏｃ−ジペプタイド−ＯＭｅ（３ａ−ｂ；０．１ｍＭ）の水浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして溶媒を再び減圧下に除去する。残渣を減圧下で乾燥して、対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００４８】
下記一般法Ｄを用いトリペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）を得る。
【００４９】
一般法Ｄ
トリペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ；０．１ｍＭ）氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに溶かし、そして溶媒を再び減圧下に除去する。残渣を減圧下に乾燥して対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００５０】
次いで下記の一般法Ｅを用いて所望のペンタペプタイド（１０，１１）を得る。
【００５１】
一般法Ｅ
ジペプタイドｔｆａ塩（６；０．１ｍＭ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９，８；０．１ｍＭ）の乾燥ジクロメタン（２ｍＬ）溶液にトリメチルアミン（４ｍＭ）次いでジエチルシアノホスフェート（１，１ｍＭ）を加える。次にこの溶液を同じ温度で１−２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を適当な溶媒を用いてシリカゲルカラム上でクロマト処理し対応するペンタペプタイド（１０，１１）を得る。
【００５２】
最終合成の精密な方法論は、各々の化合物について以下に示す。
【００５３】
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１０ａ）：
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１０ａ；２６％）。融点９８−９９℃；Ｒｆ ０．４１（アセトン−ヘキサン４；１）；〔α〕Ｄ ２５−３６．３°（ｃ ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３００，２９６３，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１７４８，１６２２，１５７６，１５３９，１５２４，１５０７，１４８９，１４５６，１４１８，１３８５，１３７１，１３０２，１２６７，１２００，１１７５，１１３０及び１０９８ｃｍ−１。
【００５４】
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１０ｂ）：
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、次いでメタノール−クロロホルム（１：６）を溶離液としてシリカゲルカラム上で生成して所望ペンタペプタイドを無色固体として得る（１０ｂ；６８％）。融点９６−９８℃；Ｒｆ０．４９（メタノール−クロロホルム１：６）；〔α〕Ｄ ２５−３３．８°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９８，３０５５，２９６３，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１７４７，１６２４，１５７６，１５５９，１５３９，１５２２，１５０７，１４８９，１４５６，１４３９，１４１８，１３８５，１３４１，１２６５，１２００，１１８１及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）、７０６，６４９，５３１，４８１，４５２，４０９，３７１，３４５，３１５，２８５，２６８，２２７，２０６，１９１，１７０，１６５，１５４，１２８及び１０１（１００％）。
【００５５】
Ｎα，Ｎε−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１１ａ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ａ）を結合させ、次いでクロロホルム−メタノール（７：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上でのクロマト処理により精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ａ；２８％）。融点８８−９０℃；Ｒｆ０．５８（クロロホルム−メタノール６：１）；〔α〕Ｄ ２５−３３．３°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１０，３２９８，２９６３，２９３４，２８８０，２３６１，２３３８，１７３２，１７１７，１６９９，１６８４，１６５３１６３６，１５７６，１５５９，１５４１，１５２２，１５０６，１４９７，１４３７，１４２０，１２８７，１３４１，１２４８，１１８１，１１６１，１０９６，１０４５，１０２８，７５２，６９８，６６７及び６１９ｃｍ−１。
【００５６】
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１１ｂ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（２：１）を溶離液としてシリカゲル上のカラムクロマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ｂ；７３％）。融点６４−６６℃；Ｒｆ０．５（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−２０．６°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３；ＩＲ（薄膜）：３３８４，３３１２，３３００，２９５９，２９３４，２８７８，１７１７，１６４５，１６３６，１５７６，１５５９，１５３９，１５２０，１５０８，１４５６，１４３９，１４１７，１３７９，１３３９，１２５４，１０９８，１０２８，７３９及び６９８ｃｍ−１。
【００５７】
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（１１ｃ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｃ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（３：２）を溶離液としてシリカゲル上でのカラムクロマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ｃ；７７％）。Ｒｆ０．６２（３：２アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２０°（ｃ０．１２；ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８９，３３７９，３３０６，３２９５，２９６５，２９３４，２８７８，１７２１，１６４０，１６１３，１５１２，１４１６，１３７９，１３４３，１２５４，１０９８，１０２８，９８０，８０８，７７７，７４１１及び６９８ｃｍ−１。
【００５８】
本発明の理解を更に助け、但し限定のためではなく、以下に実施例を掲げる。
【００５９】
実施例Ｉ−ａ
ｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（３ａ）
一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）にＮε−Ｚ−（Ｓ）−リジンメチルエステル塩酸塩（２ａ）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（２：３）を溶離液としシリカゲルカラム上での残渣のクロマト処理によって所望のジペプタイドｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅのエステルのゴム状の塊を得る（３ａ；５０％）。Ｒｆ＝０．５２（２：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２３°（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２０，２９７２，２９３６，２８７８，２３６１，１７３４，１７１９，１６９６，１６８６，１６７２，１６５５，１５５９，１５３９，１４７４，１４５６，１４３７，１４０２，１３６６，１３４１，１２５０，１１７３及び１１１７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．２４，（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．２，６．８（ｂｒｓ，ＮＨ−ｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．８８（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２−Ｎ），２．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．５−１．９，１２−１．４（ｍ，１０Ｈ，３×ＣＨ２），１．３３，１．３２（ｂｒｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋）、４９０，４６３，４４６，４３１，３９５，３７９，３５０，３２３，２９５，２３５，２１０，１８７，１７０，１４２，１１４，９１（１００％），７０及び５７。
【００６０】
実施例Ｉ−ｂ
ｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（３ｂ）
一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）と（Ｓ）Ｈｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）を結合させ、次ぎにメタノール−クロロホルム（１：６）を溶媒として用いてシリカゲルカラム上で残渣をクロマト処理し、アセトン−ヘキサンで再結晶してｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（３ｂ；３３％）の精製結晶を得る。Ｒｆ＝０．３（４：１アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−１１．３°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２４４，２９７６，２９５１，２８７９，２８３７，１７４８，１６８４，１５３９，１４７８，１４５６，１４３５，１４０２，１３６７，１３１０，１２８５，１２５６，１１７１，１１１２，９２０，８６４，７７３及び７３３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３００ＭＨｚ）：７．５８（ｍ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ），７．２４（ｂｒｓ，ＡｒＮＨ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．４−３．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−Ｎ，ＣＨ−ＮＨ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．７０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．０５−３．３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ，Ａｒ−ＣＨ２）、２．３９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．６−１．９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．４５（ｂｒｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋）、４０６，３６５，３０５，２５４，２２５，１９６，１７０，１３６，１１４，８２及び５７（１００％）。
【００６１】
実施例ＩＩ−ａ
Ｎε，Ｎα−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（６ａ）
一般法Ｂに従って（４）からの遊離塩基とＮ，Ｎ−ジ−Ｌｙｓ（５ａ）を結合させ、次いでヘキサン−アセトン（３：２）を溶離液としてシリカゲルカラム上でクロマト精製して透明な油状物（６ａ，６８％）を得る。Ｒｆ＝０．２６（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．５°（ｃ５．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１０，２９６２，２９３５，２８６７，１７１８，１６３５，１５２３，１４５６，１４１５，１３９２，１３６９，１３４２，１２４８，１１５３，１０９７，１０２８，７３８，６９８及び６６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０７（ｍ，４Ｈ，２×Ａｒ−ＣＨ２），４．７０（ｍ，２Ｈ，ＬｙｓＣα−Ｈ及びＶａｌＣα−Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．８５（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ−Ｍｅ），３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−ｚ，ＣＨ−ＯＭｅ），２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯＯＢｕｔ），２．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．２５−１．８０（ｍ，９Ｈ，４×ＣＨ２，ＣＨ），１．６０，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７０−１．０（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５（Ｍ＋），５９５，５５９，４９６，４５１，３８８，３４４，３１６，２６３，２１８，１７４，１５５，１２７，１０８及び１０７（１００％）。
