JP2980569B2 - インターフェロン複合体 - Google Patents

インターフェロン複合体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】インターフェロン、特にイン
ターフェロンα２ａは抗ウイルス活性及び抗増殖活性を
示す薬学的に活性なタンパク質である。例えば、インタ
ーフェロンは毛様細胞性白血病及びカポジ（Kaposi）肉
腫の治療に使用され、肝炎に対して活性である。安定性
及び溶解度を向上させ、かつ免疫原性を減少させるため
に、インターフェロンのような薬学的に活性なタンパク
質をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）重合体と複合体
形成させることができる。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】タンパク質治療の生体
適合性はその血漿中半減期の短さのためにしばしば制限
されて、その結果その最大臨床効果を得ることができな
い。
【０００３】
【従来の技術】最近、ＰＥＧを結合した生体分子が臨床
的に有用な特性を持っていることが示された（Inada et
al., J. Bioact and Compatible Polymers 5, 343 (19
90), Delgado et al., Critical Reviews in Therapeut
ic Drug Carrier Systems 9, 249 (1992) ; Katre, Adv
anced Drug Delivery Systems 10, 91 (1993) 参照）。
その中には、より優れた物理的及び熱的安定性、酵素分
解の受けやすさに対する保護、溶解度の増加、インビボ
の循環半減期の延長、クリアランス値の減少、及び増強
された効力が示されている。分枝のＰＥＧ複合体は直鎖
状のＰＥＧ複合体よりpH及び熱に対して増大した安定性
と、タンパク質分解に対してより大きな安定性を示すと
報告されている（Monfardini et al., Bioconjugete Ch
em. 6, 62(1995)参照）。ＰＥＧタンパク質のその他の
特性は、毒性の減少のみならず、免疫原性及び抗原性の
減少である。あるタンパク質のＰＥＧ化のもう１つの効
果はインビボの活性の増強に伴って、インビトロの活性
が減少することである。これはとりわけＧ−ＣＳＦ（Sa
take-Ishikawa et al., Cell Structure and Function
17, 157-160 (1992)参照）、ＩＬ−２（Katre et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 1487 (1987)参照）、
ＴＮＦ−α（Tsutsumi et al., Jpn. J. Cancer Res. 8
5, 9 (1994) 参照）、ＩＬ−６（Inoue et al., J. La
b. Clin. Med. 124, 529 (1994)参照）、及びＣＤ４−
ＩｇＧ（Chamow et al., Bioconj. Chem.5, 133 (1994)
参照）において観察された。
【０００４】
【課題を解決するための手段】インターフェロンの場
合、ＰＥＧ化によってインビトロの抗ウイルス活性は減
少するが、ヒト腫瘍細胞における抗増殖活性は増加する
ということが観察されている。しかしながら、本発明の
新規なＰＥＧインターフェロン複合体はそのＰＥＧイン
ターフェロンの抗増殖活性が、インターフェロンのみな
らずその他のＰＥＧインターフェロン複合体の活性より
更に高いという点において驚くべき特性を有する。該複
合体の抗増殖活性は他のＰＥＧインターフェロン−α複
合体よりはるかに高いが、それにもかかわらず抗ウイル
ス活性の減少においては他と同様である。加えて、本発
明のＰＥＧインターフェロン−α複合体は非免疫原性で
あり、実質上抗体の形成を誘導しない。それに対して、
他のＰＥＧインターフェロン−α複合体はわずかながら
抗体の形成を誘導する。
【０００５】したがって、本発明はインターフェロン−
α（ＩＦＮα）のＰＥＧ誘導体の新規な類に関する。本
発明の複合体は以下でみられるように分枝ＰＥＧ構造を
有する。この分枝ＰＥＧ構造は単一部位で２つの直鎖Ｐ
ＥＧ分子を付着させることができるから、多くの部位で
のＰＥＧ化をしなくても付着したＰＥＧの質量を倍加さ
せる利点を有している。
【０００６】改質されていないＩＦＮα（すなわち、付
着したＰＥＧを有していないＩＦＮα）と比較して、そ
の複合体はインビトロの抗ウイルス活性が減少すると同
