HU180597B - Eljárás vízben oldható ciklodextrin polimerek előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgyát vízben oldható, I általános képletü szerkezeti egységeket — ahol

CD az «-, a β- vagy a γ-ciklodextrin molekulából p, illetve m+r hidroxilcsoport eltávolításával leszármaztatható csoportot,

R és R’ egymástól függetlenül —CH₂—, —CH₂— —O—CH₂—CH(OH)—CH₂— —CH₂—0—(CH₂)₂—0—CH₂—CH (OH)—CH₂— vagy —CH₂—O—(CH₂)₄—0—CH₂—CH (OH)—CH₂— képletü csoportot,

R¹ hidrogénatomot, vagy r O-tól eltérő jelentése esetén hidrogénatomot, vagy egy α-, β- vagy γ-ciklodextrin molekulából egy hidroxilcsoport eltávolításával leszármaztatható csoportot jelent, m és n egymástól függetlenül egy 1 és 10 közti számot, r egy 0 és 20 közti számot és p egy 1 és 21 közti számot jelent — tartalmazó, és 2—10 ciklodextrin gyűrű összekapcsolásával előállított, 4000—8000 átlagos molekulasúlyú ciklodextrin-származékok előállítására szolgáló eljárás képezi.

Ismeretes, hogy a D-gliikóz molekulákból a-1,4-glikozidos kötéssel felépülő ciklodextrinek oldatokból, gázokból, illetve gőzökből zárványkomplexek fői májában reverzibilisen megkötnek erre 180597 alkalmas vegyületeket. A koszorú-alakú ciklodextrin molekulák kívül könnyen hidratálhatok, míg belső — apoláros — üregükbe elsősorban hidrofób molekulák tudnak beépülni. A záiványkomplexek képződésének lehetősége a „vendégmolekula” méreteitől és a ciklodextrin molekula belső üregének méreteitől nagymértékben függ. Ez utóbbit az határozza meg, hogy hány glükóz-egységből épül fel a ciklodextrin. így tehát, alkalmasan választott ciklodextrinekkel egyes vegyületeket zárványkomplexek formájában elkülöníthetünk elegyekből.

Maguk a ciklodextrinek vízben kis mértékben oldódnak, ami azért fontos, mert a komplexképzés különösen vizes oldatban megy könnyen és gyorsan végbe. A zárványkomplexek viszont többnyire rosszabbul oldódnak vízben, mint maguk a ciklodextrinek, ugyanakkor általában jobban oldódnak, mint a hidrofób vendégmolekulák. Ezáltal az utóbbiak oldhatósága növelhető, vagyis rosszul oldódó anyagok zárványkomplexek formájában vizes oldatban tarthatók. Ennek gyakorlati jelentősége van, például rosszul oldódó farmakonok, növényvédőszerek, aroma-anyagok oldatban tartása terén. Az ilyen komplexek csekély oldhatósága (0,01—0,05 g/100 ml víz) folytán azonban ciklodextrinek ilyen típusú komplexeiből csak igen híg oldatok készíthetők.

Mind a ciklodextrinek, mind komplexeik oldhatóságát nagymértékben növelhetjük bizonyos ciklodextrin-származékok előállítása, például a ciklo1

180 597 dextringyííri'í valamely hidrofil szubszt ituensgel való szubsztitúciója útján.

Egy ilyen eljárás ismeihető meg a Stárke c. folyóirat 21, 119. (1969) alatti cikkéből. Az itt megadott eljárás szerint vizes oldatban reagáltatnak ciklodextrint epiklórhidrinnel a vízben oldhatatlan, térhálós polimer előállításánál alkalmazott módszerrel. Az eltérés csak abban van, hogy rövidebb a reakcióidő, és így nem biztosít lehetőséget a t érhálós szerkezet kialakítására. A cikkben nem adnak meg molekulasúlyt. A kapott terméket polimernek nevezik és feltételezik róla, hogy az több eiklodextrin gyűrűt tartalmaz molekulánként. A cikkben megadott eljárás megismétlésével azonban csak egy olyan terméket tudtunk előállítani, amelynek átlagos molekulasúlya 1800 volt. Tekintettel arra, hogy a β-ciklodextrin molekulasúlya 1131 belátható, hogy a cikk szerinti eljárás csak egy hidroxialkil oldalláncokkal szubsztituált β-ciklodextrin-származék, és nem egy több β-ciklodextiin molekulát tartalmazó polimer származék előállítását tette lehetővé. Ha a cikkben megadottnál hosszabb reakcióidőket alkalmaztunk, akkor a termék térhálósodott, éa elvesztette vízoldékonyságát.

