JP3346766B2 - キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は、新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその
塩に関し、特にグラム陽性菌とりわけプロピオニバクテ
リウムアクネスに対し、強力な抗菌作用を発揮するキノ
ロンカルボン酸誘導体及びその塩に関する。 背景技術 ４−オキソキノリン−１，４−ジヒドロ−３−カルボ
ン酸の誘導体は、抗菌作用を有することが知られてお
り、例えば、４−オキソキノリン−１，４−ジヒドロ−
３−カルボン酸の７位にピリジンが炭素−炭素結合する
化合物は、特公昭55-50591号公報、特開平1-100166号公
報などに記載されている。 また、４−オキソキノリン−１，４−ジヒドロ−３−
カルボン酸の１位にシクロプロピル基を有する化合物
は、シプロフロキサシンを初め、数多くの化合物が知ら
れている。 また、４−オキソキノリン−１，４−ジヒドロ−３−
カルボン酸の誘導体、いわゆる、キノロン系皮膚外用剤
に関しては、ナジフロキサシンが唯一、臨床で使用され
ている。 ナジフロキサシンおよび上記公報の化合物は、化膿性
疾患の原因菌であるブドウ球菌などのグラム陽性菌、と
りわけプロピオニバクテリウムアクネスに対する活性が
十分ではない。そのため、これらの菌に対しても有効で
広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望
まれている。 その一方で、キノロン系合成抗菌薬の安全性、例え
ば、光毒性、変異原性が議論されている。［ジャーナル
・オブ・アンチマイクロビアル・ケモテラピー(Journal
of Antimicrobial Chemotherapy),33,685-706(1994)、
変異原性試験,2(3),154-161(1993)］ そのため、強い抗菌力かつ広範囲な抗菌スペクトルば
かりでなく、より安全性の高いキノロン系合成抗菌剤の
開発が望まれている。 発明の開示 このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、４−オキソキノリン−３−カルボン酸の１
位にシクロアルキル基、７位に炭素−炭素結合したピリ
ジン基、８位にアルキルまたはアルコキシ基を有する、
一般式［１］のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
が、各種のブドウ球菌などのグラム陽性菌、大腸菌など
のグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有し、とりわ
け、プロピオニバクテリウムアクネスに対して、優れた
抗菌活性を有すること、さらに、安全性の高い化合物で
あることを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は次の一般式 「式中、Ｒ¹は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ²は、置換されていてもよいシクロアルキル基
を；Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、
保護さていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基また
はニトロ基を；Ｒ⁴は、置換されていてもよいアルキル
またはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、置換され
ていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アルコキシ、アルキルチオもしくはアミノ基および保護
されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基から選
ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいピリジン−
４−イルまたはピリジン−３−イル基をそれぞれ示
す。」 で表される新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその
塩を提供する。 以下、本発明化合物について詳述する。 本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を；アルキル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イ
ソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ
_1-6アルキル基を；アルケニル基とは、ビニルおよびア
リルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_2-6アルケニル基
を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキ
ル基を；アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロ
ピレンなどのＣ_1-6アルキレン基を；アルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキ
シ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-
ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または分枝
鎖状Ｃ_1-6アルコキシ基を；アルキルチオ基とは、メチ
ルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状また
は分枝鎖状Ｃ_1-6アルキルチオ基を；アルキルアミノ基
とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミ
ノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル基で置換
されたアミノ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチ
ルなどを；複素環式基とは、該環を形成する異項原子と
して酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１
つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環また
はそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエタニ
ル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニル、
ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニル
およびモルホリニル基をそれぞれ意味する。 Ｒ²におけるシクロアルキル基；Ｒ³におけるアルキル
基、アルコキシ基またはアルキルチオ基；Ｒ⁴における
アルキル基またはアルコキシ基；Ｚのピリジル基におけ
る置換基であるアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノ基は、ハロ
ゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護
されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアル
キルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール
基、シクロアルキル基、アルケニル基およびハロゲン原
子で置換されたアルキル基から選ばれる一つ以上の基で
置換されていてもよい。 カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基
の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、
メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、１，１−
ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-ブチルなどの
アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール
基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロ
ベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシ
フェニル)メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチ
ル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-
ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベン
ゾイルメチルなどのアシル−アルキル基；２−テトラヒ
ドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含
酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどの
ハロゲノ−アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチル
などのアルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチルおよびピパロイルオキシメチ
ルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチル
およびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−ア
ルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メ
トキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(ト
リメチルシリル)エトキシメチルなどのアルコキシ−ア
ルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−アルコキ
シ−アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチ
オエチルなどのアルキルチオ−アルキル基；フェニルチ
オメチルなどのアリールチオ−アルキル基；１，１−ジ
メチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルお
よびアリルなどのアルケニル基；並びにトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエ
チルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリ
ル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル
シリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなど
の置換シリル基などが挙げられる。 アミノ基およびアルキルアミノ基の保護基としては、
通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブ
ロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
p-ニトロベンジルカルボニル、o-ブロモベンジルオキシ
カルボニル、(モノ−、ジ−、トリ−) クロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミ
ル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジル
オキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボ
ニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメ
トキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシ
ニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカ
ルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのア
シル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルな
どのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび
２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；
メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのア
ルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチレンなどのジアルキルアミノ−アルキ
リデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデ
ン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２
−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキ
リデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなど
の含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−
エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチル
シクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキ
シシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジ
フェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどの
ジアリール−もしくはジアルアルキルホスホリル基；５
−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−
４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並
びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げら
れる。 ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシ
ル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例え
ば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカ
ルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニ
ル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２
−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−
フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシ
カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ
−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシ
カルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロア
セチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピパ
ロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert
-ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−ト
リメチルシリルエチルなどのアルキル基；アリルなどの
アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３，４
−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチ
ルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラ
ヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの
含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，
２，２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチル
シリル)エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなど
のアルコキシ−アルキル基；メタンスルホニルおよびp-
トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−
スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピル
シリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフ
ェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブ
チルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが
挙げられる。 一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。 塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水
素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエ
ン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有
機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスル
ホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸と
の塩を挙げることができる。 また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウ
ムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウ
ムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；
アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩など
を挙げることができる。 上記塩の中で、好ましい一般式［１］の化合物の塩と
しては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。 本発明の代表的化合物としては、例えば、つぎの化合
物が挙げられる。 略号等は、次の意味を有する。 Me：メチル、Et：エチル、diMe:ジメチル、triMe:ト
リメチル、Cbz:ベンジルオキシカルボニル、cyclopropy
l：シクロプロピル、Pyridyl：ピリジル、oxide：オキ
シド、diNH₂:ジアミノ なお、Ｚにおける括弧内は、ピリジル基の置換基を示
す。 本発明のうち、Ｒ²が、置換されていてもよいシクロ
プロピル基；Ｒ³が、水素原子、置換されていてもよい
アルキル基または保護されていてもよいアミノ基；Ｒ⁴
が、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ
基；Ｚが、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ
もしくはアミノ基で置換されたピリジン−４−イルまた
はピリジン−３−イル基である化合物が好ましい。 さらに、Ｒ²が、シクロプロピル基；Ｒ³が、水素原
子、アルキル基またはアミノ基；Ｒ⁴が、アルキルまた
はアルコキシ基；Ｚが、置換されていてもよいアルキ
ル、アルコキシもしくはアミノ基で置換されたピリジン
−３−イル基である化合物が好ましい。 さらに、Ｒ²が、シクロプロピル基；Ｒ³が、水素原
子；Ｒ⁴が、メチルまたはメトキシ基；Ｚが、メチル
基、ヒドロキシメチル基、アミノ基、メチルアミノ基も
しくはジメチルアミノ基から選ばれる一つ以上の基で置
換されたピリジン−３−イル基である化合物が好まし
い。 また、一般式［１］の化合物またはその塩において、
異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異
性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体
を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の
結晶を包含するものである。 次に、本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物は、例えば、次に示す製造法にしたがって
合成することができる。 「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＺは、前記したと同
様の意味を有し；Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一または異なっ
て、水素原子、アルキル基もしくはＲ⁵およびＲ⁶が一緒
になって形成されるホウ素原子を含有する環を；Ｒ
⁷は、アルキル基を；Ｒ⁸は、アルキル基を；Ｙは、ハロ
ゲン原子またはトリアルキルシリルオキシ基を；Ｘは、
脱離基；Alkは、アルキル基を；Ｘ¹は、ハロゲン原子
を；Ｒ^1aは、Ｒ¹と同様のカルボキシル保護基を示す。」 脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ基およびp-フルオロフェニルスルホニルオキ
シ基などが挙げられる。 トリアルキルシリルオキシ基としては、トリメチルシ
リルオキシおよびトリエチルシリルオキシなどのトリＣ
_1-5アルキルシリルオキシ基が挙げられる。 Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって形成されるホウ素原子を
含有する環としては、該環を形成する異項原子として酸
素原子および窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子
を含む５員〜８員環またはそれらの縮合環、例えば、1,
3,2−ジオキサボロラン、1,3,2−ジオキサポリナン、4H
-ジヒドロ−1,3,5,2−ジオキサアザボリン、1,3,5,2−
トリキサボリナン、1,3,6,2−トリオキサボロカンおよ
び1,3,6,2−ジオキサアザボロカンなどが挙げられる。 一般式[1a]および[1b]の化合物は、塩とすることもで
き、その塩としては、一般式[1]の化合物で説明したと
同様の塩が挙げられる。 ［製造法１］ (1-a)一般式[1]の化合物は、酸化銀の存在下または不存
在下、パラジウム触媒を用いて、一般式[2a]の化合物と
一般式[3a]の化合物をカップリング反応に付すか、また
は一般式[2b]の化合物と一般式[4]の化合物をカップリ
ング反応に付すことによって得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、
ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、
ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニ
トリル類；N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどの
アミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用