時に循環半減期及び血漿中滞留時間が増加し、免疫原性
が減少し、クリアランス値が減少し、かつ抗増殖活性が
増加する。その他のＰＥＧ−ＩＦＮα複合体と比較し
て、本発明の複合体は、その他の特性において生じる増
強又は減少に不相応な、はるかに大きな抗増殖活性及び
実質的な非免疫原性を示す。
【０００７】本発明の生理学的に活性なＰＥＧ−ＩＦＮ
α複合体は以下の式で示される。
【０００８】
【化３】
【０００９】本発明の複合体はＩＦＮαと同じ用途、例
えば、抗増殖性の用途を有する。特に、本発明のＰＥＧ
インターフェロン−α複合体は、腫瘍性疾患のような免
疫調節障害、例えば毛様細胞性白血病、ＣＭＬ及びカポ
ジ肉腫、並びに感染性疾患の治療において、それぞれの
ＩＦＮα（特に、ＩＦＮα２ａ）がこれらの疾患の治療
に用いられるのと同じ手法において有効である。しかし
ながら、本発明の複合体は更に優れた安定性、大きな溶
解度、増強された循環半減期及び血漿中滞留時間を含む
改善された特性を有する。加えて、これらの複合体はＩ
ＦＮαに優る抗増殖活性を示す。また、前述のように、
この複合体は意外にも抗ウイルス効果と抗増殖活性効果
とを切り離して示す。この特性は、更に不必要な活性を
減らす又は除去すると共に複合体の所望の活性を増強す
るのに有効である。例を挙げれば、もし望まない副作用
が抗ウイルス活性と関連している場合、その抗増殖活性
を保持しつつ、この活性を除去することによって、副作
用を除去することとなる。以上のとおり、本発明はまた
式（Ｉ）の化合物又はその塩を主成分とする医薬組成物
並びにその製造方法に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】疾患の制御又は防御のために使用
する本発明の医薬組成物は一般式（Ｉ）のインターフェ
ロン複合体、及び治療上不活性で非毒性な、そして治療
上許容しうる担体物質を含有する。使用される医薬組成
物は治療される疾患、個々の患者の状態、そのタンパク
質の送達部位、投与の方法及び実務者に既知のその他の
要因を考慮して医療実務基準（good medical practice)
と一致する形態で処方して投与することができる。
【００１１】本発明の複合体は下記式（Ｉ）：
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ及びＲ′は互いに独立して、低
級アルキルであり；ＸはＮＨ又はＯ（Ｘは少なくともＮ
Ｈ2 又はＯＨから選択されたＩＦＮα分子の官能基の１
つである）であり；ｎ及びｎ′はその合計が６００〜
１，５００である整数である）で示される生理学的に活
性なＰＥＧ−ＩＦＮα複合体であり、かつこの複合体中
のポリエチレングリコールユニットの平均分子量が約２
６，０００ダルトン〜約６６，０００ダルトンである複
合体である。式（Ｉ）の複合体は分枝構造を有し、２つ
のＰＥＧ部が単一の結合を介してそのタンパク質に付着
している。
【００１４】数ｎ及びｎ′は生ずる式（Ｉ）の複合体が
ＩＦＮαとしての生理学的な活性を示しうるように選択
される。その活性は、対応する改質されていないＩＦＮ
αの活性と同じ、それ以上、又はその部分を示してもよ
い。ｎ及びｎ′（ｎ及びｎ′は同じか又は異なる）はＰ
ＥＧのエチレングリコール単位の数を表す。ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2 である１つのＰＥＧの単位は、約４４ダルトンの分
子量である。複合体の分子量（ＩＦＮαの分子量を除
く）はｎ及びｎ′の数に依存する。式（Ｉ）の複合体に
おいて、ｎとｎ′との合計は６００〜１，５００であ
り、平均総分子量が約２６，０００〜６６，０００ダル
トン、好ましくは約３５，０００〜４５，０００ダルト
ン、特に好ましくは約３９，０００〜４５，０００ダル
トン、更に好ましくは４０，０００ダルトンであるＰＥ
Ｇユニットを有する複合体を生じる。ｎとｎ′の好まし
い合計は約８００〜１，２００であり；それらの平均合
計は約８５０〜１，０００であり；及び好ましい平均合
計は約９１０である。ｎとｎ′とのどちらかがそれぞれ
４２０又は５２０であってもよいし、両方が４２０又は
５２０であってもよいし、あるいは両方が４５５であっ
てもよい。ｎのｎ′に対する好ましい比率は約０．５〜
１．５であり、特に好ましい比率は約０．８〜約１．２
である。分子量において数字に“約”と表されているの
は、分子量が通常の分析技術によって決定されるその数
の適切な範囲内であることを示す。
【００１５】ＩＦＮαがＩＦＮα２ａである式（Ｉ）の
複合体、Ｒ及びＲ′がメチルである複合体、ＸがＮＨで
ある複合体、並びにｎ及びｎ′のそれぞれ又は両方が４