【００６２】
実施例ＩＩ−ｂ
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（６ｂ）
一般法Ｂに従って（４）の遊離塩基とＮ，Ｎ，Ｎ−トリ−Ｚ−（Ｌ）−Ａｒｇ（５ｂ）を結合させ、次いで３：２ヘキサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して無色の固体を得る（６ｂ；５３％）。融点６９−７１℃；Ｒｆ＝０３４（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．７°（ｃ３，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８７，３２９３，３０６５，３０３４，２９６７，２９３４，２８７８，１７１９，１６４５，１６３６，１６１６，１５０６，１４５６，１４１２，１３７９，１２５６，１１７９，１１５４，１０９９，１０１１，７７７，７４３，６９８，６１９，５８６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２１−７．３８（ｍ，１５Ｈ，３×Ｃ６Ｈ５，ＮＨ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．９４−５．１９（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２−Ａｒ），４．６５−４．７０（ｍ，２Ｈ，ＡｒｇＣα−Ｈ，Ｖａ１Ｃα−Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ−Ｎ），３．８２−３．９０（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，ＣＨ−ＯＭｅ）、３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．８９（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），２．２２−２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ），１．６０（ｍ，７Ｈ，３×ＣＨ２，ＶａｌＣＨ），１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７３−０．９０（ｍ，１２Ｈ，４×Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０（Ｍ＋−１７６），６０６，５８１，４７３，４５４，４３２，４１０，３４６，３２９，２９７，２３８，２２５，２０４，１８６，１６２，１４６，１２８及び１０８（１００％）。
【００６３】
ジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）の合成
氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔ−ｂｏｃ−ジペプタイド−ＯＭｅ溶液へ、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、その溶液を同じ温度で１時間攪拌する。次いで溶媒を減圧で除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして再び溶媒を減圧で除去する。この残渣を減圧で乾燥して対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００６４】
実施例ＩＶ
トリペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）の合成
氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ；０．１ｍＭ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして再び溶媒を減圧で除去する。残渣を減圧で乾燥して対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００６５】
実施例Ｖ
ヒトの癌に活性なペンタペプタイド（１０ａ−ｂ，１１−ａｃ）の合成
【００６６】
実施例Ｖ−ａ
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＤａＰ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１０ａ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、アセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して、所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１０ａ，２６％）；融点９８−９９℃；Ｒｆ０．４１（アセトン−ヘキサン４：１）；〔α〕Ｄ ２５−３６．３°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）ＩＲ（薄膜）：３３００，２９３６，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１７４８，１６２２，１５７６，１５３９，１５２４，１５０７，１４８９，１４５６，１４１８，１２８５，１３７１，１３０２，１２６７，１２０，１１７５，１１３０及び１０９８ｃｍ−１。
【００６７】
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１０ｂ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、メタノール−クロロホルム（１：６）を溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して所望のペンタペプタイドを無色の固体として得る（１０ｂ；６８％）；融点９６−９８℃；Ｒｆ０．４９（メタノール−クロロホルム１：６）；〔α〕Ｄ ２５−３３．８°（ｃ０．００８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３２９８，３０５５，２９６３，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１７４８，１６２４，１５７６，１５３９，１５２２，１５０７，１４８９，１４５６，１４３９，１４１８，１３８５，１３４１，１２６５，１２００，１１８１及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋），７０６，６４９，５３１，４８１，４５２，４０９，３７１，３４５，３１５，２８５，２６８，２２７，２０６，１９１，１７０，１６５，１５４，１２８及び１０１（１００％）。
【００６８】
ヒトの癌に活性なペンタペプタイド（１１ａ−ｃ）の合成
【００６９】
実施例ＶＩ−ａ
Ｎα，Ｎε−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１１ａ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ａ）を結合させ、クロロホルム−メタノール（７：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上のクラマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ａ；２８％）；融点８８−９０℃；Ｒｆ０．５８（クロロホルム−メタノール６：１）；〔α〕Ｄ ２５−３３．３°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１０，３２９８，２９３６，２９３４，２８８０，２３６１，２３３８，１７３２，１７１７，１６９９，１６８４，１６５３，１６３６，１５７６，１５５９，１５４１，１５２２，１５０６，１４９７，１４５６，１４３７，１４２０，１３８７，１３４１，１２４８，１１８１，１１６１，１０９６，１０４５，１０２８，７５２，６９８，６６７及び６１９ｃｍ−１。
【００７０】
実施例ＶＩ−ｂ
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１１ｂ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、アセトン−ヘキサン（２：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上のカラムクロマト処理で精製し所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ｂ，７３％）；融点６４−６６℃；Ｒｆ０．５（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−２０．６°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３８４，３３１２，３３００，２９５９，２９３４，２８７８，１７１７，１６４５，１６３６，１５７６，１５５９，１５３９，１５２０，１５０８，１４５６，１４３９，１４１７，１３７９，１３３９，１２５４，１０９８，１０２８，７３９及び６９８ｃｍ−１。
【００７１】
実施例ＶＩ−ｃ
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（１１ｃ）
ジペプタイドｔｆａ塩（７ｃ）をトリペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）と一般法Ｅに従って結合させ、アセトン−ヘキサン（３：２）を溶離液としシリカゲル上のカラムクロマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ｃ，７７％）；Ｒｆ０．６２（３：２アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２０°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８９，３３７９，３３０６，３２９５，２９６５，２９３４，２８７８，１７２１，１６４０，１６１３，１５１２，１４５２，１４１６，１３７９，１３４３，１２５４，１０９８，１０２８，９８０，８０８，７７７，７４１及び６９８ｃｍ−１。
【００７２】
上記から本発明の有用な実施態様は顕著に予期不能の態様の前述の目的のすべてを満足させるように記載され説明されていることが明瞭である。この開示で当業者が容易に遭遇するような修飾、変更及び変化は特許請求の範囲によってのみ限定される記載の精神の範囲中にあることは当然了解されるべきである。
【化３】
【発明の属する技術分野】
この発明は一般的に癌の化学療法に関するものであり、さらに詳しくは化学療法に有用なドラスタチン１０の特異的なペンタペプタイドメチルエステル誘導体の合成に関するものである。
【０００２】
【発明の背景と従来の技術】
太古の海産の無脊椎動物種である Ｐｈｙｌａ Ｂｒｙｏｚｏａ，Ｍｏｌｌｕｓｋａ 及び Ｐｏｒｉｆｅｒａ は十億年にわたって大洋の中に存在してきた。そのような生物はその何兆回もの進化化学の生合成反応の結果、現在の細胞組織、規則および防衛のレベルに到達したのである。
【０００３】
しかしながら海産の海綿動物は、過去５億年にわたりその身体的特徴をごく僅かしか変化させなかった。これはこの動物が、その期間における環境条件変化に対応する進化に極めて効果的な化学的抵抗性を持っていることを示唆する。医学的目的のためにこの生物学的に活性な海産動物を利用する潜在力の認識は紀元前約２７００年頃にエジプトで記録が残っており、そして紀元前２００年までにはある種のアメフラシ（ｓｅａ ｈａｒｅ）の抽出物が治療効果ありとしてギリシャで用いられていた。このことは、海産動物たとえば無脊椎動物やサメ類はほとんど癌を生じないという観察と共に、海産動物や植物の抗癌性化合物の系統的研究への道を開いてきたのである。
【０００４】
１９６８年までには、ある種の海産生物は化学療法で有用な新規で抗新生物および／または細胞毒剤を提供でき且つまたウイルス疾患の制御および／または治療に効果的な化合物へ導き得るというアメリカ合衆国の国立癌研究所（ＮＣＩ）の実験的癌研究に基づいて、十分な証拠が得られていた。
【０００５】
またこれら海産生物は、医化学における他の方法で発見されなかった予期されぬ構造の潜在的有用な医薬候補を持っていると信じられていた。幸いにもこれらの期待は、たとえばブリオスタチン類、ドラスタチン類およびセファコスタチン類の発見により現実のものとなった。現在それらの多くは前臨床開発またはヒトでの臨床研究が行われている。
【０００６】
現在の医化学の研究者は、新規化合物の単離とその上市の間の時間的ズレをよく知っている。これはしばしば何年もかかり、十年以上のこともあり得る。その結果、合衆国政府と関連して産業界では二つの目的をもつ試験基準システムを開発した。その一つは、テストの結果として続行が経済的に見合わないことがわかった物質の撤収である。もう一つは、高い成功の可能性が示された化合物を同定し従って引き続く研究と開発、さらに究極の市場位置を制御する厳しい法的要求に合致するに必要な所用経費を保証するに役立つ、更に重要な目的である。
【０００７】