してもよい。 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例え
ば、パラジウム−活性炭素およびパラジウム黒などの金
属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム
塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；並びにテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリ
ド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(I
I)クロリドおよび1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム
錯体が挙げられる。 パラジウム触媒の使用量は、一般式[2a]または[2b]の
化合物に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好
ましくは、0.001〜0.05倍モルである。 この反応で酸化銀を使用する場合、その使用量は、一
般式[2a]または[2b]の化合物に対して、等モル以上であ
ればよく、好ましくは、１〜10倍モルである。 一般式[3a]の有機スズ化合物の使用量は、一般式[2a]
の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましく
は、1.0〜2.0倍モルである。 また、一般式[4]の化合物の使用量は、一般式［２
ｂ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ま
しくは、1.0〜5.0倍モルである。 このカップリング反応は、通常、不活性気体（例え
ば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24
時間実施すればよい。 (1-b)別法として一般式[1]の化合物は、塩基の存在下ま
たは不存在下、パラジウム触媒またはニッケル触媒を用
いて、一般式[2a]の化合物と一般式 [3b] の化合物をカ
ップリング反応に付すことによって得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、
水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどの
アルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど
の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよ
びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；１，２
−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エ
チルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよ
びメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリル
などのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−
ピロリドンなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合
して使用してもよい。 この反応で所望により使用される塩基としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウ
ム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムおよびトリエチ
ルアミンなどが挙げられ、塩基の使用量は、一般式[2a]
の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましく
は、2〜5倍モルである。 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、前述
の (1-a) で説明したと同様の触媒が挙げられる。 この反応で用いられるニッケル触媒としては、例え
ば、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（I
I）クロリド、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ニッケル（II）クロリド、ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）ブタンニッケル（II）クロリド、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）ニッケル（II）クロリドおよび１、１’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケル
（II）クロリドなどの有機ニッケル錯体が挙げられる。 この反応で一般式 [3b] の化合物の使用量は、一般式
[2a] の化合物に対して等モル以上であればよく、好ま
しくは、1.0〜1.5倍モルである。 パラジウム触媒またはニッケル触媒の使用量は、一般
式[2a]の化合物に対して、それぞれ、0.00001倍モル以
上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルであ
る。 このカップリング反応は、通常、不活性気体（例え
ば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24
時間実施すればよい。 ［製造法２］ (2-a)一般式[7]の化合物は、一般式[5]の化合物に、無
水酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルな
どのオルトエステルを反応させた後、一般式[6]の化合
物を反応させることによって得ることができる。一般式
[5]の化合物は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー(J.Med.Chem.)[第336巻、第1580-1596頁、19
93年]に記載の方法またはそれに準じた方法により製造
することができる。 これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例え
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドン
などのアミド類;並びにジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合し
て使用してもよい。 この反応におけるオルトエステルの使用量は、一般式
[5]の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ま
しくは、1〜10倍モルである。 この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、50〜150
℃で、20分〜50時間実施すればよい。 続く反応において、一般式[6]の化合物の使用量は、
一般式[5]の化合物に対して、等モル以上であればよ
く、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜
30時間実施すればよい。 (2-b)別法として、一般式[7]の化合物は、一般式[5]の
化合物に、無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは不
存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルア
セタールなどのアセタールを反応させた後、一般式[6]
の化合物を反応させることにより得ることができる。 これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体
的には前述の(2-a)で挙げたものと同様の溶媒が挙げら
れる。 アセタールの使用量は、一般式[5]の化合物に対し
て、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜5倍モル
である。 酸無水物の使用量は、一般式[5]の化合物に対して、
等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルで
ある。 この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、20〜85℃
で、20分〜50時間実施すればよい。 続く反応において、一般式[6]の化合物の使用量は、
一般式[5]の化合物に対して、等モル以上であればよ
く、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜
30時間実施すればよい。 (2-c)一般式[1a]の化合物は、一般式[7]の化合物を、フ
ッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応
に付すことによって得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；
ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル
類;並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシドな
どが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよ
い。 この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩として
は、例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムな
どが挙げられる。また、所望に応じて用いられる塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
カリウムtert-ブトキシドおよび水素化ナトリウムなど
が挙げられる。 フッ化塩および塩基の使用量は、一般式[7]の化合物
に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好まし
くは、1.0〜3.0倍モルである。 この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施す
ればよい。 ［製造法３］ (3-a)一般式[8]の化合物に、塩基の存在下、Ｙがハロゲ
ン原子である一般式[9]の化合物を反応させるか、また
は一般式[8]の化合物に、酸の存在下、Ｙがトリアルキ
ルシリルオキシ基である一般式[9]の化合物を反応させ
ることにより、一般式[10]の化合物を得ることができ
る。 これらの反応に使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、Ｙが
ハロゲン原子の場合は、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；ペンタンおよびヘキサンなどの脂肪族炭化水素類が
挙げられる。 また、Ｙがトリアルキルシリルオキシ基の場合は、例
えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ
プロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-
ブタノール、n-ヘキサノールおよびシクロプロパノール
などのアルコール類が挙げられる。 この反応に使用される塩基としては、例えば、トリエ
チルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。 この反応に使用される酸としては、例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、トルイル酸、フタ
ル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびト
ルエンスルホン酸などの有機酸；並びに塩酸、硫酸およ
びリン酸などの無機酸が挙げられる。 塩基の使用量は、一般式[8]の化合物に対して、等モ
ル以上であればよく、好ましくは1〜5倍モルである。 酸の使用量は、一般式[8]の化合物に対して、0.005〜
50倍モル、好ましくは0.1〜20倍モルである。 一般式[9]の化合物の使用量は、一般式[8]の化合物に
対して、1.0〜2.0倍モル、好ましくは1.0〜1.3倍モルで
ある。 これらの反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴ
ン、窒素）雰囲気下、−20〜100℃、好ましくは、20〜9
0℃で、0.5〜24時間実施すればよい。 また、一般式[10]の化合物は、単離せずに次の反応に
用いることもできる。 また、一般式[9]の化合物は、オーガニック・シンセ
シス (Organic Synthesis)、[第63巻、第147頁、1985
年]およびジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイアテ
ィ，ケミカル・コミュニケーションズ(J.Chem.Soc.,Che
m.Commun)[第897頁、1987年]などに記載の方法またはそ
れに準じた方法により製造することができる。 (3-b)一般式[10]の化合物を還元反応に付すことによ
り、一般式[11]の化合物を得ることができる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテ
ルおよびテトラエチレングリコールジメチルエーテルな
どのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンな
どの芳香族炭化水素類:並びにメタノール、エタノール
およびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げ
られ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。 この反応に使用される還元剤としては、例えば、三フ
ッ化ホウ素エーテル錯体および三フッ化ホウ素テトラヒ
ドロフラン錯体などの三フッ化ホウ素の存在下、水素化
ホウ素ナトリウム;金属ハロゲン化物の存在下、水素化
ホウ素ナトリウム；水素化ホウ素ナトリウム；水素化ア
ルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム錯化合物
などが挙げられる。 還元反応に用いる金属ハロゲン化物としては、塩化ア
ルミニウム、塩化鉄(III)、塩化亜鉛、塩化コバルト(I
I)、塩化白金(II)、塩化ルテニウム(II)、塩化ロジウム
(II)、塩化パラジウム(II)、塩化ジルコニウム(IV)、塩
化カルシウムおよび塩化リチウムなどが挙げられる。 また、還元反応として、パラジウム−活性炭素などの
金属パラジウムを用いる接触還元を行ってもよい。 還元剤の使用量は、還元剤の種類により異なるが、例
えば、水素化ホウ素ナトリウムの場合、一般式[10]の化
合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.5倍モ
ルである。 三フッ化ホウ素エーテル錯体および三フッ化ホウ素テ
トラヒドロフラン錯体の使用量は、一般式[10]の化合物
に対して、等モル以上、好ましくは、1.3〜3.3倍モルで
ある。 この反応は、通常、−20〜100℃、好ましくは、−5〜
80℃で、2〜10時間実施すればよい。 (3-c)一般式[13]の化合物は、溶媒の存在または不存在
下に、一般式[11]の化合物に、一般式[12]の化合物を反
応させることによって得ることができる。 この反応で所望に応じて使用される溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルお
よびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類；N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンな
どのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使
用してもよい。 一般式[12]の化合物の使用量は、一般式[11]の化合物
に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜1
0倍モルである。 この反応は、好ましくは、50〜150℃で、20分〜50時
間実施すればよい。 また、一般式[13]の化合物またはその塩は、単離せず
に、つぎの反応に用いることもできる。 (3-d)一般式[1b]の化合物またはその塩は、溶媒の存在
下または不存在下に、一般式[13]の化合物を、閉環反応
に付すことにより得ることができる。 閉環反応は、閉環剤の存在下または不存在下に加熱す
ることにより行えばよい。 この反応で使用される閉環剤としては、例えば、ポリ
リン酸、ポリリン酸エステル、五酸化リンおよび濃硫酸
などの閉環剤が挙げられる。 閉環剤の不存在下に加熱を行う場合、所望に応じて使
用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば特に限定されないが、例えば、ビフェニル、ジ
フェニルエーテル、o-ジクロロベンゼンおよびジブチル
フタレートなどの高沸点不活性溶媒が挙げられ、これら
を混合して使用してもよい。そして、この反応は、通
常、50〜260℃で、1分〜50時間、好ましくは、100〜260
℃で、10分〜3時間実施すればよい。 また、閉環剤の存在下に加熱する場合に所望に応じて
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば特に限定されないが、閉環剤としてポリリン
酸、ポリリン酸エステルまたは五酸化リンなどを使用す
る場合には、例えば、ベンゼン、ジオキサンおよびジメ
チルホルムアミドなどが挙げられ、閉環剤として濃硫酸
などを使用する場合には、例えば、無水酢酸および酢酸
などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよ
い。 閉環剤の使用量は、一般式[13]の化合物に対して、等
モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルであ
る。 そして、この反応は、通常、50〜260℃で、1分〜50時
間、好ましくは、50〜140℃で、10分〜3時間実施すれば
よい。 このようにして得られた一般式[1]、[1a]および[1b]
の化合物を、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲ
ン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付
すことによって、またはそれらを適宜組み合わせること
によって、他の一般式[1]の化合物に誘導することがで
きる。 また、上記の方法で得られる一般式[1]の化合物また
はその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマト
グラフィーなどの常法にしたがって単離精製することが
できる。 次に、本発明化合物を製造するための原料である一般
式[2a]、[2b]、[5]および[8]の化合物の製造法について
説明する。 一般式[2a]および[2b]の化合物は、例えば、国際公開
番号WO96/05192および特願平8-47936などに記載の方法
またはそれに準じた方法により製造することができる。
また、以下の方法により得ることもできる。 「式中、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、
Ｒ⁸、Alk，Ｘ、ＹおよびＺは、前記したと同様の意味を
有する。」 ［製造法Ａ］ 一般式[16]の化合物は、一般式[14]の化合物を用い、
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカルソサイア
ティ(J.Am.Chem.Soc.)[第118巻、第7215-7216頁、1996
年]、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカルソ
サイアティ(J.Am.Chem.Soc.)[第118巻、第7217-7218
頁、1996年]、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron
Letters)[第37巻、第4463-4466頁、1996年]、テトラヘ
ドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)[第38巻、第20
73-2074頁、1997年]、テトラヘドロン・レターズ(Tetra
hedron Letters)[第36巻、第3609-3612頁、1995年]、ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(J.Org.C
hem.)[第61巻、第1133-1135頁、1996年］などに記載の
方法またはそれに準じた方法、具体的には、例えば、以
下の方法により製造することができる。 一般式[16]の化合物は、パラジウム触媒、塩基および
配位子の存在下、一般式[14]の化合物と一般式[15]の化
合物をカップリング反応に付すことによって得ることが
できる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、
ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、
ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニ
トリル類；N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどの
アミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合し
て使用してもよい。 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例え
ば、パラジウム−活性炭素およびパラジウム黒などの金
属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム
塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;並びにテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、
ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ク
ロリドおよび１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム
錯体が挙げられる。 パラジウム触媒の使用量は、一般式[14]の化合物に対
して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、
0.001〜0.05倍モルである。 この反応で用いられる塩基としては、例えば、カリウ
ムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび
トリエチルアミンなどが挙げられる。 この反応における塩基の使用量は、一般式[14]の化合
物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、2
〜5倍モルである。 この反応で用いられる配位子としては、例えば、２，
２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフ
チル、トリ(オルトトリル)ホスフィン、１，２−ビス
(ジフェニルホスフィノ)エタン、１，２−ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)プロパン、１，２−ビス(ジフェニルホ
スフィノ)ベンゼン、１，２−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)エチレンおよび１，１’−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)フェロセンなどが挙げらる。 この反応における配位子の使用量は、一般式[14]の化
合物に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ま
