JP3493434B2 - モルヒネのプロドラッグ誘導体の経皮供給用の局所組成物 - Google Patents

モルヒネのプロドラッグ誘導体の経皮供給用の局所組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明はモルヒネを哺乳動物の全身に経皮供給により
循環させるモルヒネのプロドラッグ誘導体の化合物に関
するものである。
本明細書中の用語「プロドラッグ」は温血動物たとえ
ば人間に局所的に投与した時に実際の薬物に変わる、す
なわちモルヒネに変わるモルヒネ誘導体を表わす。
本発明のモルヒネのプロドラッグ形態は出発化合物で
あるモルヒネと比較すれば望ましい高親油性ならびに２
相溶解性を有し、また酵素で分解されてモルヒネになる
モルヒネの一定の誘導体である。
〔従来技術〕
慢性的痛みの抑制にモルヒネを投与することは一般に
周知のことであり、また一般に是認された慣例である。
モルヒネは慢性疾患に伴う痛み、特に癌の慢性的痛みの
抑制と、急性の痛み、特に手術後に経験される急性の痛
みの抑制とに著しい役割を演じている。しかし、このよ
うな従来技術によるモルヒネの用法は重大な問題点とな
る。更に、潜在的な濫用と耽溺に関連する明白な問題を
含み、痛みの抑制にモルヒネの経口ならびに非経口投与
が投与と投与との間に、薬物の薬力学上の幅広い時間的
休止を必要とする。そのうえ、モルヒネの作用の持続時
間は短く、腸および肝臓内の最初の通過代謝のため、モ
ルヒネの経口的吸収は不十分でありかつ変わってしま
う。
近年、非経口もしくは経口投与に関連する欠点の多く
を除去する手段としての経皮供給システムの開発に多大
の関心が払われてきた（ケー ビー スローアン著、進
歩した薬剤供給の評論、1989年、第67頁乃至第101頁「S
Loan KB,Adv.Drug Deliverys Rev.,1989,67−101」）。
しかし、モルヒネ及びその他のオピオイドの経皮供給シ
ステムの開発に必要な条件は薬剤が十分に早い速度で皮
膚に浸透でき、そして経皮吸収中に代謝しないことにあ
る。激痛を治療するために選択される鎮痛剤であるモル
ヒネは残念ながら経皮供給には適さない非常に制限され
た皮膚浸透性を示す。たとえば、生体外の人間の皮膚を
通してモルヒネの定常状態の溶融は飽和溶液（PH7.4）
の形式で塗布されたとき、僅か6ng/cm2/時間であると報
告されている（ロイ エス デー及びフライン ジー
エル共著、「麻酔鎮痛剤の経皮供給」による人間の死体
の皮膚を通る麻酔鎮痛剤の比較浸透性、薬学評論、第６
巻、1989年第825頁乃至第832頁「Roy,S.D.,and Flynn,
G.L.,Transdermal delivery of narcotic analgesics c
omparative permeabilities of narcotic analgesics t
hrough human cadaver skin,Pharm.Res.6（1986）825−
832」）。このようなモルヒネの不十分な皮膚浸透性
は、モルヒネが経皮供給には全く不適当であるという結
論に結びつく。皮膚に入り皮膚を通過するモルヒネの極
めて乏しい浸透力は主としてその不十分な親油性に基く
ものである。従って、モルヒネの対数Ｐ価は僅か0.15で
あり、そこでＰはオクタノールとPH7.4の水性緩衝液と
の間の分配係数である（前記1989年発行のロイとフライ
ンの論文参照）。ここで意外にも、モルヒネの経皮供給
が本発明により提案されたプロドラッグの方法で達成で
きることがわかった。
〔発明の開示〕
本発明は水溶液、懸濁液、軟膏、ローション、クリー
ム、ゲル、ペースト、ゼリー、スプレーおよびエアゾー
ル用の医薬用担体に結合させ、及び／又は医療用具と一
体にさせた次式１で示した化合物の有効量から成るモル
ヒネのプロドラッグ誘導体の経皮供給用の局所化合物を
提供するものである。
上記式中、R1とR2は同一または異なり、かつ水素であ
って、そしてアルキルカルボニル基と、アルケニルカル
ボニル基と、アリールカルボニル基と、ヘテロアリール
カルボニル基と、アルコキシカルボール基と、アリール
オキシカルボニル基と、ヘテロアリールオキシカルボニ
ル基とから成る生理学的加水分解性化学基の群より選ば
れた員であり、その場合にアルキル部分は未置換又は置
換、直鎖又は枝鎖及び１乃至20炭素原子を有する環状ア
ルキル基から成り、アルケニル部分は未置換又は置換、
