JP3272669B2 - シクロデキストリンを製造するための方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、スルホアルキルエーテ
ルシクロデキストリン類を製造するための方法、およ
び、また、シクロデキストリン類それら自体に関する。

【０００２】

【従来の技術】シクロデキストリン類は、場合によって
は、シャルデインガー(Schardinger)のデキストリン類
とも称され、ポテト澱粉のバシラスアミロバクター(Bac
illus amylobacter)の消化物として１８９１年にビリア
ーズ(Villiers）によって最初に単離された。シクロデ
キストリン化学の基礎は、１９０３〜１９１１年にシャ
ルデインガーによって築き上げられた。しかし、１９７
０年までは、少量のシクロデキストリン類のみが実験室
で製造され、生産コストが高いために、工業的なシクロ
デキストリン類の使用が妨げられてきた。近年、シクロ
デキストリンの製造および精製の劇的な改良が達成さ
れ、シクロデキストリン類は、はるかに安価となり、そ
れによって、シクロデキストリン類の工業的な応用が可
能となった。

【０００３】シクロデキストリン類は、外表面にヒドロ
キシル基を、中心に空隙キャビティを有する環状のオリ
ゴサッカライド類である。それらの外表面は、親水性で
あり、したがって、それらは、通常、水に溶解可能であ
るが、キャビティーは、親油性の特性を有する。最も一
般的なシクロデキストリン類は、それぞれ、６、７およ
び８α−１，４−結合グルコピラノース単位からなる、
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよ
びγ−シクロデキストリンである。かくして、シクロデ
キストリン類は、一般式：

【化１】 ［式中、ｎは、４，５または６である。］を有する。こ
れら単位の数は、キャビティーの寸法を決定する。α−
シクロデキストリン類の場合には、ｎは、４である。β
−およびγ−シクロデキストリン類については、それぞ
れ、ｎは、５および６である。

【０００４】シクロデキストリン類は、多種多様の疎水
性分子と、分子全体（“ゲスト分子”）またはその一部
を空隙キャビティーに取り込むことによって、包接錯体
を形成することができる。一般的なシクロデキストリン
誘導体は、アルキル化（例えば、メチル−および−エチ
ル−β−シクロデキストリン）、または、α−、β−お
よびγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル化に
よるか、または、第１級のヒドロキシル基をサッカライ
ド（例えば、グルコシル−およびマルトシル−β−シク
ロデキストリン）により置換することによって形成され
る。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよ
びβ−シクロデキストリンへのプロピレンオキシド付加
によるその製造、ヒドロキシエチル−β−シクロデキス
トリンおよびβ−シクロデキストリンへのエチレンオキ
シドの付加によるその製造は、Gramera et al.による特
許（１９６９年８月に発行された米国特許No. 3,459,73
1)に記載されている。

【０００５】シクロデキストリン類は、非常に多くの化
合物の溶解度、溶解速度および／または安定性を高める
ために使用されてきたが、シクロデキストリン錯化が不
可能であるか、または、利点を生じない多くの薬剤が存
在することもまた公知である。J. Szejtli, Cyclodextr
ines in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical
Technology, 24-38, August, 1991参照。

【０００６】Stella et al.に対する米国特許 5,134,12
7は、参照することによって本明細書に組み込むが、グ
ルコピラノース単位が（Ｃ_2〜6アルキレン）−ＳＯ₃基
によって置換されているシクロデキストリン誘導体を開
示しており、本明細書では、スルホアルキルエーテルシ
クロデキストリン類と称する。置換度は、シクロデキス
トリン環当たりのスルホアルキルエーテル基の平均数と
して計算され、１．２〜約７の範囲である。これらシク
ロデキストリン類は、それらが非常に低いレベルの毒性
および高い水溶液溶解度を有するので、とりわけ、有益
である。これらは、非経口およびその他の薬学的配合物
で有効な錯体を生ずる薬剤との包接剤としての使用に適
している。