新規な医薬化合物の法的市場化に要する必要データを開発するための現在の費用は、化合物あたり１千万ドルにもなる。経済学は、そのような巨大な投資は合理的な回収の可能性のあるときにのみ成されるべきであると命令する。その可能性のないときは投資は行われず、そして投資がなければ、これらの潜在的な生命救助化合物の発見のための研究に必要な要件は消滅する。
【０００８】
合衆国における癌の制御の現在の研究は、国立癌研究所（ＮＣＩ）で調整されている。ある物質が抗癌性をもつかどうかの決定のために、ＮＣＩは系統的なプロトコールを制定している。６０のヒトの腫瘍細胞系を含む標準細胞系パネルに対する物質のテストを包含するこのプロトコールは、科学的分野で実証され承認されている。このプロトコール及び標準テストで得た結果の分析のための確立した統計的手法は、文献に詳細に記載されている。テストプロトコールの詳細な記載については次を参照せよ。Ｂｏｙｄ，Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＰＯ Ｕｐｄａｔｅｓ，Ｖｏｌ．Ｊ，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９８９。テスト結果の評価に用いる統計的分析方法については次を参照せよ。Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．，“Ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅａｎ Ｇｒａｐｈ ａｎｄ ＣＯＭＰ ＡＲＥ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１４，Ｐａｇｅ１０８８，Ｊｕｌｙ １４，１９８９。これら文献の何れもが、この参照によってここに取り入れられる。
【０００９】
顕著な抗新生物または腫瘍阻害特性を示す数多くの物質が発見されてきた。上述のように、これらの化合物の多くは、大きな困難はあったけれど海綿動物やアメフラシのような海産動物から抽出されている。ひとたびこれら化合物が単離されテストされると、所望の物質の商業的必要量をどのようにして生産するかという実際的な問題がおこる。
【００１０】
キナ植物の樹皮から実際的な量が得られるキニーネは、抗新生物性を持つ海産生物の抽出物である化合物とは異なるものである。これら後者の化合物の天然原料からの採集と処理は、極めて非実用的ないしは全く不可能の範囲にある。生態学的影響を無視すれば、これら生物の数ならびに採集および抽出の経費は作業を不可能ならしめる。活性化合物の人工的合成が唯一の可能な解決手段である。
【００１１】
従ってこれらの抗新生物化合物の構造決定が必須となる。構造が決定されれば、その次には合成手段が決定されねばならない。これは、これら天然産の進化的に修飾された化合物の特異的複雑性の故にしばしば長くかつ困難なものである。加えて、目的の性質をもつ最単純な構造に焦点をあてることが出来るように、天然の化合物のどの部位が所望の性質を持っているかの研究が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
潜在的に有用な抗新生物ペブタイドの研究は、新しい抗癌剤への最も有望なアプローチを提供する。これらの線に沿っての継続的研究は、幾つかの新しいペンタペプタイドメチルエステルの発見と合成をもたらした。これらの化合物の合成においては、天然の及び若干の修飾アミノ酸類が用いられた。ここで修飾アミノ酸とは、顕著な抗新生物活性をもつ構造的の明白なペプタイドであるところの公知のドラスタチン１０の成分である。現在、ドラスタチン１０はドラスタチン類の中で最も重要なものであり、潜在的に有用な抗癌剤である。一連のヒトの癌細胞系に対して顕著な活性をもつ新規な化合物をここに記載する。これらの化合物の構造とそれらの参照番号、およひ合成チャートを以下に示す。
【００１３】
【化２】
大洋において極めて大量に存在するアメフラシＤｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｈａは、顕著な抗新生物活性を示す構造的に独特な多くのペプタイド成分を持っている。鎖状のペプタイドであるドラスタチン１０は、現在ドラスタチン類の中で最も重要なものであり、強力な抗新生物剤である。実際にドラスタチン１０は、種々のヒトおよび動物の癌評価システムで現在知られている最良の抗新生物活性プロファイルの一つを持っている。この開示は、ドラスタチン１０の細胞毒性を実質的に変更する幾つかの構造的変更へと導く方法論を示す。
【００１５】
ここに開示する新規ペプタイドは、異なるアミノ酸（２，５）と修飾アミノ酸（１，４）の間へペプタイド結合を導入し、そして生成したジー及びトリペプタイドを結合させて新規なペンタペプタイドメチルエステルを生成することを包含する。
【００１６】
アミノ酸メチルエステルのＮε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（２ａ）およびＨｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）をジエチルシアノホスフェート（ＤＥＣＰ）とトリエチルアミンの存在下に結合させ、保護されたジペプタイドメチルエステル（３ａ−ｂ）を良好な収量で得る。同様に、Ｎ−保護アミノ酸（５）すなわちＮε，Ｎα−ジ−Ｚ−リジン（５ａ）およびＮγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−アルギニン（５ｂ）をジエチルシアノホスフェート（ＤＥＣＰ）とトリエチルアミンの存在下にジペプタイドｔ−ブチルエステル（４）と結合（水素添加でカルボベンゾイル基を脱保護したあとで）して、作業可能的収量でＮ−保護トリペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ）を得る。
【００１７】
上述のジペプタイドメチルエステル（３ａ−ｂ）の保護基をトリフルオロ酢酸で除去して対応するトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）を得る。同様にトリペプタイド（６ａ−ｂ）のｔ−ブチル保護基をトリフルオロ酢酸で除去して対応する遊離酸（８ａ−ｂ）を得る。公知のトリペプタイドトリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ＊Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ、９）とジペプタイド塩（７ａ−ｂ）の各々を、再びジエチルシアノホスフェートで結合させ、ドラスタチン１０の構造的修飾物（１０ａ−ｂ）を得る。同様にトリペプタイド遊離酸（８ａ−ｂ）をジペプタイドｔｆａ塩（７ａ−ｃ）と結合して新規なペンタペプタイド（１１ａ−ｃ）を得る。
【００１８】
従って本発明の主要な目的は、特異なインビトロな細胞毒性または新生物活性をもつドラスタチン１０の選択された誘導体の合成を提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、同等な効果ただし相当に安価な腫瘍阻害剤である他の分子に結合できるドラスタチン１０の活性部位を同定することである。
【００２０】
これらの及び以下に示すようなそれ以外の目的は、以下の例示的な実施態様の詳細な記載から容易に認められるように極めて予期せぬ方法で本発明により容易に満たされる。
【好ましい実施態様の説明】
【００２１】
インビトロ試験は、癌の破壊と戦うために用いる新規な化合物を見いだす企画を進行させるために絶対的な必須因子である。そのようなスクリーニングがないと新規候補化合物を得る方法は、不可能ではないにせよ極めて複雑で高価なものとなろう。この方法を理解するために及びここに開示する幾つかの物質で示される結果を認識するために、まず方法、命名、そして用いられたデータ分析を理解せねばならぬ。使用した用語を次に簡単に説明する。
【００２２】
ＥＤ５０（Ｐ３８８）およびＧＩ５０（ＨＴＣＬ）は、腫瘍／細胞成長を５０％減少させる薬物の用量を表す。ＥＤ５０とＧＩ５０の間には数学的な差はなく、両者ともに同一の式で計算される。唯一の相違は歴史的な用法のみである。
【００２３】
ＴＧＩはＴｏｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（全成長阻害）の略であり、ゼロ％成長（すなわち実験終了時に、実験開始時と全く同じ細胞数があること）を達成するに必要な薬物の用量を表す。生成した細胞と同じ数の細胞が死滅したか（平衡状態）あるいは成長がなかったか（完全阻止）は区別できない。
【００２４】
ＬＣ５０はＬｅｔｈａｌ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ５０％（５０％致死濃度）の略であり、実験開始時に存在した細胞を半分に減少させる薬物の濃度を表す。
【００２５】
各々の薬物は、１００−１０−１−０．１−０．０１μｇ／ｍｌという５段階用量でテストする。各々の用量について成長％を計算する。５０％成長以上、以下（または近似）の成長値の２（または３）用量を、線型回帰計算法を用いてのＥＤ５０／ＧＩ５０値の計算に用いる。もし何れの用量も５０％以下の成長値を示さないときは、その結果はＥＤ５０＞（最高値）として表す。もし何れの用量も５０％成長より高くないときは、ＥＤ５０＜（最低値）として表す。類似の計算は、０％成長でのＴＧＩおよび−５０％成長でのＬＣ５０に対して行う。
【００２６】
各々の実験を開始するとき、ノンビトロ細胞培養からの細胞を、適当なチューブまたは微量定量プレートに移植する。対照のチューブ／プレートの一セットを直ちにカウントし、実験開始時の細胞数を決める。これは「基礎カウント」または「Ｔゼロカウント」である。実験の終了時（４８時間後）、対照のチューブ／プレートの第２のセットを分析して「対照成長」値を決める。当初の細胞数に対する細胞の成長（または死滅）を「成長百分率」の決定に用いる。
【００２７】
適切な定義およびデータ分析技術を以上に開示したので、この開示はここに開示する特定の化合物に用いることができる。
【００２９】
潜在的に有用なペプタイドの合成は、新しいタイプの抗癌剤および免疫抑制剤への最も本質的かつ有望なアプローチを提供する。前例のない鎖状および環状の抗新生物および／または細胞毒性ペプタイド（インド洋のアメフラシＤｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから得たもの）であるドラスタチン類は、合成的修飾への優れた先導を提供する。極めて大量にあるアメフラシは、優れた抗新生物活性をもつ多数の構造的に特異的なペプタイドを生産している。鎖状のペンタペプタイドであるドラスタチン１０は現在最も重要なものであり潜在的に有用な抗新生物剤である。ドラスタチン１０は、現在知られている種々の癌スクリーンに対し最良の抗新生物活性プロファイルを示す。最近、この構造的に特異で生物学的に活性なペプタイドの全合成と絶対配置が見いだされた。この化合物はノンピボでテストされ、以下に示すように顕著な活性を示した。
【００３０】
インビボ系でのネズミ科動物におけるドラスタチン１０の実験的抗癌活性
（Ｔ／Ｃ；μｇ／ｋｇ）
Ｐ３８８リンパ細胞白血病
毒性あり （１３．０）
１５５および１７％治癒 （６．５）
１４６および１７％治癒 （３．２５）
１３７ （１．６３）
Ｌ１２１０リンパ細胞白血病
１５２ （１３）
１３５ （６．５）
１３９ （３．２５）
１２０ （１．６３）
Ｂ１６メラノーマ
２３８および４０％治癒 （１１．１１）
１８２ （６．６７）
２０５ （４．０）
１７１ （３．４）
１４２ （１．４４）
Ｍ５０７６卵巣肉腫
毒性あり （２６）
１６６ （１３）
１４２ （６．５）
１５１ （３．２５）
ＬＯＸヒトメラノーマキセノグラフ（ヌードマウス）
毒性あり （５２）
３０１および６７％治癒 （２６）
３０１および５０％治癒 （１３）
２０６および３３％治癒 （６．５）
１７０および１７％治癒 （３．２５）
別の実験でのＬＯＸ
３４０および５０％治癒 （４３）
１８１および３０％治癒 （２６）
１９２ （１５）
１３８および１７％治癒 （９．０）
ヒト乳房キセノグラフ（ヌードマウス）
毒性あり （２６）
１３７ （１３）
１７８ （６２５）
ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣キセノブラフ（ヌードマウス）
３００ （４０）
ＭＸ−１ヒト乳房キセノグラフ（腫瘍抑制）
１４ （５２）
５０ （２６）
６１ （１３）
６９ （６．２５）
【００３１】
ドラスタチン１０はまたＮＣＩ一次スクリーンからのミニパネルに対してテストされた。その結果は下記のようであり、下記の細胞系に対しＧＩ５０を得るに必要なドラスタチン１０の量（μｇ／ｍｌ）を示す。
ＯＶＣＲ−３（Ａ） ９．５×１０−７
ＳＦ ２９５（Ｂ） ７．６×１０−８
Ａ４９８（Ｃ） ２．６×１０−５
ＮＣｌ−Ｈ４６０（Ｄ） ３．４×１０−６
ＫＭ２０Ｌ２（Ｅ）４．７×１０−６
ＳＫ−ＭＥＬ−５（Ｆ） ７．４×１０−６
【００３２】
【表１】
この合成は上記の二つのメチルエステル、すなわち化合物２ａおよび２ｂの何れかを選択して開始される。次いで合成の最初の部分が、一般法Ａから始まって次のように進行する
【００３４】
一般法Ａ
ｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１；１ｍＭ）とアミノ酸メチルエステル塩酸塩（２；１．１ｍＭ）の氷浴温度（０−５℃）に冷却した乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液にトリメチルアミン（３−４ｍＭ）を、次にジエチルシアノホスフェート（１．１ｍＭ）を加え、得た溶液を室温で２時間攪拌する。次いで溶媒を減圧で除去し、トリメチルアミンの塩酸塩の沈澱を濾過する。残渣を適当な溶媒を用いてシリカゲル上でクロマト処理し、対応するジペプタイドを得る。
【００３５】
メチルエステル２ａについては、化合物３ａの合成は次のように進行する。
【００３６】
