JP3083186B2

JP3083186B2 - Ｎ−トリフルオロメチル芳香族アミン誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JP3083186B2
Application number: JP03268280A
Authority: JP
Inventors: 爲次郎檜山; 学黒星; 忍若栗
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute (Sagami CRI)
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute (Sagami CRI)
Priority date: 1991-09-19
Filing date: 1991-09-19
Publication date: 2000-09-04
Anticipated expiration: 2015-09-04
Also published as: JPH0578286A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中Ｒ¹は置換または未置換アリール基
を表し、Ｒ²は置換もしくは未置換の直鎖あるいは分枝
状アルキル基を表す。Ｒ¹とＲ²とは結合している窒素原
子と一緒になって環を形成しても良い。）で表されるＮ
−トリフルオロメチル芳香族アミン誘導体及びその製造
法に関する。

【０００４】一般式（Ｉ）で表されるＮ−トリフルオロ
メチル芳香族アミン誘導体は、マウスリンパ性白血病細
胞の増殖阻害活性があり（試験例１）、抗腫瘍剤として
の用途が期待できる。

【０００５】

【従来技術】Ｎ−トリフルオロメチルアミンとしては、
Ｎ，Ｎ−ジアリール−Ｎ−トリフルオロメチル芳香族ア
ミン誘導体及び、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−トリフルオ
ロメチルアミン誘導体が２、３知られているのみであ
る。これらは殺ダニ剤の一部として利用されたり（特開
昭５７−１２８６０３）、フッ素化剤として利用されて
いるのにすぎない。これらを合成する方法としては、
（１）Ｎ−ホルミル化合物を四フッ化イオウとフッ化カ
リウムとで処理する方法（たとえばＪ．Ｆｌｕｏｒｉ
ｎｅＣｈｅｍ．，２３，２０７（１９８
３）．）、（２）Ｎ−トリクロロメチル化合物中の塩素
をフッ素に置換する方法（たとえばＧｅｒ．Ｏｆｆｅ
ｎ．，ＤＥ３０４４２１６）などがある。

【０００６】しかし、（１）の方法で用いる四フッ化イ
オウは毒性の高い低沸点化合物（四フッ化イオウの沸点
は−４０℃）であり、取扱いが困難である。また、しば
しば高温下、ハステロイＣなどの特殊な材質からなるオ
ートクレーブ中で反応させる必要がある。さらに四フッ
化イオウは反応性が高いため、たとえばアルコールのよ
うな官能基をもつ基質には適用できない。（２）の方法
においては、Ｎ−トリクロロメチル体をつくるのが面倒
であるうえ、フッ素置換反応の収率が低いなどの問題が
ある。従って、Ｎ−トリフルオロメチル芳香族アミン類
のより実用的な合成法が望まれていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはＮ−トリ
フルオロメチル化合物を合成するにあたり、（１）安価
で、（２）安全であり、（３）ガラス容器をも用いるこ
とのでき、（４）酸性条件下で不安定な基質にも適用で
き、（５）穏やかな条件でフッ素化できる反応条件を鋭
意検討した結果、ジチオカルバミン酸エステルにフッ化
物イオン源とハロニウムイオン発生剤とを反応させると
目的とするＮ−トリフルオロメチル芳香族アミン誘導体
を効率よくかつ高選択的に製造できることを見つけた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ'）

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ¹'はアルコキシ基置換フェニル
基、ハロゲン置換フェニル基、ニトロ基置換フェニル
基、またはシアノ基置換フェニル基を表し、Ｒ²'は低級
アルキル基、またはベンジル基を表す。Ｒ²とＲ³とは結
合している窒素原子と一緒になってインドール環を形成
しても良い。）で表されるＮ−トリフルオロメチル芳香
族アミン誘導体、及び、ハロニウム発生剤の存在下、フ
ッ化物イオン源と一般式（ＩＩ）

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ¹は置換もしくは未置換のアリ
ール基、Ｒ²、Ｒ³は各々独立に置換もしくは未置換のア
リール基または置換もしくは未置換の直鎖あるいは分枝
状アルキル基を表す。Ｒ¹とＲ²とは、結合している窒素
原子と一緒になって環を形成しても良い。）で表される
ジチオカルバミン酸エステルとを反応させることによっ
て前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−トリフルオロメチル
芳香族アミン誘導体を製造する方法に関する。

