JP2802835B2 - サンプル間のクロストークを減少させるルミノメータ - Google Patents

サンプル間のクロストークを減少させるルミノメータ

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の記載 本発明は、複数のサンプルウェルに入れた生物学的サ
ンプルのルミネセンスを測定する検出システムに関す
る。
近頃、種々の分析物の定量に関し、化学的ルミネセン
ス（CL）もしくは生物学的ルミネセンス（BL）であるル
ミネセンスという現象の研究が盛んに進められている。
例えば、生物学的ルミネセンスの原因となる種を特定す
る試みにおいて、プランクトン生物の生物学的ルミネセ
ンスのサインが研究されている（米国特許第4,563,331
号）。
最近では、免疫学検定法的プロトコルにおいてルミネ
センス検出を利用して分析物を定量する方法が提案され
ている。そのようなルミネセンス免疫学的検定法（LI
A）により、免疫学的特殊抗体の反応の特異性と光検出
で得られる高い感度を組み合わせるという可能性が開か
れている。一般にLIA試薬の特異性および感度は、従来
の放射性標識（radiolabelling）のそれに匹敵する。し
かし、LIA試薬は非毒性であり、また放射性試薬に比べ
て貯蔵寿命が長いので、多くのアプリケーションにとっ
てLIAの方が一般的により好ましい分析方法である。
生物学的ルミネセンス反応の一例として、ホタルのル
シフェラーゼが挙げられる。これは、ルシフェリンを酸
化物の光に変換する媒介を行う発光酵素である。ホタル
の反応を利用したATPアッセイは、検出限界がATP10-4ピ
コモルで６等級のオーダーに渡って線形であることが報
告されている（米国特許第4,772,453号）。
当然ながら、生物学的サンプルのルミネセンス測定用
の改良型器具の開発には多いに感心が寄せられている。
例えば所望の分析物を有する生物学的ルミネセンスの免
疫学的反応を知るために、多数のサンプルが一斉に調べ
られることが多いため、外部光源もしくは隣接サンプル
からの低レベルの光が問題になり得る。本明細書では、
ルミネセンスに関連する低レベルの光を測定するよう設
計された器具を「ルミノメータ」と呼ぶ。
これまでに提案されたルミノメータの例として、米国
特許第4,772,453号、米国特許第4,366,118号、欧州特許
第025,350号に記載されたものが挙げられる。米国特許
第4,772,453号は、複数のサンプルセルを載せた台の上
に配置された固定式光検出器を有するルミノメータを記
載している。各セルは、通過したサンプルからの光が光
検出器に向けられる開口部の下に順番に配置される。米
国特許台4,366,118号は、線形アレイのサンプルからの
光が、サンプル上部からではなく横方向で検出されるル
ミノメータを記載している。また、欧州特許第025,350
号は、サンプルウェルの底部を通過した光を、ウェルの
下に配置した可動光検出器アレイで検出するルミノメー
タを記載している。
さらに改良されたルミノメータとして、検出直前にル
ミネセンス反応を開始させるための液体注入システムを
採用したルミノメータが提案されている（欧州特許第02
5,350号）。また、ルミノメータで使用する温度制御機
構も提案されている（米国特許第4,099,920号）。サン
プルを昇温で培養したい場合などに、ルミネセンスサン
プルの温度制御は重要であろう。
しかし、上記の装置はいずれも、ある一つのサンプル
を測定する際に、隣接するサンプル、つまり検査しよう
と意図していないサンプルからの光を検出してしまうこ
とを有効に防ぎ得ない。従って、従来の装置では、特
に、より強く発光する一つ以上のサンプルに隣接する場
合、弱く発光するサンプルからの光レベルを正確に特定
できない可能性もある。このような光測定における隣接
サンプルからの干渉現象を、本明細書では「クロストー
ク」と呼ぶ。
発明の開示 本発明は、ある側面によれば、改良型ルミネセンス測
