PT99513B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo profarmacos de morfina para administracao topica por via transdermica - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo profarmacos de morfina para administracao topica por via transdermica Download PDFInfo
- Publication number
- PT99513B PT99513B PT99513A PT9951391A PT99513B PT 99513 B PT99513 B PT 99513B PT 99513 A PT99513 A PT 99513A PT 9951391 A PT9951391 A PT 9951391A PT 99513 B PT99513 B PT 99513B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- morphine
- skin
- process according
- hydrogen
- administration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
HISTORIAL DA INVENÇÃO
ÇãS22_.T222Í22-^â_.í2Y22£ã2
A presente invenção refere-se a profarmacos derivados de mor fina para administração transdérmica de morfina para a cir-
culação sistémica dum mamífero.
Para os objectivos desta Memória Descritiva» o termo ”profarmaco1* denomina um derivado de morfina que quando aaminis trado topicamente a animais de sangue quente, por exemplo, seres humanos e é convertido no farmaco provado, isto é,mor fina.
As forma de profármaeo de morfina desta invenção são certos derivados de morfina que possuem elevadas lipofilicidade e soiuoilidade bifásica desejáveis de comparação com o compos to parente, morfina, e que são quebradas por meio de enaimus e transformadas, assim, em morfina.
Descrição de Técnicas Anteriores í normalmence conhecida e aceite a prática de administração ae morfina no controlo da dor crónica. A morfina uesenpanhc~...um papel proeminente no controlo da dor associada a doenças crónicas, especialmente a dor crónica associada ao cancro, e a dor a^uda, especialmente a dor aguda experimentaua aíQ período post-operatório. No entanto, tais técnicas anteriores que usam morfina são objecto de graves pro blemas. Em adição aos problemas oóvios associados ao abuso e habituação potencial, a administração parentérica e .
oral da morfina envolve ferquentemente várias actividades na farmácodinâmica do fármaco durante o intervalo de dosagem. Além disso, a morfina possui uma curta duração de acção e é absorvida de forma nao eficiente e variavel por via oral devido à primeira fase de metabolismo no intestino. e fígado. Durante os últimos anos tem sido pres tada mais atenção ao desenvolvimento de sistemas para aaministração por via transaórmiea como meio de eliminar muitos aos problemas associados com a administração por via oral oupaDeatéhc&CSloanS^W. Drug-Teliveiy Aev. (1989), b‘74
- 101 ).
Um pré-requisito para o desenvolvimento de sistemas para administração por via transdérmica de morfina e outros opió ides é,no entanto , que os fãrmacos sejam capares de penetrar na pele a uma taxa suficientemente elevada e que não sejam metabolizados durante a absorção parcutânea. A morfina, que se mantém como sendo o fármaco analgésico de escolha para o tratamento de dores graves, exibe infelizmente, uma permértbilidade à pele muito limitada que a torna i.nade quada para .. administração . transdérmica. Por exemplo, o fluxo estável de morfina através da pele humana in vitro foi registado como sendo apenas igual a 6 ng/cm /h quando aplicado sob a forma de uma solução saturada (pH 7,4)· ( Roy, S,L·., e Elynn, G.L., Transdérmal delivery of narcoticanalgésics: comparative permeabilities of narcotic analgésics through human cadaver skin. Pharm. Res. 6 (1989 ) 82^i - 852), Estas fracas propriedades apresentadas pela morfina em termos de penetração na pele conduzem à conclusão de quea morfina é -cotalmente inadequada para administração ρα· via transdérmica. A capacidade muito baixa que a morfina re vela em termos de permeação para dentro e através da pele, pode ser explicada pela sua pobre lipofilicidade. logo, o valor do iog ? para a morfina é de apenas - G,lp quando o P representa o coeficiente de partição entre o octanol e o tampão aquoso.- de pH 7,4 (Roy e flynn 1989)· Descobriu-se &&ora surpreenuentemente que a administração transdérmica da morfina pode ser alcançada pelos profármacos proposto uc acoruo com a presente invenção.
SUHÍRIO M IUVEKgãO
A presente invenção desenvolve composiçoes tópicas compreendendo uma quantidade efectiva para administração transdérmn ca de ura composto representado pela Formula 1 que se seguej
em Rj. e s^o iguais ou diferentes e são hidrogénio e um elemento escolhido de entre o grupo constituído pelos grupos químicos fisiologicamente hidrolisáveis que compreende alquilocarhonilo, alcenilcarhonilo, arilcarbonilo, heteroarilcaraonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, e heteroarilaxicarbonilo em que o alquilo consiste em cadeiasli neares, cadeias ramificadas e grupos alquilo cíiieos substi tuidos ou não, possuindo entre 1 a 20 átoraos de carbono,em que a formula alcenilo consiste em &rupos alcenilo cíclicos, cadeias lineares ou cadeias ramificadas, substituídos ou tão, possuindo entre 2 a 20 átomos de carbono, em que o grupo a rilo /consiste em grupos fenilo ou fenilalquilo,. substituídos ou nao,em que o Orupo alquilo compreenue entre 1 a 3 á tomos de carbono e o grupo fenilo é substituído ou não,subs tituído,e o grupo heteroarilo é -heterocíclico ramifica do na posição 5-ou-6 aromático corapreenaendo um ou dois heteroátomos escolhido entre o grupo constituído por azoto,é xigénio,e enxofreje seus sais de adição de ácidos farmaceu ticamenté aceitáveis não toxicos,com a condição de que se S, hidrógeneo então R2 / hidró^eneo, e se R2 = a hidrogénio ntão RI hidrogéneo.
