CN113929794B - 环糊精衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种环糊精衍生物的制备方法，包括以下步骤：a)制备环糊精衍生物粗品液，除杂后得到环糊精衍生物水溶液；b)调节步骤a)所述的环糊精衍生物水溶液浓度为5wt％以上，搅拌的条件下进行自聚集，得到环糊精衍生物料液；c)将所述料液进行喷雾干燥，得到环糊精衍生物。本发明在制备得到环糊精衍生物之后、喷雾干燥之前对其进行处理，使其自聚集，得到的环糊精衍生物表面形貌规整、圆润光滑，增加了其在水中的溶解速度，无需使用特定设备即可解决其存放易吸潮、取用易扬尘，水溶速度慢，配制大浓度水溶液时出现物料团聚等问题。

Description

环糊精衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机高分子化合物技术领域，尤其涉及一种环糊精衍生物及其制备方法。
背景技术
研究主客体作用的超分子化学，在过去的三十年已两次问鼎诺贝尔奖，展现了强劲的发展势头。1987年，诺贝尔化学奖授予J.M.Lehn(法国斯特拉斯堡大学)、C.J.Pedersen、D.J.Cram三位化学家，以表彰他们在超分子化学的基础理论方面的开创性工作；2016年，诺贝尔化学奖颁发给了J.P.Sauvagen(法国斯特拉斯堡大学)、J.F.Stoddart(美国西北大学)、B.L.Feringa(荷兰格罗宁根大学)，以表彰他们在主客体化学中分子机器领域的杰出贡献。式(I)所示的环糊精作为超分子化学主体分子之一，以其来源天然广泛，价格适宜，生物相容好，包合范围广，是超分子研究领域公认的最有希望主体结构。
Figure BDA0003347215720000011
n＝6α-环糊精，n＝7β-环糊精,n＝8γ-环糊精
R1,R2,R3＝-CH2SO3Na，-CH3CH2SO3Na，-CH3CH2CH2SO3Na，-CH3CH2CH2CH2SO3Na，-CH3CH2CH2CH2CH2SO3Na或H。
目前规模工业化生产的母体环糊精有α、β、γ-环糊精三种，分别由6，7，8个D-吡喃葡萄糖单元首尾相连成环而得。磺烷基环糊精是环糊精的醚化衍生物，磺烷基的引入打开了环糊精分子内氢键，形成无定形混合物，在保持主体空腔结构的同时，水溶性大大提高。另外磺烷基修饰基团中磺酸基在弱酸性、中性和碱性体系中呈阴离子状态，通过电荷-电荷作用更易与带有正电荷的客体分子、药物形成包合物。母体环糊精中生产规模最大的β-环糊精在水中溶解度低且有溶血作用，从而限制了其应用，磺烷基环糊精则克服了原母体环糊精的缺点。
磺烷基环糊精制备方式一般是碱体系(水或有机溶剂)中环糊精与磺醚化试剂作用获得粗品，精制除杂，脱除溶剂获得固体。最早关于磺烷基环糊精的研究是文献1(Parmerter,S.M.,E.E.Allen Jr.,and G.A.Hull,Cyclodextrins with anionicproperties.1969:美国专利US3426011)使用2-氯乙基磺酸钠，1,3-丙烷磺内酯，1,4-丁烷磺内酯等作为醚化试剂与环糊精作用。其后研究也是类似方式实现，例如文献2(刘春冬等，磺丁基醚-β-环糊精的制备及其对阿奇霉素包合作用研究，重庆大学硕士学位论文，2007)和文献3(Bharat K,Shah等，Process for Making a Cyclodextin,美国专利US6153746)是此过程的水相反应。文献4(水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺，中国专利CN1858071A)是此过程的有机相反应。
从Stella课题组研究(Stella,V.J.and R.Roger,Derivatives ofcyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof.美国专利US5134127)开始，人们关注到磺烷基环糊精作为药物增溶剂的潜力，其后磺烷基环糊精中的一种，磺丁基倍他环糊精钠经安全性评价，发现在保持很好的增溶能力的同时，还具有很高的安全性。在此基础上发展的磺丁基倍他环糊精钠目前已是注射用药物的增溶剂之一。例如美国FDA批准的第一款用于治疗新冠(Covid-19)的药物注射用瑞德西韦中，磺丁基倍他环糊精钠作为关键辅料占据了制剂干粉重量的90％以上的质量。