定装置（ルミノメータ）を有する。ルミノメータはサン
プルウェルのアレイを載せる台を備えており、各ウェル
は光が通過する窓を規定する構造を有する。また、ルミ
ノメータには、光検出器アセンブリと、少なくとも一つ
の方向に台と光検出器アセンブリを相対的に移動させる
ための構造とが、サンプルウェルの窓を所定の順序で光
検出器アセンブリと整合させるために設けられている。
本発明における改良では、光検出器アセンブリは、：
（ｉ）各サンプルウェルに隣接して配置可能なステー
ジ、（ii）光の透過が可能な検出開口部を有する光検出
ヘッド、（iii）そのようなウェルを上記トレーに受け
て検出開口部が選ばれたサンプルウェルの窓に整合され
たときに、検出開口部が隣接サンプルウェルの光から実
質的に遮断されるサンプル読み取り位置に接近しあるい
は離れるようにヘッドを動かすために、アレイを有する
Ｘ−Ｙ平面に対して実質的に垂直な方向に光検出ヘッド
をステージ上に載置する手段、および（iv）トレイを光
検出ヘッドに対して移動させるときに、光検出ヘッドが
複数ウェルのアレイの上表面と接触して押しつけ、そし
て検出開口部をサンプルウェルの窓に整合するときに、
光検出ヘッドが各隣接のウェル上でサンプル読み取り位
置に位置するように、Ｘ−Ｙ平面に対して実質的に垂直
な方向に光検出器ヘッドをそのサンプル読み取り位置に
向かって傾けるスプリング傾き手段を有する。
ある実施態様によれば、サンプルウェルを載せるため
の台と光検出器アセンブリはＸ−Ｙ平面内で相対的に移
動可能であり、光検出ヘッドをステージに載置する構造
は、ヘッドがウェルのＸ−Ｙ平面に対して実質的に垂直
な方向、つまりＺ方向に移動することを可能にする。
またルミノメータに、光検出器内部較正システムを設
けることも考えられる。このシステムは、気密封止され
た室と、室の温度を制御する手段とを有する。室の中に
は、光源、光源からの光を検出するための光センサ、お
よびアセンブリが内部較正位置に配置されたときに、光
源からの光を光検出器アセンブリの光検出ヘッドに導く
手段が納められる。また、このシステムは、光源の光強
度を実質的に一定に保つためのフィードバック回路を有
する。
さらに、ルミノメータに、光検出器外部較正システム
を設けることも考えられる。この較正システムは、ルミ
ノメータの台で受けることができ、光源、各ウェルが光
の通過が可能な窓を規定する複数の光ウェル、および各
々が光源から光ウェルの一つへの光の通過を可能にする
複数のチャネルを有する。また、光ウェルで所定の率の
光強度を発生させるための各ウェルに関連する開口部を
有する。つまり、所望の光強度をもたらすために各開口
部は大きさが異なっている。
本発明のさらに別の実施態様は、トレー加熱用プレー
トと、サンプルトレーを加熱関係にあるヒータから離間
する構造とを有する。これによって、つまり放射熱によ
って、トレー内のサンプルは実質的に均等に加熱され
る。
本発明のさらに好適な面によれば、サンプルウェルを
覆う接着性フィルムを利用する。このフィルムは、光検
出器アセンブリがトレーに対して動かされる際に光検出
器ヘッドとサンプルウェルの間の摩擦係数を減らす機能
を有する。特に好適な接着性フィルムは、約0.001〜0.0
1インチ厚さの透明なポリマーフィルムである。
また、ルミノメータにおいて複数の発光サンプルの一
つが発する光を検出する方法も考えられる。この方法で
は、光検出ヘッドをサンプルウェルに対して傾ける一方
で、光検出器を測定すべき発光サンプルを入れたサンプ
ルウェルに隣接して配置し、それによってヘッドは観察
中のサンプルの発した光を検出することが可能になる
が、隣接ウェルの発した光からヘッドが遮断される。あ
る好適な方法では、接着性フィルムはサンプルウェル上
にあり、光検出ヘッドはフィルムおよびサンプルウェル
に対して傾けられる。
本発明のこれらの、そしてその他の目的および特徴
は、図面を参照して以下の本発明の詳細な記載を読むこ
とにより十分に明らかになるであろう。