【００１３】前記一般式（ＩＩ）で表されるジチオカル
バミン酸エステルは（１）アミンを塩基共存下二硫化炭
素と反応させ、さらに求電子剤で処理する方法、（２）
Ｓ−置換チオウレタンをイオウ化剤で処理する方法、
（３）アミンを塩化ジチオ炭酸エステルで処理する方
法、（４）アミンをチオ炭酸二塩化物で処理して生じる
チオカルバミン酸塩化物をメルカプタンで処理する方法
などにより容易に合成できる。

【００１４】前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、Ｒ¹及
びＲ³の置換もしくは未置換のアリール基としては置換
または未置換のフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフ
チル基、１−アンスリル基、２−アンスリル基、９−ア
ンスリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピロリ
ル基、３−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニル
基、２−ピリミジル基、２−キノリル基、３−キノリル
基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル
基、７−キノリル基、８−キノリル基、などをあげるこ
とができる。芳香環上の置換基としては、炭素数１から
２０までの直鎖あるいは分枝状アルキル基、フェニル
基、ビフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、
１−アンスリル基、２−アンスリル基、９−アンスリル
基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピロリル基、３
−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−
ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピ
リミジル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キ
ノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノ
リル基、８−キノリル基などのようなアリール基、ビニ
ル基、プロペニル基、ブテニル基のようなアルケニル
基、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、ヘプチルオ
キシ基、オクチルオキシ基のようなアルコキシル基、ア
セトキシル基、ブトキシル基のようなアシルオキシル
基、メトキシメチルオキシ基、メトキシエトキシメチル
オキシ基のようなアルコキシメチルオキシル基、フェニ
ルオキシル基、ナフトキシル基のようなアリールオキシ
ル基、２−オキサ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６
−トリヒドロキシシクロヘキシルオキシ基のような糖骨
格を有する基、エポキシドのような環状エ−テル構造を
有する基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ブトキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル
基などのアルコキシカルボニル基、ハロゲン、スルホニ
ル基、１−オキサエチル基、１−オキサプロピル基、２
−オキサプロピル基、１−オキサブチル基、２−オキサ
ブチル基、３−オキサブチル基、１−オキサヘプチル基
などのようなカルボニル基を鎖中に含むアルキル基、ヒ
ドロキシル基、ニトロ基、シアノ基などをあげることが
でき、また、これらの、芳香環に置換する置換基上には
さらにアルキル基、アリール基、アルケニル基、ニトロ
基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシル
基、ヒドロキシル基、ハロゲン、スルホニル基、エポキ
シドのような環状エ−テル構造や糖骨格を有する基など
が置換していてもよい。

【００１５】Ｒ²及びＲ³の置換もしくは未置換のアルキ
ル基としては炭素数１から２０までの直鎖あるいは分枝
状アルキル基を用いることができる。このアルキル基上
にはフェニル基、ビフェニル基、１−ナフチル基、２−
ナフチル基、１−アンスリル基、２−アンスリル基、９
−アンスリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピ
ロリル基、３−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピリ
ジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、３−チエニ
ル基、２−ピリミジル基、２−キノリル基、３−キノリ
ル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル
基、７−キノリル基、８−キノリル基などのようなアリ
ール基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基のような
アルケニル基、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、
ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基のようなアルコキ
シル基、アセトキシル基、ブトキシル基のようなアシル
オキシル基、メトキシメチルオキシ基、メトキシエトキ
シメチルオキシ基のようなアルコキシメチルオキシル
基、フェニルオキシル基、ナフトキシル基のようなアリ
ールオキシル基、２−オキサ−３−ヒドロキシメチル−
４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキシルオキシ基の
ような糖骨格を有する基、エポキシドのような環状エ−
テル構造を有する基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘプチルオキシ
カルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ハロゲ
ン、スルホニル基、１−オキサエチル基、１−オキサプ
ロピル基、２−オキサプロピル基、１−オキサブチル
基、２−オキサブチル基、３−オキサブチル基、１−オ
キサヘプチル基などのようなカルボニル基を鎖中に含む
アルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基など
が置換することができる。また、これらの、アルキル基
に置換する置換基上にはさらに、アルキル基、アリール
基、アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキシル基、ヒドロキシル基、ハロゲ
ン、スルホニル基、エポキシドのような環状エ−テル構
造や糖骨格を有する基が置換してもよい。