Ismert olyan eljárás (80, 85,402 sz. japán Kokai), amely szerint vízoldhatatlan, porózus, térliálósodott 2-hidroxietil-metakrilát-glicidil-metakrilát kopolimer felületére kötik meg a ciklodextrint. Itt a termék maga is vízoldhatatlan marad.

A Helv. Cilim. Acta 48(6), 1225—8. (1965) alatti szakcikkben vízben nem oldódó, gyantának nevezett ciklodextiin polimerek előá’lítását ismertetik a ciklodextrin epiklórhidrinnel végzett térhálósítása útján. A termék szorbensként használható.

Az 1 244 990 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amely vízoldhatatlan és vízoldható reakciótermékek előállítására alkalmas ciklodextrin és bifunkciós vegyület kétfázisú oldószer-rendszerben történő reagáltatása útján. A ciklodextrint a poláros, a bifunkcióí vegyületet az apoláros fázisba viszik be, és keveréssel, adott esetben detergensek felhasználásával biztosítják a fázisok közötti anyagátmenetet. A terméket a poláros fázisban kapják. A vízoldható tennék előállításához itt is, a Stárke cikkel kapcsolatban már tárgyalt reakcióidő lerövidítéses megoldást választják, és a kapott vízoldható termék ebben az esetben is csak Szubsztituált ciklodextrinnek tekinthető a 2000-et el nem érő molekulasúlya miatt.

A vízoldhatatlan polimerek duzzadóképességének és mechanikus ellenállóképességének növelésére a 877 653 sz. belga szabadalmi leírás szerint olyan megoldást választanak, hogy a ciklodextrint polivinilalkohol jelenlétében reagáltatják a polifunkciós vegyülettel. Ekkor a polivinilalkohol láncok beleépülnek a polimerbe.

Mint a fentiekből látható, egyik korábbi megoldás sem volt alkalmas arra, hogy segítségével több ciklodextrin egységet tartalmazó, de mégis vízoldható polimert állítsunk elő.

A ciklodextrinekkel közel azonos komplexképző sajátságéi, de vízben a eiklodextrinnél jobban oldódó ciklodcxtrin-származékok a vegyipar és a gyógyszeripar területén igen széles körben kerülhetnének alkalmazásra. Ilyen alapvető felhasználási terület lenne például a különféle vízben nem oldható szerves vegyületek (farmakonok, színezékek, növénybiológiai hatáséi vegyületek, illat és aroma anyagok, reagensek, vitaminok, stb.) vízoldhatóvá tétele. Külön előnyt jelentene bizonyos kémiailag labilis (könnyen oxidálódó, átrendeződésre, polimerizációra hajlamos) vegyületek esetén az, hogy a ciklodextrin gyűrű a bele zárt vendégmolekulát a külvilágtól, annak károsító hat ásától elzárja, mintegy molekulánként „csomagolja”. Ilyen célra azonban olyan ciklodextiin polimerekre van szükség, amelyek vízben nagyon jól oldódnak, és molekulánként lehetőleg minél több ciklodextrin gyűrűt tartalmaznak.

Célul tűztük ki, hogy olyan új ciklodextrin-polimereket állítsunk elő, amelyek molekulánként több ciklodextiin gyűrűt tartalmaznak, vízben igen jól oldódnak, és komplexképző sajátságuk legalább olyan jó, mint a ciklodcxtrineké.

Eljárásunk alapja az a felismerés, hogy a kapcsolási reakció körülményeinek — a reakcióelegy összetételén kívül elsősorban a kapcsoló reagens (epiklóiliidrin vagy egy alkalmas diepoxi-vegyülct) adagolási sebességének — megfelelő megválasztásával elérhető, hogy több ciklodextrin-molekula öszszekapcsolódjék. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított polimer jellegű anyagok vízben végtelenül jól oldódnak, és ugyanez mondható el zárványkomplexeikről is. Ezek a zárványkomplexek ezen felül nagyságrendekkel nagyobb stabilitásúak, mint a magával a ciklodextrinnel előállítható komplexek. A nagyobb stabilitás részben az oldékonyság növekedésének, részben különösen nagyobb vendégmolekulák (például kongóvörös) esetén az egymáshoz kapcsolt ciklodextrin gyűrűk kedvező térállásának tudható be.