ti associação com uma substância veicular farmacêutica fcópjL para soluções, suspençoes, porradas,loções, cremes, ô)eÍ3, pastas geleias, sprays, e aerossóis e/ou, conjuntaaente, com
'..tiíi U.ÍLõjJOiSX 6ÍVO iiÍ€3CtlCO»
A invenção apreaenta, tambera uma composição eomp^eendenao aditivo não tóxico que actua como agente auxiliar ae pere rv újlctÇ Ci.o Zxot peia*
Jm outro objectivo da presente invenção á a preparação ae , .uOx’aaS tópicas de aosagem que consistem num tipo ae matriz ju reservatório tipo sistema de conuute. -Gomproendenao um jomjjosto coíjdo aefenido pela formula 1 ou este composto eia oomoinação com o dispositivo 7, processo auxiliar de penetração tal como por iontoforense compreendendo entre cerca ue 2c> a 10ã,. em peso do referido composto de formula 1. 0 sistema reservatório tipo conduta e a iontoforese o - O ciili 00 s ciste.-aa bem conhecidos para a administração transdérmica.
ά composição de acordo com a invenção pode também ser eombi nada coa ue dispositivo de administração de um fármaco adicional tal como por meio de condutas, gases, ou comprensas.
x invenção abrange ainda o uso de ésteres de acordo coa a&ç aula 1 na produção de um fármaco tópico para adaini *Í5 ÓX” O parentèrica coa. o objectivo de aliviar a dor ou tr^nçrilizr um iWiíxero e o uso destes ésteres para administração úrans nórdica.
É também reivindicado ua processo para administração trans Xzmiea de morfina, ..Aue compreende a aplicação de uma quanti dacte efetiva do composto de acordo com a Fórmula 1 à pele de ummamífero. Exemplo de grupos alquilo de cadeia linear adquados de For,aula 1 compreendem metilo, etilo, propilo, buti lo, hexilo, octilo, dodecilo, palmitilo e os grupos semelhan tes.
Exemplo de grupos alquilo de cadeia ramificada incluiera isopropilo, sec-butilo, t-butilo, 2-metilbotilo, 2-pentilo, 3pentilo, e os grupos semelhantes»
Exemplo de grupos alquilo cíclicos adequados compreendem siclopropilo, siclobutilo, siclopentilo, e grupos siclohexilo.
Os exemplos de grupos alcenilo adequados” compreendem vinil ( etinilo ). 1-propenilo, e - butenilo, pentenilo, hexenilo, n-decenil e e-penetenilo e semelhantes*
Os grupos podem ser substituídos normalmente com um ou dois substituintes, em que os substituintes, são escolhidos inaependentemente entre o grupo constituído por halogeneo, hidró xi, alcoxi, amino, mono - e di - alquilamino, nitro, carboxi lo, alcoxicarbonilo e grupos ciano.
Feia expressão ’ grupos fenalquilo em que o grupo alquilo coei preende um a tres átomos de carbono entende-se benzilo, femetilo e grupos fenilpropilo em que o grupo fenilo pode ser substituído. Quando subsiituído, o grupo fenilo do grupo fenilalquilo pode compreender independentemente entre um a trési radicais alquilo, hidroxi, alcoxi, halogeneo, amino, mono - e ai - alquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo e gm pos ciano.
Exemplos de ” heteroarilo adequados são piridinilo, tienilo
Tal como aqui ó referido, a expressão halogéneo encontra-se com o seu sentido convencional para compreender F, Cl, Br e
I.
ou imidazolilo.
temo ” sais de adição de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis tal como aqui é usado, normalmente incluí os saís de aaição não tóxicos dos compostos de Formula 1, ob tinos a partirda ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, os sais incluem os obtidos a partir aos ácidos inorgânicos tais como:ácido clorídrico, bromidrico, sulfuricosulfamico,nítrico,fosforil-o e semelhantes;e os Sciis com á eidos orgânicos tais como ácido acético, propionico, succini, co, fumárico, maleico, tartárico, cítrico, glicolico, láticc, esteárico, málico, paaoíco, ascórbico,fenilacético,benzoieo, glotanico, salicilico, sulfanilico, metanosulfonico, e semelhantes .
processo da invenção para alivio da dor e para tranquili sar mamíferos, compreende a aplicação das composições anteriores a pele de mamiferos e desenvolve a indução e manutenção de analgesia para administração através de uma area ae entrada na pele ae um pro-fármaco de morfina ae Formula 1 a uma taxa analgésicamente efectiva e continuando a administração do referido pro-fármaco à taxa referida aurante um período de tempo extendido, pelo menos, suficiente para induzir a analgesia. As referidas composições podem compreender qualquer tipo de agentes auxiliares de absorção tais como ácido gordos, ésteres de ácidos feoraos e álcoois gordos, bem como um qualquer tipo de aditivo farmacêutico ha bituatmeçLte usado para preparações e/ou sistemas de adminis tração dérmicos ou tópicos, tais como condutas transdérmicas Um objectivo da presente invenção é o de desenvolver um pro cesso aprefeiçoado para o tratamento e controlo da dor aguda e/ou crónica.
Um outro djjectivo da presente invenção e o de permitir que a dor seja controlada durante um determinado período de tem po mediante a administração por via transdérmica dum pro-fármaco de morfina de formula 1.
Se acordo cora a presente invenção, os coeficientes e fluxos de premeabilidade dos compostos e composições através dos tecidos da pele de mamíferos são determinados como sendo su*· ficientes em magnitude no sentido de serem práticos para a0 plicações transdérmicas directas, produzindo taxas de dosagem determinadas em função do tempo capazes j de supressão de dor e efeito tranquilizante durante períodos ae tempo prolongados.