２０又は５２０である複合体がまた好ましい。上記のす
べての特徴を有する複合体が特に好ましい。
【００１６】Ｒ及びＲ′はいずれかの低級アルキルであ
ってもよく、これはメチル、エチル、イソプロピルなど
の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
分枝アルキルが含まれる。好ましいアルキルはメチルで
ある。式（Ｉ）の２つのＰＥＧグループに関して、Ｒ及
びＲ′は同じでも異なってもよい。
【００１７】ＩＦＮα（インターフェロンα）及びその
種のＩＦＮα２ａは天然タンパク質又は組換えの（好ま
しくはヒトの）タンパク質を意味し、組織、タンパク質
合成、天然細胞又は組換え細胞による細胞培養のよう
な、いかなる通常のソースからも得られる。突然変異タ
ンパク質若しくは他の方法で改質されたタンパク質のよ
うな、ＩＦＮαの活性を有するいかなるタンパク質をも
含む。天然源又は組換え源からのＩＦＮαの取得及び単
離は周知である（Pestka, Arch. Biochem. Biophys. 22
1, 1 (1983) 参照）。好ましいＩＦＮαはＩＦＮα２ａ
であり、上述のように、公知の方法によって得られる
（Pestka, Sci. Am. 249, 36 (1983) ；ヨーロッパ特許
第４３９８０号）。
【００１８】式（Ｉ）の生理的に活性な複合体はＩＦＮ
αの活性を有しており、それは、当該技術分野において
公知の多様なアッセイによって決定されるような、いか
なる公知のＩＦＮα活性の、いかなる部分をも、又は多
くの部分をも意味する。詳細には、本発明の複合体は、
腫瘍細胞に対する抗増殖活性及びウイルスに感染した細
胞に対する抗ウイルス活性によって示されるＩＦＮα活
性を有する。これらはＩＦＮαの公知の活性である。複
合体におけるそのような活性は当該技術分野で周知のア
ッセイ、例えば後述するアッセイによって決定すること
ができる（Rubinstein et al., J. Virol. 37, 755 (19
81); Borden et. al., Canc. Res. 42,4948 (1982) 参
照）。本発明の一部は、改質されていないＩＦＮαより
高い抗増殖活性及び低い抗ウイルス活性を示す式（Ｉ）
の複合体に関する。
【００１９】式（Ｉ）の複合体は、ＰＥＧのヒドロキシ
ル基を結合基で置換することによって活性化されたＰＥ
Ｇであって、式（II）で示される、ＰＥＧ（特に、モノ
メトキシＰＥＧ）のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル誘導体である試薬を形成しているＰＥＧに、ＩＦＮ
αを共有結合させて製造される。その試薬は通常の方法
によって得る（上記のMonfardini et al.,参照）。連結
はアミド又はエステル結合によっている。好ましい複合
体において、連結はアミド結合（ＸはＮＨである）によ
っている。本発明の一部は、上述したようにＩＦＮαを
式（II）の試薬に結合させてＰＥＧ−ＩＦＮ複合体を製
造することによって、ＩＦＮαの抗ウイルス活性を減ら
す一方、ＩＦＮαの抗増殖活性を増加する方法に関す
る。
【００２０】ＸはＩＦＮαにある付着部位であり、それ
によって式（II）のＰＥＧ試薬がＩＦＮαに共有的に結
合する。試薬は、ＩＦＮαの、たとえばリシン上の第一
アミノ基（ＸＨ＝ＮＨ2)又はＮ−末端に付着する。その
試薬はまた、例えばセリンのヒドロキシル基（ＸＨ＝Ｏ
Ｈ）に付着することができる。
【００２１】
【化５】
【００２２】２つのモノ−メトキシＰＥＧ（ｍ−ＰＥ
Ｇ）鎖がすべてリシンに、カルバメート（ウレタン）結
合によって各々α及びεアミノ基に連結され、リシンカ
ルボキシル基がコハク酸イミドエステルに活性化されて
いる式（II）の試薬（ＰＥＧ２−ＮＨＳ）は、Ｒが低級
アルキルであって、所望のｎを有する試薬に適用可能で
ある公知の手法（Monfardini et al.,上述）に従って、
通常の方法によって得ることができる。その試薬はShea
rwater Polymer, Inc (Huntsville, Alabama) より入手
できる。得られるＰＥＧの好ましい平均ＭＷは約２０，
０００ダルトンであり、ＰＥＧ２−ＮＨＳにおいては総
ＰＥＧ質量が約４０，０００ダルトンとなる（その他の
ＭＷのものは通常の方法によって式（II）の試薬のＰＥ
Ｇ−アルコール出発物質のｎを変えることによって得ら
れる）。
【００２３】式（II）の試薬は通常の方法によってＩＦ
Ｎとの複合体とすることができる。詳細には、式（II）
の試薬は主としてＩＦＮα（例えばＩＦＮα２ａ）の１