【００１６】Ｒ¹とＲ²とは結合している窒素原子と一緒
になって環を形成しても良く、一般式（ＩＩ）で表され
る化合物としてたとえば２，３−ジヒドロインドール、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリンなどから
誘導されるジチオカルバミン酸エステルを例示すること
ができる。

【００１７】本発明に用いるフッ化物イオン源としては
フッ化水素、フッ化水素とピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどのようなアミンと
の錯体、一般式（ＩＩＩ）

【００１８】

【化７】

【００１９】で表される二水素三フッ化四級アンモニウ
ム、一般式（ＩＶ）

【００２０】

【化８】

【００２１】で表される二水素三フッ化ホスホニウムな
どがあげられる。一般式（ＩＩＩ）で表される二水素三
フッ化四級アンモニウムとしてはたとえば、二水素三フ
ッ化テトラメチルアンモニウム、二水素三フッ化テトラ
エチルアンモニウム、二水素三フッ化テトラブチルアン
モニウム（ＴＢＡＨ₂Ｆ₃）、二水素三フッ化ベンジルト
リメチルアンモニウム、二水素三フッ化ベンジルトリエ
チルアンモニウム、二水素三フッ化セチルトリメチルア
ンモニウムをあげることができる。これらは５０％フッ
酸、フッ化カリウム及びフッ化四級アンモニウムから容
易に合成できる（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．
Ｆｒ．，９１０（１９８６））。一般式（ＩＶ）で表
される二水素三フッ化四級ホスホニウムとしてはたとえ
ば、二水素三フッ化テトラメチルホスホニウム、二水素
三フッ化テトラエチルホスホニウム、二水素三フッ化テ
トラブチルホスホニウム、二水素三フッ化ベンジルトリ
メチルホスホニウム、二水素三フッ化ベンジルトリエチ
ルホスホニウム、二水素三フッ化セチルトリメチルホス
ホニウムをあげることができる。これらは４７％フッ酸
と水酸化四級ホスホニウムから容易に合成できる（第１
５回フッ素化学討論会講演要旨集ｐ１３６，Ｏ−５
０）。使用量はフッ素の量として１当量ないし大過剰量
の範囲であるが、経済性を考慮して１〜５当量が好まし
い。

【００２２】発明に用いるハロニウムイオン発生剤とし
て、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、１，３−ジ
ブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモアセト
アミド（ＮＢＡ）、２，４，４，６−テトラブロモ−
２，５−シクロヘキサジエノン、Ｎ−ヨードコハク酸イ
ミド（ＮＩＳ）を例示できる。使用量は１当量ないし大
過剰量の範囲であるが、経済性を考慮して１〜３当量が
好ましい。

【００２３】反応に際し、溶媒を使用してもよい。溶媒
としては反応に関与しないものならば何でも使用でき、
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
四塩化炭素などを例示することができる。また、適宜こ
れらの混合物として使用してもよい。

【００２４】反応は基質にもよるが、−１００℃から２
００℃の温度範囲で実施できる。しかし、経済性考慮の
うえ、反応時間を短縮し、かつ選択性を高めるためには
−２０℃から１００℃の間で行うのが好ましい。

【００２５】本方法によれば、非常に穏やかな反応条件
下フッ素化が進行し、特にフッ化物イオン源として上記
一般式（ＩＩＩ）あるいは（ＩＶ）で示される二水素三
フッ化物イオンを用いいることにより従来法が適用でき
ない基質、たとえば酸に弱い官能基を持つ基質や熱的に
不安定な基質のトリフルオロメチル化も問題なく進行
し、収率よく目的物が得られる利点がある。

【００２６】以下に実施例によって本発明を更に詳細に
説明する。

【００２７】

【実施例】

実施例１．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合成

【００２８】

【化９】

【００２９】Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルジチオカルバミン酸メチル（１１４ｍｇ，０．
５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）
溶液にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室
温で加え、同温度で１時間かき混ぜた。反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム−亜硫酸水素ナトリウム混合液に
あけ、ジエチルエーテル（１０ｍＬｘ３）で抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ
過、溶媒の減圧留去、残渣の分取用シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーによる精製により、表題化合物（９０
ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，８８％）を得た。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，
２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９
８（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【００３１】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −６１．９８（ｓ）．

【００３２】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２０６
（Ｍ⁺＋１，１０），２０５（Ｍ⁺，１００），
１９１（１０），１９０（９４），１８６
（９），１６２（２２）．