直鎖又は枝鎖、及び２乃至20炭素原子を有する環状アル
ケニル基から成り、アリール部分は未置換又は置換フェ
ニル基とフェナルキル基から成り、その場合にアルキル
部分が１乃至３の炭素原子を含み、またフェニル部分が
未置換又は置換であり、ヘテロアリール部分は窒素と、
酸素と、硫黄とから成る群より選ばれる１つまたは２つ
のヘテロ原子を含む芳香族５−または６−員のヘテロ環
式環であり、かつ薬学的基準にあった無毒性のその酸添
加塩であり、ただし、R1が水素である場合、R2が水素で
なく、またR2が水素の場合はR1が水素ではないことを条
件とする。
本発明はさらに皮膚浸透増強剤として作用する無毒性
添加剤を含有する化合物を提供するものである。
本発明は式１に定義した化合物を含有するマトリック
ス形式もしくは保存形式の貼布システムから成る局所投
薬製剤又はこの化合物をイオン浸透療法のような浸透促
進供給手段／方法に結合させた局所投薬製剤を提供する
ものである。保存形式の貼布システムとイオン浸透療法
は共に経皮供給として周知のシステムである。
本発明による化合物は補助薬剤供給手段、たとえば貼
布、ガーゼあるいは圧縮布などと結合させることもでき
る。
本発明は更に、痛みを取り除くため又は哺乳動物を鎮
静化させる目的を有する経皮供給用の薬剤を製造するた
めに式１によるエステルを使用する局所化合物の使用方
法をも含んでいる。
式１の適当な直鎖アルキル基の例は、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ドデシル、パルミチル及びその他同種の基を含んで
いる。
適当な枝鎖アルキル基の例は、イソプロピル、sec−
ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、２−ペンチ
ル、３−ペンチル及びその他同種の基を含んでいる。
適当な環状アルキル基の例は、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルとシクロヘキシル基を含んで
いる。
適当な「アルケニル」基の例は、ビニル（エテニ
ル）、１−プロペニル、ｉ−ブテニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ｎ−デセニル及びｃ−ペンテニル、及びその
他同種のものを含んでいる。
前記の基は一般には、１つまたは２つの置換基で置換
でき、その場合に置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシル、アルコキシカルボニル、そしてシアン基
から独立して選択することができる。
「アルキル部分が１乃至３炭素原子を含むフェナルキ
ル基」の表現はフェニル部分が置換できるベンジン、フ
ェネチルと、フェニルプロピル基を意味する。置換され
ると、フェナルキル基のフェニル部分は１乃至３のアル
キル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−とジアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル
およびシアン基を独立して含む。
適当な「ヘテロアリール」の例はピリジニル、チエニ
ルもしくはイミダゾリルである。
本明細書中の「ハロ」の表現は通常の意味でF,Cl,Br
とＩを含むことを意味する。
本明細書で一般に用いられている用語「薬学的基準に
適合する無毒性の酸添加塩」は無毒性無機酸または無毒
性有機酸で形成された式１の化合物の無毒性添加塩を含
んでいる。たとえば、前記塩には無機酸、たとえば塩化
水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、蟻
酸及びその他同種のものから誘導されたものが含有さ
れ、そして有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、琥珀
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グリコ
ール酸、乳酸、ステアリン酸、リンゴ酸、パモイン酸
（pamoic）、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香
酸、グルタミン酸、サルチル酸、スルファニル酸、メタ
ンスルホン酸及びその他同種のものの塩が含まれてい
る。
痛みを取り除くためかつ哺乳動物を鎮静化するための