磺烷基环糊精为阴离子型环糊精，具有较好的水溶性和引湿性。但是其干粉在进行水溶，特别是配置大浓度水溶液时，非常容易出现物料团聚，干粉漂浮于水表面；在搅拌过程中漂浮干粉易受搅拌机械力扰动漂浮于空气中，溶解耗时较长，影响了物料的使用。另外引湿性又导致磺烷基环糊精在包装袋开封后需要迅速使用，否则将吸收空气中湿气导致物料称量偏差和洁净度下降。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种环糊精衍生物及其制备方法，本发明提供的方法制备得到环糊精衍生物存放抗吸潮、取用不扬尘，迅速水溶，配制大浓度水溶液时不会出现物料团聚的现象。
锡德克斯公司专利(CN102327617A磺基烷基醚环糊精组合物和其制备方法和CN101365459磺基烷基醚环糊精组合物和其制备方法)通过流化床喷雾附聚法制备得到了平均粒径为92微米至200微米的磺基烷基醚环糊精，但是其一方面依然存在取用时扬尘的问题，另一方面需要使用流化床喷雾干燥装置，相对于目前传统的喷雾干燥机，该装置结构更为复杂，相应的维护保养和清洁更为困难。
申请人在研究中惊奇地发现，先使环糊精衍生物在溶液中自聚集然后再喷雾干燥获得的环糊精衍生物干粉能够改善环糊精衍生物粒子的表面形貌，使其成为表面圆润、光滑的球体、空心球体或类球体，从而解决其存放易吸潮、取用易扬尘，水溶速度慢，配制大浓度水溶液时出现物料团聚等问题，提高环糊精衍生物作为药用辅料使用时得到的制剂的质量。
本发明提供了一种环糊精衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a)制备环糊精衍生物粗品液，除杂后得到环糊精衍生物水溶液；
b)调节步骤a)所述的环糊精衍生物水溶液浓度为5wt％以上，搅拌的条件下进行自聚集，得到环糊精衍生物料液；
c)将所述料液进行喷雾干燥，得到环糊精衍生物。
本发明首先制备环糊精衍生物粗品液，即采用试剂与环糊精进行反应后得到的环糊精衍生物反应液。在本发明中，所述环糊精衍生物为水溶性环糊精衍生物，包括环糊精醚衍生物、环糊精酯衍生物等，其中，环糊精醚衍生物包括烷基化环糊精、羟烷基化环糊精、磺基烷基化环糊精等，优选为磺基烷基化环糊精，又称磺烷基环糊精。在一个实施例中，磺烷基环糊精包括但不限于磺甲基环糊精、磺乙基环糊精、磺丙基环糊精、磺丁基环糊精或磺戊基环糊精。
在本发明中，环糊精衍生物粗品液采用本领域技术人员熟知的方法制备即可，例如将烷基化试剂、羟烷基化试剂或磺烷基化试剂与环糊精反应。以磺烷基环糊精为例，其环糊精衍生物粗品液按照以下方法制备：
环糊精与磺烷基化试剂在碱水溶液中反应获得磺烷基环糊精粗品液。
在一个实施例中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，优选为β-环糊精。在一个实施例中，在所述磺烷基化试剂选自1,3-丙烷磺内酯或1,4-丁烷磺内酯。在一个实施例中，所述碱水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氨水，优选为氢氧化钠水溶液。在一个实施例中，环糊精与磺烷基试剂的摩尔比为1:4～10，优选为1:5～8。在一个实施例中，磺烷基试剂与碱的摩尔比为1:1.003-1.05，优选为1:1。
在一个实施例中，所述反应的温度为60～80℃，优选为65～75℃；在一个实施例中，所述反应的时间为15～35h，优选为20～30h。
制备环糊精衍生物粗品液后，将其除杂得到环糊精衍生物水溶液。以磺烷基环糊精为例，得到磺烷基环糊精粗品液后，将其经过中和、脱色、超纳滤处理，得到磺烷基环糊精水溶液。