簡単な図面の説明 図１は、本発明により構成されたルミノメータの各部
分を示す斜視図である。
図２は、本発明により構成された光検出器キャリッジ
ユニットを示す斜視図である。
図3Aは、本発明により構成された光検出器アセンブリ
の分解組立図である。図3Bおよび3Cは、それぞれ、図3A
に示す同装置の線3B−3Bおよび3C−3Cに沿った断面図で
ある。
図４は、本発明により構成されたキャリッジユニット
を示す斜視図である。
図5Aは、本発明の好適な一面を示しており、接着性フ
ィルムに覆われたサンプルウェルから発せられる光の検
出を示している、光検出器ヘッドおよびサンプルトレー
の断面図である。
図5Bは、検出開口部とサンプルウェル窓との整合の一
例を示す。
図６は、本発明により構成されたサンプルヒータアセ
ンブリの分解組立図である。
図７は、図６のヒータアセンブリの線７−７に沿った
断面図である。
図8Aは、本発明により構成された内部較正ユニットの
斜視図である、 図8Bおよび8Cは、それぞれ、図8Aに示す較正ユニット
の線8B−8Bおよび線8C−8Cに沿った断面図である。
図9Aは、本発明の原則に従って構成された外部較正ユ
ニットの分解組立図である。
図9Bは、図9Aに示す較正ユニットの線9B−9Bに沿った
断面図である。
発明の実施態様 1.ルミノメータ 1.図１は、本発明の原理に従って構成された、ルミノメ
ータ10のある好適な実施態様を示す。ルミノメータは、
下部と側面が図１に破線で示された耐光ハウジング12を
有する。ハウジングは、ルミネセンスの測定が行われる
内部テスト室18を規定している。またルミノメータ10
は、一定のルミネセンス定量のパラメータを制御するた
めのユーザインターフェースが行われるコントロールパ
ネル（図示せず）を有する。
また図１は、図２および図３を参照して後述される、
光検出アセンブリ23を載置した光検出器キャリッジユニ
ット21、および図４を参照して後述される台キャリッジ
ユニット25を示す。同図に示されるように、台キャリッ
ジユニットは光検出器キャリッジユニットの下に配置さ
れる。ユニット25内の台27は、ルミノメータで分析され
るサンプルウェルの平面的アレイを装填したトレイを受
けるように適合されたＸ−Ｙ平面を、後述の方法で規定
する。図１に示されるＸ−Ｙ−Ｚ軸については、サンプ
ルの平面的アレイがルミノメータの光検出器に対して移
動可能なＸ−Ｙ平面が台によって規定される。台は、下
記のように、サンプルを保持するトレイを受けるよう設
計されている。
図１および２に示されるように、トレイを図中のＸ軸
に沿ってルミノメータのハウジング外部の装填位置まで
引き出したとき、ユニット23は台27が通り抜けできる開
口部20を有する。ハンドル22は、ルミノメータ室に光が
入らないように開口部20をシールするためのドア（図示
せず）の操作を制御する。
さらにキャリッジユニットの一部を構成するのは、図
3Aおよび3Bを参照して後述される、ブロックもしくは段
26、光検出器28および光検出器支持台30を有するステー
ジ光検出器アセンブリ23である。図２に示すように、ブ
ロック26はユニット23内でユニットの二つの対向壁の間
を延びる二本の平行なガイドシャフト32および34に支え
られる。さらにブロック26を支持する手段として、シャ
フト32および34に平行で、駆動ポート38に中心整合され
室18の壁に沿って延びる親ネジ36を設ける。駆動ポート
38は、公知のステッパモータなどの電気モータ（図示せ
ず）を受ける。電気モータにより、ネジ36を選択された
回転角で回転させ、ブロックを図１のＹ軸方向に沿って
所望の前後方向に進ませることができる。より詳細に
は、ブロックは複数のサンプル読み取り位置まで移動可
能であり、後述するように、読みとり位置では、ルミノ
メータの台27に置かれた選択位置のサンプルウェルを読
みとるために、ブロック上の光検出器ユニットが位置合
わせされる。図3Aは、キャリッジユニット23内の光検出