A találmány szerint az I általános képletü szerkezeti egységeket tartalmazó ciklodextrin polimereket úgy állítjuk elő, hogy

a) α-, β- vagy γ-ciklodextrin 35—45 g ciklodextrin/100 ml koncentrációjú, lúgos vizes oldatához keverés közben 40—80 °C hőmérsékleten, lassú adagolással 1 mól ciklodextrinre számolva 10—20 mól epiklórhidrint adagolunk, és a ciklodextrin-oldat 1 mól ciklodextrinre számolva 10—20 mól alkálifém-hidroxidot vágj⁷, alkáliföldfém-hidroxidot tartalmaz, vagy

b) α-, β- vagy γ-ciklodextrin 35—45 g ciklodextrin/100 nd koncentrációjú, lúgos vizes oldatához keverés közben 40—80 °C hőmérsékleten, lassú adagolással 1 mól ciklodextrinre számolva 5—7 mól II általános képletü diepoxi-származékot — ahol

R² _ch₂—0—CH₂—, _CH₂—O—(CH₂)_a—0— —CH_a— vagy — CH_a—O—(CH₂)₄—O—CH, képletü csoportot jelent — adagolunk, és a ciklodextrin-oldat a katalitikus mennyiség és a II általános képletü vegyülettel ekvimoláris mennyiség közti mennyiségben tartalmaz alkálifém-hidroxidot, vagy alkáliföldfém-hidroxidot, majd az a) vágj⁷ b) eljárásváltozat szerint kapott leakcióelegj⁷ kémhatását semlegesítjük, a semleges oldatot sómentesítjük, a polimert frakciónál]uk, a 2500-nál nagyobb és kisebb átlagos molekulasúlyú frakciókat elkülönítve szárazra bepároljuk, és

180 597 az utóbbi frakciót, kívánt esetben az a) vagy b) cl járásváltozatban megadott módon ciklodexti inként ismét polimcrízácics reakciónak vetjük alá.

A T[ általános képletű diepoxi-származékok a biszepoxipropil-cter, az ctilénglikol-biszcpoxípropil-étcr és az 1,4-butándiol-biszepoxipropil-éter.

Alkálifém-bidroxidként előnyösen kálium- vagy nátrium-hidroxidot használunk. Az alkáliföldfémhidroxid előnyösen kalcium- vagy báiium-liidroxid lehet.

A fent megadott reakciókörülmények között a találmány szerinti eljárásban a kapcsolószer (epiklorliidrin vagy a Π általános képletű vegyidet) beadagolása mintegy 1,5—3 órát vesz igénybe. Magasabb hőmérsékleten, rcakcióképesebb kapcsolószer alkalmazásakor a reakció rövidebb idő alatt is lejátszódik, míg alacsonyabb hőmérsékleten, kevésbé reakcióképcs kapcsolószer alkalmazásakor hosszabb reakcióidőket, kell választanunk.

A találmány szerinti ciklodexlrin polimerek előállításához mind a tiszta α-, β- vagy γ-ciklodextrint, mind ezeknek egymással képezett elegycit felhasználhatjuk. Ha az előállítani kívánt polimerben azonos, meghatározott, méretű üregekre van szükség, akkor célszerűen a megfelelő üreg-méretű ciklodextrint, használjuk fel, míg heterogén üreg-méretű polimert a ciklodextrinek elegyet tartalmazó kiindulási anyag felhasználásával lehet előállítani.

A reakcióelegy frakcionálásakor kapott, és a 2500-nál kisebb átlagos molekulasúlyú komponenseket tartalmazó frakciót az a) vagy b) eljáiásváltozatban megadott reakciókörülmények között szintén a találmány szerinti polimerekké alakíthatjuk. Ezek a komponensek ugyanis olyan ciklodextrin gyűrűket tartalmazó vegyületek elegyei, amelyekben a eiklodextrin gyűrű egy vagy több hidroxialkil oldallánccal van szubsztituálva, és így magától értetődő, hogy a találmány szerinti eljárás során ezekből is a találmány szerint i nagy molekulasúlyú polimerek keletkeznek. Ezzel a „visszaforgatással” gyakorlatilag a teljes eiklodextrin mennyiség a találmány szerinti polimerré alakítható.

A reakcióelegy semlegesítése útján nyert vizes oldatból a szervetlen sókat előnyösen dialízissel, vagy ioncserélő oszlop alkalmazásával távolíthatjuk el. Ezek az eljárások a preparatív szakemberek által széles körben alkalmazott eszközökkel önmagában ismert módon végezhetők.