【０００７】米国特許 5,134,127に開示されたスルホア
ルキルエーテルシクロデキストリン類は、未置換（α
−、β−またはγ−）シクロデキストリン出発物質を、
塩基の存在で、アルキルサルトンで処理することによっ
て製造される。残留シクロデキストリンは、それが公知
のネフロトキシンであるので望ましくない。残留アルキ
ルサルトン、アルキル化剤もまた毒性であり、したがっ
て、粗製および／または最終スルホアルキルエーテルシ
クロデキストリン生成物中の残留アルキルサルトンレベ
ルを可能な限り少なく、好ましくは、本質的に存在しな
いようにすることが望ましい。両者の低レベルを生ずる
方法、および、あるいは、その他副生物の低レベルを達
成する方法がシクロデキストリン分野に有効な追加とな
るであろう。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本明細書で使用するパー
センテージは、特に断らない限り、“重量％”を意味
し、w/wは、特に断らない限り、（重量／重量濃度）を
意味する。

【０００９】本発明は、２５ppm未満のアルキルサルト
ン、および、同時に、０．５重量％未満の残留（すなわ
ち、未反応）シクロデキストリンを含有するスルホアル
キルエーテルシクロデキストリン類を提供する。

【００１０】本発明は、さらに、スルホアルキルエーテ
ルシクロデキストリン類を製造するための改良水溶液法
を提供する。

【００１１】本発明は、予め決められた（すなわち、ス
ルホアルキルエーテル基の）置換度を有するスルホアル
キルエーテルシクロデキストリンを製造する方法であっ
て、水性反応媒体中、未置換シクロデキストリン出発物
質と、前記予め決められた置換度を達成するために十分
な量のアルキルサルトンとを、前記シクロデキストリン
のスルホアルキル化を達成するための塩基の存在で合わ
せ；前記スルホアルキル化の間、残留未反応シクロデキ
ストリンが、（未置換シクロデキストリン出発物質の本
来の重量に基づいて）０．５重量％未満、好ましくは、
０．１重量％未満のレベルに到達するように、前記シク
ロデキストリンを消費するのに十分な時間、反応媒体の
ｐＨを塩基性であるが、約１１未満のレベルに維持し；
前記スルホアルキル化の完了を達成するために十分な量
の塩基を加えて、すなわち、前記予め決められた置換度
とする；各工程を含む方法を提供する。

【００１２】前記完了に続く好ましい追加の工程は、残
留アルキルサルトンの分解を達成するのに十分な量およ
び条件下で、追加の塩基（水酸化物）を加える工程を含
み、それによって、低残留、２５ppm未満のアルキルサ
ルトンを有する粗製の生成物を生ずる工程を含む。

【００１３】好ましい実施態様においては、本発明は、
予め決められた置換度を有するスルホアルキルエーテル
シクロデキストリンを製造する方法であって、 （Ａ）未置換シクロデキストリン出発物質を、前記予め
決められた置換度を達成するために十分な量のアルキル
サルトンと、アルカリ金属水酸化物の存在で合わせ； （Ｂ）残留未反応シクロデキストリンが０．５重量％未
満、好ましくは、０．１重量％未満となるまで、約８〜
約１１のｐＨ範囲内で、前記シクロデキストリンのスル
ホアルキル化を行い； （Ｃ）前記置換度を達成するのに十分な量の追加の水酸
化物を加えて、前記スルホアルキル化を完了するまで進
行させ； （Ｄ）追加の水酸化物を加えて、残留サルトンを分解す
る； 各工程を含む方法を提供する。この工程は、大量の水酸
化物を使用し、水性粗製生成物中の残留サルトンレベル
が２０ppm未満に少なくなるような条件（すなわち、追
加される追加の水酸化物の量、サルトン加水分解が行わ
れる間の温度、時間の長さ）下で行うのが有益である。

【００１４】反応を上記のように行った後、スルホアル
キルエーテルシクロデキストリン水性媒体は、ｐＨ約７
まで中和して、反応をクエンチする。ついで、生成物
は、特に、さらなる精製を行うべき場合には、水でより
低い粘度になるまで希釈するのがよい。さらなる精製工
程は、副生物、例えば、塩類（水酸化ナトリウムを塩基
として使用する場合には、ＮａＣｌ）のような副生物お
よびその他の低分子量の副生物の反応物をパージするた
めに、限外濾過ユニット上でのデイアフィルトレーショ
ン(diafiltration)の使用を含む精製工程を使用するの
が有益である。生成物は、さらに、限外濾過によって濃
縮することができる。ついで、生成物溶液は、着色を改
良し、生物負荷（bioburden）を少なくするためにカー
ボン処理するのがよい。生成物は、適当な乾燥技術、例
えば、凍結乾燥、噴霧乾燥または減圧ドラム乾燥によっ
て単離することができる。