一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）をＮε−Ｚ−（Ｓ）−リジンメチルエステル塩酸塩（２ａ）と結合させ、アセトン−ヘキサン（２：３）でシリカゲルカラム上で残渣をクロマト処理し、ゴム状の塊として所望のジペプタイドであるｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅエステル（３ａ；５０％）を得る。Ｒｆ＝０．５２（２：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２３°（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２０，２９７２，２９３６，２８７８，２３６１，１７３４，１７１９，１６９６，１６８６，１６７２，１６５５，１５５９，１５３９，１４７４，１４５６，１４３７，１４０２，１３６６，１３４１，１２５０，１１７３，１１１７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．２４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．２，６．８（ｂｒｓ，ＮＨ−ｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、４．８８（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ）、３．４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ）、３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２−Ｎ）、２．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ）、１．５−１．９，２−１．４（ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ２）、１．３３３，１．３２８（ｂｒ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋）、４９０，４６３，４４６，４３１，３９５，３７９，３５０，３２３，２９５，２５９，２３５，２１０，１８７，１７０，１４２，１１４，９１（１００％），７０及び５７。
【００３７】
他のメチルエステル（２ｂ）のために、３ｂを合成する類似のプロセスは次のようである。
【００３８】
一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）を（Ｓ）−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）と結合させ、溶媒としてメタノール−クロロホルム（１：６）を用いシリカゲルカラム上で残渣をクロマト処理して黄色の固体を得る。これをアセトン−ヘキサンから再結晶してｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（３ｂ）の純結晶を得る（３３％）；Ｒｆ＝０．３（４：１アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−１１．３°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２４４，２９７６，２９５１，２９３３，２８７９，２８３７，１７４８，１６８４，１５３９，１４７８，１４５６，１４３５，１４０２，１３６７，１３１０，１２８５，１２５６，１１７１，１１１２，９２０，８６４，７７３及び７３３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．５８（ｍ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ），７．２４（ｂｒｓ，ＡｒＮＨ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．４−３．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−Ｎ，ＣＨ−ＮＨ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．７０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．０５−３．３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ，Ａｒ−ＣＨ２），２．３９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．６−１．９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．４５（ｂｒｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋）、４０６，３６５，３０５，２５４，２２５，１９６，１７０，１３６，１１４，８２及び５７（１００％）。
【００３９】
合成プロセスは次いで、一般法Ｂに従って以下に示すように行われるｔ−ブチルエステル（６）の合成を必要とする。
【００４０】
一般法Ｂ
Ｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（４；１ｍＭ）を無水メタノール（５ｍＬ）とシクロヘキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気に加える。１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を加え、その混合物を６−１０分還流させる。セライトのパッドを通して触媒を濾過して除き、溶媒を減圧で除去し、残渣を２時間高度の減圧下で乾燥する。
【００４１】
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記の遊離塩基とＮ−保護アミノ酸（５；１ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下０−５℃でトリエチルアミン（４ｍＭ）次いでＤＥＣＰ（１．１ｍＭ）を加える。同じ温度で２時間攪拌した後、溶媒を除去しそして残渣を適当な溶媒でシリカゲルカラム上でクロマト処理し、油状の液体として所望のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（６）を得る。
【００４２】
化合物６ａの合成に用いるプロセスは次のようである。
【００４３】
一般法Ｂに従って（４）からの塩基とＮ，Ｎ−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ（５ａ）とを結合させ、３：２のヘキサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して、透明な油（６；６８％）を得る。Ｒｆ＝０．２６（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．５°（ｃ５．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１０，２９６２，２９３５，２８６７，１７１８，１６３５，１５２３，１４５６，１４１５，１３９２，１３６９，１３４２，１２４８，１１５３，１０２８，７３８，６９８及び６６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、５．０７（ｍ，４Ｈ，２×Ａｒ−ＣＨ２）、４．７０（ｍ，２Ｈ，ＬｙｓＣα−Ｈ及びＶａｌＣα−Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８５（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ−Ｍｅ）、３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．１４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−ｚ，ＣＨ−ＯＭｅ）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ０−Ｍｅ）、２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯＯＢｕｔ）、２。０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．２５−１．８０（ｍ，９Ｈ，４×ＣＨ２、ＣＨ）、１．６０、１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７０−１．０（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５（Ｍ＋）、５９５，５５９，４９６，４５１，３８８，３１６，２６３，２１８，１７４，１５５，１２７，１０８及び１０７（１００％）。
【００４４】
同様にして化合物６ｂを次のようにして得る。
【００４５】
（４）から得た遊離塩基とＮ，Ｎ，Ｎ−トリ−Ｚ−（Ｌ）−Ａｒｇ（５ｂ）を一般法Ｂに従って結合させ、３：２のヘキサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して無色の固体（６ｂ：５３％）を得る。融点６９−７１℃、Ｒｆ＝０．３４（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．７°（ｃ３，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８７，３２９３，３０６５，３０３４，２９６７，２９３４，２８７８，１７１９，１６４５，１６３６，１６１６，１５０６，１４５６，１４１２，１３７９，１２５６，１１７９，１１５４，１０９９，１０１１，７７７，７４３，６９８，６１９，５８６ｃｍ−１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２１−７．３８（ｍ，１５Ｈ，３×Ｃ６Ｈ５，ＮＨ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．９４−５．１９（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２−Ａｒ）、４．６５−４．７８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒｇＣα−Ｈ，ＶａｌＣα−Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ−Ｎ）、３．８２−３．９０（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，ＣＨ−ＯＭｅ）、３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、２．８９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＭｅ）、２．２２−２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ）、１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ）、１．６０（ｍ，７Ｈ，３×ＣＨ２，ＶａｌＣＨ）、１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７３−０．９０（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０（Ｍ＋−１７６）、６０６，５８１，４７３，４５４，４３２，４１０，３４６，３２９，２９７，２３８，２２５，２０４，２８６，１６２，１４６，１２８及び１０８（１００％）。
【００４６】
ジペプタイドトリフルオロアセテート塩（７ａ−ｂ）は一般法Ｃを用い下記のようにして得られる。
【００４７】
一般法Ｃ
ｔ−ｂｏｃ−ジペプタイド−ＯＭｅ（３ａ−ｂ；０．１ｍＭ）の水浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして溶媒を再び減圧下に除去する。残渣を減圧下で乾燥して、対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００４８】
下記一般法Ｄを用いトリペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）を得る。
【００４９】
一般法Ｄ
トリペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ；０．１ｍＭ）氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに溶かし、そして溶媒を再び減圧下に除去する。残渣を減圧下に乾燥して対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００５０】
次いで下記の一般法Ｅを用いて所望のペンタペプタイド（１０，１１）を得る。
【００５１】
一般法Ｅ
ジペプタイドｔｆａ塩（６；０．１ｍＭ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９，８；０．１ｍＭ）の乾燥ジクロメタン（２ｍＬ）溶液にトリメチルアミン（４ｍＭ）次いでジエチルシアノホスフェート（１，１ｍＭ）を加える。次にこの溶液を同じ温度で１−２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を適当な溶媒を用いてシリカゲルカラム上でクロマト処理し対応するペンタペプタイド（１０，１１）を得る。
【００５２】
最終合成の精密な方法論は、各々の化合物について以下に示す。
【００５３】
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１０ａ）：