Os profármacos derivadgs de morfina da presente invenção são certos derivados que apresentam uma lipofilicidade e uma solubilidade de bifase superiores às do fármaco activo do qual derivam e, consequentemente, são capazes de penetrar mais facilmente na pele de um ser humano ou animal não humano e são capazes de se converter em morfina activa durante ou após o transporte através da pele. Estas características tornam os derivados úteis para a administração transdérmica de morfina.
ás figuras 1 e 2, mostram a premeabilidade de alguns ésteres de morfina através da pele humana. A quantidade de morfina que aparece na fase receptora é registada em função do tempo para suspenções ou soluções de 3,6 - dispropionilo moríi-
na (A), (Figura 1) e dihexanoilo morfina (3), (Figura 2) num tampão de fosfato 0, 05 K -de pS 7,0 (0) e miristato de isopropílo (.).
5,6 dipropionilo morfina foi aplicado sob a forma de suspens5.es tanto em tampão como em IBM e o 3,6 âihexanoilo morfina foi aplicado num tampão e como uma solução em IBM (200 mg/ml).
DFSCaigÃO DETALHADA DA ISVBNQSO
3atre os compostos representados pela Fórmula Geral I, os com postos são aqueles em que R^ e R^ s^° iguais ou diferentes e são um dos grupos que se seguem:
acetilo propionilo butirilo valerilo hexanoilo isobutirilo metoxiacetilo et°xiacetilo bensoilo nicotinoilo metoxicarbonilo etoxicarbonilo propoxicarbonilo butoxicarboailo hexiloxicarooailo octiloxicarboailo imidazolilcarbonilo
Outros compostos preferidos são aqueles em que Rq é hidrogénio e Rg é um dos grupos acima mencionados, ou R<, é hid.rogéneo e é um desses grupos.
Os compostos de fórmula I são esteres ( ácido carboxílico ou ésteres carbonato ) de morfina formados em ou Cg, ou eia ambos os grupos hidroxilo. Vários esteres de morfina sao muito conhecidos incluindo o éster 3,6 - diacetilo de morfina (heroína) e o éster 3,6 - dinicotinoilo ( nico»morfina )« Informação sobre a preparação ou actividade farmacológica de vãrios ésteres de morfina podem então ser encontradas nas seguintes referências: Beckett e Fright (1375), Hesse (1384’ kerch (1389), Emde (1930), Hannich e Sewert (1939), Pelsh (1954), 2irm e Pongratz (1959 )> Pongratz e Lirm (1957, 1964' Voldeng et al. (1968), Borowits e Diakiw (1975), May e Jaco Oaen (1977), Andrew et al. (1934), Owen et al., (1934) , Sy et al. (1986), Broexkarap et.al (1988), e V/hitehous et al. (19$P ). Ver listagem, de ^referências na Pag. 12» ho entanto, estas referências ou outras informações na literatura não desvendam ou indicam qualquer utilidade dos ésteres ou de outros derivados de morfina como formas de paó farmacos adequados para a administração transdérmica de mor fina, nem quaisquer propriedades dos compostos que possam ixidicar qualquer utilidade.
Sal como abaixo será descrito foi agora surpreendentemente descoberto que os composto de Formula I - conxr^riamente a própria morfina - são altamente uteis para se conseguir a administração transdérmica de morfina a uma taxa e dimensão analgéoicaiaente efectiva.
PREPARAÇÃO jjOS COMPOSTOS, DE FÓRMULA I us composvos ae lórmuia I podem ser preparados através de vá rios processos tal como já foi descrito na literatura para numerosos jésteres de morfina (Ver as referências acima men-
cionadas). Gonsequentemente, preparares os esteres 3,6- dipropionilo, 3,6 - di-isobutirilo e 3,6 - dihexanoilo de mor fina fazendo reagir morfina com um excesso do ácido anidrido correspondente, seguinuo o processo descrito por Ouen et al.. 0 6-propionilo, de- morfina foi preparado como descri to por Sy et al. e o 3-propionilo, o 3~isobutirilo e o 3-he, xanoilo foram preperaaos como descrito, por Welsh.
As descrições detalhadas dos processos ae preparação de alguns esteoes de morfina são dadas nos Exemplo 1 a 5»
Exemplo 1
3,6 - dipropionilo de morfina ( Formula I, R^aRgeCpHcjGQ )
Uma mistura ae morfina (2,0 g) e anidrido propionico (3,0ml) foi agitada a 90°C durante 4 horas. Adicionou-se agua à tem peratura ambiente (40 ml) após arrefecimento. 1 hora depois a solução foi repartida entre eter (30ml) e uma solução de hidróxido ae sóaio a 10% (40ml). A fase éter foi separada, lavada com ãgua seca sobre sulfato de sódio anidrQ e evaporada a vácuo. 0 resíduo obtido foi cristalizado a partir de etanol - água para se obter 2,7 g do composto título, p.f. 106°C - 107°G.