【００１５】反応物は、最初に、（未置換の）α−、β
−またはγ−シクロデキストリン出発物質を、塩基、通
常、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムのような水酸化物の水溶液に溶解することによっ
て製造することができる。塩基は、予め決められたかま
たは所望される置換度を達成するために、シクロデキス
トリンの量に関して、化学量論的に不十分な量で存在す
る。すなわち、塩基は、シクロデキストリン分子に誘導
しようとする各ヒドロキシルについて１モル当量未満の
量存在する。温度が上昇すると、シクロデキストリン類
は、水溶液にますます溶解しやすくなるので、塩基およ
びシクロデキストリンを含有する水性反応混合物は、確
実に溶解を完了するために約５０℃の温度まで上昇させ
る必要がある。スルホアルキル化反応の全過程を通じ
て、撹拌を使用するのが有益である。

【００１６】溶解が完了した後、スルホアルキル化反応
を開始するために、アルキルサルトンを加える。反応の
全体を通して加えられるアルキルサルトンの合計量は、
若干のアルキルサルトンが加水分解するか、および／ま
たは、それがスルホアルキル化反応に利用できないよう
に分解するので、概して、シクロデキストリンの量に関
して反応を完了するために必要とされる化学量論量より
も過剰である。所望される置換度に使用されるアルキル
サルトンの正確な量は、試行試験の使用を通して決定す
ることができる。反応を完了するために必要とされるア
ルキルサルトンの全量は、概して、反応を開始する前に
加えられる。システムが水性であるので、反応は、概し
て、５０℃〜１００℃の間の温度で行われる。反応は、
好ましくは、特殊な圧力装置を必要としないように、１
００℃未満の温度で行う必要がある。概して、６５°〜
９５℃の温度が好ましい。

【００１７】反応の開始相（ここでは、ｐＨ−コントロ
ール相と称する。）の間に、そのｐＨをモニターし、そ
れを塩基性、好ましくは、約８〜約１１の範囲内に維持
するように注意を払う必要がある。ｐＨのモニターは、
従来法で、標準ｐＨメーターを使用することによって達
成することができる。ｐＨの調整は、水酸化物の水溶
液、典型的には、１０〜１５％の溶液を加えることによ
って達成することができる。残留未反応シクロデキスト
リンが、未反応のシクロデキストリンの０．５重量％未
満、好ましくは、０．１重量％未満が残る程度に反応す
るのは、この初期ｐＨコントロール相の間である。実質
的には、シクロデキストリンの全初期充填量は、かくし
て、一部置換されることによって反応するが、所望され
る予め決められた置換度未満反応する。残留シクロデキ
ストリンは、この初期相全体を通して、例えば、以下に
記載するように、ＨＰＬＣによって、残留シクロデキス
トリン出発物質の所望される終点０．５重量％未満、好
ましくは、０．１重量％未満が達成されるまでモニター
することができる。ｐＨは、濃水酸化物を反応媒体に継
続して加えるか別個の工程で少量づつ加えることによっ
て維持させるかおよび／または上昇させることができ
る。少量ずつ添加することが好ましい。

【００１８】特定の量の反応体が、低残留のシクロデキ
ストリンに関して所望される置換度を生ずる処理で合わ
せることができることが解るように、スルホアルキル化
処理を一度標準化または最適化しておくと、ついで、こ
の処理は、全体または初期ｐＨコントロール工程の間で
はなく、終点で簡単にチェックすることができ、低レベ
ルの残留（未反応の）シクロデキストリン出発物質が達
成されたことを確認する。

【００１９】反応媒体の初期ｐＨは、例えば、シクロデ
キストリン出発物質の初期充填量と塩基とを合わせた
後、アルキルサルトンを加える前は、１１以上であって
もよいことに触れておく。しかし、一度、アルキルサル
トンを加え、反応を開始すると、ｐＨは、迅速に降下
し、そのｐＨを８〜１１の範囲の塩基性に維持するため
に、塩基を加えることが必要である。