つ以上の第一級アミノ基（たとえばＮ末端及びリシンの
側鎖）と反応させて、ＩＦＮαとＰＥＧのポリマーバッ
クボーンとの間にアミド結合を形成させる。ＰＥＧ化反
応はまたＰＥＧ２−ＮＨＳとＩＦＮαの遊離の（もしあ
れば）ヒドロキシル基（例えばセリンの）との間にも生
じてエステル結合を形成することができる。反応機構は
上に示されている。反応条件それ自体は当業者にとって
周知のものであり、以下に詳細を記載する。ＰＥＧ試薬
は低温、温和な塩基性条件下で、式（Ｉ）の複合体を製
造する求核置換反応に適した条件下でＩＦＮαと結合さ
せる。これも上記の反応機構に示されている。
【００２４】その試薬とＩＦＮαを結合させるのは通常
の方法によって達成できる。本発明の任意の選択された
ＭＷのＰＥＧが使用できる。反応条件は、１つの試薬が
結合している特許請求の範囲に記載の複合体を製造する
ように選ばれる。式（II）の試薬の１個が結合している
式（Ｉ）の複合体は通常の方法によって、改質されてい
ないＩＦＮα及び２個以上の試薬が結合している複合体
から分離される。陽イオン交換クロマトグラフィーのよ
うな精製方法を使用して電荷の差によって複合体を分離
しうる。この方法は複合体をその様々な分子量に効果的
に分離する。陽イオン交換クロマトグラフィーによって
得た分画物の内容は通常の方法、例えば質量分析法、Ｓ
ＤＳ−ＰＡＧＥ、又は分子量に基づいて分子を分離する
その他の公知の方法を用いて分子量によって確認するこ
とができる。次いで、改質されていないＩＦＮα及び２
つ以上の試薬が結合している複合体を含まない、精製さ
れた式（Ｉ）の複合体を含む分画を同定する。加えて、
式（II）の試薬は酸加水分解の際、その試薬１個当たり
１つのリシンを放出するから、加水分解時のリシンの数
はそのタンパク質に結合しているＰＥＧの数を表す。し
たがって、１つの複合体に結合している試薬分子の数を
確かめることができる。
【００２５】以下の実施例は本発明を説明するものであ
り、いずれの意味によっても本発明を制限するものでは
ない。ＩＦＮα２ａをこれらの実施例では使用する。そ
の他のＩＦＮαの種もまた例示された方法によってＰＥ
Ｇと複合体形成することができる。
【００２６】
【実施例】
実施例１ 式（Ｉ）の複合体の製造 材料 インターフェロンα２ａを公知の方法によって製造した
（Pestka, 上述）。式（II）のポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）試薬はShearwater Polymers, Inc.(Huntsvil
le, Ala）より購入した。粒度２５〜４０μm であるFra
ctogel （登録商標）EMD CM 650(S) 樹脂はEM Separati
ons (Gibbstown, MA)から購入した。濃縮された（１Ｏ
Ｘ）リン酸緩衝塩類液（ＰＢＳ；pH７．３）はBio Whit
taker (Walkersville, MD)より入手した。ドデシル（ラ
ウリル：laurel) 硫酸ナトリウム／ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）のプレキャストゲル
及び電気泳動ユニットはNOVEX (San Diego, CA) から購
入した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上のＰＥＧ複合体のタンパク
質染色のための濃縮Fast StainはZoion Research,Inc.
(Newton, MA) より購入した。ＬＡＬ内毒素の検定キッ
トはAssociates ofCape Cod, Inc. (Woods Hole, MA)
から購入した。その他の全試薬は入手できる最高の品質
のものを使用した。頚静脈にカニューレ挿入したラット
及びＢＤＦ−１マウスはCharles River Laboratories
(Wilmington, MA) より入手した。
【００２７】実験手法 Ａ．式（Ｉ）の複合体の小規模製造法 式（II）の試薬（平均分子量が４０，０００ダルトンで
ある）２０８mg（５．２μmol)を１００mMホウ酸（pH
８．０）１０ml中のＩＦＮα５０mg（２．６μmol)に加
えた。タンパク質と試薬の最終モル比は１：２である。
反応混合物を４℃で２時間撹拌した。氷酢酸でpHを４．
５に調整して反応を中止させた。反応混合物を水で５０
倍に希釈し、０．２μフィルターを通して濾過し、Frac
togel EMD CM650(S)１００mlを充填したAmiconカラム
（３．２×１３cm）上に２０ml／分の流速で注いだ。カ
ラムを予め酢酸アンモニウム（pH４．５）１０mMで平衡