本発明の方法は上述の化合物を哺乳動物の皮膚に塗布す
ることから成り、詳述すれば、式１のモルヒネプロドラ
ッグを鎮痛に有効な量で無傷の皮膚を通し、該プロドラ
ッグの投与を前記量で無痛を誘発するに少なくとも十分
な時間だけ継続させることにより無痛を誘発しかつ継続
させることにある。前記化合物にはどのような種類の吸
収促進剤、たとえば脂肪酸、脂肪酸エステルおよび脂肪
アルコールだけでなく局部製剤又は皮膚製剤に一般に用
いられているどのような種類の医薬添加剤をも含有させ
ることができ、更に供給システムたとえば経皮貼布に上
記化合物を結合させることもできる。
本発明の目的は急性及び／又は慢性の痛みを治療及び
抑制させるためのモルヒネのプロドラッグ誘導体の経皮
供給用の局所化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は式１のモルヒネプロドラッグを経
皮に投与することにより長時間にわたって痛みを抑制さ
せることができるモルヒネのプロドラッグ誘導体の経皮
供給用の局所化合物を提供することにある。
本発明によれば、哺乳動物の皮膚組織を通る化合物の
透過係数と溶解は直接経皮塗布に実効性のある十分な量
に設定され、長時間に亘って痛みの抑制と鎮静作用のか
わらない持続性投与量を生じさせる。本発明のモルヒネ
プロドラッグ誘導体は活性親薬剤よりも高い親油性と２
相溶解度を示す誘導体であり、従って人間または人間以
外の動物の皮膚を良好に透過でき、さらに皮膚を通過中
または通過後に活性モルヒネに変わることができる。こ
れらの特性はモルヒネの経皮供給に有用な誘導体を形成
することができる。
〔発明を実施するための最良の形態〕
一般式１により示された化合物の中で、好ましい化合
物はR1とR2が同一のものであって次の群の１つである。
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキ
サノイル、イソブチリル、メトキシアセチル、エトキシ
アセチル、ベンゾイル、ニコチノイル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチ
ロキシカルボニル、イシダゾリルカルボニル。
その他の好ましい化合物はR1が水素、R2が上記に列挙
した群の中の１つであるか、あるいはR2が水素、R1がこ
れらの群の１つである。
式１の化合物はC3またはC6いずれかで、あるいは双方
ヒドロキシル基で形成されたモルヒネのエステル（カル
ボン酸または炭酸塩エステル）である。3,6−ジアセチ
ルエステル（ヘロイン）と3,6−ジニコチノイルエステ
ル（ニコモルヒネ）を含有するモルヒネのいくつかのエ
ステルは周知である。モルヒネの種々のエステルの合成
または薬理活性についての情報は従って次の参考文献に
見出される。ベケット及びライト（1875年発行）、ヘッ
セ（1884年発行）、メルク（1899年発行）、エムデ（19
30年発行）、マニック及びシーワート（1839年発行）、
ウエルシュ（1954年発行）、ザーム及びポングラッツ
（1959年発行）、ポングラッツ及びザーム（1957年及び
1964年発行）、ヴォルデング（1968年発行）、セルメチ
（1968年発行）、ボロウィツとディアキウ（1975年発
行）、メイとジャコブセン（1977年発行）、アンドリュ
ウ（1984年発行）、オーウェン（1984年発行）、スイ
（1986年発行）、ブロエカムプ（1988年発行）、ホワイ
トハウス（1990年発行）の論文。別項参考文献一覧表参
照。
しかし、これらの参考文献もしくは調査報告書はモル
ヒネの経皮供給に適したプロドラッグ形態としてのエス
テルまたはモルヒネ誘導体の有用性、このような有用性
を示し得る化合物の特性を開示又は示唆していない。
以下で説明するが、式１の化合物はモルヒネそれ自体
と著しく相違してモルヒネの経皮供給を鎮痛有効量又は
有効限度で達成するのに極めて有用である。
式１の化合物の調製 式１の化合物は多数のモルヒネエステルに対する文献
（上述引例の参考文献参照）に既に記述されている各種
の方法により調製できる。従って、モルヒネを過剰量の
酸無水物と反応させ、その後、オウエンほかが述べた方
法に従って3,6−ジプロピオニルモルヒネ、3,6−ジイソ
ブチリルモルヒネと、3,6−ジヘキサノイルモルヒネを
調製した。
６−プロピオニルモルヒネをスイほかが記述した通り
に調製し、また３−プロピオニル、３−イソブチリル、
と３−ヘキサノイルエステルをウエルシが記述した通り