しくは、0.001〜0.05倍モルである。 一般式[15]の化合物の使用量は、一般式[14]の化合物
に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0
〜1.5倍モルである。 このカップリング反応は、通常、不活性気体(例え
ば、アルゴン、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24
時間実施すればよい。 別法として一般式[16]の化合物は、一般式[20]の化合
物を還元反応に付すことにより製造することができる。 この還元反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例え
ばメタノール、エタノールおよびイソプロパンノールな
どのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよびジ
エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル
類；アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび１−メ
チル−２−ピロリドンなどのアミド類;ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類；ベンゼン、トルエンおよ
びキシレンなどの芳香族炭化水素類、並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。 この反応で用いられる還元剤としては、例えば、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属；
マグネシウムおよびカリウムなどのアルカリ土類金属；
亜鉛；アルミニウム、クロム、チタン、鉄、コバルト、
白金、ロジウム、パラジウム、ルテニウム、サマリウム
およびセレンハイドロサファイトナトリウムなどの金属
塩；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ストリア
ルキルアルミニウム、水素化スズ化合物およびヒドロシ
ランなどの金属水素化物；水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウムおよび水素
化ホウ素カルシウムなどの水素化ホウ素錯化合物；水素
化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム錯化
合物；並びにボランおよびアルキルボランなどが挙げら
れる。 この反応に用いられる還元剤の使用量は、還元剤の種
類により異なるが、例えば、水素化ホウ素錯化合物の場
合、一般式[20]の化合物に対して0.25倍モル以上であれ
ばよく、好ましくは1.0〜2.0倍モルである。 この還元反応は、通常-20〜120℃、好ましくは0〜80
℃で、10分〜24時間実施すればよい。 また、一般式[20]の化合物は、一般式[18]の化合物を
通常の還元反応に付し、一般式[19]とした後、酸の存在
下、一般式[9]の化合物を反応させることにより得るこ
とができる。 この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノ
ール、イソブタノール、tert-ブタノール、n-ヘキサノ
ール、シクロペンタノールおよびシクロヘキサノールな
どのアルコール類が挙げられ、これらは混合して使用し
てもよい。 この反応で使用される酸としては、例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸および酪酸などの脂肪族カルボン酸；
安息香酸、トルイル酸およびフタル酸などの芳香族カル
ボン酸；メタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸；並
びにベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など
の芳香族スルホン酸などの有機酸並びに塩酸、硫酸およ
びリン酸などの無機酸が挙げられる。 酸の使用量は、一般式[19]の化合物に対して、0.005
倍モル以上であればよく、好ましくは0.1〜20倍モルで
ある。 一般式[9]の化合物の使用量は、一般式[19]の化合物
に対して、等モル以上であればよく、好ましくは1.0〜
1.3倍モルである。 この反応は、通常0〜120℃、好ましくは20〜100℃
で、10分〜24時間実施すればよい。 一般式[17]の化合物は、溶媒の存在もしくは不存在下
に、一般式[16]の化合物に、一般式[12]の化合物、例え
ば、エトキシメチレンマロン酸ジエチルなどのアルコキ
シメチレンマロン酸ジアルキルエステル類を反応させる
ことによって得ることができる。 この反応で所望に応じて使用される溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルお
よびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類；N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンな
どのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混
合して使用してもよい。 アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステル類の
使用量は、一般式[16]の化合物に対して、等モル以上で
あればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。 この反応は、好ましくは、50〜150℃で、20分〜50時
間実施すればよい。 また、一般式[17]の化合物は、単離せずに、つぎの反
応に用いることもできる。 (A-a)一般式[2a]の化合物は、溶媒の存在下または不存
在下に、一般式[17]の化合物を加熱反応に付すことによ
り得ることができる。 この反応で所望に応じて使用される溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ビフェニル、ジフェニルエーテル、オルト
ジクロロベンゼンおよびジブチルフタレートなどの高沸
点不活性溶媒が挙げられ、これらを混合して使用しても
よい。 この反応は、通常、50〜260℃で、1分〜50時間、好ま
しくは、10分〜3時間で、100〜260℃で実施すればよ
い。 (A-b)また、一般式[2a]の化合物は、溶媒の存在下また
は不存在下、一般式[17]の化合物を閉環剤の存在下に加
熱反応に付すことにより得ることができる。 この反応で使用される閉環剤としては、例えば、ポリ
リン酸、ポリリン酸エステル、五酸化リンおよび濃硫酸
などの閉環剤が挙げられる。 この反応で所要に応じて使用される溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、上記の(A-a)で例示した溶媒に加え、閉環剤として
ポリリン酸、ポリリン酸エステルまたは五酸化リンなど
を使用する場合には、例えば、ベンゼン、ジオキサンお
よびジメチルホルムアミドなどが挙げられ、閉環剤とし
て濃硫酸などを使用する場合には、例えば、無水酢酸お
よび酢酸などが挙げられる。これらの使用される溶媒
は、混合して使用してもよい。 閉環剤の使用量は、一般式[17]の化合物に対して、等
モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルであ
る。 この反応は、通常、50〜260℃で、1分〜50時間、好ま
しくは、50〜140℃で、10分〜3時間実施すればよい。 また、この反応においては、エステル基の加水分解反
応も同時に進行し、一般式[2a]の化合物において、Ｒ¹
が水素原子である化合物を直接得ることもできる。 一般式[2b]の化合物は、パラジウム触媒を用いて、一
般式[2a]の化合物とヘキサアルキルジスタナンをカップ
リング反応に付すことによって得ることができる。 ヘキサアルキルジスタナンとしては、ヘキサブチルジ
スタナンなどが挙げられる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、
ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、
ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニ
トリル類；N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどの
アミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合し
て使用してもよい。 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例え
ば、パラジウム−活性炭素およびパラジウム黒などの金
属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム
塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;並びにテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、
ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ク
ロリドおよび１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム
錯体が挙げられる。 この反応で使用されるパラジウム触媒の使用量は、一
般式[2a]の化合物に対して、0.00001倍モル以上であれ
ばよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルである。 この反応で使用されるヘキサアルキルジスタナンの使
用量は、一般式[2a]の化合物に対して、等モル以上であ
ればよく、好ましくは、1.0〜3.0倍モルである。 このカップリング反応は、通常、不活性気体（例え
ば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24
時間実施すればよい。 (A-c)一般式[21]の化合物は、一般式[18]の化合物と一
般式[3b]の化合物を、塩基の存在下または不存在下、パ
ラジウム触媒を用いてカップリング反応に付すことによ
り得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、
水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどの
アルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど
の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよ
びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アニソール、１，２−ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル
およびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチ
ルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよび
メチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルな
どのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロ
リドンなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混
合して使用してもよい。 この反応で所要により使用される塩基としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウ
ム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムおよびトリエチ
ルアミンなどが挙げられる。 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例え
ば、パラジウム−活性炭素およびパラジウム黒などの金
属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム
塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；並びにテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、
ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ク
ロリドおよび1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
センパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体
が挙げられる。 塩基の使用量は、一般式[18]の化合物に対して、等モ
ル以上であればよく、好ましくは、2〜5倍モルである。 パラジウム触媒の使用量は、一般式[18]の化合物に対
して、0.00001モル以上であればよく、好ましくは、0.0
01〜0.005倍モルである。 一般式[3b]の化合物の使用量は、一般式[18]の化合物
に対して等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜
1.5倍モルである。 このカップリング反応は、通常、不活性気体(例え
ば、アルゴン、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24
時間実施すればよい。 (A-d)一般式[21]の化合物を還元反応に付すことによ
り、一般式[8]の化合物を製造することができる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、
メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどの
アルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，
２−ジメトキシエタンおよびジエチレングリコールジメ
チルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどの
ニトリル類；N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなど
のアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して
使用してもよい。 この反応に使用される還元剤としては、例えば、亜
鉛、アルミニウム、鉄およびスズなどの金属並びにそれ
らの金属塩；水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化ホウ素カリウムおよび水素化ホウ素カル
シウムなどの水素化ホウ素錯化合物などが挙げられる。
なお、還元剤として鉄を用いる場合、反応促進剤として
塩化アンモニウムを使用することができる。 また、還元反応として、パラジウム−活性炭素などの
金属パラジウムを用いる接触還元を行ってもよい。 還元剤の使用量は、還元剤の種類により異なるが、一
般式[21]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは1
〜5倍モルである。 また、反応促進剤の使用量は、一般式[21]の化合物に
対して、0.1〜3倍モルであればよい。 この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜10
0℃で、10分〜24時間実施すればよい。 (A-e)一般式[8]の化合物は、一般式[19]の化合物と一般
式[3b]の化合物を、塩基の存在下または不存在下、パラ
ジウム触媒またはニッケル触媒を用いてカップリング反
応に付すことにより得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、
水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどの
アルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど
の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよ
びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；１，２
−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ルおよびジメチルセルソルブなどのエーテル類；酢酸エ
チルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよ
びメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリル
などのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロ
リドンなどのアミド類;並びにジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混
合して使用してもよい。 この反応で所望により使用される塩基としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウ
ム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムおよびトリエチ
ルアミンなどが挙げられる。 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例え
ば、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；並びにテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、
ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ク
ロリドおよび1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
センパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体
が挙げられる。 この反応で用いられるニッケル触媒としては、例え
ば、ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンニッケル(II)ク
ロリド、ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル
(II)クロリド、ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンニッ
ケル(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッ
ケル(II)クロリドおよび1,1'−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)フェロセンニッケル(II)クロリドなどの有機ニッ
ケル錯体が挙げられる。 塩基の使用量は、一般式[19]の化合物に対して、等モ
ル以上であればよく、好ましくは、2〜5倍である。 パラジウム触媒またはニッケル触媒の使用量は、一般
式[19]の化合物に対して、それぞれ、0.00001倍モル以
上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルであ
る。 一般式[3b]の化合物の使用量は、一般式[19]の化合物
に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0
〜1.5倍モルである。 このカップリング反応は、通常、不活性気体(例え
ば、アルゴン、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24
時間実施すればよい。 一般式[3b]の化合物は、ハロゲノ複素環をホウ酸化反
応に付すことにより製造することができる。 この反応は、例えば、第4版実験化学講座、[第24巻、
第61-91頁、1992年]およびジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー(J.Org.Chem)、[第58巻、第2201-22
08頁、1993年]などに記載の方法またはそれに準じた方
法で実施すればよい。 また、一般式[3a]および[4]の化合物は、例えば、大
有機化学16[III]、1(1969)、新実験化学講座14[IV]、第
2056頁(1978)などに記載の方法またはそれに準じた方法
により製造することができる。 上記した製造法における一般式[1a]、[2a]、[2b]、[3
a]、[3b]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[10]、[11]、[1
3]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]および
[21]の化合物は、それらの塩を使用することもでき、そ
の塩としては、一般式[1]の化合物の塩で使用したと同様
の塩が挙げられる。 また、上記した製造法における一般式[2a]、[2b]、[3
a]、[3b]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[1
1]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[1
9]、[20]および[21]の化合物において、異性体(例え
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が
存在する場合、これらの異性体も使用することができ、ま
た、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用す
ることができる。 また、一般式[1a]、[1b]、[2a]、[2b]、[3a]、[3b]、
[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[1
3]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]および
[21]の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基また
はカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を
通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法
でこれらの保護基を脱離することもできる。 本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤
を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠
剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、
点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口
または非経口で投与することができる。好ましくは、非
経口、特に粘膜投与薬剤、外用剤として調剤することが
好適である。また投与方法、投与量および投与回数は、
患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択すること
ができ、通常成人に対しては、経口または非経口(例え
ば、注射、点滴および直腸部位への投与など)的投与に
より、1日、0.1〜100mg/kgを1回から数回に分割して投
与すればよい。好ましくは、非経口により、例えば粘膜
投与もしくは皮膚への外用投与によって同量を投与すれ
ばよい。 次ぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を
説明する。 ［試験化合物］ a:1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 b:1-シクロプロピル-7-(2-ヒドロキシメチル-6-メチル-
4-ピリジル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノ
