JP2921982B2 - （ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法 - Google Patents
（ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 欧州特許第0147850号明細書は、とりわけ、式 の２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−
フェニル）−３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニ
ルメチル］−安息香酸（コード番号:AG−EE388ZW）のラ
セミ体を記載しており、また欧州特許第0207331号明細
書はこの化合物の２種のその他の多形形態を記載してい
る。この化合物及びその生理学上許される塩は有益な薬
理学的性質、即ち、中間代謝に関する作用を有するが、
更に特別に血糖を低下する作用を有する。
フェニル）−３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニ
ルメチル］−安息香酸（コード番号:AG−EE388ZW）のラ
セミ体を記載しており、また欧州特許第0207331号明細
書はこの化合物の２種のその他の多形形態を記載してい
る。この化合物及びその生理学上許される塩は有益な薬
理学的性質、即ち、中間代謝に関する作用を有するが、
更に特別に血糖を低下する作用を有する。
この化合物の２種の鏡像体、即ち、（Ｓ）（＋）−２
−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェ
ニル）−３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニルメ
チル］−安息香酸（コード番号:AG−EE623ZW）及び
（Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］ア
ミノカルボニルメチル］−安息香酸（コード番号:AG−E
E624ZW）が雌のラットに対するそれらの血糖低下作用に
つき試験された。
−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェ
ニル）−３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニルメ
チル］−安息香酸（コード番号:AG−EE623ZW）及び
（Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］ア
ミノカルボニルメチル］−安息香酸（コード番号:AG−E
E624ZW）が雌のラットに対するそれらの血糖低下作用に
つき試験された。
驚くことに、（Ｓ）−鏡像体（AG−EE623ZW）は有効
な鏡像体であり、その作用はラットで６時間より長く持
続することがわかった。
な鏡像体であり、その作用はラットで６時間より長く持
続することがわかった。
ラットにおけるこれらの知見に基いて、ヒトにAG−EE
623ZWを専ら使用し、それによりAG−EE388ZWの投薬量と
比較して投薬量を50％減少することが適当と思われる。
これと活性の比較的長い期間がヒトに見られた。しかし
ながら、AG−EE623ZWは、AG−EE388ZWのデータに基いて
予知できなかった驚くべき薬物動態学的性質を有するこ
とがまたヒトに関する研究で見出された。こうしてAG−
EE623ZWはラセミ体AG−EE388ZWよりも驚くべき治療上の
利点を有する。
623ZWを専ら使用し、それによりAG−EE388ZWの投薬量と
比較して投薬量を50％減少することが適当と思われる。
これと活性の比較的長い期間がヒトに見られた。しかし
ながら、AG−EE623ZWは、AG−EE388ZWのデータに基いて
予知できなかった驚くべき薬物動態学的性質を有するこ
とがまたヒトに関する研究で見出された。こうしてAG−
EE623ZWはラセミ体AG−EE388ZWよりも驚くべき治療上の
利点を有する。
ヒトにおける驚くべき知見は、以下のとおりである。
（ａ）AG−EE623ZWレベルは、その投薬量が全く同じで
ある場合でさえも、AG−EE388ZWレベルよりも更に迅速
に０に向かって低下し、これは活性の比較的長い期間に
鑑みて予想し得なかった。
ある場合でさえも、AG−EE388ZWレベルよりも更に迅速
に０に向かって低下し、これは活性の比較的長い期間に
鑑みて予想し得なかった。
（ｂ）達成された血糖の低下に関して、AG−EE388ZWの
投薬量を半分にすることにより予想されたよりもかなり
低いAG−EE623ZWの血漿レベルが生じる。
投薬量を半分にすることにより予想されたよりもかなり
低いAG−EE623ZWの血漿レベルが生じる。
（ｃ）血糖低下活性はAG−EE388ZWの投与後よりもAG−E
E623ZWの投与後に更に迅速に生じる。
E623ZWの投与後に更に迅速に生じる。
２種の鏡像体の間の驚くべき相違は、有効な鏡像体で
あるAG−EE623ZWが、活性の比較的長い期間を有するに
もかかわらず、図１及び図２により実証されるように、
有効ではない鏡像体であるAG−EE624ZWよりも驚くべき
程に更に迅速に排除されるという事実である。それ故、
ラセミ体の投与後に、有効ではない鏡像体であるAG−EE
624ZWは、有効な鏡像体であるAG−EE623ZWの血漿濃度と
丁度同じくらい高い血漿濃度で不必要な添加剤として存
在するだけでなく、予測されない程高い最高の長く持続
するレベルで存在する。例えば、夫々、12人及び６人の
被験者への2mgのAG−EE388ZWを含む錠剤または1mgのAG
−EE623ZWを含む錠剤の投与に関するこの効果は、最高
濃度が夫々84±25ng/ml及び28±18ng/mlであり、４時間
後の濃度が夫々19±8ng/ml及び0.7±1.0ng/mlであり、
５時間後に夫々13±6ng/ml及び0.3±0.7ng/mlであり、
６時間後に夫々10±6ng/ml及び0.3±0.7ng/mlであるこ
とである。
あるAG−EE623ZWが、活性の比較的長い期間を有するに
もかかわらず、図１及び図２により実証されるように、
有効ではない鏡像体であるAG−EE624ZWよりも驚くべき
程に更に迅速に排除されるという事実である。それ故、
ラセミ体の投与後に、有効ではない鏡像体であるAG−EE
624ZWは、有効な鏡像体であるAG−EE623ZWの血漿濃度と
丁度同じくらい高い血漿濃度で不必要な添加剤として存
在するだけでなく、予測されない程高い最高の長く持続
するレベルで存在する。例えば、夫々、12人及び６人の
被験者への2mgのAG−EE388ZWを含む錠剤または1mgのAG
−EE623ZWを含む錠剤の投与に関するこの効果は、最高
濃度が夫々84±25ng/ml及び28±18ng/mlであり、４時間
後の濃度が夫々19±8ng/ml及び0.7±1.0ng/mlであり、
５時間後に夫々13±6ng/ml及び0.3±0.7ng/mlであり、
６時間後に夫々10±6ng/ml及び0.3±0.7ng/mlであるこ
とである。
AG−EE388ZWと比較して、AG−EE623ZWによる血糖の低
下の驚くべき程早い開始は糖尿病に特に有利である。何
となれば、迅速な開始はその病気の最適の制御を生じる
からである。
下の驚くべき程早い開始は糖尿病に特に有利である。何
となれば、迅速な開始はその病気の最適の制御を生じる
からである。
こうして、AG−EE388ZWの投与と比較して、AG−EE623
ZWの投与の驚くべき利点は、生体中のその物質の不必要
な程高く、しかも長く持続するレベルが避けられること
であり、これは真性糖尿病の治療の如き長期の治療に極
めて重要である。
ZWの投与の驚くべき利点は、生体中のその物質の不必要
な程高く、しかも長く持続するレベルが避けられること
であり、これは真性糖尿病の治療の如き長期の治療に極
めて重要である。
ヒトに関する研究は、血糖低下活性のビヒクルとして
の新規な（Ｓ）−鏡像体、即ち、（Ｓ）（＋）−２−エ
トキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニ
ル）−３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニルメチ
ル］−安息香酸が血液からのその驚くべき程迅速な排除
（これは活性のその比較的長い期間に鑑みて予知できな
かった）のためにAG−EE388ZWよりはるかに優れてお
り、しかもこれらの優れた品質がそのラセミ体よりも鏡
像体の“正規の”利点、即ち、投薬量を半分にするとい
う利点をはるかに越えていることを示した。
の新規な（Ｓ）−鏡像体、即ち、（Ｓ）（＋）−２−エ
トキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニ
ル）−３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニルメチ
ル］−安息香酸が血液からのその驚くべき程迅速な排除
（これは活性のその比較的長い期間に鑑みて予知できな
かった）のためにAG−EE388ZWよりはるかに優れてお
り、しかもこれらの優れた品質がそのラセミ体よりも鏡
像体の“正規の”利点、即ち、投薬量を半分にするとい
う利点をはるかに越えていることを示した。
それ故、本発明は、新規な（Ｓ）（＋）−２−エトキ
シ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−
３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニルメチル］−
安息香酸または実質的に光学上純粋であり、例えば、少
なくともeeが95％、好ましくは98〜100％の光学純度を
有する（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチ
ル］アミノカルボニルメチル］−安息香酸、無機または
有機の酸または塩基とのその生理学上許される塩、この
化合物またはその生理学上許される塩を含む医薬組成物
及びそれらの調製方法に関する。
シ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−
３−メチル−１−ブチル］アミノカルボニルメチル］−
安息香酸または実質的に光学上純粋であり、例えば、少
なくともeeが95％、好ましくは98〜100％の光学純度を
有する（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチ
ル］アミノカルボニルメチル］−安息香酸、無機または
有機の酸または塩基とのその生理学上許される塩、この
化合物またはその生理学上許される塩を含む医薬組成物
及びそれらの調製方法に関する。
本発明によれば、新規化合物は下記の方法により得ら
れる。
れる。
ａ）式 の（Ｓ）−アミンと一般式 （式中、 Ｗはカルボキシ基または保護基により保護されたカル
ボキシ基を表す）のカルボン酸または必要によりその反
応混合物中で調製されてもよいその反応誘導体の反応そ
して、必要により、その後の保護基の開裂。
ボキシ基を表す）のカルボン酸または必要によりその反
応混合物中で調製されてもよいその反応誘導体の反応そ
して、必要により、その後の保護基の開裂。
一般式IIの化合物の反応性誘導体は、例えば、メチル
エステル、エチルエステルまたはベンジルエステルの如
きそのエステル、メチルチオエステルまたはエチルチオ
エステルの如きそのチオエステル、酸クロリドの如きそ
のハライド、その酸無水物またはイミダゾリドであって
もよい。
エステル、エチルエステルまたはベンジルエステルの如
きそのエステル、メチルチオエステルまたはエチルチオ
エステルの如きそのチオエステル、酸クロリドの如きそ
のハライド、その酸無水物またはイミダゾリドであって
もよい。
その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミド中で、必要により酸活性化剤また
は脱水剤の存在下で、例えば、エチルクロロホルメー
ト、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、三塩
化リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N
−ヒドロキシスクシンイミド、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾールもしくはN,N′−チオニルジイミダゾールま
たはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、
またはアミノ基を活性化する薬剤、例えば、三塩化リン
の存在下で、必要により炭酸ナトリウムの如き無機塩基
またはトリエチルアミンもしくはピリジン（これらは同
時に溶媒として利用できる）の如き三級有機塩基の存在
下で、−25〜250℃の温度、好ましくは−10℃〜使用さ
れる溶媒の沸騰温度の温度で都合よく行われる。また、
その反応は溶媒を使用しないで行われてもよく、更にそ
の反応中に生成された水は共沸蒸留、例えば、水分離器
を使用してトルエンと共に加熱することにより、または
硫酸マグネシウムもしくはモレキュラーシーブの如き乾
燥剤の添加により除去されてもよい。
ルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミド中で、必要により酸活性化剤また
は脱水剤の存在下で、例えば、エチルクロロホルメー
ト、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、三塩
化リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N
−ヒドロキシスクシンイミド、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾールもしくはN,N′−チオニルジイミダゾールま
たはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、
またはアミノ基を活性化する薬剤、例えば、三塩化リン
の存在下で、必要により炭酸ナトリウムの如き無機塩基
またはトリエチルアミンもしくはピリジン（これらは同
時に溶媒として利用できる）の如き三級有機塩基の存在
下で、−25〜250℃の温度、好ましくは−10℃〜使用さ
れる溶媒の沸騰温度の温度で都合よく行われる。また、
その反応は溶媒を使用しないで行われてもよく、更にそ
の反応中に生成された水は共沸蒸留、例えば、水分離器
を使用してトルエンと共に加熱することにより、または
硫酸マグネシウムもしくはモレキュラーシーブの如き乾
燥剤の添加により除去されてもよい。
必要により、その後の保護基の開裂は、加水分解によ
り、都合よくは、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ト
リフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の存在下で、ま
たは塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの存在下で適当な溶媒、例えば、水、メタノー
ル、メタノール／水、エタノール、エタノール／水、水
／イソプロパノールまたは水／ジオキサン中で−10〜12
0℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度
の温度で行われることが好ましい。
り、都合よくは、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ト
リフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の存在下で、ま
たは塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの存在下で適当な溶媒、例えば、水、メタノー
ル、メタノール／水、エタノール、エタノール／水、水
／イソプロパノールまたは水／ジオキサン中で−10〜12
0℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度