器アセンブリの各部を示す分解組立図である。このアセ
ンブリは、それぞれシャフト32および34が通るガイドボ
ア42および44を備えたブロック26を有する。またブロッ
ク26は、親ネジ36が通るボア46を有する。
このブロックは、アセンブリ内の支持台30が移動可能
に取り付けられた、下向きに延びる一対の柱52および54
を備える。支持台30は、取付柱52および54が通過でき
る、ブロック26内で皿状に形成されたボア48および50を
備える。柱52および54にそれぞれ取り付けた止め輪53お
よび55は、光検出器支持台30の下部に設けられており、
支持台を取付柱に固定している。また、光検出器支持台
30を柱52および54に沿って摩擦の少ない動きで進めるた
めに、ボア48および50の内部にベアリング56および58を
設けている。ブロック26および光検出器支持台30は、ア
ルミニウムや高密度ポリマーなど、どのような固形材料
からも構成され得る。
スプリング60および62は、ブロック26と光検出器支持
台30の間に配置され、スプリング60および62の中心を通
る柱52および54に適切に固定される。好ましくは、スプ
リング60および62は、圧縮された際にスプリングが垂直
方向へ移動できるように、ベアリング56および58の頂部
に取り付けられる。これによって、スプリング60および
62は、光検出器支持台30をブロック26から離れるように
傾ける手段を有する。
図3Bは、ブロック26と光検出器支持台30の断面図であ
り、図3Cは、ブロック26の第二の断面図である。図に示
すように、ベアリング66および68は、、ブロック26のボ
ア42および44の内部に設けられている。また、内側がネ
ジ切りされたナット70はボア46内部に固定され、親ネジ
36が通り抜けられるようになっている。
また図3Bには、支持台30に設けられたＵ字型空洞63内
に収容された、光検出器ユニット28が図示される。ユニ
ット28は、好ましくは、Hamamatsu（日本）から入手可
能なunit HC−120−03などの従来の光電子増倍管（PM
T）である。このユニットは、支持台30下側に設けられ
たプラスチックディスク64に形成された開口部65を通じ
て、サンプルウェルからの光を受光する。このディスク
は、不透明の、好ましくはデルリン（Delrin）、ポリア
セタール、テフロンもしくはポリエチレンなどの低摩擦
ポリマーから形成される。またこのディスクは、後に図
5Aに示されるように、ネジ山を切った取り付け部材によ
り支持台の底部の適所に固定される。
ここでは、ディスク64を含む支持台30、および支持台
内に収容されたPMTを総称して、（ディスク64により規
定される）検出開口部を有する光検出器ヘッドと呼ぶ。
また図3Bから明らかなように、ステージ26内の柱52、
54および、これらの柱を通るベアリング56および58は、
支持台、つまり光検出器ヘッドを図１のＺ軸方向、つま
り台27により規定されるＸ−Ｙ平面に対して実質的な垂
直方向に載置する受け形状手段である。機能的には、こ
の実装手段は、光検出器ヘッドをサンプル読み取り位置
の方向に接近しあるいは離れるように移動させることを
可能にする。サンプル読み取り位置では、図5Aを参照し
て後述するように、検出開口部は隣接するウェルの発す
る光から実質的に離される。光検出器ヘッドは、スプリ
ング60および62によって形成される傾き手段によって、
そのサンプル読み取り位置に向かって（図中では下方向
に）傾けられる。
ブロックもしくはステージ26、光検出器ヘッド、ヘッ
ドをサンプル読み取り位置方向に接近および離れる方向
に移動させる載置手段、およびヘッドをサンプル読み取
り位置に向けて傾ける傾き手段は、全体として光検出器
23を構成する。
次に図４を参照する。ルミノメータ内部の台キャリッ
ジユニットは台27を有する。台27は、上述の光検出器キ
ャリッジ40と同様の方法で、台27のブロックを通り抜け
るシャフト86Aおよび86Bに沿って、スライドして移動可