【００２０】残留未反応シクロデキストリンのレベルが
ｐＨコントロール段階の間に所望される０．５重量％以
下のレベルに一度到達したら、そのｐＨは、反応の完了
を推進するために追加の塩基を加えることによって、１
１以上、例えば、１２以上のレベルに上昇させることが
できる。ｐＨは、反応が妥当な速度で進行するが、未反
応のアルキルサルトンがシクロデキストリンと反応する
よりもむしろ迅速に加水分解されない速さで進行するよ
うに、好ましくは、少なくとも１２とする。反応のこの
後者の相の間に、シクロデキストリン分子のさらなる置
換は、予め決められた置換度が達成するまで行われる。
反応全体を通して加えられる水酸化物の合計量は、典型
的には、必要とされる化学量論量プラス使用されるアル
キルサルトンの量に関して１０〜２０モル％過剰のオー
ダーである。１０〜２０％より多い過剰の添加もまた適
している。反応の終点は、上記したように、ＨＰＬＣに
よって検出することができる。この場合にも、好ましい
温度範囲は、６５℃〜９５℃である。ＨＰＬＣシステム
は、典型的には、パルストアンペロメトリック検出(pul
sed amperometric detection)（ＰＡＤ）を備えた逆相
で使用されるＣ１８カラムを使用する。溶離は、２溶剤
システムを使用する勾配により、溶剤Ａは、２５ｍＭ
（ミリモル）の水酸化ナトリウム水溶液であり、溶剤Ｂ
は、溶剤Ａ中１００ｍＭの硝酸ナトリウムである。

【００２１】スルホアルキル化反応が完了し、低残留シ
クロデキストリンの終点に一度到達したら、残留サルト
ンを分解するために、追加の水酸化物を加えるのがよ
い。追加の水酸化物は、典型的には、シクロデキストリ
ンに関して、０．５〜３モル当量の量加えられ、反応媒
体は、６５℃〜９５℃の範囲内で、典型的には、６〜１
５時間加熱を継続される。残留サルトン分解後、生成す
る粗製の生成物は、希釈され、低分子量の成分、例え
ば、塩類の生成物を少なくするかまたは除去するために
デイアフィルトレーションし、濃縮し、カーボン処理
し、通常、乾燥生成物に基づいて１０重量％未満のレベ
ルまで乾燥することによってさらに処理し、最終生成物
を生成させることができる。

【００２２】本発明は、スルホアルキルエーテル誘導反
応が進行するにつれ、ｐＨが、典型的には、約８〜約１
１の範囲内に確実に留まるように、ｐＨを初期モニター
するという利点を提供する。この初期段階において、ス
ルホアルキル化を促進するための水酸化物の添加は、段
階づけるかまたは段階的に行われる。ｐＨを約８〜約１
１の範囲内でモニターすることによって、反応の過程
は、（未置換の）シクロデキストリン出発物質の全初期
ストックが必ず平均でシクロデキストリン分子当たり少
なくとも１個のスルホアルキル置換を達成する程反応す
るように、コントロールされ、かつ、モニターされる。
かくして、粗製の生成物中の残留（未反応）シクロデキ
ストリンが、最初に、塩基の全化学量論量または過剰量
をシクロデキストリンおよびアルキルサルトンと合わ
せ、反応をコントロールすることなく進行させることを
特徴とする方法によって製造される粗製の生成物に関し
て低くなるように、シクロデキストリン反応体の全て
は、プロセスの開始時に消費される。シクロデキストリ
ン出発物質の全充填量が、一度、最初に部分的に反応す
ると、残る水酸化物は、予め決められた所望度でスルホ
アルキル置換を終えることによって、反応を完了させる
ために加えることができる。シクロデキストリンの初期
充填量が最初のｐＨコントロール相で消費された後で
は、水酸化物の添加速度は、重要ではないと考えられる
が、反応のｐＨは、反応速度が商業的に有効となるよう
に、約１２以上に維持することが好ましい。水酸化物
は、連続してまたは別個の工程で（例えば、溶液とし
て）加えることができる。

【００２３】初期ｐＨコントロールのもう１つの利点
は、ある種の副生物を少なくすることである。スルホア
ルキル化の結果として、酸が生成し、反応の進行につれ
て、ｐＨが小さくなりやすいことに注意することであ
る。一方において、反応媒体を過度の酸性とすると、反
応が停止するので、反応は、塩基性を維持する必要があ
る。したがって、必要とあらば、水酸化物水溶液を加え
ることによって、反応媒体のｐＨを少なくとも８のレベ
ルに維持することが望ましい。他方、ｐＨがあるレベ
ル、約１１のレベルを越えると、反応は、高レベルの副
生物４−ヒドロキシアルキルスルホネートおよびビス−
スルホアルキルエーテルを生成し始め、かくして、アル
キルサルトンを消費する。反応の開始時に水酸化物の全
充填量を単に供給のではなく、ｐＨを初期モニターし、
それを８〜１１の範囲に維持することによって、反応
は、比較的低レベルの副生物および比較的低レベルの前
記副生物を含有する清浄な反応混合物を生成しつつ、進
行する。しかし、この時点では、残留（未反応）アルキ
ルサルトンレベルは、なお高い。