リンカルボン酸 c:1-シクロプロピル-7-(6-メチル-3-ピリジル)-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 d:1-シクロプロピル-8-メチル-7-[5-メチル-6-(メチル
アミノ)-3-ピリジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリ
ンカルボン酸 e:7-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-1-シクロプロピ
ル-8-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ1,4-ジヒドロ-3-
キノリンカルボン酸 f:7-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-1-シクロプロピ
ル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカル
ボン酸 g:7-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-1-シクロプロピ
ル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボ
ン酸 h:7-(6-アミノ-3-ピリジル)-1-シクロプロピル-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 i:1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-5,8
-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン
酸 j:5-アミノ-1-シクロプロピル-7-(5,6-ジメチル-3-ピリ
ジル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカ
ルボン酸 k(対照):(±)-9-フルオロ-6,7-ジヒドロ-8-(4-ヒドロキ
シ-1-ピペリジニル)-5-メチル-1-オキソ-1-1H,5H-ベン
ゾ[ｉ，ｊ]キノリジン-2-カルボン酸 ［一般名:ナジフロキサシン］ 抗菌作用 ［試験方法１］ プロピオニバクテリウム・アクネス(P.acnes JCM6425)
の薬剤感受性の測定は、日本化学療法学会標準法［ケモ
テラピー(CHEMOTHERAPY)、第41巻、第２号、第183〜189
頁(1993年)］に従って行った。すなわち、35℃で２日間
培養した変法GAM寒天(GAM agar,modified″Nissui″)
［日水製薬社製］培地上の被検菌体を変法GAMブイヨン
(GAM broth, modified″Nissui″)［日水製薬社製］に1
McFarandとなるように懸濁し、この菌液を同培地で5倍
に希釈して接種用菌液とした。この菌液を２倍希釈系列
の薬剤も含む変法GAMブイヨン100μ lを分注したマイク
ロプレートに最終菌量が10⁵CFU／ウェルとなるように接
種し、嫌気培養装置(Forma Scientific anaerobic syst
em:model1024)内で35℃、２日間培養した。肉眼観察に
て菌の発育が阻止された最小濃度をMIC(μ g/ml)とし
た。結果を表１に示す。

【表１】 ［試験方法２］ ［試験方法］ 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAP
Y)、第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)]に従い、黄
色ブドウ球菌(S.aureus F-1924)をミュラーヒントン・
ブロース(Mueller Hinton broth)[ディフコ(Difco)社
製］で37℃、20時間培養し、菌量を10⁶個／プレート(10
⁸個／ml)に調整した菌液１白金耳を、試験化合物を含む
ミュラーヒントン・アガー(Mueller Hinton agar)培地
[ディフコ(Difco)社製]に接種し、37℃で20時間培養し
た後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された
最小濃度をもってMIC(μ g/ml)とした。 その結果を表２に示す。

【表２】 ［試験方法３］ ［小核試験］ 毒性試験講座１２（地人書館、1991年）第147-153頁
に準じてddy系雄マウスを使用し、小核試験を行った。
その結果、(a)、(c)、(d)および(g)は、500mg／Kg、腹
腔内投与でマイナスであった。 ［試験方法４］ ［急性毒性］ ddy系雄マウス３匹に(a)、(c)、(d)および(g)を500mg
／Kg腹腔内投与したが死亡例はなかった。 発明を実施するための最良の方法 次ぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、ま
た、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカ
ゲル60、No.7734（メルク社製）を使用した。 参考例１ 2,6-ジブロモトルエン12.24gをトルエン120mLに溶解
し、これにシクロプロピルアミン2.94g、トリス(ジベン
ジリデンアセトン)ジパラジウム0.45g、(S)-(-)-2,2'-
ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル0.91gお
よびナトリウムtert-ブトキシド6.12gを順次加える。こ
の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃で1時間攪拌する。反
応混合物を冷却後、氷水210mLおよび酢酸エチル60mLを
加え、6mol/mL塩酸でpH1に調整し、不溶物を濾去した
後、有機層を分取する。得られる有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[ヘキサン：トルエン＝2:1]で精製す
れば、淡黄色油状のN-シクロプロピル-3-ブロモ-2-メチ
ルアニリン9.31gを得る。 IR(ニート)cm^-1：3420 NMR(CDCl₃)δ値：0.4-0.9(4H,m),2.19(3H,s),2.3-2.6
(1H,m),3.9-4.3(1H,m),6.7-7.2(3H,brs) 同様にして、以下の化合物を得る。 ・N-シクロプロピル-3-ブロモ- 2,5-ジメチルアニリン NMR(CDCl₃)δ値：0.4-0.9(4H,m),2.1-2.6(7H,m),3.9-
4.3(1H,brs),6.7-6.9(2H,brs)・ 3-ブロモ-5-(シクロプロピルアミノ)-4-メチル安息香
酸 tert-ブチルエステル NMR(CDCl₃)δ値:0.4-1.0(4H,m),1.59(9H,s),2.22(3H,
s),2.3-2.7(1H,m),4.0-4.4(1H,brs),7.59(2H,s) 参考例２ N-シクロプロピル-3-ブロモ-2-メチルアニリン0.68g
をエトキシメチレンマロン酸ジエチル0.65gに溶解し、1
30℃で4時間攪拌する。生成するエタノールを留去後、
ポリリン酸4.07gを加え、130℃で15分間攪拌する。反応
混合物に氷冷下でクロロホルム20mLおよび水20mLを加え
有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[トルエン:酢
酸エチル＝4:1]で精製すれば、淡黄色結晶の7-ブロモ-1
-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-
キノリンカルボン酸エチル0.47gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1683,1636 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.86(3H,s),3.8-4.2
(1H,m),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.60(1H,d,J=8.4Hz),8.16
(1H,d,J=8.4Hz),8.67(1H,s) 融点:169〜171℃ 同様にして、以下の化合物を得た。 ・7-ブロモ-1-シクロプロピル-5,8-ジメチル-4-オキソ-
1,4-ヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1739 NMR(CDCl₃)δ値：0.6-1.5(7H,m),2.74 (3H,s),2.81(3
H,s),3.7-4.1(1H,m),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.36(1H,s),
8.56(1H,s) 参考例３ 3-ブロモ-5-(シクロプロピルアミノ)-4-メチル安息香
酸 tert-ブチルエステル4.76gおよびエトキシメチレン
マロン酸ジエチル4.7gの混合物を130℃で8時間撹拌す
る。生成するエタノールを減圧下に留去後、カラムクロ
マトグラフィー[ヘキサン：酢酸エチル＝4:1]で精製す
れば、褐色油状物の2-{[3-ブロモ-5-(tert-ブトキシカ
ルボニル)シクロプロピル-2-メチルアニリノ]メチレン}
マロン酸ジエチルエステル5.09gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:0.6-0.9(4H,m),1.1-1.4(6H,m),1.59
(9H,s),2.34(3H,s),3.1-3.3(1H,m),3.6-4.3(4H,m),7.6-
7.7(2H,m),8.1-8.2(1H,m) 参考例４ 2-{[3-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプ
ロピル-2-メチルアニリノ]メチレン}マロン酸ジエチル
エステル5.09gを塩化メチレン50mLに溶解し、これにト
リフルオロ酢酸50mLを加え、氷冷下、3時間撹拌する。
反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、ヘキサンおよび
酢酸エチルを加えて固形物を濾取すれば、褐色固体の3-
ブロモ-5-{シクロプロピル[3-エトキシ-2-(エトキシカ
ルボニル)-3-オキソ-1-プロペニル]アミノ}-4-メチル安
息香酸3.57gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1720,1701,1647,1638 NMR(CDCl₃)δ値:0.7-0.9(4H,m),1.0-1.4(6H,m),2.37
(3H,s),3.0-3.4(1H,m),3.6-4.4(4H,m),5.6-6.4(1H,br
s),7.65(1H,s),7.77(1H,d,J=1.5Hz),8.23(1H,d,J=1.5H
z) 参考例５ 3-ブロモ-5-{シクロプロピル[3-エトキシ-2-(エトキ
シカルボニル)-3-オキソ-1-プロペニル]アミノ}-4-メチ
ル安息香酸3.56gをアセトン71mLに溶解し、これに−20
℃でトリエチルアミン0.98gおよびクロロ炭酸エチル1.0
6gを加え、−20℃〜−30℃で1時間撹拌した後、−30℃
でアジ化ナトリウム1.58gを水3.5mLに溶解した溶液を加
える。反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチル200mL
および水100mLを加える。有機層を分取後、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去すれば、茶色油状物4.2gを得る。得られた
油状物をトルエン42mLに溶解し、30分間還流後、ベンジ
ルアルコール0.96gを加え、1.5時間還流する。反応混合
物を減圧下に溶媒に留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチル＝2:1]で精製
し、ヘキサンを加えて析出物を濾取すれば、白色固体の2
-[(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-ブロモ
シクロプロピル-2-メチルアニリノ)メチレン]マロン酸
ジエチルエステル3.59gを得る。 IR(KBr)cm^-1：3328,1731,1698,1579 NMR(CDCl₃)δ値:0.5-0.9(4H,m),1.0-1.4(6H,m),2.22
(3H,s),2.9-3.3(1H,m),3.5-4.3(4H,m),5.19(2H,s),6.9-
7.0(1H,brs),7.0-7.1(1H,brs),7.39(5H,s),7.5-7.7(1H,
brs),7.7-7.91H,brs) 参考例６ 2-[(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-ブ
ロモシクロプロピル-2-メチルアニリノ)メチレン]マロ
ン酸ジエチルエステル1.50gおよびポリホスフェートエ
ステル15gをクロロホルム15mLに溶解し、40分間還流す
る。反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水100mLの混合
溶媒に加え有機層を分取する。得られた有機層を水、飽
和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー[トルエン：酢酸エ
チル＝5:1]で精製する。ヘキサンおよびジイソプロピル
エーテルを加え、析出晶を濾取すれば、淡黄色の5-
{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-7-ブロモ-1-シ
クロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノ
リンカルボン酸エチルエステル1.01gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1724,1621 NMR(CDCl₃)δ値：0.7-1.7(7H,m),2.71(3H,s),3.8-4.1
(1H,m),4.38(2H,q,J=7.1Hz),5.20(2H,s),7.2-7.6(6H,
m),8.6-8.8(2H,m) 参考例７ 5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジン8.00gを40%メチ
ルアミン水溶液80mLに懸濁し、封管容器中外浴180℃で4
時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混
合溶媒に加え有機層を分取する。得られた有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水を加えて、結晶を濾取すれば、薄黄色結晶のN-(5-ブ
ロモ-3-メチル-2-ピリジル)-N-メチルアミン7.10gを得
る。 IR(KBr)cm^-1:3332 NMR(CDCl₃)δ値:2.05(3H,s),3.00(3H,d,J=4.6Hz),4.0
-4.4(1H,brs),7.29(1H,d,J=2.1Hz)8.06(1H,d,J=2.1Hz) 同様にして、以下の化合物を得る。 ・N-(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-N,N-ジメチルア
ミン IR(ニート)cm^-1:2928 NMR(CDCl₃)δ値:2.19(3H,s),2.76(6H,s),7.38(1H,d,J
=2.4Hz),8.05(1H,d,J=2.4Hz) 参考例８ N-(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-N-メチルアミン
7.00gをピリジン35mLに溶解し、無水酢酸21mLを加え、2
時間還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた
残留物にイソプロピルエーテルを加えて、固形物を濾過
すれば、無色結晶のN1-(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジ
ル)-N1-メチルアセトアミド7.60gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1668 NMR(CDCl₃)δ値:1.80(3H,s),2.28(3H,s),3.19(3H,s),
7.38(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,d,J=2.2Hz) 同様にして、以下の化合物を得る。 ・Nl-(5-ブロモ-2-ピリジル)-Nl-メチルアセトアミド IR(KBr)cm^-1:1655 NMR(CDCl₃)δ値:2.16(3H,s),3.39(3H,s),7.34(1H,d,J
=8.4Hz),7.84(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.51(1H,d.J=2.6Hz) 参考例９ 5-ブロモ-2,3-ジメチル-1-ピリジンN(Py)-オキシド8.
00gを無水酢酸24mLに溶解し、100℃で1時間撹拌する。
反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残留物に水100m
Lおよびクロロホルム100mLの混合溶媒を加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、有機層を分
取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
[溶離液;n-ヘキサン：酢酸エチル=10:1]で精製すれば、
無色油状の(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)メチルアセ
テート5.56gを得る。 IR(ニート)cm^-1:1742 NMR(CDCl₃)δ値:2.14(3H,s),2.36(3H,s),5.18(2H,s),
7.66(1H,d,J=1.8Hz),8.50(1H,d,J=1.8Hz) 参考例１０ (5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)メチルアセテート5.
50gをエタノール27mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウ
ム水溶液27mLを加えた後、室温で1時間撹拌する。反応
混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水100mLお
よびクロロホルム100mLの混合溶媒を加え、有機層を分
取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留
去すれば、淡黄色結晶の(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジ
ル)メタノール4.17gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3442 NMR(CDCl₃)δ値:2.22(3H,s),4.3-4.9(3H,m),7.62(1H,
d,J=1.6Hz),8.45(1H,d,J=1.6Hz) 参考例１１ (5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)メタノール2.30gを塩
化メチレン23mLに溶解し、氷冷下、塩化チオニル0.97mL
を加え、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を減圧下
に濃縮後、得られた残留物を塩化メチレン20mLに懸濁
し、氷冷下、メチルアミン水溶液(40%w/w)20mLを加え
る。室温で５時間撹拌後、有機層を分取する。分取した
有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー[溶離液；クロロホルム:エタノール=10:
1]で精製すれば、無色結晶のN-[(5-ブロモ-3-メチル-2-
ピリジル)メチル]-N-メチルアミン1.25gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:2.30(3H,s),2.50(3H,s),3.78(2H,s),
7.58(1H,d,J=1.7Hz),8.43(1H,d,J=1.7Hz) 参考例１２ N-[(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)メチル]-N-メチル
アミン1.20gを塩化メチレン6mLに溶解し、氷冷下、トリ
エチルアミン0.93mLを加えた後、ベンジルオキシカルボ
ニルクロリド0.88mLの塩化メチレン4mL溶液を20分間を
要して滴下する。同温度で30分間撹拌後、水10mLを加え
有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液；n
-ヘキサン:酢酸エチル=3:1]で精製すれば、無色油状のベ
ンジルN-[(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)メチル]-N-
メチルカルバメート1.89gを得る。 IR(ニート)cm^-1:1702 NMR(CDCl₃)δ値:2.28(3H,s),2.94(3H,s),4.56(2H,s),
5.15(2H,s),7.1-7.4(5H,m),7.5-7.6(1H,brs),8.3-8.5(1
H,brs) 参考例１３ 2,5-ジブロモピリジン0.50gをメチルヒドラジン2mLに
懸濁し、窒素雰囲気下、5時間還流する。反応混合物を
室温まで冷却後、水20mLおよび酢酸エチル20mLの混合溶
媒に加え、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー[溶離液;トルエン:酢酸エチル=5:
1]で精製すれば、淡黄色結晶の1-(5-ブロモ-2-ピリジ
ル)-2-メチルヒドラジン0.38gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3296 NMR(CDCl₃)δ値:3.25(3H,s),3.5-4.3(2H,m),6.91(1H,
d,J=9.0Hz),7.52(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.13(1H,d,J=2.4
Hz) 参考例１４ 1-(5-ブロモ-2-ピリジル)-2-メチルヒドラジン0.35g
をピリジン3mLに溶解し、これに無水酢酸1.3mLを加え、
4時間還流する。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下
に濃縮する。得られた残留物に水20mLおよび酢酸エチル
20mLの混合溶媒を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH8に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物カラムクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン:酢
酸エチル=5:1]で精製すれば、無色結晶のN'1-アセチル-
N1-(5-ブロモ-2-ピリジル)-N'1−メチルエタノヒドラジ
ド0.47gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1711 NMR(CDCl₃)δ値:2.40(6H,s),3.32(3H,s),6.45(1H,d,J
=8.9Hz),7.62(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.24(1H,d,J=2.3Hz) 参考例１５ 窒素雰囲気下に、N1-(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジ
ル)-N1-メチルアセトアミド19.5g、ヘキサブチルジスタ
ナン93.1gおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(II)クロリド2.25gをトルエン190mLに加え、3時間
還流する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘキサン:酢酸エチル
＝3:1]で精製すれば、無色油状物のN1-メチル-N1-[3-メ
チル-5-(1,1,1-トリブチルスタニル)-2-ピリジル]アセ
トアミド15.0gを得る。 IR(ニート)cm^-1:2927,1673 NMR(CDCl₃)δ値：0.4-2.0(30H,m),2.25(3H,s),7.6-7.
