JP2975688B2 - 高分子化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ホスフェートに特異的に結合しうる、グア
ニジノ基含有ポリマーに関するものである。

腎臓障害は極めて一般的であり、処置が不適当である
か、または遅れると、最終段階の腎臓状態にまで進行し
て、患者はその後透析治療を必要とするようになる。腎
臓透析患者は血清中のホスフェート水準の上昇を伴う。
さらに腎不全を有する患者は２種類の著しく不溶性の塩
類、すなわちリン酸カルシウムおよびシュウ酸カルシウ
ムからなる“腎臓結石”を生じる場合が多い。これらの
アニオンは両方ともそれらの患者において重度の毒作用
を誘発する。これらの患者においてホスフェート水準上
昇の発現は、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム
もしくは水酸化カルシウムまたはこれらの化合物の混合
物を食物に添加することによって最小限に抑えられる。
しかし水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウムの使
用は急性副作用を生じる可能性があり、従って水酸化ア
ルミニウムがより一般的に用いられる化合物である。患
者の小腸内にアルミニウムイオンが存在すると、食物か
らのホスフェートの摂取が低下し、従って管腔における
ホスフェートの濃度が低下する。その結果、血中におけ
る高い水準から管腔における低い水準へのホスフェート
濃度勾配が生じる。従ってホスフェートはこの濃度勾配
に沿って血中から排出されて管腔中へ移動する。水酸化
アルミニウムまたは関連の製剤で治療を続けると、身体
組織中に次第にアルミニウムイオンが蓄積し、これは次
いで化合物デスフェリオキサミンの投与により除去しな
ければならない。鉄キレート化剤であるデスフェリオキ
サミンは、特に“鉄過剰負荷”（たとえば輸血の結果と
して）されていない者においては副作用を示すことが知
られている。腎臓病患者は鉄過剰負荷されていないの
で、アルミニウム水準を低下させるために化合物デスフ
ェリオキサミンを定常的に使用すると、望ましくない副
作用が生じる可能性がある。

従って本発明の目的は、腎臓病患者において食物から
のホスフェートの摂取を低下させ、また腎臓病患者の血
中ホスフェート水準を低下させる、より好都合な方法を
提供することである。

これは、主鎖および主鎖に結合したグアニジノ基を含
むポリマーを薬剤組成物または食物中に含有させること
により達成しうることが見出された。ホスフェートイオ
ンはグアニジノ基に結合することが知られている。この
吸引は極めて強力であり、２個の静電結合および２個の
立体化学的に好ましい水素結合を伴う。しかしグアニジ
ノ基をポリマー構造に取り込ませ、グアニジノ基および
グアニジノ基含有ポリマー構造体を療法に利用すること
はこれまで示唆されていない。

従って本発明は、グアニジノ基がそれに直接的または
間接的に結合した主鎖を含む生理学的に受容しうるポリ
マーであって、最小分子量10,000を有するポリマーを提
供する。

本発明は本発明化合物を療法に使用すること、たとえ
ば後記の薬剤組成物および食物中に使用することに及
ぶ。本発明は、腎臓病患者の治療のために食物からのホ
スフェートの摂取を制御し、かつそれらの個体の血液か
ら過剰のホスフェートを除去するのに、特に重要であ
る。

グアニジノ基がそれに結合した高分子材料は本質的に
いかなる高分子構造のものであってもよい。ポリマー主
鎖の性質はホスフェートの結合において第１に重要なも
のではなく、この効果はむしろポリマー中にグアニジノ
基が存在することによるものだからである。ただし好ま
しくはポリマーは薬剤学的に受容しうるものであり、か
つ経口的に摂取された場合に患者により吸収されず、腸
内に留まるのに適した分子量のものである。グアニジノ
基含有ポリマーの分子量は少なくとも10,000である。