Exemplo 2
- propionilo morfina (Formula I, R^ » 0£Η^00, Rg35^)
Anidrido propiónico (13,3 ml, 100 mmol) foi adicionado sob agitação a uma mistura de bicarbonato de sódio ( 20 g, 240 mmol) e de cloreto de morfina (3,73 g, 10 mmol ) em á gua (200 ml). Após completada a adição a mistura foi agitada durante 90 minutos e extraída com clorofórmio ( 2 lOOml) Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados sobre vácuo para se obter o composto título a forma de um óleo incolor com um rendimento de 9%. 0 composto foi cristalizado a partir de eter de petróleo a - 18^ G, p.i .=8^-86¾ al, ,n*al. em peso C20H25NQ4 : C.7G, 35i H. 6, ,89; H. 4» 10· Encontrou-se C-70, 35 í H - 6,89>N-4» 19). 0 ujal do ácido clorídrico do composto foi preparado por adição de uma solução de HC1 metanólica a uma solução ua base em éter, p.f. - 157°C - 158°C (monohidrato).
isobutirilo de morfina ( fórmula I, 3
CO ) foi essencialmente preparado como descrito no Smxemplo 3
3,b - di (oh3)2 gh2 0 composto xemplo 1, usando anidrido isobutirilo em vez de anidrido propiónico. 0 composto foi recristalizado a partir de eter de petróleo p.f. - 96°G - 97°G.
Exemplo 4
3,b - dihexanoilo de morfina ( fórmula 1, H1=sR2aGfí^ (CH2)^ CO) composto foi preparado essencialmente como cfescrito no exemplo 1, usando aniarido hexanoico em vez de anidrido pro piónico. 0 composto era um óleo incolor.
Exemplo 3
- hexanoilo morfina (fórmula I, R^sGH^ (^2^4 θθ* ^2“ composto foi preparado essencialmente como descrito no e?
I
xomplo· 2 , usando a quantidade equivalente de anidrido hexa noico em vez de anidrido propiónico, 0 composto apresento-se sob a forma de um oleo inutor.
Solubilidaae e Lipofi-i jcidade dos. Ésteres de morfina
A solubilidade dos compostos, referidos nos Exemplos 1 a 5, em água a pH 7 e em isopropilo miristado e os seus coefí ci entes de partição entre octanol e o tampão aquoso pH 7,4(?) são apresentados na tabela 1. Os processos experimentais usados para estas determinações são os abaixo descritos.
•fabela 1 - Solubilidade e coeficientes de Partição (i3) da morfina e de vários profarmacos ésteres a 21° 0.
Composto log g morfina *0,06
3-propionil-morfina 0,66
3,ò-Dipropionilo-morfinal,66
3-hexanoil-morfina 2.04
M-a-iggjjJjriio 2<60
5,6-Dihexanoil -morfina > 4
Solubilidade | (mg/ml) |
Em água a pH 7, 0 | Em Ifil |
1.3 | 0. 023 |
21 | 79 |
3.6 | 41 |
2.6 | >150 |
0.6 | 30 |
0.02 | \ 200 |
a - entre octanol e tampão aquoso ρΉ 7,4. b - IMf; Isopropilo íairistato
As solubilidades da morfina e dos ésteres de morfina foram determinadas em triplicado numa solução tampão de fosfato de pH j,0 e em isopropilo miristato (IPfí) a 21 colocando quantidades excessivas dos compostos em 5 ml de solvente · As misturas foram colocadas num banho ultrasónico durante 10 minutos e então rodadas numa centrifugadora mecânica durante 24 horas e filtrada. Zipos rotação durante uma hora o píi das misturas do tampão fosfato foi ajustado para 7,0.Uma aiíquota dos filtrados foi diluída com água ou acetonitril e analisada por HPLC.
Os coeficientes de partição aparente (P) da morfina e dos vários ésteres foram determinados a 21°G num sistema tampão octanol - fosfato 0,02 K. Δ concentração aos‘compostos na fase aquosa antes e depois da partição foi determinaaa por análises por meios de análises ELPLO e determinaram-se os coeficientes de partição.
A partir dos dados apresentados n« Tabela 1 pode ver-se fa cilmente que os esteres de morfina são mais lipojiiicos do que o fármaco. a partir do qual são obtidos em terruos de coeficiente de partição em tampão octanol-aquoso. á também verificado que os ésteres de morfina apresentam uma solubilidade aumentada tanto em ãgua como em lípidos relactivamente a que se pode obter com a morfina. Esta solubilidade oifási ca mais elevada pode ser mais favoravel· em termos de penetração da pele.
bstudos da permeação da pele
h. ezQ qui bilidade de se conseguir adminiâtrar morfina por via transdérmica por meio de profármacos da presente invenção foi avaliada através da experiencias de difusão in vitro usando para tal amostras de pele humana foi usado um conjunto de pele humana abdominal obtido por meio de autópsia de dois dadores, ã pele foi armazenada a -18°C e permitiu-se que descongelasse gradualmente à temperatura ambiente antes de ser usada. Toda a gordura sub-cuta nea foi removida e a pele foi cortada era pedaços. A pele ex cisada foi montada era células de difusão Fr&nz abertas. Posi suíam uma área de difusão disponível de 0, 70 cm .
lado uérraico da pele foi exposto ao meio receptor (7,b ral uo tampão fosfato isotónico 0,0bm de pH 7^2) que foi magneticamente agitado e mantido a uma temperatura constante de 27°C com um banho de água circulante.
Os compostos estudados foram aplicados como soluções ou sus, pensões (200 microlitro) num tampão aquoso (ph 7,01) ou em isopropilo miristato (iPrá).
2ís suspensões foram agitadas durante 24 horas antes da aplicação à superfície da pele» Foram removidas amostras de 2ml da fase receptora e recolocadas num tampão fresco a interva los apropriados. As amostras foram armazenadas a -20°c áté serem analisadas pelo seu teor em morfina e em di - e/ou mq noéauerea por tal como acima ae descreveu. Os estudos ae permeâDilidade de cada composto foram feitos em « tri -» / ouj quadruplicado.