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１０ａ；２６％）。融点９８−９９℃；Ｒｆ ０．４１（アセトン−ヘキサン４；１）；〔α〕Ｄ ２５−３６．３°（ｃ ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３００，２９６３，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１７４８，１６２２，１５７６，１５３９，１５２４，１５０７，１４８９，１４５６，１４１８，１３８５，１３７１，１３０２，１２６７，１２００，１１７５，１１３０及び１０９８ｃｍ−１。
【００５４】
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１０ｂ）：
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、次いでメタノール−クロロホルム（１：６）を溶離液としてシリカゲルカラム上で生成して所望ペンタペプタイドを無色固体として得る（１０ｂ；６８％）。融点９６−９８℃；Ｒｆ０．４９（メタノール−クロロホルム１：６）；〔α〕Ｄ ２５−３３．８°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９８，３０５５，２９６３，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１７４７，１６２４，１５７６，１５５９，１５３９，１５２２，１５０７，１４８９，１４５６，１４３９，１４１８，１３８５，１３４１，１２６５，１２００，１１８１及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋）、７０６，６４９，５３１，４８１，４５２，４０９，３７１，３４５，３１５，２８５，２６８，２２７，２０６，１９１，１７０，１６５，１５４，１２８及び１０１（１００％）。
【００５５】
Ｎα，Ｎε−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１１ａ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ａ）を結合させ、次いでクロロホルム−メタノール（７：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上でのクロマト処理により精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ａ；２８％）。融点８８−９０℃；Ｒｆ０．５８（クロロホルム−メタノール６：１）；〔α〕Ｄ ２５−３３．３°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１０，３２９８，２９６３，２９３４，２８８０，２３６１，２３３８，１７３２，１７１７，１６９９，１６８４，１６５３１６３６，１５７６，１５５９，１５４１，１５２２，１５０６，１４９７，１４３７，１４２０，１２８７，１３４１，１２４８，１１８１，１１６１，１０９６，１０４５，１０２８，７５２，６９８，６６７及び６１９ｃｍ−１。
【００５６】
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１１ｂ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（２：１）を溶離液としてシリカゲル上のカラムクロマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ｂ；７３％）。融点６４−６６℃；Ｒｆ０．５（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−２０．６°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３；ＩＲ（薄膜）：３３８４，３３１２，３３００，２９５９，２９３４，２８７８，１７１７，１６４５，１６３６，１５７６，１５５９，１５３９，１５２０，１５０８，１４５６，１４３９，１４１７，１３７９，１３３９，１２５４，１０９８，１０２８，７３９及び６９８ｃｍ−１。
【００５７】
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（１１ｃ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｃ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（３：２）を溶離液としてシリカゲル上でのカラムクロマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ｃ；７７％）。Ｒｆ０．６２（３：２アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２０°（ｃ０．１２；ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８９，３３７９，３３０６，３２９５，２９６５，２９３４，２８７８，１７２１，１６４０，１６１３，１５１２，１４１６，１３７９，１３４３，１２５４，１０９８，１０２８，９８０，８０８，７７７，７４１１及び６９８ｃｍ−１。
【００５８】
本発明の理解を更に助け、但し限定のためではなく、以下に実施例を掲げる。
【００５９】
実施例Ｉ−ａ
ｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（３ａ）
一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）にＮε−Ｚ−（Ｓ）−リジンメチルエステル塩酸塩（２ａ）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（２：３）を溶離液としシリカゲルカラム上での残渣のクロマト処理によって所望のジペプタイドｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅのエステルのゴム状の塊を得る（３ａ；５０％）。Ｒｆ＝０．５２（２：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２３°（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２０，２９７２，２９３６，２８７８，２３６１，１７３４，１７１９，１６９６，１６８６，１６７２，１６５５，１５５９，１５３９，１４７４，１４５６，１４３７，１４０２，１３６６，１３４１，１２５０，１１７３及び１１１７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．２４，（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．２，６．８（ｂｒｓ，ＮＨ−ｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．８８（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２−Ｎ），２．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．５−１．９，１２−１．４（ｍ，１０Ｈ，３×ＣＨ２），１．３３，１．３２（ｂｒｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋）、４９０，４６３，４４６，４３１，３９５，３７９，３５０，３２３，２９５，２３５，２１０，１８７，１７０，１４２，１１４，９１（１００％），７０及び５７。
【００６０】
実施例Ｉ−ｂ
ｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（３ｂ）
一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）と（Ｓ）Ｈｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）を結合させ、次ぎにメタノール−クロロホルム（１：６）を溶媒として用いてシリカゲルカラム上で残渣をクロマト処理し、アセトン−ヘキサンで再結晶してｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（３ｂ；３３％）の精製結晶を得る。Ｒｆ＝０．３（４：１アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−１１．３°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２４４，２９７６，２９５１，２８７９，２８３７，１７４８，１６８４，１５３９，１４７８，１４５６，１４３５，１４０２，１３６７，１３１０，１２８５，１２５６，１１７１，１１１２，９２０，８６４，７７３及び７３３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３００ＭＨｚ）：７．５８（ｍ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ），７．２４（ｂｒｓ，ＡｒＮＨ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．４−３．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−Ｎ，ＣＨ−ＮＨ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．７０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．０５−３．３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ，Ａｒ−ＣＨ２）、２．３９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．６−１．９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．４５（ｂｒｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋）、４０６，３６５，３０５，２５４，２２５，１９６，１７０，１３６，１１４，８２及び５７（１００％）。
【００６１】
実施例ＩＩ−ａ
Ｎε，Ｎα−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（６ａ）
一般法Ｂに従って（４）からの遊離塩基とＮ，Ｎ−ジ−Ｌｙｓ（５ａ）を結合させ、次いでヘキサン−アセトン（３：２）を溶離液としてシリカゲルカラム上でクロマト精製して透明な油状物（６ａ，６８％）を得る。Ｒｆ＝０．２６（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．５°（ｃ５．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１０，２９６２，２９３５，２８６７，１７１８，１６３５，１５２３，１４５６，１４１５，１３９２，１３６９，１３４２，１２４８，１１５３，１０９７，１０２８，７３８，６９８及び６６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０７（ｍ，４Ｈ，２×Ａｒ−ＣＨ２），４．７０（ｍ，２Ｈ，ＬｙｓＣα−Ｈ及びＶａｌＣα−Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．８５（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ−Ｍｅ），３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−ｚ，ＣＨ−ＯＭｅ），２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯＯＢｕｔ），２．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．２５−１．８０（ｍ，９Ｈ，４×ＣＨ２，ＣＨ），１．６０，１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７０−１．０（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５（Ｍ＋），５９５，５５９，４９６，４５１，３８８，３４４，３１６，２６３，２１８，１７４，１５５，１２７，１０８及び１０７（１００％）。
【００６２】
実施例ＩＩ−ｂ
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（６ｂ）