能である。親ネジ88は、台82とキャリッジ80の間を伸び
ており、従来のステッパモータなどの電気モータ（図示
せず）を親ネジ88へ装着するために配置された駆動ポー
ト90と、中心部で位置合わせされている。モータの作動
により、台は図１のＸ軸方向に所望の距離だけ進められ
る。より具体的には、台はモータによって、台がルミノ
メータ外部から装填／装填解除され得る位置から、複数
のサンプル読みとり位置まで、移動させられ得る。サン
プル読みとり位置では、台上のサンプルアレイ中の一列
のサンプルウェルが光検出器ユニットでの読み取りのた
め整合される。
制御ユニット（図示せず）は、サンプルトレーを所定
の読み取り位置もしくは装填位置に配置するために必要
なモータを作動させる。
本発明がサンプルウェルの平面的Ｘ−Ｙアレイの使用
に限定されないことは理解されるであろう。ウェル用の
トレーがサンプルウェル一列のみを有するであろうサン
プルウェルの線形アレイも、明らかに使用できる。本発
明では、サンプルウェルの円形アレイ、例えば円形コン
ベヤも使用できる。ウェルからの光の検出は、テスト中
のウェルの上部もしくは下部、またはウェル側壁の隣に
配置された仮設光検出器アセンブリで行ってもよい。複
数のサンプルウェルを有する円形コンベヤトレーが動く
方向は、円形コンベヤ外周の接線方向であり、実質的に
光検出ヘッドの移動方向に垂直になることに留意された
い。
図5Aは、クロストーク、つまり光検出器ヘッドによる
読み取り中の選択されたセルと隣接ウェルの間の光混合
を防ぐための上述のルミノメータの機能を説明する図で
ある。この図は、台27に乗せられたトレー中でウェルの
平面的アレイに含まれた複数のサンプルウェルの一つを
表すサンプルウェル72の断面図である。これらのウェル
は、典型的には不透明なポリスチレンから作られてい
る。適切なタイプのサンプルウェルとしては、Dynatech
のサンプルウェルストリップが利用可能である。
見本として示されたウェル72は、ウェルの円形の窓も
しくは開口部を規定する上縁74を有する。好適な実施態
様では、ウェルの上縁は透明フィルム78で覆われてい
る。透明フィルム78の裏側（サンプルの窓に接触する
側）には接着性裏打ち材が設けられ、各サンプルウェル
を湿気が漏れないように効率よく密閉している。このフ
ィルムは、蒸発を避けるバリアとしての機能、および、
サンプルのダストによる汚染を防ぐ機能を果たしてい
る。このフィルムは、0.001〜0.01インチ、つまり１〜1
0ミル程度であるのが好ましい。例えば、好適なポリマ
ーフィルムは好ましくは２〜３ミル程度の厚さのマイラ
ー（MYLAR）である。また、サンプルウェルに対するフ
ィルムの接着力を高めるために、マイラーのサンプル側
の面を非水溶性などの化学的耐性材料で覆ってもよい。
フィルムは、例えば約60℃までの昇温に耐性のあること
が好ましい。
重要なのは、図5Aに示す本発明の実施態様で使用した
場合、このフィルムが、サンプルウェルを読む際に光検
出器アセンブリとウェル上縁との間で両者が相対的に動
いて生じる摩擦を緩和する作用も有する点である。
図5Aはまた、サンプル読み取り位置にあるような光検
出器ヘッドの下部を示す。これまでの光検出器ヘッドの
説明から理解されるように、アセンブリ内のスプリング
60および62を傾けることにより、光検出器ヘッド即ちデ
ィスク64は、整合されたサンプルウェルの上縁に押しつ
けられる。再び図5Aを参照すると、この傾きは、図中で
は隣接ウェル75、76などの隣接ウェルが発する光からPM
T（73で示す）を遮断するのに役立つ。これは実質的に
は、隣接サンプルウェルの上縁とPMT開口との空隙を塞
ぐことにより達成される。具体的には、隣接サンプルウ
ェルとPMT開口との間で有効な光路は、サンプル上縁と
ディスク64を分離するフィルム78だけになる。
隣接サンプルウェル間の光混合をさらに抑制しようと
する場合、フィルム78を、別個のフィルムもしくはポリ