本発明のグアニジノ基含有ポリマーは生理学的に受容
しうるものでなければならない。当業者に知られている
ように、ポリマーは小型の簡単な化学的単位から構成さ
れる大型分子である。場合により反復は直線的であり、
これらの単位から鎖が形成される。他の場合には鎖は分
枝し、または相互に結合して、三次元網状構造を形成す
る。このような三次元網状構造はポリマー鎖を架橋する
ことによっても形成しうる。使用しうるポリマーの種類
には、有機主鎖を有するもの、特に主鎖が炭素原子から
なるもの、たとえばポリビニルアルコールから誘導され
るポリマー、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸か
ら誘導されるポリマー、ならびに他のポリビニル、ポリ
イソブチレンおよびポリイソプレンポリマーが含まれる
が、有機主鎖が異種原子、たとえば酸素または窒素を炭
素原子と共に含有するポリマーも含まれる。本発明にお
いて特に重要なポリマーには、たとえばポリマーがさら
に架橋した結果、三次元網状構造を形成したポリマーが
含まれる。架橋度は高分子マトリックスの多孔度を制御
し、これによりマトリックスの結合容量および分子量選
択性の双方に影響を及ぼすことができる。この型の好ま
しいポリマーには、ジビニルベンゼンで架橋したポリエ
チレン主鎖を有するポリマーが含まれる。同様に、ある
種の重要なものは、無機主鎖を有するポリマー、たとえ
ばポリホスファゼンポリマーである。ポリマーは２種類
以上の異なるモノマーから誘導されるコポリマーであっ
てもよい。好ましい投与経路は経口であり、それらは腸
内に留まり、患者の血流中に吸収されないので、本発明
のポリマーは消費者にとってよりいっそう好まれる。そ
れらのポリマーの例は、セルロースおよびアガロースを
含めた炭水化物系ポリマーである。

多くの腎臓病患者が彼らの食物を嵩張らせるために炭
水化物を摂取するので、炭水化物系ポリマーが特に有利
である。従ってこの方式で食材が提供され、同時に食物
からのホスフェートの吸収が阻止され、かつ血流および
腎臓を経てではなく、便を経てその排泄が行われ、従っ
て望ましくない毒作用が減少する。

グアニジノ基はグアニジノ基（NH₂−Ｃ（＝NH）−NH
−）の末端NH基を介した化学結合によりポリマー主鎖に
結合する。ポリマー主鎖へのグアニジノ基の化学結合
は、直接的であってもよく、またはポリマー主鎖にそれ
を介して結合した“スペーサー”として作用するある形
の基を経てもよい。種々の形の付属基（attachment）を
用いてもよく、好ましい形はポリマーの基本型に従って
異なる。たとえば炭素原子１−４個のアルキレン基、ア
ミド基、エーテル基、またはそれらの組み合わせを使用
しうる。ポリマー主鎖へのグアニジノ基の好ましい様式
の付属基は明らかに主鎖の性質に依存するが、可能であ
れば単純性のために主鎖の原子とグアニジノ基のNH基と
の直接結合が好ましい。

患者に投与されるポリマーの量はポリマー中に存在す
るグアニジノ基の数に関係する重要な考慮事項である。
好ましくは、グアニジノ基−対−ポリマー残部の割合
は、グアニジノ基１重量部−対−ポリマー残部１重量部
ないしグアニジノ基１重量部−対−ポリマー残部100重
量部の範囲である。好ましくはこの範囲はグアニジノ基
１重量部−対−ポリマー残部１重量部ないしグアニジノ
基１重量部−対−ポリマー残部10重量部、たとえば１部
−対−10部である。

グアニジノ基含有ポリマーの製造方法は当業者には自
明であろうが、たとえばそれらは生物学的に活性なリガ
ンドをポリマーマトリックスに結合させる方法を記載し
たシュナールおよびリー（Schnaar,R.L.,Lee,Y.C.）,19
75,Biochemistry 14,1535−1541の教示に従って製造す
ることができ、または前記ポリマーはポリマー主鎖に結
合したアミノ基を含有するポリマーと（ａ）硝酸3,5−
ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジン、（ｂ）
硫酸Ｓ−メチルチオイソウロニウムもしくは（ｃ）硫酸
水素Ｏ−メチルプソイド尿素との反応により簡便に製造
することもできる。

本発明のポリマーはインビトロおよびインビボでホス
フェートアニオンを特異的に結合しうることが見出され
た。従って本発明のポリマーは、腎不全を伴う患者の食
物からのホスフェートの摂取を阻止し、かつ血液から過
剰のホスフェートを除去するために、特に有用である。
腸内で食物からのホスフェートを結合することは体内平
衡を乱し、血流から腸へのホスフェートの移動を起こさ
せるからである。本発明のポリマーは食物として、もし
くは食物への添加物として、または薬剤組成物として、
患者に経口投与することができる。