【００３３】実施例２．Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−メト
キシフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合成

【００３４】

【化１０】

【００３５】Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１３５ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍ
Ｌ）溶液にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）
を室温で加え、同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と
同様な後処理、精製により、表題化合物（１００ｍｇ，
０．４０ｍｍｏｌ，８１％）を得た。

【００３６】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０４８，２９
５４，２９３８，２８７４，２８４０，１７８
３，１７２０，１６１０，１５８２，１５１
３，１４６２，１４４１，１３８０，１３４
６，１２８０，１２６９，１２４８，１２２
０，１１８０，１１６８，１１４０，１０９
８，１０６０，１０３８，９５２，９０８，
８３５，８００，７３４ｃｍ^-1.

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．
２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），
１．４−１．３（ｍ，４Ｈ），０．８８
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【００３８】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５９．１９（ｓ）．

【００３９】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２４８
（Ｍ⁺＋１，４），２４７（Ｍ⁺，２６），２２
６（１４），２２５（１００），２０５
（９），２０４（７５），１９１（１１），１
８３（９），１８２（８５），１７６（１
０），１６９（５８），１５４（２４），１
４９（５４），１３６（１５），１３５（５
４），１３４（１７），１２６（９），１２
０（３０）．

【００４０】実施例３．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メ
トキシフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合
成

【００４１】

【化１１】

【００４２】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１５２ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍ
Ｌ）溶液にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を
室温で加え、同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と同
様な後処理、精製により、表題化合物（１３６ｍｇ，
０．４９ｍｍｏｌ，９７％）を得た。

【００４３】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０９０，３０
６２，３０３４，３０００，２９５２，２９２
８，２８３４，１７２０，１６０８，１５８
１，１５１１，１４５４，１４４０，１３８
０，１２９１，１２４８，１２２３，１１８
０，１１６７，１１００，１０７８，１０５
２，１０３４，９９０，９０８，８３６，８
０１，７３４，６９８ｃｍ^-1.

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．３−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１
３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．
７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３
Ｈ）．

【００４５】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５８．７４（ｓ）．

【００４６】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２８２
（Ｍ⁺＋１，６），２８１（Ｍ⁺，３４），２０
４（３），１９０（８），１２６（２），
９２（８），９１（１００）．．

【００４７】実施例４．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メ
トキシフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合
成

【００４８】

【化１２】

【００４９】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１５２ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （３００ｍｇ，
１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶
液にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室温
で加え、同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と同様な
後処理、精製により、表題化合物（１１８ｍｇ，
０．４２ｍｍｏｌ，８４％）を得た。

【００５０】実施例５．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メ
トキシフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合
成

【００５１】

【化１３】

【００５２】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１５２ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （１８０ｍｇ，
１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍ
Ｌ）溶液にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を
室温で加え、同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と同
様な後処理、精製により、表題化合物（９８ｍｇ，
０．３５ｍｍｏｌ，７０％）を得た。

【００５３】実施例６．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合
成

【００５４】

【化１４】

【００５５】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１４６ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍ
Ｌ）溶液にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を
室温で加え、同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と同
様な後処理、精製により、表題化合物（１１３ｍｇ，
０．４２ｍｍｏｌ，８４％）を得た。

【００５６】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０９０，３０
７０，３０３５，２９２５，２８７８，１９０
０，１８９２，１７６９，１７２１，１６０
８，１５１０，１４５２，１３７８，１３１
０，１２６０，１２２０，１１８２，１１５
７，１１００，１０７８，１０５４，９９１，
８４０，８２０，７５８，７２８，６９９
ｃｍ^-1.

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１
６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，２
Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，
８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２
Ｈ）．

【００５８】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５８．６８（ｓ，３Ｆ）， −１１
５．２６（ｔｔ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈ
ｚ，１Ｆ）．

【００５９】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２７０
（Ｍ⁺＋１，１），２６９（Ｍ⁺，７），９２
（８），９１（１００）．

【００６０】実施例７．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合成

【００６１】

【化１５】

【００６２】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１５４ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍ
Ｌ）溶液にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）
を室温で加え、同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と
同様な後処理、精製により、表題化合物（１２６ｍｇ，
０．４４ｍｍｏｌ，８８％）を得た。

【００６３】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０９２，３０
７１，３０３８，２９２７，１８７７，１９５
２，１８９７，１７２１，１６５２，１６０
０，１４９６，１４５４，１３７４，１３１
０，１２５８，１２２９，１１８９，１０９
８，１０５４，１０１７，９９６，９０８，
８３７，７２４，６９８ｃｍ^-1.