一般法Ｂに従って（４）の遊離塩基とＮ，Ｎ，Ｎ−トリ−Ｚ−（Ｌ）−Ａｒｇ（５ｂ）を結合させ、次いで３：２ヘキサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して無色の固体を得る（６ｂ；５３％）。融点６９−７１℃；Ｒｆ＝０３４（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．７°（ｃ３，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８７，３２９３，３０６５，３０３４，２９６７，２９３４，２８７８，１７１９，１６４５，１６３６，１６１６，１５０６，１４５６，１４１２，１３７９，１２５６，１１７９，１１５４，１０９９，１０１１，７７７，７４３，６９８，６１９，５８６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２１−７．３８（ｍ，１５Ｈ，３×Ｃ６Ｈ５，ＮＨ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．９４−５．１９（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２−Ａｒ），４．６５−４．７０（ｍ，２Ｈ，ＡｒｇＣα−Ｈ，Ｖａ１Ｃα−Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ−Ｎ），３．８２−３．９０（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，ＣＨ−ＯＭｅ）、３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．８９（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），２．２２−２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ），１．６０（ｍ，７Ｈ，３×ＣＨ２，ＶａｌＣＨ），１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７３−０．９０（ｍ，１２Ｈ，４×Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０（Ｍ＋−１７６），６０６，５８１，４７３，４５４，４３２，４１０，３４６，３２９，２９７，２３８，２２５，２０４，１８６，１６２，１４６，１２８及び１０８（１００％）。
【００６３】
ジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）の合成
氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔ−ｂｏｃ−ジペプタイド−ＯＭｅ溶液へ、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、その溶液を同じ温度で１時間攪拌する。次いで溶媒を減圧で除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして再び溶媒を減圧で除去する。この残渣を減圧で乾燥して対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００６４】
実施例ＩＶ
トリペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）の合成
氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ；０．１ｍＭ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして再び溶媒を減圧で除去する。残渣を減圧で乾燥して対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００６５】
実施例Ｖ
ヒトの癌に活性なペンタペプタイド（１０ａ−ｂ，１１−ａｃ）の合成
【００６６】
実施例Ｖ−ａ
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＤａＰ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１０ａ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、アセトン−ヘキサン（３：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して、所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１０ａ，２６％）；融点９８−９９℃；Ｒｆ０．４１（アセトン−ヘキサン４：１）；〔α〕Ｄ ２５−３６．３°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）ＩＲ（薄膜）：３３００，２９３６，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１７４８，１６２２，１５７６，１５３９，１５２４，１５０７，１４８９，１４５６，１４１８，１２８５，１３７１，１３０２，１２６７，１２０，１１７５，１１３０及び１０９８ｃｍ−１。
【００６７】
Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１０ｂ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、メタノール−クロロホルム（１：６）を溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して所望のペンタペプタイドを無色の固体として得る（１０ｂ；６８％）；融点９６−９８℃；Ｒｆ０．４９（メタノール−クロロホルム１：６）；〔α〕Ｄ ２５−３３．８°（ｃ０．００８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）３２９８，３０５５，２９６３，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１７４８，１６２４，１５７６，１５３９，１５２２，１５０７，１４８９，１４５６，１４３９，１４１８，１３８５，１３４１，１２６５，１２００，１１８１及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋），７０６，６４９，５３１，４８１，４５２，４０９，３７１，３４５，３１５，２８５，２６８，２２７，２０６，１９１，１７０，１６５，１５４，１２８及び１０１（１００％）。
【００６８】
ヒトの癌に活性なペンタペプタイド（１１ａ−ｃ）の合成
【００６９】
実施例ＶＩ−ａ
Ｎα，Ｎε−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１１ａ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ａ）を結合させ、クロロホルム−メタノール（７：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上のクラマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ａ；２８％）；融点８８−９０℃；Ｒｆ０．５８（クロロホルム−メタノール６：１）；〔α〕Ｄ ２５−３３．３°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１０，３２９８，２９３６，２９３４，２８８０，２３６１，２３３８，１７３２，１７１７，１６９９，１６８４，１６５３，１６３６，１５７６，１５５９，１５４１，１５２２，１５０６，１４９７，１４５６，１４３７，１４２０，１３８７，１３４１，１２４８，１１８１，１１６１，１０９６，１０４５，１０２８，７５２，６９８，６６７及び６１９ｃｍ−１。
【００７０】
実施例ＶＩ−ｂ
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１１ｂ）
一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、アセトン−ヘキサン（２：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上のカラムクロマト処理で精製し所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ｂ，７３％）；融点６４−６６℃；Ｒｆ０．５（アセトン−ヘキサン１：１）；〔α〕Ｄ ２５−２０．６°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３８４，３３１２，３３００，２９５９，２９３４，２８７８，１７１７，１６４５，１６３６，１５７６，１５５９，１５３９，１５２０，１５０８，１４５６，１４３９，１４１７，１３７９，１３３９，１２５４，１０９８，１０２８，７３９及び６９８ｃｍ−１。
【００７１】
実施例ＶＩ−ｃ
Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（１１ｃ）
ジペプタイドｔｆａ塩（７ｃ）をトリペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）と一般法Ｅに従って結合させ、アセトン−ヘキサン（３：２）を溶離液としシリカゲル上のカラムクロマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固体として得る（１１ｃ，７７％）；Ｒｆ０．６２（３：２アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２０°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８９，３３７９，３３０６，３２９５，２９６５，２９３４，２８７８，１７２１，１６４０，１６１３，１５１２，１４５２，１４１６，１３７９，１３４３，１２５４，１０９８，１０２８，９８０，８０８，７７７，７４１及び６９８ｃｍ−１。
【００７２】
上記から本発明の有用な実施態様は顕著に予期不能の態様の前述の目的のすべてを満足させるように記載され説明されていることが明瞭である。この開示で当業者が容易に遭遇するような修飾、変更及び変化は特許請求の範囲によってのみ限定される記載の精神の範囲中にあることは当然了解されるべきである。
【化３】
Claims (6)
- 下記の一般構造をもつ物質
- 化合物１０ａと表示される、請求項１の物質。
- 化合物１０ｂと表示される、請求項１の物質。
- 化合物１１ａと表示される、請求項１の物質。
- 化合物１１ｂと表示される、請求項１の物質。
- 化合物１１ｃと表示される、請求項１の物質。
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|---|---|---|---|---|
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| US5599902A (en) * | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5939527A (en) * | 1996-07-30 | 1999-08-17 | Basf Aktiengesellschaft | Tetrapeptides as antitumor agents |
| US5741892A (en) * | 1996-07-30 | 1998-04-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pentapeptides as antitumor agents |
| WO1998036765A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-08-27 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear and cyclo-depsipeptides dolastatin 16, dolastatin 17, and dolastatin 18 |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6103698A (en) | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| DE69922484D1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-01-13 | Univ Arizona | Anti-kryptokokkus peptide |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| US20020022040A1 (en) * | 2000-07-10 | 2002-02-21 | The Proctor & Gamble Company | Methods of enhancing delivery of oil-soluble skin care actives |
| US7256257B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| WO2004010957A2 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
| US7662387B2 (en) | 2003-02-20 | 2010-02-16 | Seattle Genetics | Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders |
| BR122018071808B8 (pt) * | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
| CA2589374C (en) | 2004-11-30 | 2016-05-03 | Curagen Corporation | Antibodies directed to gpnmb and uses thereof |
| AU2006236225C1 (en) | 2005-04-19 | 2013-05-02 | Seagen Inc. | Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof |
| US7772177B2 (en) | 2005-05-18 | 2010-08-10 | Aegera Therapeutics, Inc. | BIR domain binding compounds |
| US8343928B2 (en) | 2005-07-07 | 2013-01-01 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain replacements at the C-terminus |
| WO2007008848A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