8(1H,brs),8.2-8.5(1H,brs) 同様にして、以下の化合物を得る。・ 2-メトキシ-5-(1,1,1-トリブチルスタニル)ピリジン IR(ニート)cm^-1:2928 NMR(CDCl₃)δ値:0.4-2.0(27H,m),3.93(3H,s),6.74(1
H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,dd,J=1.7Hz,8.1Hz),8.16(1H,d,J
=1.7Hz)・ N1-[3-メチレン-5-(1,1,1-トリブチルスタニル)-2-ピ
リジル]アセトアミド IR(ニート)cm^-1:2927,1676 NMR(CDCl₃)δ値:0.6-2.0(27H,m),2.24(3H,s),2.26(3
H,s),7.6-7.7(1H,brs),8.2-8.3(1H,brs),8.7-9.0(1H,br
s)・ N,N-ジメチル-N-[3-メチル-5-(1,1,1-トリブチルスタ
ニル)-2-ピリジル]アミン IR(ニート)cm^-1:2927 NMR(CDCl₃)δ値:0.4-2.0(27H,m),2.28(3H,s),2.86(6
H,s),7.4-7.5(1H,brs),8.1-8.2(1H,brs)・ N1-メチル-N1-[5-(1,1,1-トリブチルスタニル)-2-ピリ
ジル]アセトアミド IR(ニート)cm^-1:2927,1672 NMR(CDCl₃)δ値:0.4-2.0(27H,m),2.09(3H,s),3.37(3
H,s),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.80(1H,dd,J=8.3,1.5Hz,),
8.4-8.6(1H,brs)・ N,N-ジメチル-N-[5-(1,1,1-トリブチルスタニル)-2-ピ
リジル]アミン IR(ニート)cm^-1:2926 NMR(CDCl₃)δ値:0.6-2.0(27H,m),3.07(6H,s),6.53(1
H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,dd,J=8.3,1.7Hz,),8.1-8.2(1H,b
rs)・ 2,3-ジメチル-5-(1,1,1-トリブチルスタニン)ピリジン IR(KBr)cm^-1:2957,2926 NMR(CDCl₃)δ値:0.6-1.8(27H,m),2.31(3H,s),2.60(3
H,s),7.6-7.7(1H,brs),8.2-8.3(1H,brs)・ ベンジル N-メチル-N-{[3-メチル-5-(1,1,1-トリブチ
ルスタニル)-2-ピリジル]メチル}カルバメート NMR(CDCl₃)δ値:0.8-2.0(27H,m),2.1-2.4(3H,m),2.95
(3H,s),4.62(2H,s),5.18(2H,s),7.2-7.6(6H,m),8.39(1
H,s)・ N'1-アセチル-N'1-メチル-N1-[5-(1,1,1-トリブチルス
タニル)-2-ピリジル]エタノヒドラジド NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.8(27H,m),2.42(6H,s),3.35(3
H,s),6.51(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),8.
20(1H,d,J=1.6Hz)・ 2-メチル-5-(1,1,1-トリブチルスタニル)ピリジン IR(ニート)cm^-1:2956,2925 NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.8(27H,m),2.53(3H,s),7.11(1
H,d,J=7.6Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),8.91(1H,s)・ 3-メチル-5-(1,1,1-トリブチルスタニル)ピリジン NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.6(27H,m),2.30(3H,s),7.5-7.
6(1H,brs),8.2-8.5(2H,m)・ 3-(アセトキシメチル)-5-(1,1,1-トリブチルスタニル)
ピリジン NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.8(27H,m),2.11(3H,s),5.09(2
H,s),7.7-7.8(1H,m),8.4-8.6(2H,m)・ 3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−５−
（１，１，１−トリブチルスタニル)ピリジン NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.6(27H,m),5.22(2H,s),6.6-6.
8(1H,brs),7.39(5H,s),7.9-8.0(1H,m),8.2-8.3(1H,m),
8.4-8.5(1H,m)・ 2,3-ジ(アセチルアミノ)-5-(1,1,1-トリブチルスタニ
ル)ピリジン NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.8(27H,m),2.16(3H,s),2.28(3
H,s),8.0-8.1(1H,m),8.3-8.4(1H,m),8.7-9.0(1H,brs),
9.2-9.4(1H,brs)・ N1-[5-(1,1,1-トリブチルスタニル)-2-ピリジル]アセ
トアミド IR(ニート)cm^-1:2956,2926,1702,1686 NMR(CDCl₃)δ値:0.6-2.0(27H,m),2.19(3H,s),7.76(1
H,d,J=8.1Hz),8.1-8.4(2H,m),9.3-9.5(1H,brs)・ 1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-7-(1,1,1-トリ
ブチルスタニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
エチルエステル IR(KBr)cm^-1:2955,2923,1725,1602 NMR(CDCl₃)δ値:0.6-2.0(34H,m),2.83(3H,s),3.8-4.2
(1H,m),4.39(2H,q,J=6.8Hz),7.42(1H,d,J=7.8Hz),8.22
(1H,d.J=7.8Hz),8.68(1H,s) 参考例１６ 窒素雰囲気下に、3-ブロモ-2-メチルアニリン20.0gを
メタノール140mLに溶解し、室温で1-エトキシ-1-トリメ
チルシリロキシシクロプロパン20.6gおよび酢酸25.8gを
添加した後、65℃で4時間還流する。反応混合物から減
圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物のN-(1-メトキシ)
シクロプロピル-3-ブロモ-2-メチルアニリン27.5gを得
る。 参考例１７ 窒素雰囲気下に、水素化ホウ素ナトリウム5.29gを無
水テトラヒドロフラン160mLに懸濁し、氷冷下、三フッ
化ホウ素エーテル錯体19.8gを10分間を要して滴下し、
同温度で1.5時間撹拌する。同温度で、N-(1-メトキシ)
シクロプロピル-3-ブロモ-2-メチルアニリン27.5gを含
むテトラヒドロフラン溶液80mLを添加し、50〜55℃で3時
間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、氷冷下、30分間
撹拌後、酢酸エチルで抽出し有機層を分取する。得られ
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を減圧蒸留すれば、無色油状のN-シクロプロ
ピル-3-ブロモ-2-メチルアニリン20.3gを得る。 沸点：140〜150℃ (10mmHg) 参考例１８ 3-クロロ-2-メチルアニリン3.00gを水6mLおよびジオ
キサン30mLの混合溶媒に溶解し、6-[(2,2-ジメチルプロ
パノイル)(メチル)アミノ]-5-メチル-3-ピリジルホウ酸
6.36g、リン酸三カリウム13.5gおよびビス(トリシクロヘ
キシルホスフィン)パラジウム(II)クロリド0.31gを加え
た後、窒素雰囲気下、8時間還流する。反応混合物を水1
5mLおよび酢酸エチル15mLの混合溶媒に加え、有機層を
分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチルを加え
て、結晶を濾取すれば、無色結晶のN-[5-(3-アミノ-2-
メチルフェニル)-3-メチル-2-ピリジル]-N,2,2-トリメ
チルプロパンアミド4.95gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3449,3355,1625 NMR(CDCl₃)δ値:1.09(9H,s),2.06(3H,s),2.32(3H,s),
3.23(3H,s),3.8(2H,brs),6.6-6.9(2H,m),7.0-7.2(1H,
m),7.54(1H,d,J=2.2Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz) 参考例１９ N-[5-(3-アミノ-2-メチルフェニル)-3-メチル-2-ピリ
ジル]-N,2,2-トリメチルプロパンアミド5.70gをメタノ
ール34.2mLに懸濁し、酢酸4.40gおよび1-エトキシ-1-ト
リメチルシリロキシシクロプロパン4.32gを加えた後、
窒素雰囲気下、7時間還流する。反応液を減圧下に濃縮
すれば、N-(5-{3-[(1-メトキシシクロプロピル)アミノ]
-2-メチルフェニル}-3-メチル-2-ピリジル)-N,2,2-トリ
メチルプロパンアミド6.98gを得る。 参考例２０ N-(5-{3-[(1-メトキシシクロプロピル)アミノ]-2-メ
チルフェニル)-3-メチル-2-ピリジル)-N,2,2-トリメチ
ルプロパンアミド6.98gをイソプロパノール70mLに懸濁
し、水素化ホウ素ナトリウム3.46gを加えた後、33時間
還流する。反応混合物を室温まで冷却後、アセトン26.9
mLを３０分間を要して滴下する。同温度で1時間撹拌し
た後、水70mLおよび酢酸エチル70mLの混合溶媒に加え、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘキサン:酢酸エチ
ル=5:1]で精製すれば、無色結晶のN-{5-[3-(シクロプロ
ピルアミノ)-2-メチルフェニル]-3-メチル-2-ピリジル}
-N,2,2-トリメチルプロパンアミド3.19gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3370,1638 NMR(CDCl₃)δ値：0.5-1.3(13H,m),1.98(3H,s),2.2-2.
7(4H,m),3.23(3H,s),4.1-4.3(1H,brs),6.67(1H,dd,J=6.
3Hz,2.4Hz),7.0-7.4(2H,m),7.52(1H,d,J=1.8Hz),8.27(1
H,d,J=1.8Hz) 参考例２１ 3-クロロ-2-メチルアリニン0.20gを１，２-ジメトキシ
エタン4mLに溶解し、N-[5-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-
イル) -3-メチル-2-ピリジル] -N,2,2-トリメチルプロ
パンアミド0.49g、リン酸三カリウム0.90gおよびビス(ト
リフェニルホスフィン) ニッケル（II）クロリド0.046g
を加えた後、窒素雰囲気下、６時間還流する。反応混合
物を水10mLおよび塩化メチレン10mLの混合溶媒に加え、
有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキ
サン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、無色結晶のN-
[5-(3-アミノ-2-メチルフェニル)-3-メチル-2-ピリジ
ル］-N,2,2-トリメチルプロパンアミド0.23gを得る。本
化合物の物性値は、参考例１８で得られた化合物の物性
値と一致した。 参考例２２ N-(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-N-メチルアミン8
0g、ピバロイルクロライド76.8gおよびピリジン50.4gの
混合物をトルエン400mLに溶解し、100℃で10.5時間撹拌
する。反応混合物を氷水800mLに加え、5mol/L水酸化ナ
トリウム水溶液でpH12に調整した後、有機層を分取す
る。得られた有機層に水560mLを加え、1mol/L塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物を減圧蒸留により精製すれば、淡黄色油状物のN-(5-
ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-N,2,2-トリメチルプロパ
ンアミド91.6gを得る。 IR(ニート)cm^-1:2958,1648 NMR(CDCl₃)δ値：1.06(9H,s),2.28(3H,s),3.15(3H,
s),7.75(1H,d,J=2.3Hz),8.39(1H,d,J=2.3Hz) 沸点：145-165℃(10mmHg) 参考例２３ N-(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-N,2,2-トリメチ
ルプロパンアミド70gをジエチルエーテル1050mLに溶解
し、この溶液に−70℃でn-ブチルリチウムのn-ヘキサン
溶液(1.53モル溶液)177mLを30分間を要して滴下する。
同温度で1時間攪拌後、ホウ酸トリイソプロピル50.8gを
30分間を要して滴下する。同温度で30分間攪拌後、−15
℃まで昇温し、酢酸59gを加える。室温まで昇温し、さ
らに同温度で1時間攪拌する。反応混合物を水1050mLに
加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH11.5に調整し
た後、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル770m
Lを加え、6mol/L塩酸でpH4に調整した後、有機層を分取
する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去すれば、淡黄色固体の6-[(2,2-ジメチルプロパノ
イル)(メチル)アミノ]-5-メチル-3-ピリジルホウ酸41.5
gを得る。 IR(KBr)cm^-1：3412,2965,1618 NMR(CDCl₃)δ値:1.06(9H,s),2.29(3H,s),3.19(3H,s),
8.0-8.2(1H,m),8.6-9.0(1H,m) 参考例２４ 6-[(2,2-ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］-5
-メチル-3-ピリジルホウ酸9.99gを酢酸エチル50mLに溶
解し、無水硫酸マグネシウム3.00gおよびトリメチレン
グリコール3.00gを加えた後、温室で３時間撹拌する。
不溶物を濾去後、減圧下にて溶媒を留去する。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロ
ホルム：エタノール＝30:1］で精製すれば、無色結晶の
N- [5-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル) -3-メチル-2-
ピリジル] N,2,2-トリメチルプロパンアミド8.33gを得
る。 IR (KBr) cm^-1：1638,1323 NMR (CDCl₃) δ値：1.01 (9H,s) , 1.9-2.5 (5H,m) ,3.
14 (3H,s) ,4.19 (4H,t,J=5.5Hz) ,7.9-8.2 (1H,m) ,8.