【００２４】上記“化学量論的に十分な”量供給される
反応体等とは、所望される置換度に当該シクロデキスト
リンを十分に誘導するために必要とされる反応体の量に
関してである。

【００２５】本明細書で使用する“アルカリ金属水酸化
物”という語句は、概して、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムを意味する。非経口投与
に適した生成物を製造することが望ましい場合には、水
酸化ナトリウムが好ましい。置換度は、低い置換度が所
望されるかまたは高い置換度が所望されるかに応じて、
対応して、低い量または高い量のアルキルサルトンを使
用することによって調節することができる。概して、達
成することのできる置換の範囲は、平均で、４．５〜
７．５、好ましくは、平均で、５．５〜７．５、最も好
ましくは、平均で、６．０〜７．１である。

【００２６】上記した方法の粗製の生成物、すなわち、
残留アルキルサルトン分解に続いて得られる生成物は、
塩基が最初に一度に充填される方法によって製造される
ものよりも低レベルの残留シクロデキストリンを含有
し、本発明のさらなる特徴として生ずる。本発明の方法
によって製造される粗製の生成物は、典型的には、０．
５重量％未満の残留シクロデキストリン、好ましくは、
０．１重量％未満の残留シクロデキストリンを含有す
る。以下に説明するように、粗製の生成物は、また、そ
れが極少量の残留アルキルサルトンレベルを含有する点
でも有益である。

【００２７】典型的には、残留アルキルサルトン分解に
続いて得られる粗製の水性シクロデキストリン生成物
は、低分子量の不純物が膜を通過することのできる半透
過性限外濾過膜と粗製の生成物を接触させる当分野周知
の方法である限外濾過によって精製される。膜を通過す
る不純物の分子量は、膜についての分子量カットオフに
依存する。本発明については、分子量カットオフ１，０
００を有する膜が、典型的には、使用される。保持体(r
etentate)内にある所望される生成物は、典型的には、
着色を除き、残留不純物をさらに少なくするために、さ
らに、カーボン粉末で処理される。粗製の水性シクロデ
キストリン生成物溶液（すなわち、残留アルキルサルト
ン分解後であるが精製前に得られる）は、それが、溶液
の重量に基づいて、２０ppm未満の残留アルキルサルト
ン、好ましくは、８ppm未満の残留アルキルサルトン、
さらに好ましくは、４ppm未満の残留アルキルサルトン
を含有するという点で有益である。粗製の溶液が本質的
に残留アルキルサルトンを全く含有しないのが最も好ま
しい。

【００２８】最終の商業的な生成物は、この時点で、カ
ーボンを除去し、続いて、単蒸留、噴霧乾燥、または、
好ましくは、リオフィリゼーション(lyophilization）
のような従来法により水を蒸発させることによって単離
される。本発明によって製造される最終生成物は、ま
た、非常に低残留レベルのアルキルサルトンを、乾燥
（すなわち、１０重量％未満の水を含有する）最終生成
物に基づいて、２５ppm未満、好ましくは、１０ppm未
満、さらに好ましくは、５ppm未満含有するという有益
性を有する。最終生成物は、本質的に、残留アルキルサ
ルトンを全く含有しないのが最も好ましい。２５ppm未
満のアルキルサルトンを含有する最終生成物は、したが
って、本発明のさらなる特徴を提供する。先に記載した
ようなアルカリ加水分解処理、すなわち、乾燥生成物中
の未反応のサルトンの量を、２５ppm以下、好ましく
は、１０ppm未満、最も好ましくは、５ppm未満の所望さ
れるレベルに少なくさせるのに十分な量および条件下で
過剰の水酸化物溶液を加えることによって、サルトン
は、少なくなり、続いて、スルホアルキル化を所望され
る置換度に完了させる。この塩基性アルカリ加水分解工
程は、好ましい実施態様の工程（Ｄ）によって構成され
ている。