の温度で行われることが好ましい。
また、保護基として使用されるtert.−ブチル基は、
必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたは氷酢酸中で、好ましくは強酸、例えば、
トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で熱により
開裂されてもよい。
必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたは氷酢酸中で、好ましくは強酸、例えば、
トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で熱により
開裂されてもよい。
更にまた、保護基として使用されるベンジル基は、パ
ラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶
媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／
水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホ
ルムアミド中で水添分解により開裂されてもよい。
ラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶
媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／
水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホ
ルムアミド中で水添分解により開裂されてもよい。
ｂ）一般式 （式中、 Ａは加水分解、熱分解または水添分解によりカルボキ
シ基に変換し得る基を表す） の（Ｓ）−化合物の開裂。
シ基に変換し得る基を表す） の（Ｓ）−化合物の開裂。
加水分解性の基の例として、カルボキシ基の官能性誘
導体、例えば、置換または未置換のアミド、エステル、
チオエステル、オルトエステル、イミノエーテル、アミ
ジンまたはその酸無水物、ニトリル基、テトラゾリル
基、必要により置換されていてもよい1,3−オキサゾー
ル−２−イル基または1,3−オキサゾリン−２−イル基
が挙げられ、そして 熱分解により開裂し得る基の例として、三級アルコー
ルとのエステル、例えば、tert.ブチルエステルが挙げ
られ、そして 水添分解により開裂し得る基の例として、アラルキル
基、例えば、ベンジル基が挙げられる。
導体、例えば、置換または未置換のアミド、エステル、
チオエステル、オルトエステル、イミノエーテル、アミ
ジンまたはその酸無水物、ニトリル基、テトラゾリル
基、必要により置換されていてもよい1,3−オキサゾー
ル−２−イル基または1,3−オキサゾリン−２−イル基
が挙げられ、そして 熱分解により開裂し得る基の例として、三級アルコー
ルとのエステル、例えば、tert.ブチルエステルが挙げ
られ、そして 水添分解により開裂し得る基の例として、アラルキル
基、例えば、ベンジル基が挙げられる。
その加水分解は、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、
トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の存在下で、
または塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウムの存在下で適当な溶媒、例えば、水、水／メタ
ノール、エタノール、水／エタノール、水／イソプロパ
ノールまたは水／ジオキサン中で−10〜120℃の温度、
例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合
よく行われる。
トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の存在下で、
または塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウムの存在下で適当な溶媒、例えば、水、水／メタ
ノール、エタノール、水／エタノール、水／イソプロパ
ノールまたは水／ジオキサン中で−10〜120℃の温度、
例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合
よく行われる。
一般式IIIの化合物中のＡがニトリル基またはアミノ
カルボニル基を表す場合、これらの基は100〜180℃の温
度、好ましくは120〜160℃の温度で100％のリン酸によ
り、または亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムを使用
して、酸、例えば、硫酸（これは同時に溶媒として都合
よく使用し得る）の存在下で０〜50℃の温度でカルボキ
シ基に変換されてもよい。
カルボニル基を表す場合、これらの基は100〜180℃の温
度、好ましくは120〜160℃の温度で100％のリン酸によ
り、または亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムを使用
して、酸、例えば、硫酸（これは同時に溶媒として都合
よく使用し得る）の存在下で０〜50℃の温度でカルボキ
シ基に変換されてもよい。
一般式IIIの化合物中のＡがtert.ブチルオキシカルボ
ニル基を表す場合、例えば、そのtert.ブチル基はまた
必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたは氷酢酸中で、好ましくは強酸、例えば、
トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、０〜10
0℃の温度、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温
度の温度で熱により開裂されてもよい。
ニル基を表す場合、例えば、そのtert.ブチル基はまた
必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたは氷酢酸中で、好ましくは強酸、例えば、
トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、０〜10
0℃の温度、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温
度の温度で熱により開裂されてもよい。
一般式IIIの化合物中のＡがベンジルオキシカルボニ
ル基を表す場合、例えば、そのベンジル基はまたパラジ
ウム／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、メタノール／水、エタ
ノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジ
メチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温度、
例えば、周囲温度で１〜５バールの水素圧のもとに水添
分解により開裂されてもよい。
ル基を表す場合、例えば、そのベンジル基はまたパラジ
ウム／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、メタノール／水、エタ
ノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジ
メチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温度、
例えば、周囲温度で１〜５バールの水素圧のもとに水添
分解により開裂されてもよい。
ｃ）一般式 （式中、 Ｗ′はカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ
基のアルキル部分はフェニル基により置換されていても
よい） の（Ｓ）−化合物と一般式 Ｚ−CH2−CH3 （Ｖ） （式中、 Ｚは求核的に交換可能な基、例えば、ハロゲン原子、
スルホニルオキシ基を表し、または隣接水素原子と一緒
になって、ジアゾ基を表す） の化合物の反応、必要により、続いて加水分解または水
添分解。
有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ
基のアルキル部分はフェニル基により置換されていても
よい） の（Ｓ）−化合物と一般式 Ｚ−CH2−CH3 （Ｖ） （式中、 Ｚは求核的に交換可能な基、例えば、ハロゲン原子、
スルホニルオキシ基を表し、または隣接水素原子と一緒
になって、ジアゾ基を表す） の化合物の反応、必要により、続いて加水分解または水
添分解。
その反応は、相当するハライド、スルホン酸エステル
または硫酸ジエステル、例えば、臭化エチル、ヨウ化エ
チル、ジエチル硫酸、エチルｐ−トルエンスルホネート
もしくはエチルメタンスルホネートまたはジアゾエタン
を使用して、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert.
ブトキシドまたはトリエチルアミンの存在下で、好まし
くは適当な溶媒、例えば、アセトン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジンまたは
ジメチルホルムアミド中で０〜100℃の温度、好ましく
は20〜50℃の温度で都合よく行われる。
または硫酸ジエステル、例えば、臭化エチル、ヨウ化エ
チル、ジエチル硫酸、エチルｐ−トルエンスルホネート
もしくはエチルメタンスルホネートまたはジアゾエタン
を使用して、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert.
ブトキシドまたはトリエチルアミンの存在下で、好まし
くは適当な溶媒、例えば、アセトン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジンまたは
ジメチルホルムアミド中で０〜100℃の温度、好ましく
は20〜50℃の温度で都合よく行われる。
一般式IVの化合物中のＷ′がカルボキシ基を表す場
合、これは相当するエステル化合物に変換し得る。
合、これは相当するエステル化合物に変換し得る。
必要により、その後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン
酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸
の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、
水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノ
ール／水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン
中で−10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合
物の沸騰温度の温度で行われ、または その後の水添分解はパラジウム／木炭の如き水素化触
媒の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノ
ール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサ
ンまたはジメチルホルムアミド中で１〜10バールの水素
圧のもとに行われる。
酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸
の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、
水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノ
ール／水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン
中で−10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合
物の沸騰温度の温度で行われ、または その後の水添分解はパラジウム／木炭の如き水素化触
媒の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノ
ール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサ
ンまたはジメチルホルムアミド中で１〜10バールの水素
圧のもとに行われる。
ｄ）一般式 （式中、 Ｗ′はカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ
基のアルキル部分はフェニル基により置換されていても
よく、かつ Ｙは式 の基を表す） の化合物の鏡像選択的還元及び任意のその後の加水分
解。
有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ
基のアルキル部分はフェニル基により置換されていても
よく、かつ Ｙは式 の基を表す） の化合物の鏡像選択的還元及び任意のその後の加水分
解。
その還元は、適当なキラル水素化触媒の存在下で適当
な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／塩
化メチレン、エタノール／塩化メチレンまたはイソプロ
パノール／塩化メチレン中で０〜100℃の温度、好まし
くは20〜50℃の温度で、１〜1000バール、好ましくは５
〜100バールの水素圧のもとに、都合よくは0.1〜５％、
好ましくは0.3〜１％のチタン（IV）テトライソプロポ
キシドを添加して、好ましくは空気から酸素を排除して
水素を用いて行われることが好ましい。その還元は一般
式VIの化合物の（Ｚ）形態を用いて行われることが好ま
しい。
な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／塩
化メチレン、エタノール／塩化メチレンまたはイソプロ
パノール／塩化メチレン中で０〜100℃の温度、好まし
くは20〜50℃の温度で、１〜1000バール、好ましくは５
〜100バールの水素圧のもとに、都合よくは0.1〜５％、
好ましくは0.3〜１％のチタン（IV）テトライソプロポ
キシドを添加して、好ましくは空気から酸素を排除して
水素を用いて行われることが好ましい。その還元は一般
式VIの化合物の（Ｚ）形態を用いて行われることが好ま
しい。
キラル水素化触媒の例は、相当する金属リガンド錯
体、例えば、Ru（OCOCH3）２［（Ｓ）−BINAP］、Ru2Cl
4［（Ｓ）−BINAP］2xN（C2H5）３、Rh［（Ｓ）−BINAP
−NBD］ClO4またはRh［（−）−NORPHOS−COD］BF4であ
る。
体、例えば、Ru（OCOCH3）２［（Ｓ）−BINAP］、Ru2Cl
4［（Ｓ）−BINAP］2xN（C2H5）３、Rh［（Ｓ）−BINAP
−NBD］ClO4またはRh［（−）−NORPHOS−COD］BF4であ
る。
接触水素化中に、ベンジルオキシカルボニル基は同時
にカルボキシ基に還元され、変換し得る。
にカルボキシ基に還元され、変換し得る。
必要により、その後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン
酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸
の存在下で、または水素化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、
水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノ
ール／水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン
中で−10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合
物の沸騰温度の温度で行われる。
酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸
の存在下で、または水素化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、