A sómentesített reakcióelegy frakcionálását gélkromatográfiásan, például poliakrilamid (így előnyösen „Ultrogel ACA—34” LKB 2204—340 jelű, Ind. Bioi. Francaise gyártmányú) gélen végezhetjük. Természetesen alkalmazhatunk bármilyen más eljárást is, amely alkalmas arra, hogy segítségével polimereket átlag molekulasúly szerint frakciókra bontsunk.

A kapott, és a kívánt átlag molekulasúlyú frakciót tartalmazó sómentes vizes oldatból a polimert a víz eltávolításával nyerjük ki. Ez történhet bármilyen, a preparatív kémiában szokásosan alkalmazott módszerrel. így például a légköri nyomáson vagy csökkentett nyomáson történő bepárlás, a porlaszt va szárítás, vagy a liofilezés egyaránt alkalmazható. Bizonyos igénytelenebb felhasználási célokra, például oldószer kinyerés gázokból, a nyers, semlegesített, sómentesíteí t íeakcióelegy is felhasz nálható, míg más esetekben szükség lehet a találmány szerinti polimerek további frakcionálására, illetve tisztítására is (például gyógyszeripari felhasználás).

A találmány szerinti eljárással kapott ciklodcxtrin polimerek vízben gyakorlatilag végtelenül jól oldódnak. Ciklodextrin-tartalmuk 40—60%. Legtöbb esetben a ciklodcxtrin-tartalmukkal ekvimoláris mennyiségű vendégmolekulát, tudnak komplexbe vinni. E polimerekből igen tömény vizes oldatokat lehet készíteni. Míg a 400—600 g polimer/liter koncentrációjú vizes oldatok is hígan folyók, cs könnyen kezelhetők. Ezekben az oldatokban a „eiklodextrin gyűrű koncentráció” igen nagy. Mintegy 160—360 g eiklodextrin) liter fiktív ciklodoxtrin-konccntrációnak felel meg. Ezen rendkívül nagy effekt iv ciklodextrin-koncent ráció jelentőségét akkor tudjuk igazán megítélni, ha azt a ciklodextrinek vizes oldatával előállítható ciklodextrin-oldatokéval hasonlítjuk össze. (Λ β-ciklodextiin szobahőmérsékleten vízben 16 g β-ciklodextrin/liter koncentrációnál telített, oldatot ad.) A polimerek a vendégmolekulákkal a polimerben levő ciklodextrinnél stabilabb komplexeket képeznek, ami a stabilitási állandókból kitűnik.

A találmány szerinti ciklodcxtrin polimerek fenti t ulajdonságaik alapján alkalmasak arra, hogy segítségükkel vízben nem, vagy csak kis mértékben oldódó anyagokat- vízoldhatóvá tegyünk, vizes oldataikkal gázokból oldószergőzöket visszanyerjünk, bomlékony vegyiileteket „molekulánkénti csomagolással” — komplexbe zárással — a környezeti hatásoktól elszigeteljünk. így felhasználásukra sor kerülhet a vegyipar majd minden területén, de azokban a rokon területi gyárakban, üzemekben is, ahol például szerves oldószerekkel dolgoznak (így vegy tisztítókban).

A komplexből a bezárt vendégmolekulát, például oldószer molekulát, a komplex vizes oldatának forralásával el lehet távolítani, és a gőz kondenzál tatásával ki lehet nyerni.

A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül.

1. példa ml vízben feloldunk 1,5 g (37 mmól) nátriumhidroxidot és 4,2 g (3,7 mmól) β-ciklodextrint. Az oldatot 60 °C-ra melegítjük, majd a hőmérsékletet állandó értéken tartva·, keverés közben 1,5 óra alatt egyenletesen csepegtetve hozzáadunk 2,9 ml (3,42 g, 37 mmól) epiklórhidrint. Ezután a hőmérsékletet 80 °C-ra emeljük és az oldatot ezen a hőfokon tartjuk még 1 órán át. Lehűtés után az oldatot számított mennyiségű 2 n sósav-oldattal semlegesítjük, majd vizzel duzzasztott Saphadex G—15 dextrán géllel töltött 2,6 χ 70 cm méretű oszlopon sótalanítjuk. Vízzel eluálva a 0,33—0,65 relatív retenciójú eluátumfrakciót (150 ml-től 300 níl-ig) külön veszszük és liofilizáljuk.