本発明の第２観点によれば、生理学的に受容しうる本
発明のポリマーを含む食物または食物への添加物が提供
される。それらの食物は多様な形態をとることができ、
たとえば通常のヒト用食品の形態をとることができる。

本発明の第３観点によれば、生理学的に受容しうる本
発明のポリマー、および薬剤学的に受容しうる希釈剤ま
たはキャリヤーを含む、経口投与に適した薬剤組成物が
提供される。

グアニジノ基含有ポリマーは多様な方法で薬剤組成物
中に配合することができる。これらの薬剤組成物は血流
中ではなく患者の腸内に存在すべきであるので、普通は
経口投与される。液状希釈剤を含有する組成物も経口投
与用として使用しうるが、固体状キャリヤー材料、たと
えばデンプン、乳糖、デキストリンまたはステアリン酸
マグネシウムを含有する組成物を使用する方が好まし
い。それらの個体組成物は、たとえば錠剤、カプセル剤
などの成形された形のものであることが好都合である。

薬剤組成物、食物、または食物の添加物は単位剤形
で、すなわち単位用量、または単位用量の多数個もしく
はサブユニットを含有する別個の部分の形で配合するこ
とができる。グアニジノ基含有ポリマーの用量は、もち
ろん患者の個々の状況および腎臓病の程度、ならびにグ
アニジノ基含有ポリマーの化学構造に依存するであろ
う。参考としてグアニジンに関する１日量は１−10gで
あり、よってポリマーの量はこれに従って計算しうる。

本発明の他の観点によれば、患者を治療する方法であ
って、食物からのホスフェートの摂取を制御し、かつ血
液から過剰のホスフェートを除去するために、前記のグ
アニジノ基含有ポリマーを患者に投与することを含む方
法が提供される。

本発明の他の観点によれば、食物からのホスフェート
の摂取を制御し、かつ血液から過剰のホスフェートを除
去するための薬剤の製造に前記のグアニジノ基含有ポリ
マーを使用する用途が提供される。

本発明を添付の図面により説明する。これらは例示に
すぎない。図１（ａ）および１（ｂ）はグアニジノ基含
有ポリマーを含有する食物が正常ラットにおける血清ホ
スフェートおよびバイカーボネート水準に及ぼす影響を
示す。

実施例１ グアニジノ基含有ポリビニル系樹脂の製造 アミノ化樹脂をメタノール中で還流下に、過剰の
（ａ）硝酸3,5−ジメチルピラゾール−１−カルボキシ
アミジン、（ｂ）硫酸Ｓ−メチルチオイソウロニウムも
しくは（ｃ）硫酸水素Ｏ−メチルプソイド尿素と反応さ
せて、ポリマー主鎖に結合したアミノ基をグアニジノ基
に変換する。反応の程度は生成する副生物を調べること
により追跡することができ、たとえば試薬（ａ）に関し
てはそれはエーテルで抽出して生成する3,5−ジメチル
ピラゾールの量を測定することにより監視しうる。樹脂
を溶出液が無機イオンを含有しなくなるまでメタノール
および水で順次洗浄することにより精製する。

出発原料樹脂 （Ａ）市販のポリ（アクリロニトリル）樹脂を、還流下
でエーテルもしくはテトラヒドロフラン（tetrahydrofu
ran）中において過剰の水素化アルミニウムリチウムに
より、または硫酸を含有する氷酢酸中でPtO₂（60psi,20
℃）上における接触水素添加により、還元した。得られ
たアミノ化樹脂を希塩酸水溶液で、次いで水で、溶出液
がクロリドイオンおよび無機カチオンを含有しなくなる
まで順次洗浄することにより精製した。このCl^-形の樹
脂を1M水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより遊
離塩基形に変換し、次いで水で洗浄した。

（Ｂ）市販のポリ（クロロメチルスチレン）樹脂を過剰
の飽和メタノール性アンモニア溶液で20℃において48時
間処理し、溶出液がアンモニアを含有しなくなるまで十
分に水で洗浄した。