在一个实施例中，采用酸试剂对磺烷基环糊精粗品液进行中和，所述酸试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、柠檬酸或苹果酸，优选为盐酸，更优选为20～40％的盐酸，最优选为30％的盐酸。在一个实施例中，对磺烷基环糊精粗品液进行中和至其pH值为6.5～7.5，优选为7。
中和完毕后，对其进行脱色。在一个实施例中，可以采用活性炭或硅藻土进行脱色，优选采用活性炭对其进行脱色，所述活性炭包括但不限于粉末活性炭、颗粒活性炭或活性炭纤维。在一个实施例中，脱色时间优选为1～4h。
脱色完毕后，对其进行超纳滤处理去除其中的杂质。在一个实施例中，首先对脱色后的溶液进行超滤处理除去大分子杂质，再进行纳滤处理除去小分子杂质，获得磺烷基环糊精水溶液。在一个实施例中，所述纳滤处理的截留分子量为1500。
得到环糊精衍生物水溶液后，对其进行搅拌处理，使其在溶液中进行自聚集。环糊精衍生物在溶液中的自聚集与其浓度相关，优选为调节其浓度为5wt％以上后进行搅拌使其自聚集。
以磺烷基环糊精为例，获得磺烷基环糊精水溶液后，调节步骤a)所述的环糊精衍生物水溶液浓度为5wt％以上，优选为5wt％～25wt％，更优选为5wt％～15wt％。在一个实施例中，可以通过脱水浓缩或者加水稀释的方法调节环糊精衍生物水溶液的浓度。本发明优选采用脱水浓缩的方式调节其浓度，包括纳滤浓缩或蒸馏浓缩。
调节浓度至适宜范围内后，对水溶液进行搅拌，使环糊精衍生物在溶液中自聚集。在一个实施例中，搅拌的转速为30～300转/min，优选为40～200转/min。在一个实施例中，搅拌的温度为25～50℃，优选为30～45℃。在一个实施例中，搅拌的时间为8～24h，优选为10～20h。
环糊精衍生物在水溶液中充分自聚集后，对其进行喷雾干燥处理，得到白色无定型环糊精衍生物干粉。本发明使用连续式常压干燥机即可，无需带有流化床造粒部件，料液通过离心雾化或压力雾化，集料装置具有干燥冷封吹扫功能。在一个实施例中，喷雾干燥的进风温度为150～210℃，出风温度为50～110℃，吹扫干燥冷风温度为0～40℃。
本发明还提供了一种环糊精衍生物，其按照上文所述的方法制备，其微观形貌为光滑球体或类球体。在一个实施例中，所述环糊精衍生物微观形貌较为规整，为球体、空心球体或类球体；其大部分颗粒表面较为圆润光滑，少部分颗粒表面凹陷不平整。在一个实施例中，50％以上的颗粒为圆润光滑球体、空心球体或类球体，少部分为表面凹陷不平整的类球体。
在一个实施例中，所述环糊精衍生物的含水量不高于10％，堆积密度为0.30～0.80g/cm3，平均粒径为10～120微米，优选为10～80微米。在一个实施例中，所述环糊精衍生物的含水量不高于5％，堆积密度为0.30～0.50g/cm3，平均粒径为30～60微米。
本发明在制备得到环糊精衍生物之后、喷雾干燥之前对其进行处理，使其自聚集，得到的环糊精衍生物表面形貌规整、圆润光滑，增加了其在水中的溶解速度，无需使用特定设备即可解决其存放易吸潮、取用易扬尘，水溶速度慢，配制大浓度水溶液时出现物料团聚等问题，从而有利于其作为药用辅料的使用，提高制剂质量。实验结果表明，本发明提供的方法制备的环糊精衍生物与未经自聚集处理的环糊精衍生物相比，吸湿量相同但初期吸湿速度明显更低；相同浓度下，溶解速度提高近一倍。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的干粉的100μm尺度下的SEM照片；
图2为本发明实施例1制备得到的干粉的10μm尺度下的SEM照片；
图3为本发明比较例1制备得到的干粉的100μm尺度下的SEM图；
图4为本发明比较例1制备得到的干粉的10μm尺度下的SEM图；
图5为本发明实施例1和比较例1提供的干粉的吸湿率曲线图；
图6为本发明实施例1和比较例1提供的干粉的不同浓度溶解时间曲线图。
具体实施方式
本发明实施例公开了环糊精衍生物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明所述方法已通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下结合实施例对本发明所提供的环糊精衍生物及其制备方法做进一步说明。