A terméket, eiklodextrin- és nátrium-klóiid-tártalmával, valamint átlagmolekulasúlyával jellemezzük. A ciklodextrin-tartalmat savas hidrolízis utáni redukálócsoport méréssel határozzuk meg

180 597

Willstátter szerint , a só koncent rációt pedig a klorid-ion-taitaloiu alapján, Voiliard szerint titráljrk. Az átlagmolekulasúly számításához a termék Ultrogcl ACA—34 (LKB 2204—340 Ind. Bioi. Francaise) típusú poliakrilaniid gélen felvett kromatogiamjál vesszük alapul, melyen az egyes relatív elució tikfogat értékekhez molekulasúly értékeket rendelünk, miután szűk frakciók molekulasúlyát ozmometriásan meghatároztuk.

5.5 g fehér színű, finom porszerfí, liofilizált szilárd maradékot kapunk, β-ciklodextrin-tartaluia 53%, nátrium-klorid-tartalma kisebb, mint 0,1°% átlagmolekulasúlyaM_w = 5800. Kongóvörös-kon plexének spekt rofotometriával meghatározott siabilitási állandója 3,8XlO⁵ (A β-ciklodextrin-komplexé 1,8χΙΟ³). Vizes oldatát 95% szárazanyagtartalomra bepárolva sem kristályosodik ki, hanem mézsűrűségű oldatot eredményez.

2. példa

Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a reakciót 60 °C-on hatjuk végre. A liofilizált szilárd termék súlya 5,1 g, ciklodextrintartalma 47%, nátrium-klorid-tartalma kisebb, mint 0,1%. Átlagmolekulasúlya M_w = 4800. Kongóvörös komplexének stabilitási állandója 3,6 χ 10⁵.

példa

Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a reakciót 40 °C-on hajtjuk végre. A termék súlya 5,0 g, ciklodextrin-tartalma 50%, nátrium-klorid-tartalma kisebb, mint 0,1%, átlagmolekulasúlya M_w = 4500.

4. példa

4.5 g (4,0 mmól) β-ciklodextrint 1,6 g (40 mmól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatában oldunk fel, és 3,1 ml (3,7 g, 40 mmól) epiklorhidrint adunk hozzá állandó keverés közben 60 °C-on 1 óra alatt becsepegtetve. A reakcióelegyet az 1. példában megadott módon dolgozzuk fel. A termék súlya 5,3 g, ciklodextrin-tartalma 56%, átlagmoleki lasúlya M_w = 6000.

5. példa

3,9 g (3,4 mmól) β-ciklodextrint oldunk 1,4 g (35 mmól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatában, és 5,3 ml (6,3 g, 68 mmól) epiklorhidrint, csepegtetünk hozzá 1,5 óra alatt. A reakcióelegyet az 1. példában megadott módon dolgozzuk fel. A termék súlya 4,8 g, ciklodextrin-tartalma 50%, átlagmolekulasúlya M_w = 6100. ⁶

6. példa ml 1 n iiátriuin-hidroxid-oldatban 4,0 g (3,5 mmól) β-ciklodextrint oldunk, az oldathoz 60 °C-on, állandó keveiés közben, egyenletesen csepegtetve

1,5 óra alatt 3,1 g (18 mmól) etilénglikol-biszepoxipropil-étert adunk, majd a hőmérsékletet 80 °C-ra emeljük és tovább tartjuk 1—1,5 órán át. Ezután az oldatot lehűtjük és Viskiug típusú (Medicall Int. LTD. gyártmányú) dialízishártyán át dializáljuk előbb csapvízzel, majd desztillált vízzel. A dializált oldatot liof ilizáljuk. A kapott 3,6 g, fehér színű, porszerű termék β-ciklodextrin-tartalma 59%. Nátrium-klorid-tartalma kisebb mint 0,01%, átlagmólsúlya M_w = 4500. Kongóvörös komplexének stabilitási állandója Ι,ΟχΙΟ⁵.

7. példa

4,2 g (3,7 mmól) β-ciklodextriii, 3,4 g (37 mmól) epiklórhidrin és 1,5 g (37 mmól) nátrium-hidroxid reakciójával az 1. példa szerint előállított, sótalanított, reakcióelegyet 150 ml-es ACA—34 gyantával töltött oszlopra viszünk fel. A 0,25—0,40 (38—60 ml) relatív retenciójú polimer frakciót elválasztjuk a 0,40—1,0 (60—150 ml) frakciótól. Az első frakció szárazra párlásával kapott 2,0 g polimer tennék ciklodextrin-tartalma 44%, molekulasúlya M_w = 8300. Kongóvörös komplexének stabilitási állandója 8χ10⁵. A második frakció szárazra párlásával 1800 átlag molekulasúlyú terméket kapunk. Ezt a 8. példa szerint reagáltathatjuk tovább.