実施例2:インビトロ試験 種々のグアニジノ基含有ポリビニル系樹脂のホスフェー
ト結合容量の測定 下記の３種類の樹脂を比較した（アンバーライト（Am
berlite）は登録商標である）。

実施例１（Ｂ）に従って調整したポリ（スチリルメチル
グアニジニウム）クロリド樹脂 実施例１（Ａ）に従って調製したポリ（アリルグアニジ
ニウム）クロリド樹脂 対照材料としてのアンバーライトIR410（Cl^-） 前記ポリマーの理論的結合容量を元素分析により測定
した。樹脂の実際の結合容量は³²P−標識ホスフェート
を用いるイオン交換クロマトグラフィーにより測定され
た。5gの乾燥樹脂からカラムを調製した。結合実験は、
pH7.4において競合クロリドアニオンの存在下および不
在下の両方で測定がなされた。ホスフェートおよびクロ
リドの濃度はそれぞれ10および150mMであった。結果を
表１に示す。

ポリ（アリルグアニジニウム）クロリド樹脂は結合官
能基により判定すると結合容量がより低いが、³²P−ホ
スフェートの結合により判定すると、より大きな割合が
生物学的に利用される。クロリドはポリグアニジン樹脂
の結合部位に対して確かにホスフェートと競合するが、
低い効率においてである。従ってクロリドが15モル過剰
に存在した場合ですら、ホスフェートの結合は50％低下
したにすぎない。ポリ（アリルグアニジニウム）クロリ
ド樹脂は150モル過剰のクロリドの存在下でホスフェー
トに対して選択的であることも証明された。アンバーラ
イトIR410（Cl^-）もホスフェートを結合したが、新規な
ポリグアニジン樹脂より効率が低かった。

実施例3:インビボ試験 グアニジノ基含有ポリビニル系樹脂がラットの血清ホス
フェート水準を低下させる効力 実験プロトコル 用いたポリビニル系樹脂は、実施例１の場合と同様に
して製造されたポリ（アリルグアニジニウム）クロリド
樹脂であり、以下PVG樹脂と表示する。この樹脂はジビ
ニルベンゼンにより架橋したポリエチレン主鎖を含んで
いた。この主鎖は２−グアニジノメチル基で高度に置換
されていた。

この試験は２段階で実施された： Ａ）正常ラットにおける結合剤樹脂の効果 ６匹のラット（原株：ウィスター、雄、145−160g）
を尾から採血し（0.5ml）、粉末状PVG−マトリックス
（0.5g樹脂/15g飼料）と混合した（粉末状）ラット飼料
（CRM飼料、SDS、エセックス）を７日間与えた。ラット
に１日15gの飼料を与えた。次いで動物から前記に従っ
て採血し、血清を尿素、クレアチニンおよび電解質につ
き分析した。

Ｂ）慢性腎不全における結合剤樹脂の効果 11匹の雄ウィスターラット（体重＝160−190g）の群
において、２段階で部分的な腎切除（NX）を行うことに
より慢性腎不全を誘発した：左腎の上極および下極を切
除し、次いで９−10日後に右腎全切除を行った。対照群
（ｎ＝６）には、虚偽の手術（sham operation,SO）を
行ったラットが含まれていた。

２回目の手術の１週間後に、虚偽の手術を行ったラッ
トおよび腎切除を行ったラットの両方から採血した（約
0.5ml、尾先端クリッピングによる）。次いで一方の群
（ｎ＝３ SO;n＝６ NX）に１週間、粉末状ラット飼料
＋樹脂（31g/ラット／日;0.5g樹脂/15g飼料）を与え
た。他方の群（ｎ＝３ SO;n＝５ NX）に７日間、粉末
状ラット飼料（31g/ラット／日）を与えたのち、さらに
１週間、ラット飼料＋樹脂を与えた。各段階が終了した
時点でラットから採血した。次いですべての血清飼料を
尿素、クレアチニンおよび電解質につき分析した。日内
変動の可能性を最小限に抑えるために、ラットの採血は
日内のほぼ同じ時刻に行われた。この試験に用いたラッ
トに関するヘモグロビンデータは下記のとおりであっ
た： SO群（ｎ＝５）＝17.52±1.83g/dl NX群（ｎ＝11）＝15.32±3.02g/dl 結果 Ａ 正常ラットにおける結合剤樹脂の効果 ラットは１日基準で与えられたPVG−含有飼料をすべ
て食べることが分かった。１週間にわたる体重増加は７
−18gであった。初期の血清ホスフェート水準はヒトの
場合より著しく高く（3.81±0.33（６）mmol/l,平均±S
D）、すべての場合、PVG−含有ラット飼料を与えたのち
低下した（図１、個々のラットにおける血清ホスフェー
トおよびバイカーボネート水準に関するプロットを示
す）。ホスフェートの平均低下率は15.9％（±5.3,SD）
であった。血清バイカーボネートについても匹敵する低
下（19.7±17.2％（６））がPVG−飼料を与えた場合に
つき明らかであった。血清カルシウム水準は一貫した変
化を示さなかった。