水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノ
ール／水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン
中で−10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合
物の沸騰温度の温度で行われる。
ｅ）一般式 （式中、 Ｗ″は酸化によりカルボキシ基に変換し得る基を表
す） の（Ｓ）−化合物の酸化。
す） の（Ｓ）−化合物の酸化。
この種の酸化可能な基の例は、ホルミル基及びそのア
セタール、ヒドロキシメチル基及びそのエステル、未置
換または置換アシル基、例えば、アセチル基、クロロア
セチル基、プロピオニル基、マロン酸−（１）−イル基
またはマロンエステル−（１）−イル基であってもよ
い。
セタール、ヒドロキシメチル基及びそのエステル、未置
換または置換アシル基、例えば、アセチル基、クロロア
セチル基、プロピオニル基、マロン酸−（１）−イル基
またはマロンエステル−（１）−イル基であってもよ
い。
その反応は、酸化剤を用いて適当な溶媒、例えば、
水、氷酢酸、塩化メチレン、ジオキサンまたはグリコー
ルジメチルエーテル中で０〜100℃の温度、適当には20
℃〜50℃の温度で行われる。しかしながら、その反応は
酸化銀／水酸化ナトリウム溶液、二酸化マンガン／アセ
トンまたは塩化メチレン、過酸化水素／水酸化ナトリウ
ム溶液、臭素または塩素／水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム溶液、三酸化クロム／ピリジンまたはピリジ
ニウムクロロホルメートを用いて行われることが好まし
い。
水、氷酢酸、塩化メチレン、ジオキサンまたはグリコー
ルジメチルエーテル中で０〜100℃の温度、適当には20
℃〜50℃の温度で行われる。しかしながら、その反応は
酸化銀／水酸化ナトリウム溶液、二酸化マンガン／アセ
トンまたは塩化メチレン、過酸化水素／水酸化ナトリウ
ム溶液、臭素または塩素／水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム溶液、三酸化クロム／ピリジンまたはピリジ
ニウムクロロホルメートを用いて行われることが好まし
い。
ｆ）所望の量の一般式 の（Ｓ）−鏡像体と、所望の量の一般式 （式中、 Ｗ′はカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ
基のアルキル部分はフェニル基により置換されていても
よい） の（Ｒ）−鏡像体からなる混合物、好ましくは50/50混
合物のこれらのジアステレオマー付加物、錯体または塩
を経由する分離、続いて、必要により、加水分解または
水添分解。
有するアルコキシカルボニル基を表し、そのアルコキシ
基のアルキル部分はフェニル基により置換されていても
よい） の（Ｒ）−鏡像体からなる混合物、好ましくは50/50混
合物のこれらのジアステレオマー付加物、錯体または塩
を経由する分離、続いて、必要により、加水分解または
水添分解。
その分離は、カラムクロマトグラフィーまたはHPLク
ロマトグラフィーを使用してキラル相でジアステレオマ
ー付加物または錯体を生成することにより行われること
が好ましい。
ロマトグラフィーを使用してキラル相でジアステレオマ
ー付加物または錯体を生成することにより行われること
が好ましい。
必要により、その後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン
酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸
の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、
水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノ
ール／水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン
中で−10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合
物の沸騰温度の温度で行われ、または その後の水添分解はパラジウム／木炭の如き水素化触媒
の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン
またはジメチルホルムアミド中で１〜10バールの水素圧
のもとに行われる。
酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸
の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、
水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノ
ール／水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン
中で−10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合
物の沸騰温度の温度で行われ、または その後の水添分解はパラジウム／木炭の如き水素化触媒
の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン
またはジメチルホルムアミド中で１〜10バールの水素圧
のもとに行われる。
こうして本発明により得られ、好ましくは少なくとも
90％の光学純度を有する（Ｓ）−鏡像体は、分別結晶化
により少なくとも95％、好ましくは98〜100％の光学純
度を有する（Ｓ）−鏡像体に変換し得る。
90％の光学純度を有する（Ｓ）−鏡像体は、分別結晶化
により少なくとも95％、好ましくは98〜100％の光学純
度を有する（Ｓ）−鏡像体に変換し得る。
同じことが、式III、IV及びVIIの本発明の（Ｓ）−化
合物、そして更に特別にはこれらのエステルに当てはま
る。
合物、そして更に特別にはこれらのエステルに当てはま
る。
こうして本発明により得られた（Ｓ）−鏡像体は、無
機または有機の酸または塩基とのその塩、更に特別に、
医薬上の使用のために、その生理学上許される塩に変換
し得る。このような酸の例として、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マ
レイン酸またはフマル酸が挙げられ、そして塩基の例と
して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジ
アミンまたはリシンが挙げられる。
機または有機の酸または塩基とのその塩、更に特別に、
医薬上の使用のために、その生理学上許される塩に変換
し得る。このような酸の例として、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マ
レイン酸またはフマル酸が挙げられ、そして塩基の例と
して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジ
アミンまたはリシンが挙げられる。
出発物質として使用される式Ｉ〜IXの化合物は或る場
合には文献により知られており、またはそれ自体知られ
ている方法により得ることができる。
合には文献により知られており、またはそれ自体知られ
ている方法により得ることができる。
式Ｉの（Ｓ）−アミンは、その相当するラセミアミン
から、 ラセミ体の開裂、例えば、適当な光学活性の酸、好まし
くはＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸によるジアステレ
オマー塩の分別結晶化、そして必要により再結晶及びそ
の後の塩の分解により、 必要によりアシル誘導体の形態で、キラル相によるカラ
ムクロマトグラフィーまたはHPLクロマトグラフィーに
より、または ジアステレオマー化合物を生成し、次いで分離し、続い
てそれらを開裂することにより得ることができる。
から、 ラセミ体の開裂、例えば、適当な光学活性の酸、好まし
くはＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸によるジアステレ
オマー塩の分別結晶化、そして必要により再結晶及びそ
の後の塩の分解により、 必要によりアシル誘導体の形態で、キラル相によるカラ
ムクロマトグラフィーまたはHPLクロマトグラフィーに
より、または ジアステレオマー化合物を生成し、次いで分離し、続い
てそれらを開裂することにより得ることができる。
更に、式Ｉの（Ｓ）−アミンは、適当なキラル水素化
触媒の存在下で水素を使用して、相当するＮ−アシル−
ケトイミンまたはエナミドから出発して、都合よくは0.
1〜５％のチタンテトライソプロポキシドを添加して、
鏡像体選択的還元、必要によりその後のアシル基、例え
ば、ホルミル基またはアセチル基の開裂により； 適当な水素化触媒の存在下で水素を使用して、適当に
0.1〜５％のチタンテトライソプロポキシドを添加し
て、窒素原子の位置でキラル置換された相当するケトイ
ミンまたはヒドラジンのジアステレオ選択的還元、必要
により続いて接触水添分解によるキラル補助基、例え
ば、（Ｓ）−１−フェネチル基の開裂により；または 必要により0.1〜10％のチタンテトライソプロポキシ
ドを添加して、窒素原子の位置でキラル置換された相当
するアルドイミンへの相当する有機金属化合物、好まし
くはグリニヤール化合物またはリチウム化合物のジアス
テレオ選択的付加、その後の加水分解及び得られるジア
ステレオマーの任意の分離、そして接触水添分解による
キラル補助基、例えば、（Ｒ）−１−フェネチル基のそ
の後の開裂により調製でき、そして必要により、（Ｓ）
−アミンが適当な光学活性の酸、好ましくはＮ−アセチ
ル−Ｌ−グルタミン酸との塩生成、そして必要により１
回または数回の再結晶及びその後の塩の分解により更に
高い鏡像体純度で得ることができる。
触媒の存在下で水素を使用して、相当するＮ−アシル−
ケトイミンまたはエナミドから出発して、都合よくは0.
1〜５％のチタンテトライソプロポキシドを添加して、
鏡像体選択的還元、必要によりその後のアシル基、例え
ば、ホルミル基またはアセチル基の開裂により； 適当な水素化触媒の存在下で水素を使用して、適当に
0.1〜５％のチタンテトライソプロポキシドを添加し
て、窒素原子の位置でキラル置換された相当するケトイ
ミンまたはヒドラジンのジアステレオ選択的還元、必要
により続いて接触水添分解によるキラル補助基、例え
ば、（Ｓ）−１−フェネチル基の開裂により；または 必要により0.1〜10％のチタンテトライソプロポキシ
ドを添加して、窒素原子の位置でキラル置換された相当
するアルドイミンへの相当する有機金属化合物、好まし
くはグリニヤール化合物またはリチウム化合物のジアス
テレオ選択的付加、その後の加水分解及び得られるジア
ステレオマーの任意の分離、そして接触水添分解による
キラル補助基、例えば、（Ｒ）−１−フェネチル基のそ
の後の開裂により調製でき、そして必要により、（Ｓ）
−アミンが適当な光学活性の酸、好ましくはＮ−アセチ
ル−Ｌ−グルタミン酸との塩生成、そして必要により１
回または数回の再結晶及びその後の塩の分解により更に
高い鏡像体純度で得ることができる。
出発物質として使用される一般式III、IV及びVIIの化
合物は、（Ｓ）−アミンＩを相当するカルボン酸または
その反応性誘導体と反応させ、必要により続いて使用さ
れた保護基を開裂することにより得られる。
合物は、（Ｓ）−アミンＩを相当するカルボン酸または
その反応性誘導体と反応させ、必要により続いて使用さ
れた保護基を開裂することにより得られる。
出発物質として使用される一般式VIの化合物は、相当
するイミノ化合物またはその有機金属錯体を相当するカ
ルボン酸またはその反応誘導体でアシル化し、必要によ
りその後エステル基を開裂することにより得られる。
するイミノ化合物またはその有機金属錯体を相当するカ
ルボン酸またはその反応誘導体でアシル化し、必要によ
りその後エステル基を開裂することにより得られる。
新規な（Ｓ）−鏡像体は実際に無毒性であり、例え
ば、５匹の雄のラット及び５匹の雌のラットへの1000mg
/kg p.o.（１％のメチルセルロース中の懸濁液）の１回
の投与後に、動物は14日の観察期間中に死亡しなかっ
た。
ば、５匹の雄のラット及び５匹の雌のラットへの1000mg
/kg p.o.（１％のメチルセルロース中の懸濁液）の１回
の投与後に、動物は14日の観察期間中に死亡しなかっ
た。
その薬理学的性質及び薬物動態学的性質に鑑みて、本
発明により調製された（Ｓ）−鏡像体（AG−EE623ZW）
及びその生理学上許される塩は真性糖尿病の治療に適す
る。この目的のために、AG−EE623ZWまたはその生理学
上許される塩は、必要によりその他の活性物質と組み合
わされて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしく
は被覆錠剤、カプセル、粉末、座薬、懸濁液または注射
液中に混入し得る。成人に対する単一投薬量は、１日１
回、２回または３回で0.1〜20mg、好ましくは0.25〜5m
g、特に0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0または5.0
mgである。
発明により調製された（Ｓ）−鏡像体（AG−EE623ZW）
及びその生理学上許される塩は真性糖尿病の治療に適す
る。この目的のために、AG−EE623ZWまたはその生理学
上許される塩は、必要によりその他の活性物質と組み合
わされて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしく
は被覆錠剤、カプセル、粉末、座薬、懸濁液または注射
液中に混入し得る。成人に対する単一投薬量は、１日１
回、２回または３回で0.1〜20mg、好ましくは0.25〜5m
g、特に0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0または5.0
mgである。
更に、本発明は、新規な（Ｓ）−鏡像体を調製するの
に有益な中間体生成物である式Ｉの新規な（Ｓ）−アミ
ン、及び無機または有機の酸とその付加塩に関する。
に有益な中間体生成物である式Ｉの新規な（Ｓ）−アミ
ン、及び無機または有機の酸とその付加塩に関する。
また、本発明は、新規な（Ｓ）−鏡像体を調製するの
に有益な中間体生成物である一般式III、IV及びVIIの新
規化合物、及び無機または有機の酸とその付加塩に関す
る。
に有益な中間体生成物である一般式III、IV及びVIIの新
規化合物、及び無機または有機の酸とその付加塩に関す
る。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
例Ａ （Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチルアミン アセトン1000ml中のラセミ体の１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−３−メチル−１−ブチルアミン122g（0.
495モル）の撹拌溶液をＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン
酸93.7g（0.495モル）と混合する。その混合物を蒸気浴
の上で還流させ、透明な溶液が得られるまでメタノール
を数回に分けて添加する（合計約80ml）。これを冷却
し、周囲温度で一夜放置した後、得られた結晶を吸引濾
過により除去し、−15℃の冷アセトン200mlで２回洗浄
し、次いで乾燥させる。得られた生成物［98.9g;融点:1
63〜166℃；［α］20 D＝＋0.286゜（メタノール中、ｃ
＝１）］を、メタノール200mlを添加したアセトン1000m
lで再結晶し、それにより（Ｓ）−１−（２−ピペリジ
ノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルアミンをＮ−
アセチル−Ｌ−グルタミン酸の付加塩として得る。
ル−１−ブチルアミン アセトン1000ml中のラセミ体の１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−３−メチル−１−ブチルアミン122g（0.