As técnicad de HPLC era fase invertida foram usadas para determinação quantitativa da ao^-ina e dos seus ésteres. Numa coluna de Supelcosil desactivada foi eluída com uma fase móvel que consistia numa mistura de acetonitrilo (lb a 70, ú v/v) e uma solução, tampai fosfato 0;0l» K de ρΗ t>,5» A concentração cio acetonitrilo foi ajustada para cada composto para originar um tempo de retenção de composto adequado (5 a 10 minutos ). A taxa de fluxo foi de 1,0 ml/mn e o efluente da coluna foi .uonitorizado a 215 oa 280 nm. Assegurou-se que em cada^caso de separação adequada do éster a partir de morfina e monoésteres ( no. caso dos diésteres foi alcan · çada, A quantificação dos compostos foi realizada a partir de medições das alturas doa picos em relaçao aos cromatogra fados padrões sob as mesmas coxidições.
no caso da morfina, não se pode detectar quantidades mensuráveis na fase receptora durante as experiências de difusão que duraram até 200 horas. A ineficiência da morfina em pena crar a pele humana a partir de substancias veiculares aplicadas em quantidades significativas esta de acordo com os resultados obtidos por Hoy e Flinn (1939). Sstes autores re oistam um fluxo em ascado estável de 0,006 ug/cm^/h para a preamibilidade da morfina através da pele humana a partir de uma solução saturada do fármaco num tampão pH 7,4··
Contráriamente, os ésteres de morfina 5-hexanoilo, 5,6-dih£ xanoilo e 5,6-bipDpionilo penetraram prontamente na pela hu mana. Os resultados obtidos com alguns destes derivados são apresentados na Figura 1 em que as quantidades cumulativas ( em mg de base morfina), da morfina ou éster medidas na fa se receptora divididas pela área de superfície da célula di fusora são avaliadas em função do tempo de amostragem, os fu xos estabilizados foram obtidos a partir dos declives das pa* ções lineares ©esses gráficos. Os coeficientes de permeabili dade (Kp) para a administração estabilizada foram <. obtidos dividindo cb fluxos estabilizados pelas solubilidades ou con centrações dos compostos na subtãncia veicular aplicada. Os valores obtidos para os vários ésteres de morfina, usando a morfina como referencia, sao apresentados na Tabela 2
TABELA 2 - fluxos e coeficientes de permeabilidade (Kp) pare.
fases estabelizadas de administração de morfina através da pele humana a partir de isopropilo miristato (IPM),e um tam pão aquoso de pH 7,0.
Composto Fluxo Qag/ IPM morfina /0,01 | cm2/h) tampão /0,01 | Kp(cm/h) IPA tampãc <4,5X1Q-4<5,6X1C |
3,6 dipropionilo - morfina3, 8,7-0,4 | 2,5*0,5 | 3,0X10’4 1,0X10-3 |
3,6-dihexanoilo- -morfina 11,7-1,2° | 1.7*0,2 | >1,6x10-4 0,14 |
3-hexanoilo- -morfina 35,6*12,0° | 25,3*4,2 | >2,4X10-4 l,3XÍ0“2 |
3-proprionilo-morfina 37,7«4,1
3-acetilo-morfina 11,4-1,8°
3-isobutirilo-morfina 27,0*3,3°
3-vlerilo- .
-morfina 16,5*2,7°
3-butoxi- .
-morfina 8,3-2,2° a - Aproximadamente 50% das quantidades que penetravam estavam presentes na fase receptora sob a forma de morfina e 50% sob a forma de 6-monoésteres. Os valores do fluxo dados sob a forma de equivalentes da morfina total.
d- a solução IPM aplicada nao era saturada, compreendia ocom posto a ums concentração ae 200mg/ml.
c - A solução IPM não estava saturada, compreendia o composto a uma concentração de 125mg/ml.
Para todos os casos excepto para o·· éster 3,6-di pro pi onilo, apenas a morfina foi encontrada na fase receptora, pelo que para o éster 3,6-dipropionilo aproximadamente 50^· das quanti.
dades qúe penetraram encontravam-se presentes na fase receptora como morfina e 50% como o 6-monoéster correspondente. $ de realçar a hidrólise mediada pelas enzimas da pele apreciav^ dos ésteres durante a difusão.
Uma experiencia com 3-propionilo-raorfina dissolvido am etanol água (3jl v/v) a uma concentração de 620 mg/ml revelououm flu xo de 102 Íó,0yUg/cm2/h.
Os resultados obtidos pelas experiências de permeabilidade da pele humana revelam que é possível aumentar para um nível aua to elevado a permeabilidade da pele para profármacos ae morfina. Consequentemente , o éster 3-isanoilo permitiu um fluxo cerca 2000 vezes mais elevado reiactivamente à morfina quando administrado a partir de uma substância veicular tampão aquoso, e um aumento progressivamente superior foi alcançado quan do o isopropilo miristado foi utilizado como uma substância veicular. A solubilidade aumentada dos ésteres nas substancias veiculares (Tabela l) combinada com o auinento concomitan te da solubilidade na pele e certamente a maior responsável , pelos fluxos mais elevados, pois a capacidade dos ésteres para partição dentro da pele é uma parte da força conduzida pela difusão.
Λ exequibilidade da obtenção de administração transdermica de morfina via profármacos desenvolvida pela presente invenção pode ser conseguida por comparação, das dosagens uni tárias de morfina normalmente usadas por via parentérica de
Λ ** acordo com as obtidas pela administração transdermica de acordo com a invenção. Se a área do lote, por exemplo, para administração transdermica £^r 25cm e se uai fluxom25u6/ /ii/cm* fôr usado (Ver tabela 2), é possivel administrar 0,6 25 mg de morfina/h ou 15mg durante 24 horas. Esta quantidade é superior à cu.e normalmente é administrada (lOmg) por via parentérica durante 24 horas.