63 (1H,d,J=1.5Hz) 実施例１ 7-ブロモ-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-
ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル2.00gを
トルエン20mLに懸濁し、これに2,6-ジメチル-4-(トリブ
チルスタニル)ピリジン2.3gおよびビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II)クロリド0.08gを加えた後、窒
素雰囲気下、3時間還流する。反応混合物を減圧下に濃
縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶
離液；クロロホルム:エタノール＝50:1]で精製した後、
ジエチルエーテルを加えて、析出物を濾取すれば、無色
結晶の1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)
-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン
酸エチルエステル1.77gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1730 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.61(9H,s),3.80-4.2
0(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),6.96(2H,s),7.23(1H,d,J=
7.6Hz),8.36(1H,d,J=7.6Hz),8.74(1H,s) 同様にして、以下に化合物を得る。 ・1-シクロプロピル-7-(5,6-ジメチル-3-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1722 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.41(3H,s),2.63(3H,
s),2.65(3H,s),3.8-4.2(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.2
7(1H,d,J=8.1Hz),7.5-7.6(1H,brs),8.3-8.5(2H,m),8.74
(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-(6-メトキシ-3-ピリジル)-8-メ
チル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エ
チルエステル IR(KBr)cm^-1:1726 NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.6(7H,m),2.64(3H,s),3.8-4.2
(4H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),7.28
(1H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.20(1H,d,J
=2.4Hz),8.34(1H,d,J=8.2Hz),8.73(1H,s) ・7-[6-(アセチルアミノ)-5-メチル-3-ピリジル]-1-シ
クロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノ
リンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:3258,1728,1695 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.33(3H,s),2.38(3H,
s),2.64(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.2
6(1H,d,J=8.2Hz),7.59(1H,d,J=2.1Hz),8.27(1H,d,J=2.1
Hz),8.35(1H,d,J=8.2Hz),8.4-8.6(1H,brs),8.74(1H,s) ・7-{6-[アセチル(メチル)アミノ]-5-メチル-3-ピリジ
ル]-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1725,1663 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),1.88(3H,s),2.38(3H,
s),2.66(3H,s),3.28(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J
=7.1Hz),7.30(1H,d,J=8.3Hz),7.69(1H,d,J=1.7Hz),8.3-
8.5(2H,m),8.75(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-[6-(ジメチルアミノ)-5-メチル-
3-ピリジル]-8-メチル-4-オキソ1,4-ジヒドロ-3-キノリ
ンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1718 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.38(3H,s),2.65(3H,
s),2.96(6H,s),3.9-4.1(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.2
9(1H,d,J=8.2Hz),7.40(1H,d,J=2.2Hz),8.15(1H,d,J=2.2
Hz),8.33(1H,d,J=8.2Hz),8.73(1H,s) ・7-{6-[アセチル(メチル)アミノ]-3-ピリジル}-1-シク
ロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリ
ンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1724,1661 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.25(3H,s),2.67(3H,
s),3.50(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.3
0(1H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,dd,J=8.
2,2.3Hz),8.38(1H,d,J=8.2Hz),8.50(1H,d,J=2.3Hz),8.7
4(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジ
ル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカル
ボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1721 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.66(3H,s),3.17(6H,
s),3.8-4.2(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),6.62(1H,d,J=8.
7Hz),7.29(1H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,dd,J=8.7,2.3Hz,),
8.23(1H,d,J=2.3Hz),8.32(1H,d,J=8.2Hz),8.72(1H,s) ・-1シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-7-(4-ピリジ
ル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステ
ル IR(KBr)cm^-1:1725 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.63(3H,s),3.9-4.2
(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.2-7.4(3H,m),8.37(1H,d,
J=8.3Hz),8.6-8.9(3H,m) ・1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-5,8
-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン
酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1729 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.49(3H,s),2.61(6H,
s),2.89(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.40(2H,q.J=7.1Hz),6.9
-7.1(3H,brs),8.63(1H,s) ・7-[6-({[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミ
ノ)メチル)-5-メチル-3-ピリジル]-1-シクロプロピル-8
-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1717,1700 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.40(3H,s),2.61(3H,
s),3.04(3H,s),3.8-4.2(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),4.7
0(2H,s),5.19(2H,s),7.2-7.6(7H,m),8.3-8.5(2H,m),8.7
4(1H,s) ・1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-7-(3-ピリジ
ル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステ
ル IR(KBr)cm^-1:1733 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.63(3H,s),3.9-4.2
(1H,m),4.42(2H,q,J=7.1Hz),7.2-7.8(3H,m),8.40(1H,d,
J=8.3Hz),8.6-8.9(3H,m) ・1-シクロプロピル-7-[6-(1,2-ジアセチル-2-メチルヒ
ドラジノ)-3-ピリジル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1734,1686 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.47(6H,s),2.64(3H,
s),3.43(3H,s),3.7-4.2(1H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),6.6
3(1H,d,J=8.1Hz),7.0-7.7(2H,m),8.1-8.4(2H,m),8.72(1
H,s) ・5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-シクロ
プロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-メチル-4-オ
キソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステ
ル IR(KBr)cm^-1:1718 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.5(7H,m),2.45(3H,s),2.60(6H,
s),3.9-4.1(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),5.18(2H,s),6.9
8(2H,s),7.3-7.5(6H,m),8.32(1H,s),8.66(1H,s) ・5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-シクロ
プロピル-7-(5,6-ジメチル-3-ピリジル)-8-メチル-4-オ
キソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステ
ル IR(KBr)cm^-1:1727 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.36(3H,s),2.47(3H,
s),2.57(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),5.1
8(2H,s),7.2-7.6(7H,m),8.2-8.5(2H,brs),8.66(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-(6-メチル-3-ピリジル)-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチ
ルエステル IR(KBr)cm^-1:1718 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(7H,m),2.63(3H,s),2.65(3H,
s),3.9-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.2-7.4(2H,m),
7.62(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),8.37(1H,d,J=8.1Hz),8.54(1
H,d,J=2.2Hz),8.74(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-(5-メチル-3-ピリジル)-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチ
ルエステル IR(KBr)cm^-1:1684 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(7H,m),2.44(3H,s),2.62(3H,
s),3.9-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.2-7.4(1H,m),
7.5-7.6(1H,m),8.3-8.6(3H,m),8.74(1H,s) ・7-[5-(アセトキシメチル)-3-ピリジル]-1-シクロプロ
ピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカル
ボン酸エチルエステル NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(7H,m),2.14(3H,s),2.63(3H,
s),3.9-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),5.22(2H,s),7.2
-7.4(1H,m),7.7-7.8(1H,brs),8.38(1H,d,J=8.3Hz),8.6-
8.8(3H,m) ・7-(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-ピリ
ジル)-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒ
ドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(7H,m),2.62(3H,s),3.9-4.1
(1H,m),4.38(2H,q,J=7.1Hz),5.22(2H,s),7.2-7.7(7H,
m),8.0-8.2(1H,brs),8.3-8.4(2H,m),8.5-8.7(1H,m),8.7
3(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-[5,6-ジ(アセチルアミノ)-3-ピ
リジル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリン
カルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:3263,1720,1691 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(7H,m),2.20(3H,s),2.36(3H,
s),2.67(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.3
1(1H,d,J=7.8Hz)8.14,(1H,d,J=2.0Hz),8.3-8.5(2H,m),
8.6-8.8(2H,brs),9.5-9.7(1H,brs) ・7-[6-(アセチルアミノ)-3-ピリジル]-1-シクロプロピ
ル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボ
ン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:3262,1734,1702 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.27(3H,s),2.63(3H,
s),3.8-4.2(1H,m),4.41(2H,q,J=7.3Hz),7.2-7.4(1H,m),
7.74(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.1-8.5(4H,m),8.74(1H,s) ・7-[6(アセチルアミノ)-5-メチル-3-ピリジル]-1-シク
ロプロピル-8-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジ
ヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1732,1683 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.36(3H,s),2.38(3H,
s),3.95-4.30(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),5.98(1H,t,J=
74.3Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,m),7.89(1H,br
s),8.3-8.6(2H,m),8.68(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-
(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノ
リンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1721,1626,1602 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(7H,m),2.63(6H,s),4.0-4.2
(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),5.92(1H,t,J=75Hz),7.18(2
H,s),7.42(1H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,d,J=8.3Hz),8.69(1
H,s) ・7-[6-(アセチルアミノ)-5-メチル-3-ピリジル]-1-シ
クロプロピル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キ
ノリンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm^-1:3255,1728,1697 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.7(7H,m),2.35(3H,s),2.38(3H,
s),3.41(3H,s),3.8-4.2(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.3
7(1H,d,J=8.3Hz),7.7-8.0(2H,m),8.32(1H,d,J=8.3Hz),
8.53(1H,d,J=2.2Hz),8.67(1H,s) 実施例２ 5-ブロモ-2,3,4-トリメチルピリジン2.07gをN,N-ジメ
チルホルムアミド45mLに溶解し、これに酸化銀(I)2.40g
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(O)0.66gを加えた後、アルゴン雰囲気下、10分間還流す
る。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶解した1
-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-7-(1,1,1-トリブ
チルスタニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エ
チルエステル1.29gを加え、30分間還流する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー[溶離液；酢酸エチル]で精製すれば、無色結
晶の1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-7-(4,5,6-ト
リメチル-3-ピリジル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボ
ン酸エチルエステル0.62gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1728 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.11(3H,s),2.35(3H,
s),2.46(3H,s),2.72(3H,s),3.8-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J
=7.1Hz),7.14(1H,d,J=8.1Hz),8.18(1H,s),8.38(1H,d,J=
8.1Hz),8.73(1H,s) 同様にして、以下の化合物を得る。 ・1-シクロプロピル-7-(4,6-ジメチル-3-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
エチルエステル IR(KBr)cm^-1:1719 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.15(3H,s),2.48(3H,
s),2.69(3H,s),3.8-4.2(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.1
6(1H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,s),8.30(1H.s),8.38(1H,d,J=
8.2Hz),8.74(1H,s) 実施例３ 1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
エチルエステル1.77gをエタノール18mLに懸濁し、1mol/L
水酸化ナトリウム水溶液18mLを加えた後、室温で1時間
攪拌する。反応混合物に1mol/L塩酸18mLを加えて、析出
物を濾取すれば、無色結晶の1-シクロプロピル-7-(2,6-
ジメチル-4-ピリジル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロ-3-キノリンカルボン酸1.52gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1718,1607 NMR(CDCl₃)δ値:1.00-1.60(4H,m),2.63(6H,s),2.70(3
H,s),4.00-4.40(1H,m),6.98(2H,s),7.38(1H,d,J=8.1H
z),8.38(1H,d,J=8.1Hz),9.00(1H,s) 同様にして、以下の化合物を得る。 ・1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-7-(4,5,6-トリ
メチル-3-ピリジル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン
酸 IR(KBr)cm^-1:1727,1610 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.5(4H,m),2.10(3H,s),2.35(3H,
s),2.56(3H,s),2.68(3H,s),3.9-4.4(1H,m),7.31(1H,d,J
=8.1Hz),8.16(1H,s),8.41(1H,d,J=8.1Hz),9.01(1H,s),1
4.6-14.8(1H,brs) ・1-シクロプロピル-7-(5,6-ジメチル-3-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1716,1616 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(4H,m),2.42(3H,s),2.64(3H,
s),2.71(3H,s),3.9-4.4(1H,m),7.3-7.7(2H,m),8.2-8.6
(2H,m),9.01(1H,s),14.6-14.8(1H,brs) ・1-シクロプロピル-7-(6-メトキシ-3-ピリジル)-8-メ
チル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1719 NMR(CDCl₃)δ値:1.0-1.4(4H,m),2.71(3H,s),3.9-4.3
(4H,m),6.89(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=8.2Hz),7.63
(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.22(1H,d,J=2.4Hz),8.39(1H,d,J
=8.2Hz),9.00(1H,s),14.70(1H,brs) 融点:250℃以上 ・7-{6-[アセチル(メチル)アミノ]-5-メチル-3-ピリジ
ル}-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1735,1673 NMR(CDCl₃)δ値:1.0-1.5(4H,m),1.89(3H,s),2.40(3H,
s),2.75(3H,s),3.29(3H,s),4.0-4.3(1H,m),7.46(1H,d,J
=8.2Hz),7.6-7.8(1H,brs),8.3-8.5(2H,m),9.01(1H,s),1
4.60(1H,brs) 融点:250℃以上 ・1-シクロプロピル-7-[6-(ジメチルアミノ)-5-メチル-
3-ピリジル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノ
リンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1733 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(4H,m),2.40(3H,s),2.74(3H,
s),2.98(6H,s),4.0-4.3(1H,m),7.3-7.5(2H,m),8.16(1H,
d,J=2.2Hz),8.35(1H,d,J=8.3Hz),8.99(1H,s) ,14.80(1
H,brs) 融点:250℃以上 ・7-{6-[アセチル(メチル)アミノ]-3-ピリジル}-1-シク
ロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリ
ンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1725,1673 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.4(4H,m),2.28(3H,s),2.74(3H,
s),3.62(3H,s),4.0-4.4(1H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.6
2(1H,d,J=8.3Hz),7.80(1H,dd,J=8.3,2.4Hz,),8.42(1H,
d,J=8.3Hz),8.51(1H,d,J=2.4Hz),9.02(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジ
ル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカル
ボン酸 IR(KBr)cm^-1:1705 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(4H,m),2.74(3H,s),3.18(6H,
s),4.0-4.3(1H,m),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.4-7.6(2H,m),
8.2-8.4(2H,m),8.98(1H,s),14.80(1H,brs) 融点:250℃以上 ・1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-7-(4-ピリジ
ル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1717 NMR(d₆-DMSO)δ値:1.0-1.4(4H,m),2.68(3H,s),4.2-4.