8. példa g, a 7. példa szerint kapott 1800 átlagmólsúlyú β-ciklodextrin-gliceril-étert 10 ml vízben oldunk, hozzáadunk 0,7 g (18 mmól) nátrium-hidroxidot és az oldatot 60 °C-ra melegítjük, majd 1,5 óra alatt egyenletesen csepegtetve hozzáadunk 1,65 g (18 mmól) epiklorhidrint. Ezután a hőmérsékletet 80 ^eC-ra emeljük és az oldatot még 1,5 órán át melegítjük. Lehűlés után az oldatot az 1. példa szerint semlegesítjük, sótalanítjuk és liofilizáljuk. A termék 2,2 g; β-ciklodextrin-tartalma 40%, nátrium-klorid-tartalma kisebb mint 0,1%, átlagmólsúlya M_w = 5300. Kongóvörös-koniplexének stabilitási állandója 4,1 XlO⁵.

9. példa

Vízben jól oldódó β-ciklodextrin-polimert állítunk elő 250 g (0,22 mól) β-ciklodextrinből 600 ml vizes oldatban, 60 °C-on, 88 g nátrium-hidroxiddal és 173 ml (2,2 mól) epiklórhidrinnel. Az utóbbit kevertetés közben, egyenletesen adagoljuk be 1,5 óla alatt. Az oldatot ezután 80 °C-on tartjuk további

1,5 órán át, majd 5 n sósav-oldattal semlegesítjük porlasztva szárítjuk. A kapott 360 g fehér, porszeiű termék nátrium-klorid-tartalma 24%, ciklodextrin-tartalma 35%. Technikai célra — például oldószergőzök elnyeletésére — tisztítás nélkül használható.

10. példa

210 g (0,185 mól) β-ciklodextrin, és 74 g (1,85 mól) nátrium-hidroxid 500 ml desztillált vízzel készült 60 °C-os oldatához 145 ml (171,1 g; 1,87 mól) epiklorhidrint adagolunk egyenletesen 1,5 óra alatt. Az oldatot ezután 80 °C-on tartjuk további 1,5 órán át, majd hülni hagyjuk. A reakcióelegy térfogata 650 ml. Az oldat nagy viszkozitása miatt nem adagolható közvetlenül az ioncserélő oszlopra, ezért 2000 ml-re hígítjuk desztillált vízzel. Kationcserélőként 1,5 1 térfogatú Varion KS (H-ciklusban levő), míg anioncseiélőként 1,5 1 Varion AD (0H-ciklusban levő) gyantákat használunk. A semlegesre mosott Varion KS kationcserélő gyantaoszlopra (7,5χ35,4 cm) adagoljuk a β-ciklodextrin-polimer oldatot alulról felfelé áramoltatva 1500 ml/óra át4

0 597 folyási sebességgel. Ezt az áramlási sebességet fokozatosan csökkentjük a viszkózus oldat áramlásakor növekvő ellenállás következtében, mintegy 1200 ml) órára. A kationmentesített β-ciklodextrin-polimer-oldatot Varion AD anioncserélő oszlopra (7,5χ31,1 cm) adagoljuk 1500 ml/óra sebességgel alulról fefelé áramoltatva. Az eluátum, melynek térfogata 2750 ml, tartalmazza a felvitt polimer 97%-át gyakorlatilag ionmentes oldat formájában. Porlasztva szárítás után 258 g fehér polimert kapunk. M_w= =3700.

11. példa

4,2 g (4,3 mmól) a-ciklodextrint, 1,7 g nátrium-hidroxidot és a 4 g epiklórhidrint reagáltatunk 10 ml vízben az 1. példában megadott módon. A termék 5,5 g fehér por; a-ciklodextrin-tartalma 43%. Nátrium-klorid-tartalma kisebb mint 0,1%, átlagmólsúlya M_w =4100.

12. példa

4,2 g (3,2 mmól) γ-ciklodextrint, 1,3 g (33 mmól) nátrium-hidroxidot és 3,0 g (32 mmól) epiklórhidlint reagáltatunk 10 ml vízben az 1. példában megadott módon. A termék 5,3 g fehér por; γ-ciklodextrin-tartalma 50%, nátrium-klorid-tartalma kisebb mint 0,1%, átlagmólsúlya M_w=5600. Kongóvörös-komplexének stabilitási állandója 1,5 χ 10⁵. (A γ-ciklodextrin-komplexé 6,7χ10₄).