495モル）の撹拌溶液をＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン
酸93.7g（0.495モル）と混合する。その混合物を蒸気浴
の上で還流させ、透明な溶液が得られるまでメタノール
を数回に分けて添加する（合計約80ml）。これを冷却
し、周囲温度で一夜放置した後、得られた結晶を吸引濾
過により除去し、−15℃の冷アセトン200mlで２回洗浄
し、次いで乾燥させる。得られた生成物［98.9g;融点:1
63〜166℃；［α］20 D＝＋0.286゜（メタノール中、ｃ
＝１）］を、メタノール200mlを添加したアセトン1000m
lで再結晶し、それにより（Ｓ）−１−（２−ピペリジ
ノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチルアミンをＮ−
アセチル−Ｌ−グルタミン酸の付加塩として得る。
収量:65.1g（理論値の60.4％）、 融点:168〜171℃ 計算値:C63.42 H8.56 N9.65 実測値: 63.64 8.86 9.60 ［α］20 D＝＋0.357゜（メタノール中、ｃ＝１） その遊離塩を、例えば、水酸化ナトリウムまたはアン
モニア溶液による遊離、例えば、トルエン、エーテル、
酢酸エチルまたは塩化メチレンによる抽出、そして乾
燥、濾過そして減圧における抽出物の蒸発により油とし
て得る。
モニア溶液による遊離、例えば、トルエン、エーテル、
酢酸エチルまたは塩化メチレンによる抽出、そして乾
燥、濾過そして減圧における抽出物の蒸発により油とし
て得る。
そのアミンの（Ｓ）−配置を以下のようにして実証し
た。エーテル中でそのアミンを（Ｓ′）−１−フェネチ
ルイソシアネートと反応させて相当する尿素誘導体［融
点:183〜184℃；［α］20 D＝−2.25゜（メタノール中、
ｃ＝１）］を得、エタノール／水（8/1）で結晶を成長
させ、続いてＸ線構造分析することは、尿素誘導体に関
して（S,S′）−配置を示し、従って使用されたアミン
に関して（Ｓ）−配置を示した。
た。エーテル中でそのアミンを（Ｓ′）−１−フェネチ
ルイソシアネートと反応させて相当する尿素誘導体［融
点:183〜184℃；［α］20 D＝−2.25゜（メタノール中、
ｃ＝１）］を得、エタノール／水（8/1）で結晶を成長
させ、続いてＸ線構造分析することは、尿素誘導体に関
して（S,S′）−配置を示し、従って使用されたアミン
に関して（Ｓ）−配置を示した。
鏡像体純度を以下のようにして測定した。
1.20℃の氷酢酸中で一夜にわたる1.3当量の無水酢酸に
よるアミンの試料のアセチル化。
よるアミンの試料のアセチル化。
2.ベーカー（Baker）によりつくられたキラル相HPLCカ
ラム（この場合、（Ｓ）−Ｎ−（3,5−ジニトロベンゾ
イル）−２−フェニル−グリシンがアミノプロピルシリ
カゲルに共有結合されている）（粒径５μｍ、球形の細
孔サイズ60A;カラムの長さ250mm、内径4.6mm;溶離剤:n
−ヘキサン／イソプロパノール（100/5）；流量:2ml/
分；温度:20℃;UV−検出254nm）によるHPLCによるＮ−
アセチル誘導体（融点:128〜132℃）の調査。
ラム（この場合、（Ｓ）−Ｎ−（3,5−ジニトロベンゾ
イル）−２−フェニル−グリシンがアミノプロピルシリ
カゲルに共有結合されている）（粒径５μｍ、球形の細
孔サイズ60A;カラムの長さ250mm、内径4.6mm;溶離剤:n
−ヘキサン／イソプロパノール（100/5）；流量:2ml/
分；温度:20℃;UV−検出254nm）によるHPLCによるＮ−
アセチル誘導体（融点:128〜132℃）の調査。
実測値：ピーク１（Ｒ）：ピーク２（Ｓ）＝0.75％:99.
25％、ee（鏡像体過剰率）＝98.5％（Ｓ） その（Ｓ）−アミンは、エーテル性塩化水素溶液を使
用してその二塩酸塩水和物に変換し得る。
25％、ee（鏡像体過剰率）＝98.5％（Ｓ） その（Ｓ）−アミンは、エーテル性塩化水素溶液を使
用してその二塩酸塩水和物に変換し得る。
融点:135〜145℃（分解） 計算値（xH2O）:C56.99 H8.97 N8.31 C21.02 実測値 56.85 8.93 8.38 21.25 ［α］20 D＝＋26.1゜（メタノール中、ｃ＝１） 例Ｂ Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニ
ル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル］−アミン 周囲温度で、氷酢酸4.7ml（81.8ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン25.7g（98.2ミリモル）、トリエチル
アミン34.2ml（245ミリモル）及び四塩化炭素7.9ml（8
1.8ミリモル）をアセトニトリル200ml中の新たに調製し
たイソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトイ
ミン20g（81.8ミリモル）の溶液に添加し、得られる混
合物を周囲温度で18時間撹拌する。次いでそれを減圧で
蒸発させ、酢酸エチルと水の間で分配する。有機抽出物
を乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢
酸エチル＝10/1）により精製し、最初に（Ｅ）−形態を
溶離し、次いで（Ｚ）−形態を溶離する。
ル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル］−アミン 周囲温度で、氷酢酸4.7ml（81.8ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン25.7g（98.2ミリモル）、トリエチル
アミン34.2ml（245ミリモル）及び四塩化炭素7.9ml（8
1.8ミリモル）をアセトニトリル200ml中の新たに調製し
たイソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトイ
ミン20g（81.8ミリモル）の溶液に添加し、得られる混
合物を周囲温度で18時間撹拌する。次いでそれを減圧で
蒸発させ、酢酸エチルと水の間で分配する。有機抽出物
を乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢
酸エチル＝10/1）により精製し、最初に（Ｅ）−形態を
溶離し、次いで（Ｚ）−形態を溶離する。
（Ｅ）−形態： 収量:6.1g（理論値の26％）、 融点:135〜137℃（酢酸エチル／石油エーテル） 計算値:C75.48 H9.15 N9.78 実測値: 75.47 9.35 9.70 （Ｚ）−形態： 収量:3.1g（理論値の13％）、 融点:140〜143℃（酢酸エチル） 計算値:C75.48 H9.15 N9.78 実測値: 75.56 9.30 9.79 例Ｃ Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニ
ル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル］−アミン 無水酢酸17ml（0.18モル）をトルエン440ml中の新た
に調製したイソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）
−ケトイミン44g（0.18モル）の撹拌溶液に０℃の内部
温度で滴下して添加する。その混合物を０℃で更に３時
間撹拌し、周囲温度で15時間撹拌し、次いで減圧で蒸発
させ、蒸発残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で数回抽出する。有機相を乾燥させ、濾過
し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝5/
1）により精製し、最初に（Ｅ）−形態を溶離し、次い
で（Ｚ）−形態を溶離する。
ル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル］−アミン 無水酢酸17ml（0.18モル）をトルエン440ml中の新た
に調製したイソブチル−（２−ピペリジノ−フェニル）
−ケトイミン44g（0.18モル）の撹拌溶液に０℃の内部
温度で滴下して添加する。その混合物を０℃で更に３時
間撹拌し、周囲温度で15時間撹拌し、次いで減圧で蒸発
させ、蒸発残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で数回抽出する。有機相を乾燥させ、濾過
し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝5/
1）により精製し、最初に（Ｅ）−形態を溶離し、次い
で（Ｚ）−形態を溶離する。
（Ｅ）−形態： 収量:3.0g（理論値の5.8％）、 （Ｚ）−形態： 収量:17.8g（理論値の34.5％）、 融点:139〜141℃（酢酸エチル） 計算値:C75.48 H9.15 N9.78 実測値: 75.68 8.99 9.86 例Ｄ Ｎ−アセチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−
フェニル）−３−メチル−１−ブチル］−アミン （Ｚ）−Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル］−
アミン、融点139〜141℃0.57g（1.99ミリモル）をアル
ゴン雰囲気下で脱気した溶媒混合物（メタノール／塩化
メチレン＝5/1）10mlに溶解し、脱気した溶媒混合物
（メタノール／塩化メチレン＝5/1）10ml中のNOYORI触
媒Ru（Ｏ−アセチル）２［（Ｓ）−BINAP］（［Ru（CO
D）Cl2］ｎと（Ｓ）−BINAP［＝（Ｓ）−2,2′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル］、ト
リエチルアミン及び酢酸ナトリウムから調製した）16.8
mg（１モル％）、及びチタンテトライソプロポキシド3.
4mg（0.5モル％）の溶液に添加する。その反応混合物
を、10-2ミリバールで排気されているオートクレーブに
吸引する。それを４バールで水素で数回すすぎ、次いで
水素吸収が停止するまで（170時間）その混合物を30℃
で100バールで水素化する。次いでその赤褐色の溶液を
減圧で蒸発させ、蒸発残渣をｎ−ヘキサン30mlと共に還
流させ、熱時濾過して不溶物を除去する。濾液が冷却す
る時、結晶化が起こる。
フェニル）−３−メチル−１−ブチル］−アミン （Ｚ）−Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル］−
アミン、融点139〜141℃0.57g（1.99ミリモル）をアル
ゴン雰囲気下で脱気した溶媒混合物（メタノール／塩化
メチレン＝5/1）10mlに溶解し、脱気した溶媒混合物
（メタノール／塩化メチレン＝5/1）10ml中のNOYORI触
媒Ru（Ｏ−アセチル）２［（Ｓ）−BINAP］（［Ru（CO
D）Cl2］ｎと（Ｓ）−BINAP［＝（Ｓ）−2,2′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル］、ト
リエチルアミン及び酢酸ナトリウムから調製した）16.8
mg（１モル％）、及びチタンテトライソプロポキシド3.