6(1H,m),7.4-7.7(3H,m),8.28(1H,d.J=8.3Hz),8.7-8.9(2
H,m),8.92(1H,s),14.75(1H,brs) 融点:250℃以上 ・1-シクロプロピル-7-(2.6-ジメチル-4-ピリジル)-5,8
-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン
酸 IR(KBr)cm^-1:1719 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.4(4H,m),2.58(3H,s),2.62(6H,
s),2.90(3H,s),4.0-4.3(1H,m),6.9-7.1(2H,brs),7.11(1
H,s),8.94(1H,s),15,05(1H,brs) 融点:250℃以上 ・7-(6-アミノ-3-ピリジル)-1-シクロプロピル-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:3448,3342,1706,1627,1610 NMR(d-TFA)δ値:1.2-2.0(4H,m),3.12(3H,s),4.7-5.1
(1H,m),7.42(1H,d,J=9.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.0-
8.4(2H,m),8.79(1H,d,J=8.5Hz),9.76(1H,s) 融点:250℃以上 ・7-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-1-シクロプロピ
ル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボ
ン酸 IR(KBr)cm^-1:3379,1730 NMR(d₆-DMSO)δ値:0.9-1.4(4H,m),2.14(3H,s),2.71(3
H,s),4.2-4.6(1H,m),5.9-6.1(2H,brs),7.4-7.6(2H,m),
7.9-8.0(1H,brs),8.18(1H,d.J=8.3Hz),8.87(1H,s),15.0
0(1H,brs) 融点:250℃以上 ・1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
Ｎ（Ｐｙ）−オキシド IR(KBr)cm^-1:1724 NMR(CDCl₃)δ値:1.0-1.7(4H,m),2.63(6H,s),2.74(3H,
s),4.0-4.4(1H,m),7.0-7.6(3H,m),8.34(1H,d,J=8.1Hz),
9.00(1H.s),14.4-14.6(1H,brs) 融点:250℃以上 ・7-[6-({[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミ
ノ}メチル)-5-メチル-3-ピリジル]-1-シクロプロピル-8
-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1708 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.5(4H,m),2.41(3H,s),2.70(3H,
s),3.06(3H,s),4.0-4.3(1H,m),4.71(2H,s),5.20(2H,s),
7.2-7.6(7H,m),8.3-8.6(2H,m),9.01(1H,s),14.5-14.8(1
H,brs) ・1-シクロプロピル-7-(4,6-ジメチル-3-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1726 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.6(4H,m),2.19(3H,s),2.57(3H,
s),2.74(3H,s),4.0-4.6(1H,m),7.2-7.5(2H,m),8.3-8.6
(2H,m),9.01(1H,s),14.5-14.6(1H,brs) 融点:217℃ ・1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-7-(3-ピリジ
ル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1718 NMR(CDCl₃)δ値:1.0-1.6(4H,m),2.71(3H,s),4.0-4.4
(1H,m),7.2-7.9(3H,m),8.42(1H,d,J=7.8Hz),8.6-9.0(2
H,m),9.02(1H,s),14.5-14.7(1H,brs) 融点:247℃ ・1-シクロプロピル-7-(6-メチル-3-ピリジル)-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1726,1613 NMR(CDCl₃)δ値:1.0-1.5(4H,m),2.67(3H,s),2.72(3H,
s),4.1-4.3(1H,m),7.3-7.5(2H,m),7.66(1H,dd,J=8.2H
z),8.37(1H,d,J=8Hz),8.55(1H,d,J=2Hz),8.99(1H,s),1
4.65(1H,brs) 融点:250℃以上 ・1-シクロプロピル-7-(5-メチル-3-ピリジル)-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1725,1612 NMR(CDCl₃)δ値:1.0-1.5(4H,m),2.47(3H,s),2.65(3H,
s),4.1-4.3(1H,m),7.4-7.6(2H,m),8.3-8.6(3H,m),9.01
(1H,s),14.65(1H,brs) 融点:231.5-232.5℃ ・1-シクロプロピル-7-[5-(ヒドロキシメチル)-3-ピリ
ジル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカ
ルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1718,1610 NMR(DMSO-d₆)δ値:0.6-1.5(4H,m),2.69(3H,s),4.3-4.
6(1H,m),4.66(2H,d,J=6Hz),5.46(1H,t,J=6Hz),7.54(1H,
d,J=8.1Hz),7.85(1H,s),8.28(1H,d,J=8.1Hz),8.5-8.7(2
H,m),8.93(1H,s) 融点:221-223℃ ・1-シクロプロピル-7-(5,6-ジアミノ-3-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 NMR(DMSO-d₆)δ値:0.7-1.5(4H,m),2.72(3H,s),4.3-4.
5(1H,m),4.8-5.0(2H,brs),5.6-5.8(2H,brs),6.86(1H,
s),7.4-7.5(2H,m),8.1-8.3(1H,m),8.90(1H,s) ・1-シクロプロピル-7-[6-(2-メチルヒドラジノ)-3-ピ
リジル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリン
カルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1718 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.8(4H,m),2.73(3H,s),3.38(3H,
s),3.9-4.3(3H,m),7.0-7.7(3H,m),8.21(1H,d,J=2.2Hz),
8.37(1H,d,J=8.8Hz),9.00(1H,s) 融点:246℃ ・1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-
(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノ
リンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:1724,1610 NMR(CDCl₃)δ値:1.0-1.5(4H,m),2.65(6H,s),4.1-4.3
(1H,m),5.98(1H,t,J=74Hz),7.19(2H,s),7.58(1H,d,J=8.
6Hz),8.50(1H,d,J=8.6Hz),8.98(1H,s),14.30 (1H,brs) 融点:250℃以上 ・7-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-1-シクロプロピ
ル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカル
ボン酸 IR(KBr)cm^-1:3380,1736,1609 NMR(DMSO-d₆)δ値：1.0-1.3(4H,m),2.14(3H,s),3.42
(3H,s),4.1-4.3(1H,m),6.08(2H,s),7.5-7.7(2H,m),8.1-
8.3(2H,m),8.79(1H.s) 融点:250℃以上 ・7-[6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル]-1-シクロプロピ
ル-8-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-
キノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:3328,1718 NMR(DMSO-d₆)δ値:1.0-1.6(4H,m),2.13(3H,s),4.0-4.
4(1H,m),6.16(2H,s),6.70(1H,t,J=74.0Hz),7.55(1H,m),
7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,m),8.28(1H,d,J=8.3Hz),
8.86(1H,s),14.70(1H,brs) 融点:250℃以上 実施例４ 7-{6[アセチル(メチル)アミノ]-5-メチル-3-ピリジ
ル}-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロ-3-キノリンカルボン酸1.08gを濃塩酸9mLおよび水36m
Lに懸濁し、2時間還流した後、析出晶を濾取する。得ら
れた結晶を水18mL、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液18mL
およびエタノール18mLの混合溶媒に溶解し、1mol/L塩酸
18mLを加えて析出晶を濾取すれば、薄黄色結晶の1-シク
ロプロピル-8-メチル-7-[5-メチル-6-(メチルアミノ)-3
-ピリジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボ
ン酸1.38gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3410,1713 NMR(d₆-DMSO)δ値:0.9-1.5(4H,m),2.17(3H,s),2.75(3
H,s),2.97(3H,d,J=4.6Hz),4.2-4.6(1H,m),5.9-6.2(1H,
m),7.3-7.4(1H,brs),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.9-8.1(1H,b
rs),8.23(1H,d,J=8.4Hz),8.94(1H,s),15.00(1H,brs) 融点:250℃以上 同様にして、以下の化合物を得る。 ・1-シクロプロピル-8-メチル-7-[6-(メチルアミノ)-3-
ピリジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン
酸 IR(KBr)cm^-1:3237,1727 NMR(d₆-DMSO)δ値:0.9-1.4(4H,m),2.72(3H,s),2.85(3
H,d,J=4.6Hz),4.2-4.6(1H,m),6.59(1H,d,J=8.6Hz),6.7-
6.8(1H,m),7.4-7.6(2H,m),8.1-8.3(2H,m),8.89(1H,s),1
5.00(1H,brs) 融点:250℃以上 実施例５ 7-[6-({[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミ
ノ}メチル)-5-メチル-3-ピリジル]-1-シクロプロピル-8
-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
0.80gを酢酸16mLに溶解し、5%(W/W)パラジウム炭素0.20
gを加え、水素雰囲気下、常温常圧で2時間撹拌する。反
応混合物を濾過し、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をエタノール3.8mLおよび水3.8mLの混合溶媒に溶
解し、これに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.8mLを加
えた後、1mol/L塩酸でpH5.5に調整後、クロロホルム10m
Lを加える。有機層を分取し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去する。得られた
残留物にジエチルエーテルを加えて、結晶を濾取すれ
ば、無色結晶の1-シクロプロピル-8-メチル-7-{5-メチ
ル-6-[(メチルアミノ)メチル]-3-ピリジル}-4-オキソ-
1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸0.25gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3322,1721 NMR(d₁-TFA)δ値:1.2-1.9(4H,m),2.94(3H,s),3.05(3
H,s),3.29(3H,s),4.6-5.0(1H,m),5.12(2H,s),7.91(1H,
d,J=8.5Hz),8.6-9.0(2H,m),9.0-9.3(1H,brs),9.75(1H,
s) 融点:199℃ 実施例６ 5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-シクロ
プロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-メチル-4-オ
キソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステ
ル0.37gをエタノール3.7mLに懸濁し、これに1mol/L水酸
化ナトリウム水溶液3.7mLを加え、40℃で1時間撹拌す
る。反応混合物に1mol/L塩酸3.7mLを加えた後、塩化メ
チレンで抽出する。得られた抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して黄色固体0.34g
を得る。これを30%(W/V)臭化水素酢酸溶液6.8mLに懸濁
し、室温で4時間撹拌する。析出晶を濾取した後、飽和
重曹水に溶解し、クロロホルムで抽出する。得られた抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をエタノール1mL、水1mLおよ
び1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1mLの混合溶媒に溶解
し、炭酸ガスを吹き込み、析出晶を濾取すれば、黄色固
体の5-アミノ-1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピ
リジル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリン
カルボン酸0.14gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3434,1702 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.4(4H,m),2.37(3H,s),2.61(6H,
s),3.9-4.1(1H,m),6.44(1H.s),6.6-6.8(2H,brs),6.93(2
H,s),8.85(1H,s) 融点:250℃以上 同様にして、以下の化合物を得る。・ 5-アミノ-1-シクロプロピル-7-(5,6-ジメチル-3-ピリ
ジル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカ
ルボン酸 IR(KBr)cm^-1:3434,1706 NMR(CDCl₃)δ値:0.9-1.4(4H,m),2.40(6H,s),2.59(3H,
s),3.9-4.1(1H,m),6.49(1H,s),6.6-6.9(2H,brs),7.4-7.
5(1H,brs),8.3-8.4(1H,brs),8.84(1H,s) 融点:250℃以上 実施例７ 7-(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-ピリ
ジル)-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒ
ドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル0.36gをエタ
ノール3.6mLに懸濁し、これに1mol/L水酸化ナトリウム水
溶液3.6mLを加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物
に1mol/L塩酸3.6mLを加え、析出晶を濾取して淡黄色固
体0.28gを得る。これを30%(W/V)臭化水素酢酸溶液5.6mL
に懸濁し、室温で3時間撹拌する。反応混合物を減圧下
に濃縮し、得られた残留物にエタノールおよびジエチル
エーテルを加え結晶を濾取する。これをエタノール2m
L、水2mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2mLの混
合溶媒に溶解し、炭酸ガスを吹き込み、析出した結晶を
濾取すれば、無色固体の7-(5-アミノ-3-ピリジル)-1-シ
クロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノ
リンカルボン酸83mgを得る。 IR(KBr)cm^-1:3427,1716 NMR(d₁-TFA)δ値:1.2-1.8(4H,m),3.00(3H,s),4.7-4.9
(1H,m),7.8-8.0(2H,m),8.1-8.3(1H,brs),8.3-8.4(1H,br
s),8.73(1H,d,J=8.5Hz),9.68(1H,s) 融点:250℃以上 実施例８ 1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
エチルエステル2.47gを塩化メチレン25mLに溶解し、こ
れにm-クロロ過安息香酸(70〜75%、2.10g)を加えた後、
室温で2時間攪拌する。反応混合物を飽和重曹水および
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム：エタノー
ル＝30:1]で精製した後、ジエチルエーテルを加えて、
結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の4-[1-シクロプロピル-3
-(エトキシカルボニル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロ-7-キノリル]-2,6-ジメチル-1-ピリジニウムモレート
[1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-メ
チル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エ
チルエステルN(Py)−オキシド]1.65gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1729 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.5(7H,m),2.61(6H,s),2.64(3H,
s),3.9-4.2(1H,m),4.41(2H,q,J=6.8Hz),7.1-7.4(3H,m),
8.36(1H,d,J=8.5Hz),8.74(1H,s) 同様にして、以下の化合物を得る。・ 1-シクロプロピル-7-(5,6-ジメチル-3-ピリジル)-8-メ
チル-4-オキシ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エ
チルエステル Ｎ(Ｐｙ)−オキシド IR(KBr)cm^-1:1685,1636,1607 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.44(3H,s),2.59(3H,
s),2.64(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.0
-7.2(1H,brs),7.25(1H,d,J=8.0Hz),8.2-8.3(1H,brs),8.