させておいた。カラムの溶出物を２８０nmのＵＶ吸光度
によってモニターした。次に、そのカラムをＵＶ吸光度
がベースラインに戻るまで平衡緩衝液で洗った。２つを
超える式（II）の試薬が結合されているＰＥＧ−ＩＦＮ
複合体（ＰＥＧ−ＩＦＮオリゴマー）を４０mM酢酸アン
モニウム（pH４．５）で溶出して、式（Ｉ）の複合体を
４０mM酢酸アンモニウム緩衝液中の０．１２M ＮａＣｌ
で溶出した。カラムに残っている改質されていないＩＦ
Ｎを同緩衝液中の０．５M ＮａＣｌで溶出した。カラム
を１．０M ＮａＣｌで洗い、次いで平衡緩衝液で洗って
再生した。集めた式（Ｉ）の複合体の分画をＹＭ１Ｏ膜
を備えたAmicon撹拌細胞濃縮器（stirred cell concent
rator)で約１mg/ml 濃度まで濃縮した。精製のため、Fr
actogel CM650(S)陽イオン交換樹脂を使用し、ＰＥＧ及
び改質されていないＩＦＮを効果的に吸着させた。吸着
の強度はＰＥＧ化の程度による。複合体は改質されてい
ないＩＦＮより強くは結合しなかった。ＰＥＧ−ＩＦＮ
オリゴマーは４０mM酢酸アンモニウムで溶出されたが、
式（Ｉ）の複合体は０．１２M ＮａＣｌで溶出した。改
質されていないＩＦＮは０．５M ＮａＣｌで溶出した。
調製物が含んでいる内毒素は、すべて５EU/mg 未満であ
った。得られた調製物は９９％を超える式（Ｉ）の複合
体を含み、改質されていないＩＦＮは含まなかった。
【００２８】Ｂ．式（Ｉ）の複合体の大規模製造法 式（II）の試薬（平均分子量４０，０００ダルトン）
６，２４０mg（１５６μmol)を４℃で１mM ＨＣｌ ６
３mlに溶解し、インターフェロン１，０００mg（５２μ
mol)を５０mMホウ酸緩衝液（pH９．０）中に含む溶液１
２５mlに急速に加えた。タンパク質／試薬の最終比は
１：３であった。最終反応混合物のタンパク質濃度は
５．３mg/ml であった。反応混合物を４℃で２時間撹拌
した。氷酢酸でpHを４．５に調整することによって反応
を中止させた。反応混合物を水で１０倍に希釈し、Frac
togel EMD CM650(M)６００mlを充填して予め２０mM酢酸
ナトリウム（pH４．５）で平衡させたカラムに１．３cm
／分の線速度で加えた。カラムを平衡緩衝液で洗ってか
ら、続いて１０mMＮａＣｌで洗い、過剰の試薬、反応副
産物、及びＰＥＧ−ＩＦＮオリゴマーを除去した。式
（Ｉ）の複合体を２００mMＮａＣｌを含む平衡緩衝液で
溶出した。まだカラムに吸着されている改質されていな
いインターフェロンを、０．７５M ＮａＣｌを含む平衡
緩衝液で洗って除去した。０．３〜０．５mg/ml の割合
で溶出された式（Ｉ）の複合体を更に濃縮し、最終製剤
緩衝液（１５０mMＮａＣｌを含む２０mM酢酸ナトリウ
ム、pH５．０）中へ透析させた（diafiltered)。式
（Ｉ）の複合体の総収率は４０〜４５％であった。大規
模製造法から精製されたＰＥＧ−ＩＦＮは９９％を超え
る量が式（Ｉ）の複合体であった。本実施例の式（Ｉ）
の複合体の平均分子量は、ＩＦＮα２ａの分子量１９，
２４１ダルトン、及び試薬の平均分子量４０，０００〜
４５，０００、約４３，０００ダルトンを含めて６２，
０００ダルトンであった。
【００２９】実施例２ 式（Ｉ）の複合体の特徴化 タンパク質の決定 タンパク質濃度を、ＩＦＮα２ａ溶液１ml当たり１mgを
Ａ280 で１．０とすることによって決定した。
【００３０】ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析 複合体をLaemmli の方法（Nature 227, 680 (1970)）に
よって還元条件下でドデシル（ラウリル）硫酸ナトリウ
ム／ポリアクリルアミド（８〜１６％）ゲル電気泳動に
よって分析した。ＰＥＧ−複合体を含むＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅを製造業者の指示書によってFast Stain (Zoion Rese
arch, Inc.) を使ってタンパク質に関して染色した。
【００３１】内毒素の水準の決定 内毒素の水準を製造業者の指示書によって、ＬＡＬ方法
を使って決定した。すべての調製物は内毒素を５EU/mg
未満含んでいた。
【００３２】実施例３ 式（Ｉ）の複合体のインビトロの生物活性 ウシ腎臓細胞における抗ウイルス活性 ＩＦＮα２ａ及び実施例１．Ａ．で製造した式（Ｉ）の
複合体のインビトロの抗ウイルス活性を水疱性口内炎ウ
イルスに感染させたMadin-Darby ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）