に調製した。
本発明のモルヒネエステルの調製の詳細な説明を実施
例１乃至５について説明する。
実施例１ 3,6−ジプロピオニルモルヒネ （式1,R1＝R2＝C2H5CO） モルヒネ（2.0g）と無水プロピオン酸（5.0ml）の混
合物を90℃の温度で４時間撹拌した。室温に冷却の上、
水（40ml）を添加した。１時間後、その溶液はエーテル
（50ml）と10％水酸化カリウム溶液（40ml）との間に分
配された。エーテル相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して真空で蒸発させた。得られた残留
液をエタノール水から結晶させて2.7gの本化合物を生じ
させた。融点106−107℃。
実施例２ ３−プロピオニルモルヒネ （式1,R1＝C2H5CO,R2＝水素） 水（200ml）中で重炭酸ナトリウム（20g,240mモル）
とモルヒネハイドロクロライド（3.75g,10mモル）の混
合物を撹拌しながら無水プロピオン酸（13.1ml,100mモ
ル）を添加した。完全に添加した後、混合物を90分間撹
拌し、クロロホルム（２×100ml）で抽出した。混合抽
出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ
て、無色の油として本化合物を収量95％で生じさせた。
前記化合物は石油エーテルから−18℃の温度で結晶化し
た。融点85−86℃（分析：計算値/W C20H23NO4:C,70.3
6;H,6.79;N,4.10.実際値:C,70.35;H,6.89;N,4.19）。メ
タノール性HCl溶液をエーテル中の前記塩基の溶液に加
えて前記化合物の塩酸塩を調製した。融点157−158℃
（モノ水和物）。
実施例３ 3,6−ジイソブチリルモルヒネ （式1,R1＝R2＝（CH3）2CH2CO） 無水プロピオン酸の代わりにイソ無水酪酸を用いて、
事実上実施例１に説明した通りに本化合物を調製した。
その化合物をエーテル石油エーテルから再結晶させた。
融点96−97℃。
実施例４ 3,6−ジヘキサノイルモルヒネ （式1,R1＝R2＝CH3（CH2）4CO） 無水プロピオン酸の代わりに無水ヘキサン酸を用い
て、事実上実施例１に説明した通りに、本化合物を調製
した。化合物は無色の油であった。
実施例５ ３−ヘキサノイルモルヒネ （式1,R＝CH3（CH2）4CO,R2＝水素） 無水プロピオン酸の代りに等量の無水ヘキサン酸を用
いて、事実上実施例２に説明した通りに本化合物を調製
した。化合物は無色の油であった。
モルヒネエステルの溶解度と親油性 実施例１乃至５に示した化合物のPH7における水中で
の溶解度と、イソプロピルミリステートの溶解度と、オ
クタノールとPH7.4の水性緩衝剤（Ｐ）との間の分配係
数を表１に示す。これらの測定に用いられた実験法を下
記に示す。
モルヒネならびにモルヒネエステルの溶解度を、PH7.
0のリン酸緩衝液とイソプロピルミリステート（1pn）に
入れて21℃の温度で余分量の化合物を5mlの溶剤中に入
れることにより３通りに測定した。その混合物を超音波
浴槽に10分間配置させその後、機械スピンドルで24時間
回転させそして濾過した、１時間の回転後に、前記ホス
ファート緩衝液混合物のPHを7.0に調整した。濾液の分
割量を水もしくはアセトニトリルで稀釈して、HPLCで分
析した。
モルヒネと種々のエステルの明確な分配係数（Ｐ）を
21℃の温度でオクタノールー0.02Mホスファート緩衝液
（PH7.4）システムで測定した。液相における分割前後
の化合物の濃度をHPLC分析により測定し、そして分配係
数を測定した。
表１に示したデータから、モルヒネエステルがオクタ
ノール水性緩衝液の分配係数の点で親薬剤よりも非常に
親油性であることがわかった。さらに、モルヒネに関し
水溶性と脂溶性の双方の増大を示すモルヒネエステルが
得られることも明白である。この高い２相溶解性が皮膚
浸透には非常に良好である。
皮膚浸透研究 本発明のプロドラッグによるモルヒネの経皮供給を達
成するため実現可能性が人間の皮膚試料を用いて生体外
での拡散実験により評価された。２人のドナーから解剖
で得た全腹部人皮を用いた。前記皮膚を−18℃の温度で
貯蔵し、使用前室温で徐々に解凍させた。全皮下脂肪を
除去して皮膚を細片に切断した。切除皮膚を開放フラン
ツ拡散セルに貼付けた。セルは0.70cm2利用できる拡散
面積を有している。前記皮膚の表皮側を受容体媒体（7.