4mg（0.5モル％）の溶液に添加する。その反応混合物
を、10-2ミリバールで排気されているオートクレーブに
吸引する。それを４バールで水素で数回すすぎ、次いで
水素吸収が停止するまで（170時間）その混合物を30℃
で100バールで水素化する。次いでその赤褐色の溶液を
減圧で蒸発させ、蒸発残渣をｎ−ヘキサン30mlと共に還
流させ、熱時濾過して不溶物を除去する。濾液が冷却す
る時、結晶化が起こる。
収量:0.31g（理論値の54％）、 融点:127〜131℃ 鏡像体純度:ee＝82％（Ｓ）［HPLC法：例Ａを参照のこ
と］ 融点154〜156℃のラセミ体のＮ−アセチル−アミン14
％を、ｎ−ヘキサン30mlにより沸騰させた場合に得られ
た不溶物からｎ−ヘキサンで更に煮出し、濾過し、ヘキ
サン溶液で再結晶することにより得ることができる。
と］ 融点154〜156℃のラセミ体のＮ−アセチル−アミン14
％を、ｎ−ヘキサン30mlにより沸騰させた場合に得られ
た不溶物からｎ−ヘキサンで更に煮出し、濾過し、ヘキ
サン溶液で再結晶することにより得ることができる。
例Ｅ （Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチルアミン Ｎ−アセチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］−アミン（融
点:128〜133℃;ee＝99.4％）1g（3.47ミリモル）を濃塩
酸10ml中で5.5時間還流させ、次いで冷却し、濃アンモ
ニアと氷の混合物中にそそぐ。その混合物を酢酸エチル
で２回抽出し、有機相を水洗し、乾燥させ、濾過し、次
いで減圧で蒸発させる。
ル−１−ブチルアミン Ｎ−アセチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］−アミン（融
点:128〜133℃;ee＝99.4％）1g（3.47ミリモル）を濃塩
酸10ml中で5.5時間還流させ、次いで冷却し、濃アンモ
ニアと氷の混合物中にそそぐ。その混合物を酢酸エチル
で２回抽出し、有機相を水洗し、乾燥させ、濾過し、次
いで減圧で蒸発させる。
収量:0.84g（理論値の98.8％）油状アミン。
氷酢酸8.4ml中で周囲温度で一夜にわたって無水酢酸
0.42ml（1.3当量）で再度アセチル化し、減圧で蒸発さ
せ、蒸発残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶
液の間で分配し、次いで乾燥させ、濾過し、有機抽出物
を減圧で蒸発させて、Ｎ−アセチル−Ｎ−［（Ｓ）−１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル］−アミン0.83g（理論値の84.7％）を得る（融点:
130〜132℃;ee＝99.4％）。
0.42ml（1.3当量）で再度アセチル化し、減圧で蒸発さ
せ、蒸発残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶
液の間で分配し、次いで乾燥させ、濾過し、有機抽出物
を減圧で蒸発させて、Ｎ−アセチル−Ｎ−［（Ｓ）−１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル］−アミン0.83g（理論値の84.7％）を得る（融点:
130〜132℃;ee＝99.4％）。
例Ｆ エチル２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−２−ピペリジ
ノ−フェニル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル）
−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート 例Ｂと同様にしてイソブチル−（２−ピペリジノ−フ
ェニル）−ケトイミンと３−エトキシ−４−エトキシカ
ルボニル−フェニル酢酸から調製した。シリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝10
/1）により精製し、最初に（Ｅ）−形態を溶離し、次い
で（Ｚ）−形態を溶離する。
ノ−フェニル）−３−メチル−１−ブテン−１−イル）
−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート 例Ｂと同様にしてイソブチル−（２−ピペリジノ−フ
ェニル）−ケトイミンと３−エトキシ−４−エトキシカ
ルボニル−フェニル酢酸から調製した。シリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝10
/1）により精製し、最初に（Ｅ）−形態を溶離し、次い
で（Ｚ）−形態を溶離する。
（Ｅ）−形態： 収率：理論値の４％、 融点:101〜103℃ 計算値:C72.77 H8.00 N5.85 実測値: 72.74 7.78 5.86 （Ｚ）−形態： 収率：理論値の28.1％、 融点:124〜127℃（石油エーテル／トルエン＝5/1） 計算値:C72.77 H8.00 N5.85 実測値: 72.90 7.86 5.83 例Ｇ Ｎ−［（Ｓ′）−１−フェネチル］−Ｎ−［（Ｓ）−
１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−
ブチル］−アミン Ｎ−［（Ｓ′）−１−フェネチル］−イソブチル−
（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトイミン、沸点150
〜155℃/0.3トル［イソブチル−（２−ピペリジノ−フ
ェニル）−ケトンと（Ｓ′）−１−フェネチル−アミン
（フルカ（Fluka）により製造、ee＝99.6％）から、ト
ルエン＋トリエチルアミン中でトルエン中の四塩化チタ
ンの溶液の滴下による添加により調製した］17g（49ミ
リモル）を無水エタノール170mlに溶解する。チタンテ
トライソプロポキシド1.7g及びラネーニッケル8gを添加
し、その混合物を200バールの水素のもとに50℃で水素
化する。20時間後に、ラネーニッケル更に8gを添加し、
その混合物を同条件下で更に52時間水素化する。触媒を
G3−messのセライトの層で濾別し、濾液を減圧で蒸発さ
せる。
１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−
ブチル］−アミン Ｎ−［（Ｓ′）−１−フェネチル］−イソブチル−
（２−ピペリジノ−フェニル）−ケトイミン、沸点150
〜155℃/0.3トル［イソブチル−（２−ピペリジノ−フ
ェニル）−ケトンと（Ｓ′）−１−フェネチル−アミン
（フルカ（Fluka）により製造、ee＝99.6％）から、ト
ルエン＋トリエチルアミン中でトルエン中の四塩化チタ
ンの溶液の滴下による添加により調製した］17g（49ミ
リモル）を無水エタノール170mlに溶解する。チタンテ
トライソプロポキシド1.7g及びラネーニッケル8gを添加
し、その混合物を200バールの水素のもとに50℃で水素
化する。20時間後に、ラネーニッケル更に8gを添加し、
その混合物を同条件下で更に52時間水素化する。触媒を
G3−messのセライトの層で濾別し、濾液を減圧で蒸発さ
せる。
収量:13.1g（理論値の76.6％）、 沸点:152℃/0.2トル 計算値:C82.23 H9.78 N7.99 実測値: 82.00 10.03 7.74 ［α］20 D＝−55.3゜（メタノール中、ｃ＝1.1） ジアステレオマー純度を、E.メルク社（ドイツ）によ
り製造されたリクロソーブ（Lichrosorb）RP18HPLCカラ
ムによるHPLC（カラムの長さ:250mm;内径4mm;粒径:7μ
m.溶離剤：メタノール／ジオキサン／酢酸でpH4.05に調
節された0.1％の酢酸ナトリウム溶液（135/60/5）；温
度:23℃;UV検出254nm）により測定する。
り製造されたリクロソーブ（Lichrosorb）RP18HPLCカラ
ムによるHPLC（カラムの長さ:250mm;内径4mm;粒径:7μ
m.溶離剤：メタノール／ジオキサン／酢酸でpH4.05に調
節された0.1％の酢酸ナトリウム溶液（135/60/5）；温
度:23℃;UV検出254nm）により測定する。
実測値：ピーク１（S,S′）：ピーク２（R,S′）＝98.4
％:1.4％、 de（ジアステレオマー過剰率）＝97.0％（S,S′） 例Ｈ （Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチルアミン 97.0％（S,S′）のdeを有するＮ−［（Ｓ′）−１−
フェネチル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−
フェニル）−３−メチル−１−ブチル］−アミン12.5g
（36ミリモル）を水125ml及び濃塩酸3.6mlに溶解する。
（10％）パラジウム／木炭1.3gを添加し、その混合物を
５バールの水素のもとに50℃で水素化する。水素吸収が
終了した後（10時間）、その混合物をセライトの層で濾
過して触媒を除去する。濾液を、氷を添加して濃アンモ
ニアでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽
出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。
％:1.4％、 de（ジアステレオマー過剰率）＝97.0％（S,S′） 例Ｈ （Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチルアミン 97.0％（S,S′）のdeを有するＮ−［（Ｓ′）−１−
フェネチル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−
フェニル）−３−メチル−１−ブチル］−アミン12.5g
（36ミリモル）を水125ml及び濃塩酸3.6mlに溶解する。
（10％）パラジウム／木炭1.3gを添加し、その混合物を
５バールの水素のもとに50℃で水素化する。水素吸収が
終了した後（10時間）、その混合物をセライトの層で濾
過して触媒を除去する。濾液を、氷を添加して濃アンモ
ニアでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽
出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。
収量:6.4g（理論値の72.1％）、 沸点:115〜117℃/0.4トル 鏡像体純度:ee＝93.5％（Ｓ）［HPLC法（先のアセチル
化の後）：例Ａを参照のこと］ 例Ｉ Ｎ−［（Ｒ′）−１−フェネチル］−Ｎ−［（Ｓ）−
１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−
ブチル］−アミン 無水テトラヒドロフラン20ml中のＮ−［（Ｒ′）−１
−フェネチル］−（２−ピペリジノ−ベンズアルドイミ
ン）［等モル量の２−ピペリジノ−ベンズアルデヒドと
（Ｒ′）−１−フェネチルアミンから、周囲温度で一夜
放置し、続いてエーテル溶液中で硫酸ナトリウムで乾燥
することにより調製した］2g（6.84ミリモル）の溶液を
無水テトラヒドロフラン22ml中のイソブチル−マグネシ
ウムブロミド27.4ミリモル（４当量）の溶液に滴下して
添加し、これを60℃の浴中で撹拌する。18時間後に、浴
温度を80℃まで上昇させ、テトラヒドロフラン11ml中の
イソブチル−マグネシウムブロミド２当量を更に添加す
る。80℃で12時間撹拌した後、イソブチル−マグネシウ
ムブロミド溶液２当量をもう一度添加する。80℃で約90
時間後に、その混合物を冷却し、過剰の濃塩酸を添加
し、得られる混合物をウォータージェット真空下に蒸
発、乾燥させる。蒸発残渣を水に溶解し、濃アンモニア
でアルカリ性にする。それをエーテルで抽出し、有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発
させる。蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン／アセトン＝95/5）により精製す
る。
化の後）：例Ａを参照のこと］ 例Ｉ Ｎ−［（Ｒ′）−１−フェネチル］−Ｎ−［（Ｓ）−
１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−
ブチル］−アミン 無水テトラヒドロフラン20ml中のＮ−［（Ｒ′）−１
−フェネチル］−（２−ピペリジノ−ベンズアルドイミ
ン）［等モル量の２−ピペリジノ−ベンズアルデヒドと
（Ｒ′）−１−フェネチルアミンから、周囲温度で一夜
放置し、続いてエーテル溶液中で硫酸ナトリウムで乾燥
することにより調製した］2g（6.84ミリモル）の溶液を
無水テトラヒドロフラン22ml中のイソブチル−マグネシ
ウムブロミド27.4ミリモル（４当量）の溶液に滴下して
添加し、これを60℃の浴中で撹拌する。18時間後に、浴
温度を80℃まで上昇させ、テトラヒドロフラン11ml中の
イソブチル−マグネシウムブロミド２当量を更に添加す
る。80℃で12時間撹拌した後、イソブチル−マグネシウ
ムブロミド溶液２当量をもう一度添加する。80℃で約90
時間後に、その混合物を冷却し、過剰の濃塩酸を添加
し、得られる混合物をウォータージェット真空下に蒸
発、乾燥させる。蒸発残渣を水に溶解し、濃アンモニア
でアルカリ性にする。それをエーテルで抽出し、有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発
させる。蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン／アセトン＝95/5）により精製す
る。
収量:0.20g（理論値の8.3％）、 融点：＜20℃ ジアステレオマー純度を例ＧのようにHPLCにより測定す
る。
る。
実測値：ピーク１（R,R′）：ピーク２（S,R′）＝4.4
％:95.6％、de（ジアステレオマー過剰率）＝91.2％
（S,R′） トルエン／テトラヒドロフラン（4/1）中のそのシッ
フ塩基2.0g及び合計６当量のイソブチル−マグネシウム
ブロミドを含む同様の混合物中に、５％のチタン（IV）
−テトライソプロポキシドを添加し、ガラスタンク中で
100℃で60時間加熱した場合、97.6％（S,R′）のdeで５
％の収率を得た。
％:95.6％、de（ジアステレオマー過剰率）＝91.2％
（S,R′） トルエン／テトラヒドロフラン（4/1）中のそのシッ
フ塩基2.0g及び合計６当量のイソブチル−マグネシウム
ブロミドを含む同様の混合物中に、５％のチタン（IV）
−テトライソプロポキシドを添加し、ガラスタンク中で
100℃で60時間加熱した場合、97.6％（S,R′）のdeで５
％の収率を得た。
例Ｋ （Ｓ）−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチルアミン Ｎ−［（Ｒ′）−１−フェネチル］−Ｎ−［（Ｓ）−
１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−
ブチル］−アミド（de＝91.2％）0.15g（0.428ミリモ
ル）、1Nの塩酸0.47ml（0.47ミリモル）及び水1.5mlの
溶液を10％のパラジウム／木炭20mgの存在下で3.4バー
ルの水素のもとに50℃で５時間にわたって水素化する。
その混合物を多孔質ケイソウ土で濾過し、濃アンモニア
でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾
燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。
ル−１−ブチルアミン Ｎ−［（Ｒ′）−１−フェネチル］−Ｎ−［（Ｓ）−
１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−
ブチル］−アミド（de＝91.2％）0.15g（0.428ミリモ
ル）、1Nの塩酸0.47ml（0.47ミリモル）及び水1.5mlの
溶液を10％のパラジウム／木炭20mgの存在下で3.4バー
ルの水素のもとに50℃で５時間にわたって水素化する。
その混合物を多孔質ケイソウ土で濾過し、濃アンモニア
でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾
燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。
収量:0.066g（理論値の62.8％）、 融点：＜20℃ 鏡像体純度:ee＝87.6％（Ｓ）［HPLC法（先のアセチル
化の後）：例Ａを参照のこと］ 実施例１ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート ３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フェニル酢
酸0.48g（1.91ミリモル）、トリフェニルホスフィン0.6
0g（2.29ミリモル）、トリエチルアミン0.80ml（5.73ミ
リモル）及び四塩化炭素0.18ml（1.91ミリモル）を無水
アセトニトリル5ml中の（Ｓ）−３−メチル−（１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−１−ブチルアミン（ee
＝98.5％）0.47g（1.91ミリモル）の溶液に連続的に添
加し、得られる混合物を周囲温度で20時間撹拌する。次
いでそれを減圧で蒸発させ、酢酸エチルと水の間に分配
する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させ
る。蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン／酢酸エチル＝10/1）により精製する。
化の後）：例Ａを参照のこと］ 実施例１ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート ３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フェニル酢
酸0.48g（1.91ミリモル）、トリフェニルホスフィン0.6
0g（2.29ミリモル）、トリエチルアミン0.80ml（5.73ミ
リモル）及び四塩化炭素0.18ml（1.91ミリモル）を無水
アセトニトリル5ml中の（Ｓ）−３−メチル−（１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−１−ブチルアミン（ee
＝98.5％）0.47g（1.91ミリモル）の溶液に連続的に添
加し、得られる混合物を周囲温度で20時間撹拌する。次
いでそれを減圧で蒸発させ、酢酸エチルと水の間に分配
する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させ
る。蒸発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン／酢酸エチル＝10/1）により精製する。
収量:0.71g（理論値の77.3％）、 融点:110〜112℃ 計算値:C72.47 H8.39 N5.83 実測値: 72.29 8.42 5.80 鏡像体純度を、ベーカーによりつくられたキラル相HP
LCカラム（この場合、（Ｓ）−Ｎ−3,5−ジニトロベン
ゾイル−ロイシンがアミノプロピルシリカゲルに共有結
合されている）（粒径５μｍ、球形の細孔サイズ60A;カ
ラムの長さ250mm、内径4.6mm;溶離剤:n−ヘキサン／テ
トラヒドロラン／塩化メチレン／エタノール（90/10/1/
1）；流量:2ml/分；温度:20℃;UV−検出242nm）によるH
PLCにより測定する。
LCカラム（この場合、（Ｓ）−Ｎ−3,5−ジニトロベン
ゾイル−ロイシンがアミノプロピルシリカゲルに共有結
合されている）（粒径５μｍ、球形の細孔サイズ60A;カ
ラムの長さ250mm、内径4.6mm;溶離剤:n−ヘキサン／テ
トラヒドロラン／塩化メチレン／エタノール（90/10/1/
1）；流量:2ml/分；温度:20℃;UV−検出242nm）によるH
PLCにより測定する。
実測値：ピーク１（Ｒ）：ピーク２（Ｓ）＝0.75％:99.