Δ administração ou uso actual de composições analgésicas * transderraicas de acordo com a presente, invenção pode ser uma qualquer forma convencional e pode seguir urn qualquer dca processos normalmente conhecidos na tgcnica, por exemplo, composto analgésico narcótico ( isto é, profarmaco de morfina de Formula I ) pode ser . usado em associação com uma qia^ quer forma de dosagem farmacêutica tal como, por exemplo,mau não se 1 irai cando,ajqualquer solução, pomada, loção pasta,, gel, geleia, creme spcay,ou aerossol normalmente conhecidos na fé cnica. Gomo tal, a fa?raa prof-rraacoanalgesico narcotico em associação com a forma de dosagem farmacêutica pode ser usa da directamente como uma composição tópica ou usada era combinação cora um dispositivo de administração ãe um farmaco adicional, yor exemplo, mas não se limitando a, gases, compressas ou semelhantes, como normalmente é connecido na té-l cnica . As formas de dosagem podem compreender um qualquer!
tipo de agentes auxiliares de absorção tais como ácidos gor dos, ou ésteres ae ácidos gordos e álcoois gordos ou quaisque outros compostos não-tóxicos que se sabem aumentar a permeabilidade da pele, articularmente, as composições anaL gésicas transdérmicas podem ser administradas sob a forma de uma composição em que o agente prófarmaco de morfina activa se encontra presente numa matriz polimériea ou num sistema reservatório combinado com uma membrana polimériea de confero lo de taxa.
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES:la. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo profármacos de morfina, para administração tópica por via transdérmica, caracterizado pelo facto de se misturar um profármaco de morfina de fórmula geral I na qual e são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou um radical escolhido do grupo de radicais químicos fisiologicamente hidrolizáveis que compreende alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo ariloxicarbonilo e heteroariloxicarbonilo,' em que o radical alquilo é um grupo alquilo substituído ou insubstituído, de cadeia linear, ramificada ou cíclica, tendo 1 a 20 átomos de carbono; em que o radical alcenilo é um radical por alcenilo insubstituído ou substituído, de cadeia linear, ou ramificada ou cíclica, tendo 2 a 20 átomos de carbono; em que o agrupamento de arilo é escolhido de grupos fenilo e fenilalquilo substituído ou insubstituído, em que o radical alquilo contém 1 a 3 átomos de carbono e o radical fenilo é substituído ou insubstituído; e em que o radical heteroarilo é um anel heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal contendo um ou dois heteroátomos escolhidos do grupo formado por azoto, oxigénio e enxofre, com a j condição de que, se R^ = hidrogénio, então R2 é diferente de hidrogénio, e se R2 = hidrogénio, então R^ é diferente de hidrogénio, ou um dos seus sais de adição de ácido não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, com um .agente veicular farmacêutico para a administração por via tópica, que origina soluções, suspensões, unguentos, loções, cremes, géis, pastas, geleias, sprays e aerossóis, numa proporção em peso de preferência compreendida entre cerca de 2 por cento e 100 por cento de ingrediente(s) activo(s), e/ou a empregar em conjunto com um dispositivo médico,
- 2a\ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fórmula I, R^ e R2 significarem, cada um, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, hexanoílo, octanoílo, etoxiacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou benzoílo.
- 3a, Processo de acordo com a reivindicação '2, caracterizado pelo facto de R^ significar hidrogénio e R2 possuir as significações indicadas na reivindicação 2.
- 4a. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R2 significar hidrogénio e R^ ter as.significações indicadas na reivindicação 2.
- 5a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se adicionar um aditivo não tóxico que actua como agente promotor da penetração através da pele.
- 6a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a composição conter uma matriz ou um sistema de penso que servem como reservatório contendo o citado composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1.
- 7a. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se prever a combinação da referida composição com um dispositivo/processo de reforço da penetração através da pele como, por exemplo, iontoforese.
- 8a. Processo de acordo com as reivindicações 6 e 7, caracterizado pelo facto de se combinar a mencionada composição farmacêutica com um dispositivo adicional para administração de fármacos, como· pensos, gaze ou compressas.
- 9a. Processo para aliviar a dor ou tranquilizar um mamífero, caracterizado pelo facto de se aplicar sobre a respectiva pele um ou vários dispositivos de administração transdérmica por via tópica contendo pelo menos um éster de morfina como se define na reivindicação 1.