【００２９】未置換α−、β−およびγ−シクロデキス
トリンは、本発明で、スルホアルキルエーテルシクロデ
キストリン類に誘導するための出発物質として使用する
ことができる。本発明では、β−シクロデキストリンを
使用するのが好ましい。

【００３０】（Ｃ₂−Ｃ₆アルキル）サルトン類を本発明
において使用することができる。スルホアルキル化剤と
して使用される好ましいアルキルサルトンは、１，４−
ブタンサルトンである。

【００３１】

【実施例】以下の実施例によって、本発明をさらに開示
し、例として示すが、これら実施例は、本発明の範囲を
何ら限定するものではない。

【００３２】実施例 １ 本実施例は、数百グラムスケールで本発明を例示する。
“ＵＦ”とは、限外濾過を意味する。

【００３３】 １． 反応スケールおよび試薬の化学量論： 重量(g) モル数 モル比 β−シクロデキストリン 400 0.3137 1 （１１％水分含有） 356.0（乾燥） ＮａＯＨ 131.7 3.2939 10.5 １，４−ブタンサルトン 341.3 2.5096 8.0 ＨＣｌ 必要に応じ 装置： 反応器 ３リットルのＲＢフラスコ ＵＦユニット 15 sq.ft.1000呼称分子量カットオフ （MWCO)セルロース膜，Millipore, Inc.よ りの螺旋巻き ２． 処理法 ３リットルの反応フラスコに、６５２．４gの１２．５
％（２．０３８mol）ＮａＯＨ水溶液を充填し、続い
て、４００gのβ−シクロデキストリン（０．３１３７m
ol）を充填した。撹拌しつつ、混合物を加熱して、β−
シクロデキストリン（β−ＣＤ）を溶解し、７０℃とし
た。得られた溶液のｐＨは、１２以上であった。これ
に、３４１．３g（２．５０９６mol）の１，４−ブタン
サルトンを２０〜３０分間かけて緩やかに加えた。予想
されるように、アルキル化反応は、発熱的であり、温度
が９０℃まで上昇し、ｐＨが降下し始めた。２５０．９
gの１２．５％（０．７８４１mol）ＮａＯＨを入れた滴
下漏斗をセットし、ついで、反応混合物を７０℃で１時
間４４分撹拌させた。この時間の間、２２．９gの１
２．５％（０．７１６mol）のＮａＯＨを滴下漏斗より
緩やかに添加することによって、ｐＨを９〜１０の範囲
に維持した。この時間の終了時に、残る２２８．０gの
１２．５％（０．７１２５mol）のＮａＯＨを加え、反
応を７０℃で約６時間継続し、その後、β−ＣＤ濃度が
反応混合物中０．１％未満であることを確認した。追加
の７５．２gの２５％（０．４７０mol）ＮａＯＨを加
え、反応を７０℃で約１７時間継続させ、未反応のサル
トンを反応混合物の１０ppm以下に分解した。粗製の反
応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ７になるまで中和した。この
物質は、限外濾過（ＵＦ）処理まで５℃以下で貯蔵し
た。

【００３４】粗製の反応混合物をステンレススチール圧
力容器内で水で希釈して１４kgとし、反応副生物、例え
ば、ＮａＣｌ、ＨＯ（ＣＨ₂）₄ＳＯ₃Ｎａ、ビススルホ
ブチルエーテルおよびその他の低分子量種をパージする
（透過する）ために、Millipore 15 sq. ftユニット
上、限外濾過した。透過物中のクロライド濃度が、Ａｇ
ＮＯ₃によって試験して３０ppm未満に降下するまで、デ
イアフィルトレーションを継続した。生成物溶液をさら
に濃縮して、１０kg重量とした。ＵＦ濃縮物を２８gのD
arco KBBカーボンで処理し、１．０μm（celite super
cellで予め被覆した）を通して濾過し、続いて、０．２
２μmフィルターで濾過した。カーボン処理フラスコお
よび濾過ケークは、水で濯ぎ、濾液と合わせた。

【００３５】このカーボン処理した物質の５．９kg部分
をビュッヒの装置で蒸発させると、２９３gのβ−シク
ロデキストリンスルホブチルエーテル（β−ＣＤＳＢ
Ｅ）を与えた。プロセス全体の収率は８２．５％であっ
た。平均置換度は、元素分析により６．７であり、キャ
ピラリーゾーン電気泳動により６．７であり、ＮＭＲに
より６．２であった。この物質は、０．０２５％未満の
β−シクロデキストリンおよび１０ppm未満のサルトン
を有した。事実、これら２つがいずれも検出されず、そ
の結果は、最小検出限界で表した。