の細胞を使って細胞培養生物検定法によって決定した
（Rubinstein etal.,上述）。抗ウイルス活性を表１に
示し、その対応する残余活性も、出発ＩＦＮに対する％
として示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】ヒト腫瘍細胞におけるインビトロの抗増殖
活性 インビトロの抗増殖活性をBorden et al.,によって記述
されたようにヒトDaudi (Burkittリンパ腫）細胞に対し
て検定した。ヒトDaudi 細胞を、１０％ウシ胎児血清及
び２mMグルタミンを補充したRPMI 1540 中の静置懸濁培
養として維持した（Grand Island Biologicals, Grand
Island, NY) 。細胞をスクリーニングしてマイコプラズ
マを含まないことを確認した。細胞（２×１０4)を、培
地１００μl を含むマイクロタイタープレート（Costa
r, MA）のウェルに加えた。種々の濃度のＩＦＮ及び実
施例１．Ａ．で製造した式（Ｉ）の複合体の容積１００
μlをウェルに加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ2
下で７２時間温置した。細胞を収集する１６時間前に、
3Ｈ−チミジン０．２５μCi／ウェルでパルスした（Ne
w England Nuclear, Boston, MA)。細胞をガラス繊維上
に収集し、液体シンチレーションカウンターでカウント
した。結果を下記の式を用いて計算した阻害率（％）と
して示した。 阻害率（％）＝〔（Ａ−Ｂ）／Ａ〕×１００ （式中、Ａ＝対象培養液のcpm （培地のみで温置した細
胞）、Ｂ＝実験培養液のcpm)
【００３５】試料を４度試験し、標準偏差はすべての場
合の平均の２０％未満であった。実験は比較しうる結果
に関しては少なくとも２回行った。ＩＦＮ及び複合体の
抗増殖活性（ＩＣ50）を表２に示した。データは式
（Ｉ）の複合体の抗増殖活性がＩＦＮの活性と比較して
２８倍増加したことを表す。
【００３６】
【表２】
【００３７】実施例４ 薬物動態 外科的手術によって頚静脈にカニューレを移植した、平
均体重が２４０〜２６０ｇの雌Sprague Dawleyラットを
個々に収容し、飼料及び水を十分に供給し、１２時間の
明暗周期で維持した。到着後４〜６時間以内に頚静脈カ
ニューレをＰＢＳで洗い流した。その翌日、０．１５〜
０．２mlＰＢＳで洗い流してから、０．２〜０．４mlＰ
ＢＳ中のＩＦＮαの２×１０6 単位を注射し、その後
０．１５〜０．２mlＰＢＳを注射してすべての薬物をそ
の動物に確実に流入させた。したがって、各動物は８×
１０6 ＩＦＮα単位／体重（kg）の用量を投与されたこ
とになる。ＩＦＮ及び式（Ｉ）の複合体を注射後、５、
１５及び３０分ならびに１、３、５、１２及び２４時間
後に、血液試料を採取した。すべての時点で、血液の最
初の０．１５〜０．２mlを放棄後に０．５mlの血液のア
リコートを頚静脈カニューレを介して新たなシリンジを
使って採取した。試料を室温で血清分離チューブに配分
した。上記各時点ですべての試料を収集後、そのチュー
ブを冷蔵Eppendorf遠心分離機中１４，０００×ｇで１
０分間遠心分離した。分離された血清を１．５mlマイク
ロフュージチューブに移し、生物検定の準備が整うまで
−８０℃で凍結した。血清試料を適宜希釈し、各時点の
抗ウイルス活性を上述したように決定した。時間対活性
のグラフから式（Ｉ）の複合体及びＩＦＮαの末端半減
期を決定し、血漿中滞留時間を含めて表３に示した。
【００３８】
【表３】
【００３９】実施例５ 免疫原性 正常なＢＤＦ−１マウス（１０匹／群）に抗ウイルス活
性３００，０００単位を有する種々のインターフェロン
製剤を１週間に５回、１日１回腹腔内注射した。また、
一部のマウスにはモノマー型より更に免疫原性を示すＩ
ＦＮα２ａの凝集体型を注射した。血清試料を最終注射
後１９日間にわたり採取して、その血清を中和抗体に関
して評価した。表４に示したように、ＩＦＮα２ａを注
射したマウスは中和抗体を生産し、この応答はインター
フェロン凝集体を注射したマウスにおいて大きく増加し
た。本発明の複合体を注射した動物の大部分において、
抗体は検出されなかった。
【００４０】
【表４】
【００４１】実施例６ インビボ抗腫瘍活性 式（Ｉ）の複合体（ＰＥＧ２−ＩＦＮα２ａ）及び改質
されていないＩＦＮα２ａのインビボ抗腫瘍活性をマウ
スの皮下に移植された種々のヒト腫瘍細胞の大きさを減
少させるその能力を決定することによって評価した。結
果を図１〜６に示した。
【００４２】手法：胸腺を除去したヌードマウス（Harl