实施例1
A、300L反应釜中加入200kg去离子水，β-环糊精30kg，1,4-丁烷磺内酯33.5kg，氢氧化钠8.75kg，升温至70℃搅拌反应24h，检测体系pH不再降低，停止反应降温至室温。加入30％浓度盐酸调整pH至7。加入粉末活性炭2.5kg继续搅拌3小时进行脱色，脱色完成后，过滤除去活性炭获得磺丁基倍他环糊精钠粗品液。
B、粗品液经超滤除去大分子杂质，纳滤(截流分子量1500)去除小分子杂质，获得磺丁基倍他环糊精钠精制液，以干燥失重方式测定磺丁基倍他环糊精钠精制液中的固含量，通过纳滤脱水浓缩的方式，将精制液中的固含量调整至10％。
C、将10％含量磺丁基倍他环糊精钠精制液转入搅拌罐中，控制温度40℃，转速50转每分钟，搅拌20小时，使之自聚集充分。
D、经自聚集后料液导入喷雾干燥机中，喷雾干燥机使用离心雾化器，雾化盘转速200转每秒，设定进风温度控制在200℃，设定出风温度控制在100℃，吹扫干燥冷风温度20℃，得到磺丁基倍他环糊精钠干粉，收集物料干粉，密封包装。
比较例1
与实施例1相比，未进行步骤C的自聚集，即将精制液中的固含量调整至10％后直接导入喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得到磺丁基倍他环糊精钠干粉。
对实施例1和比较例1得到的干粉进行SEM观察，结果参见图1～图4，其中，图1为本发明实施例1制备得到的干粉的100μm尺度下的SEM照片，图2为本发明实施例1制备得到的干粉的10μm尺度下的SEM照片，图3为本发明比较例1制备得到的干粉的100μm尺度下的SEM图，图4为本发明比较例1制备得到的干粉的10μm尺度下的SEM图。由图1～图4可知，本发明实施例1制备得到的干粉形貌较为规则，50％以上的颗粒为圆润饱满的光滑球体或空心球体，其与为近似球体，其平均粒径为10～80μm，堆积密度为0.40g/cm3；而比较例1制备得到的干粉形貌不规则，且表面缺陷较多，其平均粒径为10-40μm，堆积密度为0.37g/cm3。
精确称重后的干燥样品置于表面皿中，放置于药品生产车间的洁净区域(18～26℃，相对湿度控制在45～65％)模拟辅料使用中的实际暴露情况，每天精确称取样品总重，根据样品增重量计算吸湿率。结果参见图5，图5为本发明实施例1和比较例1提供的干粉的吸湿率曲线图。由图5可知，与对比例1相比，实施例1制备得到的干粉吸湿率更低，吸湿速度更慢，尤其是初始阶段吸湿率较低，随着时间延长至5天，吸湿率差距才逐渐缩小。
将实施例1和对比例1制备的干粉在25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵饱和溶液)中放置48小时，实施例1和比较例1中的干粉吸湿增重分别37.0％和36.9％，由此可见实施例1样品总吸湿增重量与对比例1中样品是一致的，但吸收速度不同(图5结果显示吸湿速度不同)。
向50mL敞口烧杯中加入20mL水，放入搅拌磁子，设定搅拌速度200转。向此搅拌的水中分别一次性加入5g实施例1和比较例1制备的磺丁基倍他环糊精钠干粉，记录体系完全澄清时间，结果如图6所示结果表明，图6为本发明实施例1和比较例1提供的干粉的不同浓度溶解时间曲线图，实施例1样品溶解耗时50秒，比较例1样品溶解耗时1分20秒，由此可见实施例1样品具有更快的溶解速度，且溶解速度差随着溶解浓度增加而变大。
实施例2
A、300L反应釜中加入200kg去离子水，β-环糊精30kg，1,4-丁烷磺内酯33.5kg，氢氧化钠8.75kg，升温至70℃搅拌反应24h，检测体系pH不再降低，停止反应降温至室温。加入30％浓度盐酸调整pH至7。加入粉末活性炭2.5kg继续搅拌3小时进行脱色，脱色完成后，过滤除去活性炭获得磺丁基倍他环糊精钠粗品液。
B、粗品液经超滤除去大分子杂质，纳滤(截流分子量1500)去除小分子杂质，获得磺丁基倍他环糊精钠精制液，以干燥失重方式测定磺丁基倍他环糊精钠精制液中的固含量，通过纳滤脱水浓缩的方式，将精制液中的固含量调整至5％。