25％、 ee＝98.5％（Ｓ） 実施例２ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート ３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フェニル酢
酸2.77g（11ミリモル）を周囲温度で無水トルエン30ml
中の無水の（Ｓ）−３−メチル−１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−１−ブチルアミン（ee＝98.5％）2.71％
（11ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を溶解する
まで撹拌する。次いでN,N′−ジシクロヘキシル−カル
ボジイミド2.38g（11.55ミリモル）を添加し、その混合
物を周囲温度で撹拌する。24時間後に、３−エトキシ−
４−エトキシカルボニル−フェニル酢酸0.54g（2.14ミ
リモル）及びN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.48g（2.33ミリモル）を添加し、その混合物を一夜撹
拌する。次いでそれを＋５℃の内部温度まで冷却し、吸
引濾過して沈殿を分離し、これをトルエン5mlで１回洗
浄する。合わせたトルエン濾液を約10mlの容積まで減圧
で蒸発させる。得られる溶液をスチーム浴の上で加熱
し、濁度が残るまで石油エーテルをそれに数回に分けて
添加する（合計55ml）。それを氷で冷却し、その後、結
晶化が起こる。それを吸引濾過し、75℃/4トルで乾燥さ
せる。得られた生成物（4.57g;融点111〜112℃;ee＝98.
9％）を石油エーテル50ml中に懸濁させる。その混合物
をスチーム浴の上で加熱し、溶液が得られるまで充分な
トルエンを数回に分けて添加する（合計8ml）。次いで
これを氷で冷却し、吸引濾過して結晶を分離し、これを
75℃/4トルで乾燥させる。
25％、 ee＝98.5％（Ｓ） 実施例２ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート ３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フェニル酢
酸2.77g（11ミリモル）を周囲温度で無水トルエン30ml
中の無水の（Ｓ）−３−メチル−１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−１−ブチルアミン（ee＝98.5％）2.71％
（11ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を溶解する
まで撹拌する。次いでN,N′−ジシクロヘキシル−カル
ボジイミド2.38g（11.55ミリモル）を添加し、その混合
物を周囲温度で撹拌する。24時間後に、３−エトキシ−
４−エトキシカルボニル−フェニル酢酸0.54g（2.14ミ
リモル）及びN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.48g（2.33ミリモル）を添加し、その混合物を一夜撹
拌する。次いでそれを＋５℃の内部温度まで冷却し、吸
引濾過して沈殿を分離し、これをトルエン5mlで１回洗
浄する。合わせたトルエン濾液を約10mlの容積まで減圧
で蒸発させる。得られる溶液をスチーム浴の上で加熱
し、濁度が残るまで石油エーテルをそれに数回に分けて
添加する（合計55ml）。それを氷で冷却し、その後、結
晶化が起こる。それを吸引濾過し、75℃/4トルで乾燥さ
せる。得られた生成物（4.57g;融点111〜112℃;ee＝98.
9％）を石油エーテル50ml中に懸濁させる。その混合物
をスチーム浴の上で加熱し、溶液が得られるまで充分な
トルエンを数回に分けて添加する（合計8ml）。次いで
これを氷で冷却し、吸引濾過して結晶を分離し、これを
75℃/4トルで乾燥させる。
収量:3.93g（理論値の74.3％）、 融点:117〜118℃ 計算値:C72.47 H8.39 N5.83 実測値: 72.44 8.43 5.93 ［α］20 D＝＋9.4゜（メタノール中、ｃ＝1.01） 鏡像体純度:ee＝99.9％［HPLC法：実施例１を参照のこ
と］ 実施例３ （Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］−安息香酸 エタノール37ml中のエチル（Ｓ）−２−エトキシ−４
−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メ
チル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベン
ゾエート（ee＝99.9％）3.79g（7.88ミリモル）の溶液
を60℃の浴中で撹拌し、1Nの水酸化ナトリウム溶液10ml
（10ミリモル）を添加する。60℃で４時間撹拌した後、
1Nの塩酸10ml（10ミリモル）を温めて添加し、その混合
物を周囲温度に冷却する。接種し、一夜放置した後、そ
の混合物を氷中で撹拌しながら更に１時間冷却する。結
晶を吸引濾過により分離し、水5mlで２回洗浄する。次
いでそれらを真空乾燥器中で75℃〜100℃の最終温度/4
トルで五酸化リンで乾燥させる。
と］ 実施例３ （Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］−安息香酸 エタノール37ml中のエチル（Ｓ）−２−エトキシ−４
−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メ
チル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−ベン
ゾエート（ee＝99.9％）3.79g（7.88ミリモル）の溶液
を60℃の浴中で撹拌し、1Nの水酸化ナトリウム溶液10ml
（10ミリモル）を添加する。60℃で４時間撹拌した後、
1Nの塩酸10ml（10ミリモル）を温めて添加し、その混合
物を周囲温度に冷却する。接種し、一夜放置した後、そ
の混合物を氷中で撹拌しながら更に１時間冷却する。結
晶を吸引濾過により分離し、水5mlで２回洗浄する。次
いでそれらを真空乾燥器中で75℃〜100℃の最終温度/4
トルで五酸化リンで乾燥させる。
収量:3.13g（理論値の87.7％）、 融点:130〜131℃（高融点形態） 計算値:C71.64 H8.02 N6.19 実測値: 71.48 7.87 6.39 ［α］20 D＝＋7.45゜（メタノール中、ｃ＝1.06） 鏡像体純度を、クロムテク（ChromTech）（スウェー
デン）によりつくられたキラル相HPLCカラム（AGP（α
１−酸糖タンパク質）相；内径4.0mm;長さ:100mm;粒径:
5μｍ）によるHPLCにより測定する。温度:20℃；溶離
剤:0.1％のKH2PO4溶液（＝Ａ）＋20％のアセトニトリル
（＝Ｂ）、40％の（Ｂ）までの４分以内の勾配上昇；流
量:1ml/分;UV−検出240nm.保持時間（Ｓ）−鏡像体:2.7
分；保持時間（Ｒ）−鏡像体:4.1分 実測値：（Ｓ）：（Ｒ）＝99.85％:0.15％、 ee＝99.7％（Ｓ） 試料をエタノール／水（2/1）で再結晶する場合、融
点は変化しない。試料を石油エーテル／トルエン（5/
3）中で加熱し、未溶解部分を濾過し（融点:130〜131
℃）、濾液を急冷する場合、標題化合物の低融点形態を
得る。融点99〜101℃。
デン）によりつくられたキラル相HPLCカラム（AGP（α
１−酸糖タンパク質）相；内径4.0mm;長さ:100mm;粒径:
5μｍ）によるHPLCにより測定する。温度:20℃；溶離
剤:0.1％のKH2PO4溶液（＝Ａ）＋20％のアセトニトリル
（＝Ｂ）、40％の（Ｂ）までの４分以内の勾配上昇；流
量:1ml/分;UV−検出240nm.保持時間（Ｓ）−鏡像体:2.7
分；保持時間（Ｒ）−鏡像体:4.1分 実測値：（Ｓ）：（Ｒ）＝99.85％:0.15％、 ee＝99.7％（Ｓ） 試料をエタノール／水（2/1）で再結晶する場合、融
点は変化しない。試料を石油エーテル／トルエン（5/
3）中で加熱し、未溶解部分を濾過し（融点:130〜131
℃）、濾液を急冷する場合、標題化合物の低融点形態を
得る。融点99〜101℃。
計算値:C71.64 H8.02 N6.19 実測値: 71.66 7.97 6.44 低融点形態及び高融点形態はそれらの赤外KBrスペク
トルを異にするが、それらの溶液スペクトル（塩化メチ
レン）を異にしない。
トルを異にするが、それらの溶液スペクトル（塩化メチ
レン）を異にしない。
低融点形態の試料をその融点を越えて加熱する場合、
第二の融点を127〜130℃で観察する。
第二の融点を127〜130℃で観察する。
低融点形態の試料をエタノール／水（2/1）で再結晶
する場合、高融点形態を得る。
する場合、高融点形態を得る。
高融点形態及び低融点形態を示差走査熱量計（DSC）
［メトラー（Mettler）装置、TA−300系；測定セル:DSC
20;メトラー社（Mettler,CH−8306Greifensee,スイス）
により製造］により調べて下記の結果を得た。
［メトラー（Mettler）装置、TA−300系；測定セル:DSC
20;メトラー社（Mettler,CH−8306Greifensee,スイス）
により製造］により調べて下記の結果を得た。
実施例４ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２
−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）
−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート エチル（Ｚ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２
−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブテン−
１−イル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエー
ト、融点124〜127℃、0.79g（1.65ミリモル）をアルゴ
ン雰囲気下で脱気した溶媒混合物（メタノール／塩化メ
チレン＝5/1）10mlに溶解し、脱気した溶媒混合物（メ
タノール／塩化メチレン＝5/1）10ml中のNOYORI触媒Ru
（Ｏ−アセチル）２［（Ｓ）−BINAP］（［Ru（COD）Cl
2）ｎと（Ｓ）−BINAP［＝（Ｓ）−2,2′−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル］、トリエチ
ルアミン及び酢酸ナトリウムから調製した）17mg、及び
チタンテトライソプロポキシド3mgの溶液に添加する。
その混合物を、10-2ミリバールで排気されたオートクレ
ーブに吸引する。これを５バールで水素で５回フラッシ
し、最後に水素吸収が停止するまで（154時間）30℃で1
00バールで水素化する。その赤褐色の溶液を減圧で蒸発
させ、蒸発残渣をエーテル80mlに溶解し、活性炭により
未溶解の褐色フレークから濾別し、得られる透明な明黄
色の濾液を減圧で蒸発させる。蒸発残渣（0.60g）をｎ
−ヘキサン60ml中で還流させ、熱時濾過してそれを不溶
物から分離する。濾液を周囲温度で一夜放置する。沈殿
する結晶を濾別する。
−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）
−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート エチル（Ｚ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２
−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブテン−
１−イル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエー
ト、融点124〜127℃、0.79g（1.65ミリモル）をアルゴ
ン雰囲気下で脱気した溶媒混合物（メタノール／塩化メ
チレン＝5/1）10mlに溶解し、脱気した溶媒混合物（メ
タノール／塩化メチレン＝5/1）10ml中のNOYORI触媒Ru
（Ｏ−アセチル）２［（Ｓ）−BINAP］（［Ru（COD）Cl
2）ｎと（Ｓ）−BINAP［＝（Ｓ）−2,2′−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル］、トリエチ
ルアミン及び酢酸ナトリウムから調製した）17mg、及び
チタンテトライソプロポキシド3mgの溶液に添加する。
その混合物を、10-2ミリバールで排気されたオートクレ
ーブに吸引する。これを５バールで水素で５回フラッシ
し、最後に水素吸収が停止するまで（154時間）30℃で1
00バールで水素化する。その赤褐色の溶液を減圧で蒸発
させ、蒸発残渣をエーテル80mlに溶解し、活性炭により
未溶解の褐色フレークから濾別し、得られる透明な明黄
色の濾液を減圧で蒸発させる。蒸発残渣（0.60g）をｎ
−ヘキサン60ml中で還流させ、熱時濾過してそれを不溶
物から分離する。濾液を周囲温度で一夜放置する。沈殿
する結晶を濾別する。
収量:0.45g（理論値の56.7％）、 融点:131〜133℃（120℃から焼結した後） 鏡像体純度:ee＝39％（Ｓ）［HPLC法：実施例１を参照
のこと］ 実施例５ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート 油中の55％の水素化ナトリウム0.05g（1.15ミリモ
ル）を無水ジメチルホルムアミド5ml中のエチル（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカル
ボニルメチル］−ベンゾエート［融点:125〜126℃；
［α］20 D＝＋12.87゜（メタノール中、ｃ＝1.01）］0.