これらのデータは、PVG樹脂がホスフェート水準を低
下させる効力をもつことを証明する。

Ｂ）慢性腎不全における結合剤樹脂の効果 部分的腎切除は、血清クレアチニンおよび尿素水準の
有意の上昇により、ならびにヘモグロビン含量の低下に
より表されるように、慢性腎不全（CRF）を引き起こし
た（表２）。カルシウム水準はNX群においてある程度上
昇したが、統計的有意性には達しなかった（ｐ＝0.05
2）。これに対しホスフェート水準は部分的腎切除後に
有意の変化を示さなかった（表２）。

PVG−飼料を与えた群のNXラットは、有意の尿素低下
（ｐ＝0.013）およびクレアチニン水準のわずかな低下
により表されるように、腎機能がある程度改善すること
が認められた（表３）。血清ホスフェート水準もかろう
じて低下した（3.37±0.26（６）から3.18±0.24,p＞0.
05）。同様に、最初にPVG−飼料を与えたSO群はホスフ
ェート水準の有意の低下を示した（3.58±0.1（３）か
ら3.38±0.04,p＜0.04）のに対し、他のパラメータは不
変であった。

最初に普通飼料を与えたNX群は尿素、ホスフェート、
クレアチニンおよびカルシウム水準の有意でない変化を
示した（表４）。SO群は極めて類似する変化のパターン
を示した。PVG飼料に変えた時点で、尿素、クレアチニ
ンおよびカルシウム水準の低下を示した（すべての場合
ｐ＞0.05）。血清ホスフェートはSO群において低下した
（3.27±0.5（３）から2.80±0.08（３）,p＞0.05）
が、NX群では不変であった（3.11±0.15（５）から3.27
±0.35）。

２段階外科処置は、尿素およびクレアチニンの上昇に
より、ならびにヘモグロビンの低下により表されるよう
に、CRFを引き起こした。しかしラットは良く食べ、体
重が増加したことが認められた（両群において同様な増
加）。NX群におけるカルシウム水準はわずかに上昇した
が、ホスフェート水準は不変であった。NX群において血
清ホスフェートの上昇がなかったのは、出発（初期）値
が高いこと（＞3mmol/l）、腎不全の程度が緩和である
こと、食物からのホスフェートの摂取が低いこと、ラッ
トが活発に成長し、ホスフェートを骨に蓄積することな
ど、または腎切除に対する応答の種差によるものである
と思われる。

ホスフェート水準はPVG飼料の導入後に、対照動物お
よび腎切除動物の両方において低下した。意外にも、ラ
ットにPVG−飼料を与えたのち腎機能の改善の徴候が見
られた（尿素およびクレアチニン値を参照されたい、表
３および４）。

実施例4:ポリビニルグアニジノPVG−樹脂の化学分析 試験した高分子樹脂は、ジビニルベンゼンで架橋した
ポリエチレン主鎖からなっていた。この主鎖は２−グア
ニジノメチル基で高度に置換されていた。これが前記の
各例で述べたPVG樹脂である。