C、将5％含量磺丁基倍他环糊精钠精制液转入搅拌罐中，控制温度40℃，转速50转每分钟，搅拌20小时，使之自聚集充分。
D、经自聚集后料液导入喷雾干燥机中，喷雾干燥机使用离心雾化器，雾化盘转速200转每秒，设定进风温度控制在200℃，设定出风温度控制在100℃，吹扫干燥冷风温度20℃，得到磺丁基倍他环糊精钠干粉，收集物料干粉，密封包装。
本发明实施例2制备得到的干粉形貌较为规则，50％以上的颗粒为圆润饱满的光滑球体或空心球体，其与为近似球体，其平均粒径为10～80μm，堆积密度为0.39g/cm3。
向50mL敞口烧杯中加入25mL水，放入搅拌磁子，设定搅拌速度200转。向此搅拌的水中加入5g实施例2制备的磺丁基倍他环糊精钠干粉，记录体系完全澄清时间，结果表明，实施例2样品溶解耗时55秒。
实施例3
A、300L反应釜中加入200kg去离子水，β-环糊精30kg，1,4-丁烷磺内酯33.5kg，氢氧化钠8.75kg，升温至70℃搅拌反应24h，检测体系pH不再降低，停止反应降温至室温。加入30％浓度盐酸调整pH至7。加入粉末活性炭2.5kg继续搅拌3小时进行脱色，脱色完成后，过滤除去活性炭获得磺丁基倍他环糊精钠粗品液。
B、粗品液经超滤除去大分子杂质，纳滤(截流分子量1500)去除小分子杂质，获得磺丁基倍他环糊精钠精制液，以干燥失重方式测定磺丁基倍他环糊精钠精制液中的固含量，通过纳滤脱水浓缩的方式，将精制液中的固含量调整至20％。
C、将20％含量磺丁基倍他环糊精钠精制液转入搅拌罐中，控制温度40℃，转速50转每分钟，搅拌20小时，使之自聚集充分。
D、经自聚集后料液导入喷雾干燥机中，喷雾干燥机使用离心雾化器，雾化盘转速200转每秒，设定进风温度控制在200℃，设定出风温度控制在100℃，吹扫干燥冷风温度20℃，得到磺丁基倍他环糊精钠干粉，收集物料干粉，密封包装。
本发明实施例3制备得到的干粉形貌较为规则，50％以上的颗粒为圆润饱满的光滑球体或空心球体，其与为近似球体，其平均粒径为10～80μm，堆积密度为0.41g/cm3。
向50mL敞口烧杯中加入25mL水，放入搅拌磁子，设定搅拌速度200转。向此搅拌的水中加入5g实施例3制备的磺丁基倍他环糊精钠干粉，记录体系完全澄清时间，结果表明，实施例3样品溶解耗时45秒。
以上所述只是用于理解本发明的方法及其核心思想，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利的保护范围。

Claims (5)

1.一种环糊精衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a）环糊精与磺烷基化试剂在碱水溶液中反应获得磺烷基环糊精粗品液；
将所述粗品液经过中和、脱色、超纳滤处理，得到磺烷基环糊精水溶液；
b）调节步骤a）所述的环糊精衍生物水溶液浓度为5wt%~25wt%，搅拌的条件下进行自聚集，得到环糊精衍生物料液；所述自聚集的温度为20℃~50℃，所述自聚集的时间为8h~24h；
c）将所述料液进行喷雾干燥，得到环糊精衍生物；所述喷雾干燥的进风温度为150~210℃，出风温度为50~110℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；
所述磺烷基化试剂选自1,3-丙烷磺内酯或1,4-丁烷磺内酯；
所述碱水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氨水。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中，采用纳滤浓缩或蒸馏浓缩的方式调节步骤a）所述的环糊精衍生物水溶液的浓度。
4.权利要求1~3任意一项所述的制备方法制备得到的环糊精衍生物，所述环糊精衍生物的微观形貌为光滑球体或类球体。
5.根据权利要求4所述的环糊精衍生物，其特征在于，所述环糊精衍生物的含水量不高于10%，堆积密度为0.30~0.80g/cm3，平均粒径为10~120微米。
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