| HUE057936T2 (hu) | 2005-07-18 | 2022-06-28 | Seagen Inc | Béta-glükuronid-linker-hatóanyag konjugátumok |
| MY159563A (en) | 2006-05-16 | 2017-01-13 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| US7910108B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
| US20080020979A1 (en) * | 2006-06-09 | 2008-01-24 | Rapraeger Alan C | Peptides of Syndecan-1 For Inhibiting Angiogenesis |
| WO2008130217A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-10-30 | Applied Nanosystems B.V. | Cyclic angiotensin analogs |
| ES2523915T5 (es) | 2006-12-01 | 2022-05-26 | Seagen Inc | Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos |
| WO2009012256A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| ES2381788T3 (es) | 2007-07-16 | 2012-05-31 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-CD79b e inmunoconjugados y métodos de uso |
| CA2697992C (en) | 2007-10-04 | 2017-08-22 | Zymogenetics, Inc. | B7 family member zb7h6 and related compositions and methods |
| EP2227556B1 (en) | 2007-11-19 | 2014-08-27 | Celera Corporation | Lung cancer markers and uses thereof |
| ES2613963T3 (es) | 2008-01-18 | 2017-05-29 | Medimmune, Llc | Anticuerpos manipulados con cisteína para conjugación específica de sitio |
| IL287292B (en) | 2008-01-31 | 2022-09-01 | Genentech Inc | and fusion antibody-drug-cd79b engineered antibodies cysteine- |
| CA2723197C (en) | 2008-05-02 | 2017-09-19 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
| AU2010270979B2 (en) | 2009-06-22 | 2015-04-23 | Medimmune, Llc | Engineered Fc regions for site-specific conjugation |
| US8785600B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-GCC antibody molecules and related compositions and methods |
| EP2510011B2 (en) | 2009-12-09 | 2021-03-31 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Monoclonal antibodies that bind b7h6 and uses thereof |
| EP2533804B1 (en) | 2010-02-08 | 2018-04-11 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (adc) that bind to 161p2f10b proteins |
| RU2567544C2 (ru) | 2010-02-12 | 2015-11-10 | Фармасайенс Инк. | Bir домен iap связывающие соединения |
| KR101760242B1 (ko) | 2010-03-31 | 2017-07-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항-ｃｄ40 항체 |
| TW202344270A (zh) | 2010-09-29 | 2023-11-16 | 美商艾澤西公司 | 與191p4d12蛋白結合之抗體藥物共軛物(adc) |
| US9272052B2 (en) | 2010-10-22 | 2016-03-01 | Seattle Genetics, Inc. | Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the PI3K-AKT mTOR pathway |
| AU2012257417B2 (en) | 2011-05-16 | 2017-09-14 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Bio-orthogonal drug activation |
| CN103890010B (zh) | 2011-05-19 | 2017-04-19 | 法国国家健康医学研究院 | 抗‑人‑her3抗体及其用途 |
| KR101972303B1 (ko) | 2011-06-10 | 2019-04-25 | 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 단백질-중합체-약물 접합체 |
| BR112013032899A2 (pt) | 2011-06-22 | 2017-01-24 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | anticorpos anti-axl e utilizações dos mesmos |
| CA2839508A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Anti-axl antibodies and uses thereof |
| US8828401B2 (en) | 2011-11-17 | 2014-09-09 | Pfizer Inc. | Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof |
| EP3539982A3 (en) | 2011-12-23 | 2020-01-15 | Pfizer Inc | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
| JP2015505537A (ja) | 2012-01-20 | 2015-02-23 | シー レーン バイオテクノロジーズ， エルエルシー | 結合分子コンジュゲート |
| US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
| US9522940B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-12-20 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Lipocalin muteins with binding-affinity for glypican-3 (GPC-3) and use of lipocalin muteins for target-specific delivery to cells expressing GPC-3 |
| EP3505534A1 (en) | 2012-06-08 | 2019-07-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| KR102190832B1 (ko) | 2012-06-19 | 2020-12-15 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 항cd70 항체 약물 컨쥬게이트 |
| ES2611788T3 (es) | 2012-06-26 | 2017-05-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso |
| KR102355959B1 (ko) | 2012-08-23 | 2022-01-27 | 어젠시스 인코포레이티드 | 158p1d7 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(ａｄｃ) |
| BR112015004022B1 (pt) | 2012-08-31 | 2023-04-25 | Sutro Biopharma, Inc | Aminoácidos modificados compreendendo um grupo azido |
| US10927139B2 (en) | 2012-11-22 | 2021-02-23 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Chemically cleavable group |
| JP6334553B2 (ja) | 2012-12-10 | 2018-05-30 | メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド | タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート |
| US9872918B2 (en) | 2012-12-12 | 2018-01-23 | Mersana Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates |
| KR102305226B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-09-29 | 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 항-egfr 항체 약물 접합체 제형 |
| US20140286968A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Antibody drug conjugate (adc) purification |
| US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| SG11201600587VA (en) | 2013-08-01 | 2016-02-26 | Agensys Inc | Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins |
| EP3044236A2 (en) | 2013-09-12 | 2016-07-20 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
| MX367851B (es) | 2013-10-11 | 2019-09-09 | Mersana Therapeutics Inc | Conjugados de proteína-polímero-fármaco. |
| ES2754397T3 (es) | 2013-10-11 | 2020-04-17 | Asana Biosciences Llc | Conjugados de proteína-polímero-fármaco |
| ES2764833T3 (es) | 2013-10-11 | 2020-06-04 | The United States Of America Represented By The Sec Dep Of Health And Human Services | Anticuerpos contra TEM8 y su uso |
| WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| WO2015057461A2 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that specifically bind ataxia telangiectasia-mutated and rad3-related kinase phosphorylated at position 1989 and their use |
| EP3066118B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-01-08 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use |
| WO2015067986A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Neuregulin allosteric anti-her3 antibody |
| WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