37(1H,d,J=8.0Hz),8.73(1H,s) 実施例９ 1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-8-
メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
エチルエステルＮ (Py)−オキシド2.20gを無水酢酸7mL
に懸濁し、100℃で30分間攪拌する。反応混合物を減圧
下に濃縮し、得られた残留物に水50mLおよび酢酸エチル
50mLの混合溶媒を加え、飽和重曹水でpH7に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離
液；クロロホルム:エタノール＝50:1]で精製後、ジイソ
プロピルエーテルを加えて結晶を濾取し、これを6mol/L
塩酸に溶解し、3時間還流する。反応混合物を減圧下に
濃縮し、得られた残留物に水20mLおよびクロロホルム20
mLの混合溶媒を加え、飽和重曹水でpH6.5に調整した
後、析出晶を濾取する。得られた結晶を乾燥後、カラム
クロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム:エタノール
＝20:1]で精製した後、ジイソプロピルエーテルを加え
て、結晶を濾取すれば、無色結晶の1-シクロプロピル-7
-[2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-ピリジル]-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸0.87g
を得る。 IR(KBr)cm^-1:3406,1720 NMR(d₁-TFA)δ値:1.2-1.9(4H,m),3.04(6H,s),4.6-5.0
(1H,m),5.41(2H,s),7.7-8.1(3H,m),8.80(1H,d,J=7.2H
z),9.73(1H,s) 同様にして、以下の化合物を得る。 ・1-シクロプロピル-7-[6-(ヒドロキシメチル)-5-メチ
ル-3-ピリジル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キ
ノリンカルボン酸 IR(KBr)cm^-1:3460,1724 NMR(CDCl₃)δ値:1.0-1.5(4H,m),2.35(3H,s),2.72(3H,
s),4.1-4.3(1H,m),4.6-5.0(3H,m),7.4-7.6(2H,m),8.3-
8.5(2H,m),9.01(1H,s),14.60(1H,brs) 融点:225-226℃ 実施例１０ 1-シクロプロピル-7-[2-(ヒドロキシメチル)-6-メチ
ル-4-ピリジル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キ
ノリンカルボン酸0.20gをジメチルホルムアミド4mLに懸
濁し、これに炭酸カリウム0.09gおよびヨウ化エチル0.0
4mLを加えた後、室温で24時間撹拌する。反応混合物を
水10mLおよび酢酸エチル10mLの混合溶媒に加え、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で溶媒
を留去する。得られた残留物にジエチルエーテルを加え
て、結晶を濾取すれば、無色結晶の1-シクロプロピル-7-
[2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-ピリジル]-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチ
ルエステル0.15gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3397,1702 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.62(3H,s),2.73(3H,
s),3.8-4.8(4H,m),4.89(2H,s),7.1-7.3(3H,m),8.36(1H,
d,J=8.1Hz),8.74(1H,s) 実施例１１ 1-シクロプロピル-7-[2-(ヒドロキシメチル)-6-メチ
ル-4-ピリジル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キ
ノリンカルボン酸エチルエステル0.17gを塩化メチレン2
mLに溶解し、氷冷下、塩化チオニル0.062mLを加え、同
温度で30分間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮後、
水10mLおよび塩化メチレン10mLの混合溶媒に加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。得られた残留物にジ
イソプロピルエーテルを加えて、結晶を濾取すれば、無色
結晶の7-[2-(クロロメチル)-6-メチル-4-ピリジル]-1-
シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キ
ノリンカルボン酸エチルエステル0.17gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1700 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.62(3H,s),2.69(3H,
s),3.9-4.2(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),4.77(2H,s),7.1
-7.4(3H,m),8.38(1H,d=J=8.3Hz),8.75(1H,s) 実施例１２ 7-[2-(クロロメチル)-6-メチル-4-ピリジル]-1-シク
ロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリ
ンカルボン酸エチルエステル0.30gをジメチルホルムア
ミド5mLに懸濁し、これにフタルイミドカリウム0.24gを
加え、50℃で4時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷
却後、水20mLおよび酢酸エチル20mLの混合溶媒に加え、
有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶
離液；クロロホルム:エタノール=50:1]で精製すれば、
無色結晶の1-シクロプロピル-7-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3
-ジヒドロ-1H-2-イソインドリル）メチル]-6-メチル-4-
ピリジル}-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリ
ンカルボン酸エチルエステル0.24gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1770,1716 NMR(CDCl₃)δ値:0.8-1.6(7H,m),2.56(3H,s),2.63(3H,
s),3.8-4.1(1H,m),4.40(2H,q,J=7.3Hz),5.14(2H,s),7.0
-7.4(3H,m),7.7-8.2(4H,m),8.33(1H,d,J=8.3Hz),8.71(1
H,s) 実施例１３ 1-シクロプロピル-7-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-2-イソインドリル)メチル]-6-メチル-4-ピリジ
ル}-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカル
ボン酸エチルエステル0.31gをメタノール2mLに懸濁し、
1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.78mLを加えた後、室温
で1時間撹拌する。反応混合物を1mol/L塩酸でpH5.3に調
整後、析出晶を濾取する。得られた結晶を6mol/L塩酸1m
Lに溶解し、100℃で4時間加熱撹拌する。反応混合物を
室温まで冷却後、不溶物を濾去する。濾液を減圧下に濃
縮し、得られた残留物にエタノールを加えて、析出物を
濾取すれば、7-[2-(アミノメチル)-6-メチル-4-ピリジ
ル]-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロ-3-キノリンカルボン酸の塩酸塩0.15gを得る。得られ
た塩酸塩をエタノール1.2mLおよび水1.2mLの混合溶媒に
溶解し、これに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.2mLを
加えた後、炭酸ガスを吹き込み、、析出物を濾取すれ
ば、無色結晶の7-[2-(アミノメチル)-6-メチル-4-ピリ
ジル]-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒ
ドロ-3-キノリンカルボン酸0.10gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3414,1637 NMR(d₁-TFA)δ値:1.3-2.0(4H,m),3.07(6H,s),4.6-5.0
(1H,m),5.12(2H,s),7.86(1H,d,J=9.2Hz),8.0-8.3(1H,br
s),8.3-8.5(1H,brs),8.81(1H,d,J=9.2Hz),9.75(1H,s) 融点:150℃ 実施例１４ N-{5-[3-(シクロプロピルアミノ)-2-メチルフェニル]
-3-メチル-2-ピリジル}-N,2,2-トリメチルプロパンアミ
ド1.90gをエトキシメチレンマロン酸ジエチル1.29gに懸
濁し、130℃で14時間撹拌する。生成するエタノールを
留去後、ポリリン酸10.96gを加え、８０℃で３０分間撹
拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水30mLおよびク
ロロホルム30mLを加える。1mol/L水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ６に調整した後、有機層を分取する。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢
酸エチルを加えて、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の1-
シクロプロピル-8-メチル-7-[5-メチル-6-(メチルアミ
ノ)-3-ピリジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカ
ルボン酸エチルエステル1.03gを得る。 IR(KBr)cm^-1:3391,1729,1606 NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.6(7H,m),2.18(3H,s),2.66(3
H,s),3.12(3H,d,J=4.6Hz),3.8-4.6(4H,m),7.1-7.5(2H,
m),8.10(1H,d,J=2.2Hz),8.23(1H,d,J=8.1Hz),8.72(1H,
s) 実施例１５ 1-シクロプロピル-8-メチル-7-[5-メチル-6-(メチル
アミノ)-3-ピリジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリ
ンカルボン酸エチルエステル1.00gをエタノール10mLに
懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液10mLを加えた
後、40℃で1時間攪拌する。反応混合物に1mol/L塩酸10m
Lを加えて、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の1-シクロ
プロピル-8-メチル-7-[5-メチル-6-(メチルアミノ)-3-
ピリジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン
酸0.82gを得る。本化合物の物性値は、実施例４で得ら
れた化合物の物性値と一致した。 実施例１６ 7-クロロ-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-
ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル30gを水
60mLおよびトルエン300mLの混合溶媒に懸濁し、6-[(2,2
-ジメチルプロパノイル)(メチル)アミノ]-5-メチル-3-
ピリジルホウ酸31.9g、炭酸水素ナトリウム24.7gおよび
ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ク
ロリド1.81gを加えた後、窒素雰囲気下、14時間還流す
る。反応混合物を室温まで冷却後、水120mLを加え、析
出晶を濾取する。得られた結晶を乾燥後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム:エタノ
ール=60:1]で精製すれば、無色結晶の1-シクロプロピル
-7-{6-[(2,2-ジメチルプロパノイル)(メチル)アミノ]-5
-メチル-3-ピリジル}-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ
-3-キノリンカルボン酸エチルエステル38.2gを得る。 IR(KBr)cm^-1:2987,2965,1727,1611 NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.6(16H,m),2.38(3H,s),2.65(3
H,s),3.27(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),
7.32(1H,d,J=5.1Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),8.3-8.5(2H,
m),8.74(1H,s) 実施例１７ 7-クロロ-1-シクロプロピル-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジ
ヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル0.50gを1,
2-ジメトキシエタン5mLに懸濁し、N-[5-(1,3,2-ジオキ
サボリナン-2-イル)-3-メチル-2-ピリジル]-N,2,2-トリ
メチルプロパンアミド0.85g、リン酸三カリウム1.04gお
よびビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（II）クロ
リド0.11gを加えた後、窒素雰囲気下、16時間還流す
る。反応混合物を水10mLおよび塩化メチレン10mLの混合
溶媒に加え、有機層を分取する。分取した有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去す
る。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［酢酸エチル］で精製すれば、無色結晶の1-シクロ
プロピル-7-{6-[(2,2-ジメチルプロパノイル）（メチ
ル）アミノ］-5-メチル-3-ピリジル｝-8-メチル-4-オキ
ソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル
0.14gを得る。 本化合物の物性値は、実施例１６で得られた化合物の物
性値と一致した。 実施例１８ 1-シクロプロピル-7-{6-[(2,2-ジメチルプロパノイ
ル）（メチル）アミノ]-5-メチル-3-ピリジル}-8-メチ
ル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチ
ルエステルを実施例３と同様に処理して1-シクロプロピ
ル-7-{6-[(2,2-ジメチルプロパノイル)(メチル)アミノ]
-5-メチル-3-ピリジル}-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロ-3-キノリンカルボン酸を得る。 IR(KBr)cm^-1：3553,1723,1616 NMR(CDCl₃)δ値：1.0-1.6(13H,m),2.41(3H,s),2.75(3
H,s),3.28(3H,s),4.0-4.4(1H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),
7.68(1H,d,J=2.4Hz),8.3-8.5(2H,m),9.01(1H,s),14.5-1
4.7(1H,brs),14.60(1H,brs) 実施例１９ 1-シクロプロピル-7-{6-[(2,2-ジメチルプロパノイ
ル)(メチル)アミノ]-5-メチル-3-ピリジル}-8-メチル-4
-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸を実施例
４と同様に処理して1-シクロプロピル-8-メチル-7-[5-
メチル-6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]-4-オキソ-1,4-
ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸を得る。本化合物の物
性値は、実施例４で得られた化合物の物性値と一致し
た。 産業上の利用可能性 本発明化合物は、ブドウ球菌などのグラム陽性菌に対
して強い抗菌作用を示すが、とりわけプロピオニバクテ
リウム・アクネスに対して強力な抗菌作用を発揮する。
さらに、光毒性、変異原性などが低減された安全性の高
いキノロン系合成抗菌剤であり、皮膚感染症などの治療
剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川淵 啓代 富山県中新川郡立山町坂井沢130 (56)参考文献 特開 平１−100166（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−478（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 「式中、Ｒ¹は、水素原子またはカルボキシル保護基
   を；Ｒ²は、置換されていてもよいシクロアルキル基
   を；Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
   もよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、
   保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基ま
   たはニトロ基を；Ｒ⁴は、置換されていてもよいアルキ
   ルまたはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、置換さ
   れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
   ル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアミノ基および
   保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基か
   ら選ばれる一つ以上の基で保護されていてもよいピリジ
   ン−４−イルまたはピリジン−３−イル基をそれぞれ示
   す。」 で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】Ｒ³が、水素原子、置換されていてもよい
   アルキル基または保護されていてもよいアミノ基；Ｚ
   が、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしく
   はアミノ基で置換されたピリジン−４−イルまたはピリ
   ジン−３−イル基である請求項１記載のキノロンカルボ
   ン酸誘導体またはその塩。
3. 【請求項３】Ｒ²が、シクロプロピル基；Ｒ³が、水素原
   子、アルキル基またはアミノ基；Ｚが、置換されていて
   もよいアルキル、アルコキシもしくはアミノ基で置換さ
   れたピリジン−３−イル基である請求項１または２記載
   のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
4. 【請求項４】Ｒ³が、水素原子；Ｒ⁴が、メチルまたはメ
   トキシ基；Ｚが、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミ
   ノ基、メチルアミノ基もしくはジメチルアミノ基から選
   ばれる一つ以上の基で置換されたピリジン−３−イル基
   である請求項１〜３記載のキノロンカルボン酸誘導体ま
   たはその塩。
5. 【請求項５】1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチル-4-ピ
   リジル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリン
   カルボン酸またはその塩。
6. 【請求項６】1-シクロプロピル-8-メチル-7-[5-メチル-
   6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ
   -3-キノリンカルボン酸またはその塩。
7. 【請求項７】7-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジル)-1-シ
   クロプロピル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キ
   ノリンカルボン酸またはその塩。