13. példa

4,2 g β-ciklodextrin, 5,8 g bárium-hidroxid-oktahidrát és 15 ml víz felhasználásával tej sűiűségű szuszpenziót készítünk 80 °C hőmérsékleten. Ehhez lassú adagolással, keverés közben 2,9 ml epiklórhidrint csepegtetünk. Mintegy 1 ml epiklórhidrin beadagolása után a reakcióelegy kitisztul. A beadagolás befejezte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 7,5 ml 5 n kénsav-oldatot adunk hozzá, a kivált bárium-szulfát csapadékot kiszűrjük, a szűrletet semlegesítjük, majd dialízissel sómentesítjük. A sómentes oldatot liofilizáljuk. 4,0 g polimert kapunk. M_w=3800. Ciklodextrin-tartalma: 49%.

14. példa

4,0 g β-ciklodextrint feloldunk 10 ml 1 n nátiium-hidroxid-oldatban, majd az oldathoz állandó keverés közben 1,5 óra alatt 3,1 g biszepoxipropil-étert csepegtetünk. A becsepegtetés befejezte után a reakcióelegy hőmérsékletét 80 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 1/4 órán át. Ezután az oldatot lehűtjük, majd a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. 4,2 g polimert kapunk, melynek ciklodextrin-tartalma 54%, átlagmolekulasúlya 4300.

15. példa

4,0 g β-ciklodextrint feloldunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban, majd az oldathoz állandó keverés közben 1,5 óra alatt 3,6 g hutilénglikol-biszepoxipropiléteit csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet még 11/4 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, végül lehűtjük. A reakcióelegyet a 6. példában leíitak szeiint dolgozzuk fel. 4,5 g polimert kapunk, melynek ciklodextrin-tartalma 50%, átlagmolekulasúlya 4700.

16. példa

6%-os vizes oldatot készítünk az 1. példa szerint előállított ciklodextrin polimer felhasználásával. 4 liter oldaton 5 óra alatt oldószergőzt tartalmazó levegőt, majd ezután még 2 órán át tiszta levegőt vezetünk át. Az oldószergőzt tartalmazó levegő előállításához gázmosó palackba 170 ml oldószert töltünk, és ezen szívatjuk át a levegőt.

A vizsgált oldószerek a következők: diizopiopil-éter, kloroform és triklór-etilén. A polimer-oldaton átvezetett oldószergőz mennyiségét a gázmosó palackban visszamaradt oldószer mennyiségének viszszamérésével határozzuk meg.

A gázbevezetés után a polimer-oldatból forralással távolítjuk el az oldószert, és a távozó gőzöket visszahűtve kondenzáltatjuk. Mérjük a visszanyert oldószer térfogatot.

A vizsgálatok azt mutatták hogy a fenti egyszerű kísérleti berendezéssel a gázmosó palackból a levegő által elszállított oldószergőz 60—65%-a mindegyik oldószernél visszanyerhető volt.

17. példa

A találmány szerint előállított polimerek oldékonyság növelő hatását az alábbiakkal szemléltetjük:

a) Az 1. példa szerint előállított polimerből 10%-os vizes oldatot készítünk. Ebben az oldatban a kólsav 1,6%-os telítési koncentrációt mutat szemben a tiszta vízzel, ahol a telítési koncentráció 0,03%. Az oldékonyság növekedését a savi disszociáció jelentős visszaszorulása kíséri. Már 0,5%-os polimer-oldatban a pK a tiszta vízben mért 6,4-ről 6,8-ra nő.

b) 0,05 mólos, 8,5 pH-jú „tris”-puffer-oldat felhasználásával 10%-os oldatot készítünk az 1. példa szerint kapott polimerből. Ebben az oldatban az indometacin [l-(p-klórbenzoil)-2metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav] 0,27%-os telítési koncentrációt mutat. Összehasonlításul az indometacin telítési koncentrációja a polimert nem tartalmazó puffer-oldatban 0,09%, a pufferrel készített 1%-os β-ciklodextrin-oldatban pedig 0,16%.

c) Az 1. példa szerint készített polimerből 30%-os vizes oldatot készítünk. Ebben az oldatban a benzoésav 4%-os telítési koncentrációt mutat. Ez az érték desztillált vízben 0,4%, telített β-ciklodextrin-oldatban pedig 0,6%.

d) Az 1. példa szerint készített polimerből 10%-os oldatot készítünk. Ebben az oldatban az anetol közismert illatanyag) 0,2%-os telítési koncentrációt mutat. Ez az érték az anetolnál 7,6 pH-jú foszfát-puff erben 0,07%.

e) Az 1. példa szerint előállított polimerből 40%-os vizes oldatot készítünk. Ebben a benzol 1,4%-qs telítési koncentrációt mutat. Ez az érték vízre 0,07%. A polimer-oldatban oldott benzol az oldat forralásával kvantitative kinyerhető.