| EP3659624B1 (en) | 2014-01-15 | 2022-11-16 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Cartilage targeting agents and their use |
| BR112016021717A2 (pt) | 2014-03-21 | 2018-07-10 | Abbvie Inc | anticorpos anti-egfr e conjugados anticorpo-fármaco |
| FR3020063A1 (fr) | 2014-04-16 | 2015-10-23 | Gamamabs Pharma | Anticorps humain anti-her4 |
| ES2848857T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-08-12 | Us Gov Health & Human Services | Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso |
| EP3689910A3 (en) | 2014-09-23 | 2020-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method of using anti-cd79b immunoconjugates |
| US20180030095A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-02-01 | George Robert Pettit | Silstatin compounds |
| EP3261665A1 (en) | 2015-02-24 | 2018-01-03 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Middle east respiratory syndrome coronavirus immunogens, antibodies, and their use |
| MY178919A (en) | 2015-03-09 | 2020-10-23 | Agensys Inc | Antibody drug conjugates (adc) that bind to flt3 proteins |
| EP3091033A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-09 | Gamamabs Pharma | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
| WO2016180948A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for labeling, detection and isolation of foxp3+ regulatory t cells, isolated population of foxp3+ regulatory t cells thus obtained and uses thereof |
| EP3298044B1 (en) | 2015-05-22 | 2021-08-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies fragments inhibiting both the cath-d catalytic activity and its binding to the lrp1 receptor |
| WO2016189091A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions (ntsr1 inhibitors) for the treatment of hepatocellular carcinomas |
| WO2016189118A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of prognosis and treatment of patients suffering from acute myeloid leukemia |
| ES2854731T3 (es) | 2015-06-12 | 2021-09-22 | Lentigen Tech Inc | Procedimiento para tratar cáncer con células T modificadas genéticamente |
| US10392441B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-08-27 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | IL-7R-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia |
| CN114181960A (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-15 | 美天施生物科技有限公司 | 嵌合抗原受体和使用方法 |
| US10556953B2 (en) | 2015-10-12 | 2020-02-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Agent capable of depleting CD8 T cells for the treatment of myocardial infarction or acute myocardial infarction |
| SG11201806419RA (en) | 2016-01-27 | 2018-08-30 | Sutro Biopharma Inc | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
| WO2017147597A1 (en) | 2016-02-27 | 2017-08-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Peptide vaccines comprising self-assembling polymer nanoparticles |
| WO2017151425A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Hsp90 inhibitor drug conjugates |
| WO2017161206A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Halozyme, Inc. | Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use |
| SG11201807827VA (en) | 2016-03-25 | 2018-10-30 | Seattle Genetics Inc | Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof |
| BR112018075644A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-04-09 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco |
| BR112018075630A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-19 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo |
| JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| EP3469000A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| DK3458479T3 (da) | 2016-06-08 | 2021-02-08 | Abbvie Inc | Anti-b7-h3-antistoffer og antistof-lægemiddelkonjugater |
| US11617799B2 (en) | 2016-06-27 | 2023-04-04 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation |
| CN117298260A (zh) | 2016-09-02 | 2023-12-29 | 莱蒂恩技术公司 | 用DuoCAR治疗癌症的组合物和方法 |
| US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
| ES2880010T3 (es) | 2017-01-09 | 2021-11-23 | Lentigen Tech Inc | Composiciones y métodos para tratar el cáncer con inmunoterapia antimesotelina |
| IL269398B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-05-01 | Seagen Inc | A process for the preparation of glucuronide-drug binders and their intermediates |
| AU2018240556A1 (en) | 2017-03-24 | 2019-10-10 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD33 immunotherapy |
| US11932694B2 (en) | 2017-04-19 | 2024-03-19 | Bluefin Biomedicine, Inc. | Anti-VTCN1 antibodies and antibody drug conjugates |
| TW201905037A (zh) | 2017-06-22 | 2019-02-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 藥物攜帶聚合物支架及蛋白質聚合物藥物共軛物之製造方法 |
| WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
| CN111183156A (zh) | 2017-07-31 | 2020-05-19 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd19/cd20免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
| CA3075915A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19 immunotherapy |
| US20200353076A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
| CN111629735B (zh) | 2017-10-16 | 2024-05-17 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd22免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
| US11629167B2 (en) | 2017-11-09 | 2023-04-18 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Betulastatin compounds |
| EP3728307A4 (en) | 2017-12-20 | 2021-05-19 | Lentigen Technology, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF HIV / AIDS WITH IMMUNOTHERAPY |
| AU2019262521B2 (en) | 2018-05-04 | 2024-04-18 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability |
| WO2019212356A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Tagworks Pharmaceuticals B .V. | Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield |
| MX2020013885A (es) | 2018-06-29 | 2021-03-09 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-cd40 para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. |
| CA3104142A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Timothy Clyde GRANADE | Monoclonal antibody for the detection of the antiretroviral drug emtricitabine (ftc, 2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine) |
| US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
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