5mlのPH7.2の0.5M等張リン酸緩衝液）に触れさせ、磁気
で撹拌し、そして37.5℃の一定温度で循環水の浴槽に保
持させた。
研究化合物を水性緩衝液（PH7.0）もしくはイソプロ
ピルミリステート（IPM）に溶液または懸濁液（200マイ
クロリットル）として塗布した。前記懸濁液を皮膚面に
塗布させる前に24時間撹拌させた。2mlの試料を受容体
相から除去し、適当な間隔をおいて新鮮な緩衝液と取替
えた。試料を以下に述べるHPLCによってそのモルヒネの
ジ及び／又はモノエステル含量を分析するまで、−20℃
の温度で貯蔵した。各化合物の透過研究を３通り乃至４
通り行った。モルヒネとそのエステルの定量測定のため
に逆相HPCL工程を使用した。不活性化したスペルコシル
コラムをアセトニトリル（15−70％容量／容量）とPH6.
5の0.01Mホスファート緩衝液の混合物から成る可動相で
溶離した。アセトニトリルの濃度を適当な化合物滞留時
間（３乃至10分）を与えるため各化合物に対し調整し
た。流量は1.0ml/分で、コラム流出量は215または280nm
で監視した。各事例において、モルヒネとモノエステル
（ジエステルの場合）からエステルが適切に分離された
ことが確かめられた。化合物の計量化は同一条件で標準
クラマトグラスされたものに関するピーク高さの測定か
ら行われた。
モルヒネの場合、測定可能な量の薬剤は最高200時間
続く拡散実験中に受容体相にはなんら検知できなかっ
た。かなりの量で塗布された媒介物からモルヒネが人間
の皮膚に浸透できないことはロイ及びクリン（1989）が
得た結果でわかっている。彼等はPH7.4の緩衝液中の薬
剤の飽和溶液から人間の皮膚を通るモルヒネの透過用の
定常状態溶融が0.006μg/cm2/時間であることを報告し
ている。
反対に、前記３−ヘキサノイル、3,6−ジヘキサノイ
ルと、他の3,6−ジプロピノイルのモルヒネエステルが
人間の皮膚に容易に浸透する。これらの誘導体のいくつ
かで得られた結果を図１に示す。図１において、拡散セ
ルの表面積により分割した受容体相で測定したモルヒネ
もしくはエステルの累積量（mgのモルヒネ塩基で）をサ
ンプリングの時間の対してグラフ化した。定常状態供給
の透過係数（Kp）は塗布した媒介物中の化合物の溶解度
もしくは濃度により定常状態の溶融を割ることにより得
られた。基準としてモルヒネを使用する種々のモルヒネ
エステルに対し得られた値を表２に示す。
前記3,6−ジプロプリオニルエステルを除くすべての
事例に対し、モルヒネのみが受容体相に見つかったが、
前記3,6−ジプロピノルエステルの事例では浸透量のほ
ぼ50％がモルヒネとして、受容体相に存在し、また50％
が対応する６−モノエステルとして存在した。拡散中に
エステルの著しい皮膚酵素媒介加水分解を示すことは極
めて興味深いことである。
濃度620mg/mlでエタノール水（3:1容量／容量）に溶
解した３−プロプリオニルモルヒネを用いた実験で、10
2±8.0μg/cm2/時間の溶融が明らかになった。
人間の皮膚浸透実験から得られた結果はプロドラッグ
によるモルヒネの皮膚浸透が極めて高い程度の改良が可
能であることを示す。従って、３−ヘキサノイルエステ
ルは水性緩衝液媒介物から供給される時、モルヒネ自体
に関する2,000の高溶融よりも高い溶融を与え、そして
イソプロピルミリステートを媒介物として用いるとさら
に漸増させることができた。経皮供給用の期待された実
施例と結合させた媒介物中のエステルの増大した溶融性
（表１）は25cm2であり、25マイクログラム／時間/cm2
の溶融が使用される場合（表２参照）、１時間当たり0.