- 10a. Processo de acordo com a reivindicação 9, caraoterizado pelo facto de se utilizar ésteres de morfina para a administração transdérmica.lia. Processo para a administração de morfina por via transdérmica, caracterizado pelo facto de compreender a aplicação sobre a pele dum mamífero, duma quantidade eficaz da composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9003665A SE9003665D0 (sv) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Morphine prodrugs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT99513A PT99513A (pt) | 1992-09-30 |
PT99513B true PT99513B (pt) | 1999-04-30 |
Family
ID=20380936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT99513A PT99513B (pt) | 1990-11-16 | 1991-11-14 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo profarmacos de morfina para administracao topica por via transdermica |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5908846A (pt) |
EP (1) | EP0557385B1 (pt) |
JP (1) | JP3493434B2 (pt) |
AT (1) | ATE168560T1 (pt) |
AU (1) | AU655612B2 (pt) |
CA (1) | CA2095223C (pt) |
DE (1) | DE69129861T2 (pt) |
DK (1) | DK0557385T3 (pt) |
ES (1) | ES2121793T3 (pt) |
FI (1) | FI932212A0 (pt) |
IE (1) | IE913682A1 (pt) |
IL (1) | IL99905A (pt) |
NO (1) | NO931766L (pt) |
NZ (1) | NZ240349A (pt) |
PT (1) | PT99513B (pt) |
SE (1) | SE9003665D0 (pt) |
WO (1) | WO1992008459A1 (pt) |
ZA (1) | ZA918512B (pt) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
DE4403709A1 (de) * | 1994-02-07 | 1995-08-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen transdermalen Verabreichung mit dem Wirkstoff Morphin-6-glucuronid |
JPH07267862A (ja) * | 1994-03-29 | 1995-10-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
WO1996028451A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Euroceltique S.A. | Morphine-3-esters |
DE19508664C2 (de) * | 1995-03-14 | 2001-08-23 | Christian Mignat | Verwendung von Morphin-3-estern, Morphin-3-ester als solche und Verfahren zu deren Herstellung |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
DE19602963A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-07-31 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
DE19923551A1 (de) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
BRPI0015284B8 (pt) | 1999-10-29 | 2021-05-25 | Euro Celtique S/A | formulações de hidrocodona de liberação controlada |
US20020013331A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
KR101045144B1 (ko) | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
US6569449B1 (en) * | 2000-11-13 | 2003-05-27 | University Of Kentucky Research Foundation | Transdermal delivery of opioid antagonist prodrugs |
CN1262274C (zh) * | 2000-11-14 | 2006-07-05 | 生命健康科学有限公司 | 磷酸盐衍生物复合物 |
AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
US20030022876A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-30 | Ashton Paul A. | Sustained-release analgesic compounds |
MXPA04000654A (es) * | 2001-07-27 | 2004-03-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Terapia dermica usando derivados de fosfato de agente de transferencia de electrones. |
CA2466536C (en) * | 2001-12-13 | 2012-02-07 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
DE60329515D1 (de) * | 2002-10-25 | 2009-11-12 | Euro Celtique Sa | Analoga und prodrugs von buprenorphin |
WO2004043396A2 (en) * | 2002-11-09 | 2004-05-27 | Nobex Corporation | Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same |
ATE534384T1 (de) * | 2003-01-17 | 2011-12-15 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Verbindungen mit proliferationshemmenden eigenschaften |
AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
CA2529983C (en) * | 2003-07-25 | 2010-07-20 | Bruce E. Reidenberg | Preoperative treatment of post operative pain |
ES2338054T3 (es) | 2004-02-06 | 2010-05-03 | Euro-Celtique S.A. | Metodos para producir morfinonas 3-o-protegidas y carboxilatos de morfinona dienol 3-o-protegidos. |
ES2447547T3 (es) | 2004-02-23 | 2014-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Dispositivo de administración transdérmica de opioides con resistencia al abuso |
DE602005025979D1 (de) | 2004-03-03 | 2011-03-03 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Alkaloid-formulierungen |
EP1893159B1 (en) | 2005-06-17 | 2015-09-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di- and/or monophosphate derivatives of electron transfer agents |
KR20080085839A (ko) * | 2005-12-23 | 2008-09-24 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 사이토킨 조절 특성을 가진 화합물 |
JP5313868B2 (ja) | 2007-03-02 | 2013-10-09 | テイカ製薬株式会社 | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
US9511016B2 (en) * | 2007-06-12 | 2016-12-06 | Epicentrx, Inc. | Topical composition for treating pain |
US8354116B2 (en) * | 2007-06-18 | 2013-01-15 | Biochemics, Inc. | Bifunctional synthetic molecules |
US8784872B2 (en) | 2007-11-19 | 2014-07-22 | Comgenrx, Inc. | Formulation for decreasing tobacco, alcohol, drug or food consumption |
US20090130048A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | Oronsky Bryan Todd | Topical Composition for Treating Pain |
WO2009158667A2 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Comgenrx, Inc. | Povidone compositions for wound healing |
US10849981B2 (en) | 2009-07-02 | 2020-12-01 | KemPham, Inc. | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof |
UA102916C2 (uk) * | 2009-07-02 | 2013-08-27 | Кемфарм, Інк. | Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань |
AU2010266209B2 (en) * | 2009-07-02 | 2013-09-26 | Kempharm, Inc. | Phenylethanoic acid, phenylpropanoic acid and phenylpropenoic acid conjugates and prodrugs of hydrocodone, methods of making and use thereof |
WO2011094814A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
MX2012011355A (es) | 2010-03-30 | 2012-11-30 | Phosphagenics Ltd | Parche de suministro transdermico. |
KR101955175B1 (ko) | 2010-04-13 | 2019-03-06 | 나지브 바불 | 1-메틸-2'-6'-피페콜옥실리디드의 피부 약제학적 조성물 및 사용 방법 |
TWI590821B (zh) | 2011-01-18 | 2017-07-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