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），７．２
３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．
０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
４．５２（ｓ，２Ｈ）．

【００６５】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５８．２０（ｓ）．

【００６６】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２８８
（Ｍ⁺＋３，０．３），２８７（Ｍ⁺＋２，３），
２８６（Ｍ⁺＋１，１），２８５（Ｍ⁺，
９），９２（８），９１（１００）．実施例
８．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ
−トリフルオロメチルアミンの合成

【００６７】

【化１６】

【００６８】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１４９ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍ
Ｌ）溶液にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）
を室温で加え、同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と
同様な後処理、精製により、表題化合物（１０８ｍ
ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，７８％）を得た。

【００６９】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０９２，３０
６４，３０３２，２９２８，２２２４，１７２
０，１６０８，１５１５，１４５２，１３７
８，１３３２，１２９６，１２６０，１２２
４，１１９４，１１０８，１０８０，１０６
０，１０００，８３４，７３６，６９７ｃｍ
^-1.

【００７０】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），
７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
４．７１（ｓ，２Ｈ）．

【００７１】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５６．９０（ｓ）．

【００７２】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２７７
（Ｍ⁺＋１，０．６），２７６（Ｍ⁺，３），９２
（８），９１（１００）．

【００７３】実施例９．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シ
アノフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合成

【００７４】

【化１７】

【００７５】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１４９ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍ
Ｌ）溶液にＤＢＨ（５７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）
を０℃で加え、室温で１時間かき混ぜた。実施例１と同
様な後処理、精製により、表題化合物（１２８ｍｇ，
０．４６ｍｍｏｌ，９３％）を得た。

【００７６】実施例１０．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−
シアノフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合
成

【００７７】

【化１８】

【００７８】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１４９ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とフッ化水素−ピリジン錯体（７０
／３０w％，９５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（３６
０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時
間かき混ぜた。実施例１と同様な後処理、精製により、
表題化合物（１３４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，９
７％）を得た。

【００７９】実施例１１．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−
シアノフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合
成

【００８０】

【化１９】

【００８１】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）ジチオカルバミン酸メチル（１４９ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）とフッ化水素−トリエチルアミン錯
体（モル比３：１，１００ｍｇ，２．５ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にＮＢ
Ｓ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、
室温で１時間かき混ぜた。実施例１と同様な後処理、精
製により、表題化合物（１３６ｍｇ，０．４９ｍ
ｍｏｌ，９９％）を得た。

【００８２】実施例１２．Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニ
トロフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合成

【００８３】

【化２０】

【００８４】Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）
ジチオカルバミン酸メチル（１２１ｍｇ，０．５
ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，２．
５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液
にＮＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で
加え、同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と同様な後
処理、精製により、表題化合物（７５ｍｇ，０．３
４ｍｍｏｌ，６８％）を得た。

【００８５】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３１２０，３０
８５，２９５６，２９２８，２８５０，１７２
０，１６０１，１５１８，１４７８，１４４
１，１３８０，１３３４，１２６３，１２０
１，１１４１，１１００，１０６２，９０１，
８４９，７５１，７３１，６９２ｃｍ^-1.

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，
２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝１．２
Ｈｚ，３Ｈ）．

【００８７】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５８．８８（ｓ）．

【００８８】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２２１
（Ｍ⁺＋１，１０），２２０（Ｍ⁺，１００），
２０１（１３），１９０（４１），１６２
（１７），１５９（２３）．

【００８９】実施例１３．Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニ
トロフェニル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合成

【００９０】

【化２１】

【００９１】Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）
ジチオカルバミン酸メチル（１２１ｍｇ，０．５
ｍｍｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，２．
５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液
にＤＢＨ（５７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を０℃で
加え、室温で１時間かき混ぜた。実施例１と同様な後処
理、精製により、表題化合物（１０３ｍｇ，０．４
７ｍｍｏｌ，９４％）を得た。

【００９２】実施例１４．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−
ナフチル）−Ｎ−トリフルオロメチルアミンの合成

【００９３】

【化２２】

【００９４】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ナフチル）ジチ
オカルバミン酸メチル（１６２ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，２．５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にＮ
ＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で加え、
同温度で１時間かき混ぜた。実施例１と同様な後処理、
精製により、表題化合物（１２０ｍｇ，０．４０ｍ
ｍｏｌ，８０％）を得た。