an）の脇腹の左後方下にヒト腎臓Ａ４９８細胞（図１及
び図２）、ヒト腎臓ＡＣＨＮ細胞（図３及び図４）、又
はヒト腎臓Ｇ４０２細胞（図５及び図６）各２×１０6
を皮下に移植した。指示されたとおりに、腫瘍が形成さ
れるまで３〜６週放置した。本実験に許容可能な大きさ
の標準は０．０５〜０．５０cm3 であった。マウスに毎
週、総計３０、６０、１２０又は３００μg のＰＥＧ２
−ＩＦＮα２ａ又は改質されていないＩＦＮα２ａを注
射した。ＰＥＧ２−ＩＦＮα２ａの場合、マウスを１週
間に１回（月曜日）、３０、６０、１２０又は３００μ
g のＰＥＧ−ＩＦＮα２ａで処理した。改質されていな
いＩＦＮα２ａの場合、マウスを１週間に３回（月、
水、金曜日）、１０、２０、４０又は１００μg のＩＦ
Ｎα２ａで処理した。処理期間は腫瘍の侵襲の程度によ
って４〜５週であった。腫瘍の容積は毎月曜日、処理前
に測定した。
【００４３】結果：改質されていないＩＦＮα２ａと比
べて、ＰＥＧ２−ＩＦＮα２ａは試験したすべての週投
与量において、処理開始後７日、１４日、２１日及び２
８日にＡ４９８腫瘍の大きさが著しく減少したことを示
した（図１及び図２）。処理は４週間続けた。処理中止
後７日目に、各群から３匹のマウスを屠殺した。ＰＥＧ
２−ＩＦＮα２ａで処理した３匹のマウスにおいては、
残存する腫瘍は観察できなかった。改質されていないＩ
ＦＮα２ａで処理した３匹のマウスにおいてはＡ４９８
腫瘍の重さは各々１．２８ｇ、０．６２ｇ及び１．６０
ｇであった。３匹の対照マウスにおけるＡ４９８腫瘍の
重さは各々２．３２ｇ、２．３７ｇ及び１．９４ｇであ
った。４週間の処理期間後８０日目に、腫瘍の存在を７
匹のマウスを触診することによって決定した。触診の結
果、すべてのマウスに腫瘍組織はなかった。
【００４４】ＰＥＧ２−ＩＦＮα２ａは、毎週６０、１
２０及び３００μg の投与量において、１４日目、２１
日目、２８日目及び３５日目の時点で、改質されていな
いＩＦＮα２ａと比べてＡＣＨＮ腫瘍の大きさにおいて
相当な減少を示した（図３及び図４）。ＰＥＧ２−ＩＦ
Ｎα２ａは、毎週６０及び１２０μg の投与量におい
て、１４日目、２１日目、２８日目及び３５日目の時点
で、改質されていないＩＦＮα２ａと比べてＧ４０２腫
瘍の大きさにおいて相当な減少を示した（図５及び図
６）。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験日の３３日前に、２×１０6 のヒト腎臓Ａ
４９８細胞をヌードマウスに皮下移植し、試験当日以
降、表示されている量のＰＥＧ２−ＩＦＮα２ａ（３
０、６０、１２０又は３０μg)を４週間、週に１回、腫
瘍の反対側の脇腹下に皮下投与した場合の抗腫瘍活性を
示した図である。
【図２】試験日の３３日前に、２×１０6 のヒト腎臓Ａ
４９８細胞をヌードマウスに皮下移植し、試験当日以
降、表示されている量のＩＦＮα２ａ（１０、２０、４
０又は１００μg)を４週間、週に３回、腫瘍の反対側の
脇腹下に皮下投与した場合の抗腫瘍活性を示した図であ
る。
【図３】試験日の２５日前に、２×１０6 のヒト腎臓Ａ
ＣＨＮ細胞をヌードマウスに皮下移植し、試験当日以
降、表示されている量のＰＥＧ２−ＩＦＮα２ａ（３
０、６０、１２０又は３００μg)を５週間、週に１回、
腫瘍の反対側の脇腹下に皮下投与した場合の抗腫瘍活性
を示した図である。
【図４】試験日の２５日前に、２×１０6 のヒト腎臓Ａ
ＣＨＮ細胞をヌードマウスに皮下移植し、試験当日以
降、表示されている量のＩＦＮα２ａ（１０、２０、４
０又は１００μg)を５週間、週に３回、腫瘍の反対側の
脇腹下に投与した場合の抗腫瘍活性を示した図である。
【図５】試験日の４５日前に、２×１０6 のヒト腎臓Ｇ
４０２細胞をヌードマウスに皮下移植し、試験当日以
降、表示されている量のＰＥＧ２−ＩＦＮα２ａ（３
０、６０、１２０又は３００μg)を５週間、週に１回、
腫瘍の反対側の脇腹下に投与した場合の抗腫瘍活性を示
した図である。
【図６】試験日の４５日前に、２×１０6 のヒト腎臓Ｇ
４０２細胞をヌードマウスに皮下移植し、試験当日以
降、表示されている量のＩＦＮα２ａ（１０、２０、４
０又は１００μg)を５週間、週に３回、腫瘍の反対側の