US9561243B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-02-07 | Phosphagenics Limited | Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound |
EP3223819A4 (en) | 2014-11-25 | 2018-04-25 | Kempharm, Inc. | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxycodone |
AU2016367708B2 (en) | 2015-12-09 | 2022-07-14 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
KR102647670B1 (ko) | 2016-12-21 | 2024-03-15 | 아베초 바이오테크놀로지 리미티드 | 방법 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
US4908389A (en) * | 1986-08-27 | 1990-03-13 | Warner-Lambert Company | Penetration enhancement system |
US4940586A (en) * | 1987-02-26 | 1990-07-10 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
US4879297A (en) * | 1987-06-01 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
US4891377A (en) * | 1988-12-02 | 1990-01-02 | Board Of Regents Acting For And On Behalf Of University Of Michigan | Transdermal delivery of the narcotic analgesics etorphine and analogs |
WO1991015241A1 (en) * | 1990-03-30 | 1991-10-17 | Yasunori Morimoto | Percutaneously absorbable composition of narcotic and nonnarcotic analgesics |
US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
-
1990
- 1990-11-16 SE SE9003665A patent/SE9003665D0/xx unknown
-
1991
- 1991-10-21 IE IE368291A patent/IE913682A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-25 NZ NZ240349A patent/NZ240349A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-25 ZA ZA918512A patent/ZA918512B/xx unknown
- 1991-10-30 IL IL9990591A patent/IL99905A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-11 CA CA002095223A patent/CA2095223C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-11 WO PCT/SE1991/000760 patent/WO1992008459A1/en active IP Right Grant
- 1991-11-11 US US08/050,336 patent/US5908846A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-11 JP JP50056892A patent/JP3493434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-11 ES ES91920399T patent/ES2121793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-11 DK DK91920399T patent/DK0557385T3/da active
- 1991-11-11 EP EP91920399A patent/EP0557385B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-11 AU AU89381/91A patent/AU655612B2/en not_active Ceased
- 1991-11-11 DE DE69129861T patent/DE69129861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-11 AT AT91920399T patent/ATE168560T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-14 PT PT99513A patent/PT99513B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 NO NO93931766A patent/NO931766L/no unknown
- 1993-05-14 FI FI932212A patent/FI932212A0/fi unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69129861D1 (de) | 1998-08-27 |
WO1992008459A1 (en) | 1992-05-29 |
ZA918512B (en) | 1992-08-26 |
JP3493434B2 (ja) | 2004-02-03 |
NO931766D0 (no) | 1993-05-14 |
IE913682A1 (en) | 1992-05-20 |
AU655612B2 (en) | 1995-01-05 |
SE9003665D0 (sv) | 1990-11-16 |
CA2095223A1 (en) | 1992-05-17 |
US5908846A (en) | 1999-06-01 |
IL99905A (en) | 1995-06-29 |
NO931766L (no) | 1993-05-14 |
DE69129861T2 (de) | 1999-04-01 |
DK0557385T3 (da) | 1999-04-26 |
CA2095223C (en) | 2002-12-17 |
EP0557385A1 (en) | 1993-09-01 |
JPH06502422A (ja) | 1994-03-17 |
IL99905A0 (en) | 1992-08-18 |
FI932212A (fi) | 1993-05-14 |
PT99513A (pt) | 1992-09-30 |
NZ240349A (en) | 1993-07-27 |
ATE168560T1 (de) | 1998-08-15 |
ES2121793T3 (es) | 1998-12-16 |
EP0557385B1 (en) | 1998-07-22 |
AU8938191A (en) | 1992-06-11 |
FI932212A0 (fi) | 1993-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT99513B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo profarmacos de morfina para administracao topica por via transdermica | |
KR101492361B1 (ko) | 바람직하게 saib와 같은 당 에스테르를 포함하는 지속적인 국소 마취제 조성물 | |
Stinchcomb et al. | Straight-chain naltrexone ester prodrugs: diffusion and concurrent esterase biotransformation in human skin | |
AU601423B2 (en) | Dual phase solvent carrier system | |
US6916486B2 (en) | Transdermal delivery of analgesics | |
JPH07116027B2 (ja) | 経皮投与用抗炎症鎮痛剤組成物 | |
KR20050047525A (ko) | 담체 | |
ES2651639T3 (es) | Formulaciones tópicas de tipo suspensión que comprenden depsipéptido cíclico | |
PT97785B (pt) | Metodo para a tratamento da impotencia utilizando, por exemplo, doxazosina | |
US5750534A (en) | Nalbuphine esters having long acting analgesic action and method of use | |
JP2016188261A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬のための医薬製剤 | |
US6677361B2 (en) | Topical formulations for the transdermal delivery of niacin and methods of treating hyperlipidemia | |
TWI729371B (zh) | 治療搔癢症的組合物與方法 | |
WO2008088756A1 (en) | Dermal compositions of substituted amides and the use thereof as medication for pain and pruritus | |
AU2001257063A1 (en) | Topical formulations for the transdermal delivery of niacin and methods of treating hyperlipidemia | |
Kyuki et al. | Anti-inflammatory effect of diclofenac-sodium ointment (cream) in topical application | |
BR112021000183A2 (pt) | preparação medicinal para uso externo | |
PT97139A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo pelo menos um agente citotoxico como ingrediente activo e uma mistura veicular que comprenede agentes que aceleram a penetracao atraves da pele, nomeadamente, um alcool e propilenoglicol ou polietilenoglicol | |
WO2017062837A1 (en) | Treatment of skin disorders by topical administration of vegf inhibitors | |
JP2838297B2 (ja) | コルヒチン含有外用剤 | |
WO2020028745A1 (en) | Methods for reducing abnormal scar formation | |
JPH1180031A (ja) | 外用剤及び経皮又は経粘膜吸収性を増進する方法 | |
EP0480996A1 (en) | Benzophenanthridine alkaloids for topical acne treatment | |
IE921890A1 (en) | Ketobemidone prodrugs | |
Hellsten et al. | Absorption of Adriamycin® into the systemic circulation after intravesical instillation with or without tween 80 in the rat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920525 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19990126 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20060726 |