【００９５】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０９５，３０
６４，３０３４，２９５０，２９２８，２８７
７，１９５０，１８８０，１８１８，１７２
１，１５９９，１５１０，１４９８，１４５
４，１３９８，１３８０，１３５８，１３０
０，１２６９，１２４７，１２１８，１２０１，
１１７０，１０９９，１０７８，１０６０，
１０３０，９６４，９０９，８００，７７８，
７５８，７３６，７００ｃｍ^-1．

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ８．２−８．１（ｍ，１Ｈ），７．９
−７．８（ｍ，２Ｈ），７．５−７．４
（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｓ，５Ｈ），
４．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２
Ｈ）．

【００９７】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５７．６６（ｓ）．

【００９８】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３０２
（Ｍ⁺＋１，５），３０１（Ｍ⁺，２３），２２
４（３），９２（８），９１（１００）．

【００９９】実施例１５．Ｎ−トリフルオロメチル−
２，３−ジヒドロインド−ルの合成

【０１００】

【化２３】

【０１０１】２，３−ジヒドロインドリルジチオカルバ
ミン酸メチル（１０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と
ＴＢＡＨ2Ｆ3 （７５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（３
６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で
１時間かき混ぜた。実施例１と同様な後処理、精製によ
り、表題化合物（７１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，
７６％）を得た。

【０１０２】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０７４，３０
５０，３０３５，２９９２，２９５４，２９１
８，２８８５，２８５１，１７９４，１７２
０，１６０２，１４８３，１４４０，１３７
４，１３３９，１３１８，１３０１，１２７
０，１２４２，１２００，１１８０，１１６
９，１１２０，１０９０，１０５８，９５１，
８７４，８０９，７５０，７２０，６８２ｃ
ｍ^-1.

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．４−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２
−６．９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１０４】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −６１．７４（ｓ）．

【０１０５】試験例（癌細胞増殖阻害作用）

【０１０６】マウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ３８
８）を１０％仔牛胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培
養液に加え、培養細胞数を５ｘ１０³個／ｍＬに調製
し、本発明の新規ジフルオロ化合物を所定の濃度となる
ように添加し、３７℃で４日間培養した。ＭＴＴ法によ
って定量し、対照区に対する増殖阻害率から、５０％細
胞増殖阻害濃度ＩＣ₅₀を求めた結果を表１に示す。

【０１０７】表１．Ｎ−トリフルオロメチル芳香族ア
ミン誘導体のマウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ３８
８）に対するＩＣ₅₀

【０１０８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 213/02 Ｃ０７Ｃ 213/02 253/30 253/30 255/58 255/58 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 (56)参考文献特開昭51−114124（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−130812（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−10085（ＪＰ，Ａ) 特開平２−149531（ＪＰ，Ａ) 特開平４−273834（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭＩＣＡＬＡＢＳＴＲＡＣＴＳ 78：84007ｄ（1973) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 217/84 C07C 209/62 C07C 211/48 C07C 211/52 C07C 211/58 C07C 213/02 C07C 253/30 C07C 255/58 C07D 209/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ’）【化１】（式中、Ｒ¹'はアルコキシ基置換フェニル基、ハロゲン
置換フェニル基、ニトロ基置換フェニル基、またはシア
ノ基置換フェニル基を表し、Ｒ²'は低級アルキル基、ま
たはベンジル基を表す。Ｒ²とＲ³とは結合している窒素
原子と一緒になってインドール環を形成しても良い。）
で表されるＮ−トリフルオロメチル芳香族アミン誘導
体。
【請求項２】ハロニウム発生剤の存在下、フッ化物イ
オン源と下記一般式（ＩＩ）【化２】（式中、Ｒ¹は置換もしくは未置換アリール基を表し、
Ｒ²は置換もしくは未置換の直鎖あるいは分枝状アルキ
ル基を表し、Ｒ³は置換もしくは未置換アリール基また
は置換もしくは未置換の直鎖あるいは分枝状アルキル基
を表す。Ｒ¹とＲ²とは結合している窒素原子と一緒にな
って環を形成しても良い。）で表される芳香族ジチオカ
ルバミン酸エステルとを反応させることを特徴とする、
下記一般式（Ｉ）【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記の意味を表す。）で表されるＮ
−トリフルオロメチル芳香族アミン誘導体の製造法。