Claims (13)

1. Szabadalmi igénypontok

   1.Eljárás vízben oldható, I általános képleté' szerkezeti egységeket — ahol

   CD az a-, a β- vagy a γ-ciklodextrin molekulából p, illetve m+r hidroxilcsoport eltávolításával leszármaztatható csoportot,

   K és R’ egymástól függetlenül —CH₂—,

   -CH₂—0—CH₂- CH(OH)—CH₂—, —CH_a—0—(CH₂)₂—0—CH₂—CH(0H— —CH₂— vagy —CH₂—0—(CH₂)₄— 0—CH₂—CH(0H) -—CH₂— képletü csoportot,

   R¹ hidrogénatomot, vagy r O-tól eltérő jelentése esetén hidrogénatomot vagy egy a-, β- vagy g-ciklodextrin molekulából egy hidroxilcsoport eltávolításával leszármaztatható csoportot jelent, m és n egymástól függetlenül egy 1 és 10 közti számot, r egy 0 és 20 közti számot és p egy 1 és 21 közti számot jelent — tartalmazó, és 2—10 ciklodextrin gyűrűből felépülő, 4000—8000 átlagos molekulasúlyú ciklodextrin-szárm azékok előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) α-, β- vagy γ-ciklodextrin 35—45 g ciklodextrin/100 ml koncentrációjú, lúgos vizes oldatához keverés közben 40—80 °C hőmérsékleten, lassú adagolással 1 mól ciklodextrinre számolva 10—20 mól epiklórhidrint adagolunk, és a ciklodextrin oldat 1 mól ciklodextrinre számolva 10—20 mól alkálifém-hidroxidot, vagy alkáliföldfém-hidroxidot tartalmaz vagy

   b) α-, β- vagy γ-ciklodextrin 35—45 g ciklodextrin/100 ml koncentrációjú, lúgos vizes oldatához keverés közben 40—80 °C hőmérsékleten, lassú adagolással 1 mól ciklodextrinre számolva 5—7 mól II általános képletü diepoxi-származékot — ahol R² —CH₂—O—CH₂—, —CH₂—0—(CH₂)₂—O— —CH_a— vagy —CH₂—0—(CH₃)₄—0—CH₂— képletü csoportot jelent — adagolunk, és a ciklodextrin-oldat a katalitikus mennyiség és a II általános képletü vegyülettel ekvimoláris mennyiség közti mennyiségben tartalmaz alkálifém-hidroxidot, vagy alkáliföldfém-hidroxidot, majd az a) vagy a h) eljárásváltozattal kapott reakcióelegy kémhatását semlegesítjük, a semleges oldatot sómentesítjük, a polimert frakcionáljuk, a

   2500-nál nagyobb és kisebb átlagos mólsúlyú frakciókat elkülönítve szárazra bepároljuk, és az utóbbi frakciót kívánt esetben az a) vagy b) eljárásváltozatban megadott módon ciklodextrinként ismét poíimerizáciős reakciónak vetjük alá.
2. 2. Az 1. igénypont bármely eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a-ciklodextrinből indulunk ki.
3. 3. Az igénypont bármely eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy β-ciklodextrinből indulunk ki.
4. 4. Az 1. igénypont bármely eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy γ-ciklodextrinből indulunk ki.
5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidroxidként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkáliföldfém-hidroxidként bárium-hidroxidot alkalmazunk.
7. 7. Az 1. igénypont b) eljárásváltozat vagy a 2—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatoképletű diepoxi-származékként etilénglikol-biszepoxipropil-étert alkalmazunk.
8. 8. Az 1. igénypont b) eljárásváltozat vagy 2—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy II általános képletü diepoxi-származékként biszepoxipropil-étert alkalmazunk.
9. 9. Az 1. igénypont b) eljárásváltozat vagy a 2—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy II általános képletű diepoxi-származékként butilénglikol-biszepoxipropil-étert alkalmazunk.
10. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy dialízissel sótalanítjuk a reakcióelegyet.
11. 11. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a semlegesített reakcióelegyet mólszűréssel sótalanítjuk.
12. 12. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a semlegesített reakcióelegyet ioncserélő gyantával sótalanítjuk.
13. 13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a polimer frakcionálását poliakrilamid gyantán végezzük.