625mgのモルヒネ又は24時間に亘って15mgのモルヒネを
供給することが可能となる。この量は24時間中に通常非
経口的に投与（10mg）された量よりも多くなる。
〔産業上の利用可能性〕
本発明による経皮鎮痛性化合物の実際の投与又は用法
はどのような従来形式でも行うことができ、当該技術上
一般に周知の方法から行うことができる。たとえば、活
性麻酔性鎮痛化合物（すなわち、式１のモルヒネプロド
ラッグ）はたとえば、技術上周知の液剤、軟膏、ローシ
ョン剤、ペースト剤、ゼリー剤、クリーム剤、噴霧剤、
またはエアゾール剤のような医薬的投与形態に結合させ
て使用できる。このように、医薬的投与形態と結合する
麻酔性鎮痛プロドラッグは局所化合物として直接使用す
ることができ、又たとえば、技術上周知の貼布、ガー
ゼ、圧接布等の補助薬物供給用具と結合して使用でき
る。その投与形態はたとえば脂肪酸、脂肪酸エステルや
脂肪アルコールのような吸収促進剤、又はその他皮膚透
過性を増大させるために周知の無毒性化合物を含有する
ことができる。特に経皮鎮痛性化合物は貼布の形態で投
与でき、その場合、活性モルヒネプロドラッグ剤が高分
子量調節膜と組合せた高分子マトリックス内にまたは保
存システム内に存在させることができる。
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des Morphines als Analgeticum. arzneim.−Forsch.,9（1959）511−513） 〔図面の簡単な説明〕 〔図１〕 人間の皮膚を通るモルヒネエステルの透過度を示し、
受容体相にあらわれるモルヒネの量をPH7.0（Ｏ）の0.0
5Mホスファート緩衝液とイソプロピルミリスタート中の
3,6−ジプロピオニルモルヒネ（Ａ）の懸濁液もしくは
溶液から、時間の関数としてグラフ化し、3,6−ジプロ
ピオニルモルヒネを懸濁液の形にして緩衝剤とIPMの両
方に添加した。
〔図２〕 人間の皮膚を通るモルヒネエルテルの透過度を示し、
受容体相にあらわれるモルヒネの量をPH7.0（Ｏ）の0.0
5Mホスファート緩衝液とイソプロピルミリスタート中の
3.6−ジヘキサノイルモルヒネ（Ｂ）の懸濁液又は溶液
から時間の関数としてグラフ化し、3.6−ジゲキサノイ
ルモルヒネを緩衝液及びIMMに溶液（200mg/ml）として
添加した。
フロントページの続き (72)発明者 フレートン アン デンマーク国，デーケー2720 バンロー セ，グロンバッケン ５ (72)発明者 ニクラソン マーチン スウェーデン国，エス−151 39 ソデ ルターレ，ブラニングストランドスバー ゲン 72 (56)参考文献 特開 平２−56429（ＪＰ，Ａ) ＣＡＮ． Ｊ． ＰＨＹＳＩＯＬ． ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．， 1984，Ｖｏ ｌ．62， Ｎｏ．４， ｐ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/485

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記のいずれか１つの化合物の有効量から
    成り、 １）3,6−ジプロピオニルモルヒネ ２）3,6−ジヘキサノイルモルヒネ ３）３−ヘキサノイルモルヒネ ４）３−プロピリオニルモルヒネ ５）３−アセチルモルヒネ ６）３−ジイソブチリルモルヒネ ７）３−バレリルモルヒネ ８）３−ブトキシモルヒネ 水溶液、懸濁液、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、
    ペースト、ゼリー、噴霧及びエアゾールを付与する局所
    医薬用担体に結合させ、更に／又は医療用具と一体にし
    た痛みを取り除くため又は哺乳動物を鎮静化させるモル
    ヒネのプロドラッグ誘導体の経皮供給用の局所組成物。
  2. 【請求項２】皮膚浸透強化剤として作用する無毒性添加
    剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の局部組成
    物。
  3. 【請求項３】請求項１に記載した化合物を含有する保存
    型貼布システムから成る痛みを取り除くため又は哺乳動
    物を鎮静化させるための局所投薬製剤。
  4. 【請求項４】請求項１に記載した化合物をイオン浸透療
    法のような浸透強化供給手段及び方法と結合させた痛み
    を取り除くため又は哺乳動物を鎮静化させるための局所
    投薬製剤。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の組成物を貼布、ガーゼま
    たは圧接布のような薬物供給手段と結合させたことを特
    徴とする痛みを取り除くため又は哺乳動物を鎮静化させ
    るための局所投薬製剤。
  6. 【請求項６】痛みを取り除くため又は哺乳動物を鎮静さ
    せるための経皮供給用の局所薬剤を製造するために請求
    項１に記載した化合物のエステルを使用する局所組成物
    の使用方法。
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