【００３６】実施例 ２ 本実施例は、数kgスケールで本発明を例示する。

【００３７】実施例１に記載したものと同様の処理法に
よって、反応、清浄化および精製を４kgのスケールにつ
いて行うと、４．３kgのβ−ＣＤＳＢＥが６５％収率で
得られた。平均置換度は、元素分析により６．５であ
り、キャピラリーゾーン電気泳動により６．６であり、
ＮＭＲにより６．４であった。この物質は、０．０２５
％未満のβ−シクロデキストリンと１０ppm未満のサル
トンとを有した（この場合にも、いずれも検出され
ず）。本実施例においては、低いパイロジェン（０．２
５内毒素ユニット／ml未満を含有する）水を全ての工程
について使用した。物質は、非経口等級の品質を有し
た。

【００３８】実施例 ３ 本実施例は、ラージスケールで本発明を例示する。

【００３９】実施例１に記載したと同様の処理法によっ
て、８モル当量の１，４−ブタンサルトン（８０kg）を
使用するβ−ＣＤ（９３．３kg）のアルキル化を、１０
０ガロンステンレススチール反応器内で塩基性ｐＨ条件
下で行った。

【００４０】溶液（約１００ガロン）をイン−ライン１
０ミクロン深さのフィルターを介して濾過し、残留粒状
物質を除去し、濾過した溶液を直接約７００ガロンの脱
パイロジェン水(depyrogenated water）に加えた。つい
で、１９００ガロンの脱パイロジェン水を使用する逐次
デイアフィルトレーション（１，０００NWCO螺旋巻き
膜）を使用して、低分子量の反応不純物および無機イオ
ン類をパージした。β−ＣＤ保持体（約５２５ガロン）
を、１０ppm未満の残留クロライドイオン含量を有する
として確認した。

【００４１】ついで、２時間のバッチカーボン処理（〜
９％w/wの Darco KBBを有する）を使用して、着色体を
除去し、β−ＣＤＳＢＥ流のパイロジェン含量を少なく
した。ボディ−エイドで予め被覆したNustcheフィルタ
ーを介して、最初に、カーボン処理した水蒸気を濾過
し、続いて、０．６５ミクロンおよび０．２ミクロン仕
上げフィルターを介して濾過した。続いて、β−ＣＤＳ
ＢＥ濾液を濃縮すると、６５〜７４℃での減圧蒸発を経
て、体積約９０〜９５ガロンとなった。

【００４２】０．６５ミクロンおよび０．２ミクロンの
インラインフィルターを介して３０％w/w生成物溶液を
濾過した。溶液を凍結乾燥すると、１０９．０５kgのβ
−ＣＤＳＢＥを全体のプロセス収率６８．２％で生成し
た。平均置換度は、キャピラリーゾーン電気泳動法によ
って６．５であった。この物質は、非経口等級の配合物
に使用するのに適していた。

【００４３】実施例 ４ 実施例１に記載したと同様の処理法によって、１．１５
０gのβ−シクロデキストリンを２０３gの１２％ＮａＯ
Ｈ溶液（５．２モル当量）に溶解し、７９．８gのサル
トン（８モル当量）でアルキル化した。上記したように
して、生成物を単離した。平均置換度は、ＮＭＲ法およ
びキャピラリーゾーン電気泳動法によって４．９であ
り、残留β−ＣＤは、β−ＣＤＳＢＥ中０．３５％であ
った。プロセス収率は、５３％であった。

【００４４】実施例 ５ 米国特許 5,134,127の実施例＃３の方法によって製造し
た、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを残
留未反応アルキルサルトンの含量について分析した。粗
製の反応生成物中のサルトンの残留レベルは、１４％シ
アノプロピルフェニル、８６％ジメチルシロキサンの
０．５ミクロン被覆を有する柔軟な石英キャピラリーカ
ラム（２５m×)３２mm内径（BP-10としてScientific Gl
ass Engineering Ltd, UKより入手可能）を使用し、キ
ャピラリーガスクロマトグラフィーによって測定して、
１１００ppmであった。