（Ａ）樹脂容量の分析−これは下記により測定された： （ｉ）元素分析および （ii）³²Pの結合、pH8.0において （Ｉ）元素分析− 樹脂をHCl（1M）で平衡化し、次いで蒸留水で洗浄
し、一定重量になるまで乾燥させて、下記の分析値を得
た： （ａ） （ｂ） Ｃ 43.12 44.60 Ｈ 7.37 7.5 Ｎ 20.20 20.10 Cl 10.60 10.15 Ｐ 0 0 これは乾燥樹脂のグラム当たり5.3mEq Cl^-の結合容
量に相当する。

樹脂をH₃PO₄（1M）で平衡化し、次いで蒸留水で洗浄
し、一定重量になるまで乾燥させて、下記の分析値を得
た： （ａ） （ｂ） Ｃ 37.6 35.9 Ｈ 7.1 6.8 Ｎ 16.5 16.1 Cl 0.2 0.7 Ｐ 9.2 9.3 （PO₄） 27.6 27.6 これは乾燥樹脂のグラム当たり2.88mEq ホスフェー
トの結合容量に相当する。従ってクロリドおよびホスフ
ェートの両方に対してこのポリマーの容量は高く、他の
ダウエックス樹脂のものに匹敵する。³² P−ホスフェートの結合 樹脂（400mg）を、微細なガラスフィルターを備えた
細いカラムに添加した。カラムを通る流体の流量は蠕動
ポンプにより1ml min^-1に調整された。樹脂をNaOH（1
M,10ml）、H₂O（20ml）、HCl（1M,10ml）、およびH₂O
（20ml）で順次洗浄した。この状態でカラムは完全にCl
^-アニオンで帯電した。

次いでカラムを1.0mlずつの³²P−ホスフェート（100m
M、pH8.0）で溶離し、各添加毎にホスフェート結合率を
記録した。データを表５に提示する。

カラムに添加された各アリコートは1mlのNa₂HPO₄（pH
8.0、100mM）であった。従ってpH8.0においてホスフェ
ート容量は若干低下して、1.37mEq g^-1樹脂となった。
これはリン酸を用いてカラムをpH1.0において平衡化し
た場合に得られた値の50％であった。この差は恐らくこ
れら２種類のpH値におけるホスフェートのイオン状態に
関係するのであろう。

（Ｂ）ポリマー結合部位に対するアニオン間の競合 ２種類の実験法を採用した：第１は添加されるホスフ
ェートの不在下での競合、第２はホスフェート（1mM）
の存在下での競合である。

ホスフェート不在下での競合 下記のアニオンとの競合を調べた： クロリド バイカーボネート スルフェート、 タウロコレート、 グリココレート カラム（400mgの樹脂）に³²P−ホスフェートを80％以
上の容量になるまで装填し、次いでトリスHCl（pH8.0、
5mM）で平衡化した。次いでカラムを50mlアリコートの
トリスHCl（pH8.0、5mM）中の種々の競合アニオンで溶
離した。結果を表６に示す。

それぞれの画分は50mlのカラム流出液からなってい
た。

カラムは実験全体を通してpH8.0に緩衝化された。

表６はスルフェートが効果的な置換活性を示す唯一の
アニオンであったことを示す。これは恐らくSO₄ ^2-がホ
スフェートの場合と同様な様式でグアニジノ官能基と相
互作用しうるためであろう。一塩基性アニオンCl^-およ
びHCO₃はホスフェートアニオンの置換においてはるかに
効果が少ない。その際、大容量の流体を高濃度で用いる
場合、Cl^-は場合によりホスフェートアニオンを置換す
るであろう。これは下記の表７に示される。アニオン性
胆汁酸はホスフェートの置換において著しく無効であ
り、これはそれらが樹脂に対して著しい親和性を有する
にすぎないことを表す。それらは樹脂マトリックスに浸
透し得ないと思われる。

それぞれの画分は50mlのカラム流出液からなってい
た。

ホスフェートの存在下での競合 この実験においては、樹脂カラムの装填に用いたホス
フェートと等しい比放射能のNa₂HPO₄（1mM）を含有する
トリスHCl（pH8.0、5mM）でカラムを溶離した。このよ
うな条件下でホスフェートがホスフェートを置換する
と、カラム上の放射能は不変であろう。これらの条件下
でクロリドは確かにホスフェートを置換するが、低い効
率においてであるにすぎない。これを下記の表８に示
す。たとえば10mMのNaClの存在下では検出可能なほどホ
スフェートは置換されなかった。しかし50mM以上のNaCl
濃度ではそれは置換され始めた。