脇腹下に投与した場合の抗腫瘍活性を示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｈ ６３５ ６３５ ６３７Ｂ ６３７ 37/66 Ｇ Ｆ (72)発明者 アリシア・ヴァレジオ・パレロニ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07006、ノース・コールドウェル、ホワ イト・オーク・ドライブ 47 (56)参考文献 特開 平６−192300（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−117300（ＪＰ，Ａ) Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔ ｅｃｈｎｏｌ．，Ｖｏｌ．56（１）, ｐ．59−72（1996) Ｊ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｃｏｍｐａｔ．Ｐ ｏｌｙｍ．，Ｖｏｌ．12（３），ｐ. 196−207（1997) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/56 A61K 38/21 A61K 47/48 C07K 1/10 C07K 17/08 A61K 31/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して、低級アルキル
    であり；ＸはＮＨ又はＯであり；ｎ及びｎ′はその合計
    が６００〜１，５００である整数である）で示される生
    理学的に活性なＰＥＧ−ＩＦＮα複合体であり、複合体
    中のポリエチレングリコールユニットの平均分子量が約
    ２６，０００ダルトン〜約６６，０００ダルトンである
    複合体。
  2. 【請求項２】 ポリエチレングリコールユニットの分子
    量が約３５，０００〜約４５，０００ダルトンである、
    請求項１記載の複合体。
  3. 【請求項３】 ポリエチレングリコールユニットの分子
    量が約４０，０００ダルトンである、請求項２記載の複
    合体。
  4. 【請求項４】 Ｒ及びＲ′がメチルである、請求項１記
    載の複合体。
  5. 【請求項５】 ＸがＮＨである、請求項１記載の複合
    体。
  6. 【請求項６】 ＩＦＮαがＩＦＮα２ａである、請求項
    １記載の複合体。
  7. 【請求項７】 ｎとｎ′との合計の平均が８５０〜１，
    ０００である、請求項１記載の複合体。
  8. 【請求項８】 Ｒ及びＲ′はメチルであり；ＸはＮＨで
    あり；ＩＦＮαはＩＦＮα２ａであり；そしてｎとｎ′
    の一方又は双方が４２０である、請求項１記載の複合
    体。
  9. 【請求項９】 Ｒ及びＲ′はメチルであり；ＸはＮＨで
    あり；ＩＦＮαはＩＦＮα２ａであり；そしてｎとｎ′
    の一方又は双方が５２０である、請求項１記載の複合
    体。
  10. 【請求項１０】 ＩＦＮαより更に高い抗増殖活性及び
    ＩＦＮαより低い抗ウイルス活性を示す、請求項１記載
    の複合体。
  11. 【請求項１１】 ＩＦＮαと比較して増加した抗増殖活
    性及び減少した抗ウイルス活性を示すＰＥＧ−ＩＦＮα
    複合体を製造する方法において、式（II） 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ′、ｎ及びｎ′は請求項１と同義であ
    る）で示される試薬をＩＦＮαに共有的に結合させて上
    記ＰＥＧ−ＩＦＮα複合体を製造することからなる方
    法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１０のいずれか１項記載の
    ＰＥＧ−ＩＦＮα複合体及び治療上不活性な担体を含む
    医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１０のいずれか１項記載の
    ＰＥＧ−ＩＦＮα複合体及び治療上不活性な担体を含
    む、腫瘍性疾患又は感染性疾患のような免疫調節障害の
    治療又は予防用医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 疾患の治療又は予防用の医薬の製造の
    ための、請求項１〜１０のいずれか１項記載のＰＥＧ−
    ＩＦＮα複合体の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１１記載の方法によって製造さ
    れる、請求項１〜１０記載のＰＥＧ−ＩＦＮα複合体。
  16. 【請求項１６】 疾患の治療又は予防に使用する医薬を
    製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の
    ＰＥＧ−ＩＦＮα複合体。
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