【００４５】粗製の生成物溶液をデイアフィルトレーシ
ョン／限外濾過によって処理し、ついで、カーボン処理
し、ロータリーエバポレータによって水を除去した。平
均置換度は、ＮＭＲにより７．０、元素分析(c/s比）に
より７．１であった。残留サルトンレベルは、同様のキ
ャピラリーＧＣ法によって測定して、１８００ppmと測
定された。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−253502（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−504783（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／22630（ＷＯ，Ａ１) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，67（10）, Ａ249−Ａ251，199 澱粉科学、33（１），10−14，1986 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C08B 37/16 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (19)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 予め決められた置換度を有する水性スル
   ホアルキルエーテルシクロデキストリン溶液を製造する
   方法であって、 水性反応媒体中、未置換シクロデキストリン出発物質
   と、前記予め決められた置換度を達成するために十分な
   量のアルキルサルトンとを、前記シクロデキストリンの
   スルホアルキル化を達成するための塩基の存在で合わ
   せ； 前記スルホアルキル化の間、残留未反応シクロデキスト
   リンが、未置換シクロデキストリン出発物質の本来の重
   量に基づいて０．５重量％未満のレベルに到達するよう
   に、前記シクロデキストリンを消費するのに十分な時
   間、反応媒体のｐＨを塩基性であるが、約１１未満のレ
   ベルに維持し； 前記スルホアルキル化の完了を達成するために十分な量
   の塩基を加え；そして 前記完了に続き、追加の塩基を加
   え、前記塩基が残留アルキルサルトンの分解を前記溶液
   の重量に基づいて２０ppm未満のレベルまで達成するの
   に十分な量および条件下で加えられる；各工程を含む方
   法。
2. 【請求項２】 シクロデキストリンの前記残留未反応レ
   ベルが０．１％未満である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請
   求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記シクロデキストリンがβ−シクロデ
   キストリンである、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記アルキルサルトンが１，４−ブタン
   サルトンである、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の方法によって製造され
   る粗製生成物。
7. 【請求項７】 さらに、残留アルキルサルトンの分解に
   続き得られる粗製生成物を精製する工程を含み、前記精
   製がデイアフィルトレーションおよびカーボン処理の各
   工程を含む、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 予め決められた置換度を有する水性スル
   ホアルキルエーテルシクロデキストリン溶液を製造する
   方法であって、 （Ａ）水性反応媒体中、未置換シクロデキストリン出発
   物質を、前記予め決められた置換度を達成するために十
   分な量のアルキルサルトンと、アルカリ金属水酸化物の
   存在で合わせ； （Ｂ）残留未反応シクロデキストリンが０．５重量％未
   満、好ましくは、０．１重量％未満となるまで、約８〜
   約１１のｐＨ範囲内で、前記シクロデキストリンのスル
   ホアルキル化を行い； （Ｃ）前記置換度を達成するのに十分な量の追加の水酸
   化物を加えて、前記スルホアルキル化を完了するまで進
   行させ； （Ｄ）前記完了に続き、追加の水酸化物を加え、前記水
   酸化物が残留アルキルサルトンの分解を前記溶液の重量
   に基づいて２０ppm未満のレベルまで達成するのに十分
   な量および条件下で加えられる； 各工程を含む方法。
9. 【請求項９】 シクロデキストリンの前記残留未反応レ
   ベルが０．１％未満である、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナ
    トリウムである、請求項８に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記シクロデキストリンがβ−シクロ
    デキストリンである、請求項８に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記アルキルサルトンが１，４−ブタ
    ンサルトンである、請求項８に記載の方法。
13. 【請求項１３】 ２０ppm未満の残留アルキルサルトン
    を含有する、請求項８に記載の方法によって製造される
    粗製の水性生成物。
14. 【請求項１４】 さらに、残留サルトンの分解に続き得
    られる生成物を精製する工程を含み、前記精製がデイア
    フィルトレーション、カーボン処理およびカーボン除去
    の各工程を含む、請求項８に記載の方法。
15. 【請求項１５】 製造される生成物を乾燥する工程をさ
    らに含む、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記溶液が８ppm未満の残留アルキル
    サルトンを含有する、請求項１に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記溶液が４ppm未満の残留アルキル
    サルトンを含有する 、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記溶液が８ppm未満の残留アルキル
    サルトンを含有する、請求項８に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記溶液が４ppm未満の残留アルキル
    サルトンを含有する、請求項１８に記載の方法。