樹脂^＋−HPO₃ ^2-＋Cl^-樹脂^＋−Cl^-＋HPO₃ ^2- 報告した実験はすべて少なくとも２回の独立した時期
に反復された。

結論 この予備試験に用いたグアニジノ基含有樹脂はホスフ
ェートアニオンに対して著しく選択的である。一塩基性
アニオンおよび胆汁酸のみがホスフェートを徐々に置換
する。ホスフェート（1mM）の存在下で試験した場合、
高濃度のNaCl（50−100mM）のみがかなりのホスフェー
トの置換を生じる（たとえば100mM NaClと共に１時間
インキュベートしたのち＜20％）。スルフェートは予想
通り結合ホスフェートに対して良好な競合体であるが、
クロリドと異なりこのアニオンは胃腸管の内腔では極め
て低水準であり、確かにオルトホスフェートのものより
低いように思われる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/785 C08F 8/30 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】グアニジノ基がその末端NH基を介して、直
   接または間接的に化学的に結合している主鎖を有する、
   生理学的に受容可能なポリマーであって、最低分子量1
   0,000を有するポリマーを含む製剤であって、食物から
   のホスフェートの摂取を制御し、かつ血液からの過剰な
   ホスフェートを除去して患者を治療するために使用する
   ための製剤。
2. 【請求項２】ポリマーが三次元網状構造を有し、当該三
   次元網状構造中でポリマーの主鎖が架橋されている、請
   求項１に記載の製剤。
3. 【請求項３】ポリマーがポリビニルポリマーに由来する
   主鎖を有する、請求項１または２に記載の製剤。
4. 【請求項４】ポリマーが、ジビニルベンゼンで架橋した
   ポリエチレン主鎖を有する、請求項１または２に記載の
   製剤。
5. 【請求項５】ポリマーが、メタノール洗浄可能なおよび
   水洗浄可能なポリ（スチリルメチル−グアニジニウム）
   クロリドである、請求項１に記載の製剤。
6. 【請求項６】ポリマー中のグアニジノ基の割合が、グア
   ニジノ基１重量部−対−ポリマー残部１重量部ないしグ
   アニジノ基１重量部−対−ポリマー残部100重量部の範
   囲である、請求項１−５のいずれか１項に記載の製剤。
7. 【請求項７】前記の範囲が、グアニジノ基１重量部−対
   −ポリマー残部１重量部ないしグアニジノ基１重量部−
   対−ポリマー残部10重量部である、請求項６に記載のポ
   リマー。
8. 【請求項８】グアニジノ基がスペーサーを介して間接的
   にポリマー主鎖に結合している、請求項１−７のいずれ
   か１項に記載の製剤。
9. 【請求項９】スペーサーが炭素原子１−４のアルキル基
   である、請求項８に記載の製剤。
10. 【請求項１０】経口投与に適した、薬学的に受容可能な
    希釈剤または担体をさらに含む、請求項１−９のいずれ
    か１項に記載の製剤。
11. 【請求項１１】担体が固体である、請求項10に記載の製
    剤。
12. 【請求項１２】食物の形態である、請求項10または11に
    記載の製剤。
13. 【請求項１３】患者が腎臓疾患を病んでいる、請求項１
    −12のいずれか１項に記載の製剤。
14. 【請求項１４】経口投与に適した医薬組成物であって、
    グアニジノ基がその末端NH基を介して、化学的に結合し
    ているポリエチレン主鎖を有し、ポリエチレン主鎖がジ
    ビニルベンゼンによって架橋されている三次元網状構造
    を有する、生理学的に受容可能なポリマーであって、最
    低分子量10,000を有するポリマー、並びに薬学的に受容
    可能な希釈剤または担体を含む、前記医薬組成物。
15. 【請求項１５】経口投与に適した医薬組成物であって、
    グアニジノ基がその末端NH基を介して化学的に結合して
    いる主鎖を有する、生理学的に受容可能なポリマーであ
    って、最低分子量10,000を有するポリマー、並びに薬学
    的に受容可能な希釈剤または担体を含む、前記医薬組成
    物。