68g（1.15ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周
囲温度で0.5時間撹拌する。次いで無水ジメチルホルム
アミド2.5ml中のヨウ化エチル0.12ml（1.15ミリモル）
の溶液をそれに滴下して添加し、その混合物を周囲温度
で５時間撹拌する。それを減圧で蒸発させ、残渣を希薄
な水酸化ナトリウム溶液とクロロホルムの間で分配し、
有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸
発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
（トルエン／酢酸エチル＝10/1）により精製する。
のこと］ 実施例５ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート 油中の55％の水素化ナトリウム0.05g（1.15ミリモ
ル）を無水ジメチルホルムアミド5ml中のエチル（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカル
ボニルメチル］−ベンゾエート［融点:125〜126℃；
［α］20 D＝＋12.87゜（メタノール中、ｃ＝1.01）］0.
68g（1.15ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周
囲温度で0.5時間撹拌する。次いで無水ジメチルホルム
アミド2.5ml中のヨウ化エチル0.12ml（1.15ミリモル）
の溶液をそれに滴下して添加し、その混合物を周囲温度
で５時間撹拌する。それを減圧で蒸発させ、残渣を希薄
な水酸化ナトリウム溶液とクロロホルムの間で分配し、
有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。蒸
発残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
（トルエン／酢酸エチル＝10/1）により精製する。
収量:0.48g（理論値の67％）、 融点:110〜112℃ 計算値:C72.47 H8.39 N5.83 実測値: 72.61 8.54 5.97 鏡像体純度:ee＝98.5％（Ｓ）［HPLC法：実施例１を参
照のこと］ 実施例６ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート 実施例５と同様にして（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−
［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−安息香
酸から、２当量の水素化ナトリウム及び２当量のヨウ化
エチルを使用して調製した。
照のこと］ 実施例６ エチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート 実施例５と同様にして（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−
［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］−安息香
酸から、２当量の水素化ナトリウム及び２当量のヨウ化
エチルを使用して調製した。
収率：理論値の42％、 融点:110〜112℃ 計算値:C72.47 H8.39 N5.83 実測値: 72.61 8.54 5.99 鏡像体純度:ee＝98.3％（Ｓ）［HPLC法：実施例１を参
照のこと］ 実施例７ エチル（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチ
ル］−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート及び エチル（Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチ
ル］−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート エチル（±）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２
−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）
−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート920mgを、1
0mgの単一投与量で、ベーカーによりつくられた分取キ
ラル相HPLCカラム（この場合、（Ｓ）−Ｎ−3,5−ジニ
トロベンゾイル−ロイシンがアミノプロピル−シリカゲ
ルに共有結合されている）（粒径:40μm;カラムの長さ;
250mm、内径20mm;溶離剤:n−ヘキサン／テトラヒドロフ
ラン／エタノール／塩化メチレン（180/20/3/2）；流
量:21.25ml/分；温度:27℃;UV−検出285nm）で分離し、
この場合、最初に（Ｒ）（−）−鏡像体（ピーク１）を
溶離し、次いで（Ｓ）（＋）−鏡像体（ピーク２）を溶
離する。減圧で蒸発後に、下記の物質を相当するカット
画分及び回収画分から得る。
照のこと］ 実施例７ エチル（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチ
ル］−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート及び エチル（Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチ
ル］−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート エチル（±）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２
−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）
−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート920mgを、1
0mgの単一投与量で、ベーカーによりつくられた分取キ
ラル相HPLCカラム（この場合、（Ｓ）−Ｎ−3,5−ジニ
トロベンゾイル−ロイシンがアミノプロピル−シリカゲ
ルに共有結合されている）（粒径:40μm;カラムの長さ;
250mm、内径20mm;溶離剤:n−ヘキサン／テトラヒドロフ
ラン／エタノール／塩化メチレン（180/20/3/2）；流
量:21.25ml/分；温度:27℃;UV−検出285nm）で分離し、
この場合、最初に（Ｒ）（−）−鏡像体（ピーク１）を
溶離し、次いで（Ｓ）（＋）−鏡像体（ピーク２）を溶
離する。減圧で蒸発後に、下記の物質を相当するカット
画分及び回収画分から得る。
ピーク１画分（Ｒ）:423mg（粗生成物）、 ピーク２画分（Ｓ）:325mg（粗生成物）。
不純物（テトラヒドロフラン中に含まれる安定剤2,6
−ジ−tert.ブチル−４−メチル−フェノールを含む）
を除去するために、二つの画分を夫々シリカゲルによる
カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝10/
1）により精製する。
−ジ−tert.ブチル−４−メチル−フェノールを含む）
を除去するために、二つの画分を夫々シリカゲルによる
カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝10/
1）により精製する。
（Ｒ）（−）−鏡像体： 収量:234.5mg（理論値の51％）、 融点:122〜124℃（石油エーテル＋アセトン） 計算値:C72.47 H8.39 N5.83 実測値: 72.40 8.18 5.71 ［α］20 D＝−8.3゜（メタノール中、ｃ＝１） （Ｓ）（−）−鏡像体： 収量:131.2mg（理論値の28.5％）、 融点:122〜124℃（石油エーテル／アセトン＝8/1） 計算値:C72.47 H8.39 N5.83 実測値: 72.28 8.44 5.70 ［α］20 D＝＋8.3゜（メタノール中、ｃ＝１） ダイセルによりつくられたキラルセルODカラムがまた
鏡像体を分離するのに適している。内径4.6mmを有する
長さ250mmのカラム（溶離剤：無水エタノール／（ｎ−
ヘキサン＋0.2％のジエチルアミン）＝5/95;温度:40℃;
UV−検出245nm）で（Ｒ）−鏡像体を6.8分後に溶離し、
（Ｓ）−鏡像体を8.5分後に溶離する。
鏡像体を分離するのに適している。内径4.6mmを有する
長さ250mmのカラム（溶離剤：無水エタノール／（ｎ−
ヘキサン＋0.2％のジエチルアミン）＝5/95;温度:40℃;
UV−検出245nm）で（Ｒ）−鏡像体を6.8分後に溶離し、
（Ｓ）−鏡像体を8.5分後に溶離する。
実施例８ （Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］−
アミノカルボニルメチル］−安息香酸x0.4H2O エチル（Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート［融
点:122〜124℃；［α］20 D＝−8.3゜（メタノール中、
ｃ＝１）］150mg（0.312ミリモル）から実施例３と同様
にしてエタノール中で1Nの水酸化ナトリウム溶液による
ケン化により調製した。
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］−
アミノカルボニルメチル］−安息香酸x0.4H2O エチル（Ｒ）（−）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート［融
点:122〜124℃；［α］20 D＝−8.3゜（メタノール中、
ｃ＝１）］150mg（0.312ミリモル）から実施例３と同様
にしてエタノール中で1Nの水酸化ナトリウム溶液による
ケン化により調製した。
収量:95.8mg（理論値の66.7％）、 融点:103〜105℃（トルエン／石油エーテル） 計算値（x0.4H2O）:C70.51 H8.01 N6.09 実測値： 70.88 7.79 5.81 分子ピークM+:計算値:452 実測値:452 ［α］20 D＝−6.5゜（メタノール中、ｃ＝１） 鏡像体純度:ee＝99.7％（Ｒ）［HPLC法：実施例３を参
照のこと］ 実施例９ （Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−安息香酸x0.4H2O エチル（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート［融
点:122〜124℃；［α］20 D＝＋8.3゜（メタノール中、
ｃ＝１）］89mg（0.198ミリモル）から実施例３と同様
にしてエタノール中で1Nの水酸化ナトリウム溶液による
ケン化により調製した。
照のこと］ 実施例９ （Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル］−安息香酸x0.4H2O エチル（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート［融
点:122〜124℃；［α］20 D＝＋8.3゜（メタノール中、
ｃ＝１）］89mg（0.198ミリモル）から実施例３と同様
にしてエタノール中で1Nの水酸化ナトリウム溶液による
ケン化により調製した。
収量:44.5mg（理論値の48.8％）、 融点:102〜103℃（トルエン／石油エーテル） 計算値（x0.4H2O）:C70.51 H8.01 実測値： 70.80 8.06 ［α］20 D＝＋6.7゜（メタノール中、ｃ＝１） 鏡像体純度:ee＝99.6％（Ｓ）［HPLC法：実施例３を参
照のこと］ 実施例10 （Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］−安息香酸 ベンジル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチ
ル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融
点:91〜92℃；［α］20 D＝＋9.5゜；メタノール中、ｃ
＝1.05）0.26g（0.47ミリモル）をエタノール10ml中で
（10％）パラジウム／木炭0.12gを使用して50℃で５バ
ールの水素で水素化する。５時間後、触媒を多孔質ケイ
ソウ土で濾別し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をエタノ
ール／水（2/1）で結晶化させる。
照のこと］ 実施例10 （Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］−安息香酸 ベンジル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−
（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチ
ル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融
点:91〜92℃；［α］20 D＝＋9.5゜；メタノール中、ｃ
＝1.05）0.26g（0.47ミリモル）をエタノール10ml中で
（10％）パラジウム／木炭0.12gを使用して50℃で５バ
ールの水素で水素化する。５時間後、触媒を多孔質ケイ
ソウ土で濾別し、減圧で蒸発させる。蒸発残渣をエタノ
ール／水（2/1）で結晶化させる。
収量:0.15g（理論値の70％）、 融点:130〜131℃ 計算値:C71.64 H8.02 N6.19 実測値: 71.76 8.12 6.05 鏡像体純度:ee＝99.6％［HPLC法：実施例３を参照のこ
と］ 実施例11 （Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］−安息香酸 tert.ブチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融
点:122〜123℃；［α］20 D＝＋8.7゜；メタノール中、
ｃ＝１）102mg（0.20ミリモル）をｐ−トルエンスルホ
ン酸水和物の数個の結晶と一緒にベンゼン5ml中で半日
還流させる。次いで薄層クロマトグラフィーによるRf値
及び質量スペクトルにより所望の生成物を得る。
と］ 実施例11 （Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］−安息香酸 tert.ブチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融
点:122〜123℃；［α］20 D＝＋8.7゜；メタノール中、
ｃ＝１）102mg（0.20ミリモル）をｐ−トルエンスルホ
ン酸水和物の数個の結晶と一緒にベンゼン5ml中で半日
還流させる。次いで薄層クロマトグラフィーによるRf値
及び質量スペクトルにより所望の生成物を得る。
融点:129〜131℃ 分子ピークM+:計算値:452 実測値:452 実施例12 （Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］−安息香酸 tert.ブチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融
点:122〜123℃；［α］20 D＝＋8.7゜；メタノール中、
ｃ＝１）200mg（0.395ミリモル）をトリフルオロ酢酸0.
45g（3.95ミリモル）と一緒に塩化メチレン2ml中で一夜
にわたって周囲温度で撹拌する。その混合物を減圧で蒸
発させ、蒸発残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エ
チルの間で分配する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、
減圧で蒸発させる。蒸発残渣をエタノール／水（2/1）
で結晶化させる。
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］−安息香酸 tert.ブチル（Ｓ）−２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］−ベンゾエート（融
点:122〜123℃；［α］20 D＝＋8.7゜；メタノール中、
ｃ＝１）200mg（0.395ミリモル）をトリフルオロ酢酸0.
45g（3.95ミリモル）と一緒に塩化メチレン2ml中で一夜
にわたって周囲温度で撹拌する。その混合物を減圧で蒸
発させ、蒸発残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エ
チルの間で分配する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、
減圧で蒸発させる。蒸発残渣をエタノール／水（2/1）
で結晶化させる。
収量:115mg（理論値の64.7％）、 融点:126〜128℃ 計算値:C71.64 H8.02 N6.19 実測値: 71.39 7.91 6.06 ［α］20 D＝＋6.97゜（メタノール中、ｃ＝0.975） 鏡像体純度:ee＝99.8％［HPLC法：実施例３を参照のこ
と］ 実施例13 AG−EE623ZW0.25mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
と］ 実施例13 AG−EE623ZW0.25mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 0.250mg Ｎ−メチルグルカミン 0.125mg ポリビニルピロリドン 0.038mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー 0.075mg 微結晶性セルロース 0.150mg 調製 活性物質及び賦形剤を90℃の水に溶解し、または微結
晶性セルロースを懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発さ
せる。乾燥物質を1mmのメッシュサイズに篩分ける。
晶性セルロースを懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発さ
せる。乾燥物質を1mmのメッシュサイズに篩分ける。
下記の成分を夫々の錠剤につき粒状活性物質に添加す
る。
る。
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 24.862mg 微結晶性セルロース 24.000mg ステアリン酸マグネシウム 0.500mg 50.000mg 重量50mg、直径5mmの丸い２層の（biplanar）錠剤を
この混合物から圧縮する。
この混合物から圧縮する。
実施例14 AG−EE623ZW0.5mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 0.500mg Ｎ−メチルグルカミン 0.250mg ポリビニルピロリドン 0.075mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー 0.150mg 微結晶性セルロース 0.300mg 調製 活性物質及び賦形剤を90℃の水に溶解し、微結晶性セ
ルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発
させる。乾燥物質を1mmのメッシュサイズに篩分ける。
ルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発
させる。乾燥物質を1mmのメッシュサイズに篩分ける。
下記の成分を夫々の錠剤につき活性物質グラニュール
に添加する。
に添加する。
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 24.225mg 微結晶性セルロース 24.000mg ステアリン酸マグネシウム 0.500mg 50.000mg 重量50mg、直径5mmの丸い２層の錠剤をこの混合物か
ら圧縮する。
ら圧縮する。
実施例15 AG−EE623ZW1.0mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 1.00mg Ｎ−メチルグルカミン 0.50mg ポリビニルピロリドン 0.15mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー 0.03mg 微結晶性セルロース 0.60mg 調製 活性物質及び賦形剤を90℃の水に溶解し、微結晶性セ
ルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発
させる。乾燥物質を1mmのメッシュサイズに篩分ける。
ルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発
させる。乾燥物質を1mmのメッシュサイズに篩分ける。
下記の成分を夫々の錠剤につき粒状活性物質に添加す
る。
る。
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23.22mg 微結晶性セルロース 24.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.50mg 50.00mg 重量50mg、直径5mmの丸い２層の錠剤をこの混合物か
ら圧縮する。
ら圧縮する。
実施例16 AG−EE623ZW1.5mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 1.500mg Ｎ−メチルグルカミン 0.750mg ポリビニルピロリドン 0.225mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー 0.045mg 微結晶性セルロース 0.900mg 調製 活性物質及び賦形剤を90℃の水に溶解し、微結晶性セ
ルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発
させる。乾燥物質を1mmのメッシュサイズに篩分ける。
ルロースをその中に懸濁させ、その分散液を減圧で蒸発
させる。乾燥物質を1mmのメッシュサイズに篩分ける。
下記の成分を夫々の錠剤につき粒状活性物質に添加す
る。
る。
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23.080mg 微結晶性セルロース 23.000mg ステアリン酸マグネシウム 0.500mg 50.000mg 重量50mg、直径5mmの丸い２層の錠剤をこの混合物か
ら圧縮する。
ら圧縮する。
実施例17 AG−EE623ZW2.0mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 2.00mg Ｌ−リシン 1.00mg ポリビニルピロリドン 1.00mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー 1.00mg 微結晶性セルロース 4.00mg 調製 成分を90℃の水に溶解し、微結晶性セルロースをその
中に懸濁させ、その分散液を噴霧乾燥器中で処理する。
次いで下記の成分を夫々の錠剤につき添加する。
中に懸濁させ、その分散液を噴霧乾燥器中で処理する。
次いで下記の成分を夫々の錠剤につき添加する。
微結晶性セルロース 20.35mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 20.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.65mg 50.00mg 重量50mg、直径5mmの丸い二つの凸形の錠剤をこの混
合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の風味をマスクする被覆物を施す。
合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の風味をマスクする被覆物を施す。
実施例18 AG−EE623ZW2.5mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 2.50mg Ｌ−リシン 1.25mg ポリビニルピロリドン 1.25mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー 1.25mg 微結晶性セルロース 4.10mg 調製 成分を90℃の水に溶解し、微結晶性セルロースをその
中に懸濁させ、その分散液を噴霧乾燥器中で処理する。
次いで下記の成分を夫々の錠剤につき添加する。
中に懸濁させ、その分散液を噴霧乾燥器中で処理する。
次いで下記の成分を夫々の錠剤につき添加する。
微結晶性セルロース 19.50mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 19.50mg ステアリン酸マグネシウム 0.65mg 50.00mg 重量50mg、直径5mmの丸い二つの凸形の錠剤をこの混
合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の風味をマスクする被覆物を施す。
合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の風味をマスクする被覆物を施す。
実施例19 AG−EE623ZW3.0mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 3.0mg Ｌ−リシン 1.5mg ポリビニルピロリドン 1.5mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー 1.5mg 調製 成分を90℃の水に溶解し、その溶液を噴霧乾燥器中で
処理する。次いで夫々の錠剤につき下記の成分を添加す
る。
処理する。次いで夫々の錠剤につき下記の成分を添加す
る。
微結晶性セルロース 21.5mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 21.0mg 50.0mg 重量50mg、直径5mmの丸い二つの凸形の錠剤をこの混
合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の風味をマスクする被覆物を施す。
合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の風味をマスクする被覆物を施す。
実施例20 AG−EE623ZW5mgを含む錠剤 １個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 5.0mg Ｌ−リシン 2.5mg ポリビニルピロリドン 2.5mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー 2.5mg 調製 成分を90℃の水に溶解し、その溶液を噴霧乾燥器中で
処理する。次いで夫々の錠剤につき下記の成分を添加す
る。
処理する。次いで夫々の錠剤につき下記の成分を添加す
る。
微結晶性セルロース 19.0mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 18.5mg 50.0mg 重量50mg、直径5mmの丸い二つの凸形の錠剤をこの混
合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の風味をマスクする被覆物を施す。
合物から圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の風味をマスクする被覆物を施す。
フロントページの続き (72)発明者 ツァーン ガブリエル ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ シュリーレンバッハシュトラーセ 14 (72)発明者 マルク ミハエル ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ シュレーエンハング 17 (72)発明者 クノール ハンスヨルク ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲル ハイム ヴァルトシュトラーセ 39 (72)発明者 ルップレヒト エックハルト ドイツ連邦共和国 デー7960 アウレン ドルフ タンハウゼン リートバッハシ ュトラーセ 15 (72)発明者 ミューラー ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ ビュルゲルトゥルムシュトラーセ １ (56)参考文献 特開 昭60−158171（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−474（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−5974（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 295/00 - 295/22 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 （Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル− １−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製 方法
Claims (8)
- 【請求項１】（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−
［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１
−ブチル］アミノカルボニルメチル］−安息香酸及び有
機または無機の酸または塩基とのその塩。 - 【請求項２】少なくともee＝95％の光学純度を有する請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】少なくともee＝98％の光学純度を有する請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】請求の範囲第１項〜第３項に３記載の化合
物と有機または無機の酸または塩基との生理学上許され
る塩。 - 【請求項５】一種以上の不活性な担体及び／または希釈
剤と一緒に請求の範囲第１項〜第３項に記載の化合物ま
たは請求の範囲第４項に記載の生理学上許される塩を含
む真性糖尿病を治療するための医薬組成物。 - 【請求項６】（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−
［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１
−ブチル］アミノカルボニルメチル］−安息香酸又は医
薬的に許容できるその塩を含有する請求項５記載の医薬
組成物。 - 【請求項７】少なくともee＝95％の光学純度を有する
（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］ア
ミノカルボニルメチル］−安息香酸又は医薬的に許容で
きるその塩を含有する請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項８】少なくともee＝98％の光学純度を有する
（Ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［Ｎ−［１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル］ア
ミノカルボニルメチル］−安息香酸又は医薬的に許容で
きるその塩を含有する請求項５記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
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| CA002111851A CA2111851C (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | (s)(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid |
| CN91104984A CN1048722C (zh) | 1991-06-21 | 1991-07-22 | (s)(+)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含该化合物的药物组合物及其制备方法 |
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