マー内への浸漬という形で光吸収材を含むフィルムに改
変し得る。吸収性材料は、フィルムを経て光検出器に直
進する光は殆ど弱めないが、隣接ウェル間の光路は比較
的長いので、フィルムを経てウェル間を進む光は実質的
に遮断するであろう。
もしくは、サンプルウェル毎に規定された窓の外側部
分を覆う不透明なコーティングをフィルムに設けても良
い。図5Bに示すフィルム77は、サンプルウェルの外側端
に隣接して不透明領域を形成する不透明なコーティング
79を有し、それによりウェル中心領域に窓81を規定する
構造を有している。同様に、フィルムに接着剤を使用す
る場合は、光の拡散を最低限度に抑制する接着剤を選ぶ
ことが好ましい。
本発明はまた、複数のサンプルの各々からルミネセン
スを測定する検出システムを想定している。このシステ
ムは、各ウェルが光を受光できる窓を規定する上縁構造
を有するサンプルウェル平面アレイと、光検出器アセン
ブリとを有しており、光検出器アセンブリは、（ｉ）ス
テージ、（ii）開口部を規定する手段を有する光検出器
ヘッド、（iii）そのようなウェルを上記トレーに受け
て検出開口部が選ばれたサンプルウェルの窓に整合され
たときに、検出開口部が隣接サンプルウェルの光から実
質的に遮断されるサンプル読み取り位置に接近しあるい
は離れるようにヘッドを動かすために光検出器ヘッドを
ステージに載置する手段、（iv）光検出器ヘッドをその
サンプル読み取り位置に向けて傾ける手段、および、ア
レイ内の各ウェルを光検出器アセンブリに連続的に整合
させるために、光検出器ヘッドがそのサンプル読み取り
位置に近づきあるいは離れるように移動する方向に対し
て実質的に垂直な平面中で光検出器アセンブリとサンプ
ルアレイを相対的に移動させる手段であって、そのよう
な相対的移動はそのサンプル読み取り位置に近づきある
いは離れるような光検出器ヘッドの移動により調節され
るような手段を有する。
2.ルミノメータの読み取り方法 本発明の他の側面は、複数のルミネセンスサンプルの
一つが発する光を検出する方法を含む。この方法では、
まず、発光サンプルを含むサンプルウェルに隣接するよ
うに光検出器ヘッドが配置される。上述のルミノメータ
では、光検出器開口と各サンプルウェルの窓を逐次整合
させるために光検出器と台を相対的に移動させることに
より、これを行う。典型的なルミノメータの操作では、
サンプルウェルの平面的アレイによって占有されたトレ
ーを、そのような装填／装填解除位置でルミノメータの
台上に置き、ウェルは光検出ヘッドで逐次読み取られる
ために下記のように配置される。
上述のように、この方法は、テスト中のサンプルの発
する光をヘッドで検出し、さらに他のサンプルの発する
光からヘッドを実質的に遮断することを可能にする。上
述の実施態様では、光検出ヘッドをサンプルウェルおよ
び媒介透明フィルムに対して傾けることにより達成され
る。
各サンプルウェルでは、光検出ヘッドの検出開口が、
サンプルウェル中で規定される窓と整合（位置合わせ）
される。開口の周縁部は、図5Aに示す上述のフィルムの
「透明」な中心部分にほぼ一致する。図に示すように、
開口の周縁部はサンプルウェルの窓の周縁部内側に配置
される。窓の周縁部は、サンプルセルの縁か、もしく
は、図5Bに示す実施態様であれば、フィルムの透明部分
によって規定される。
あるサンプルウェルからの光が測定された後、光検出
ヘッドは、その列のウェルを読み取るために連続的に動
かされる。次に台を前進させて光検出ヘッドを次の列の
ウェルに整合させ、この列のサンプルウェルが上述のよ
うに光検出ヘッドの移動によって読み取られる。
図5Aから理解されるように、トレイ100がヘッド28に
対して相対的に動かされる間、光検出ヘッドはサンプル
ウェルの縁の上に「浮く」（載せられる）。従って、ウ
ェルからの光が検出される際にヘッド（もしくはヘッド
の支持台）がテスト中のサンプルウェルに接触するよう
に、ヘッドはサンプルウェルに対して傾けられる。つま
り、フィルムが実際に光検出器ヘッドとサンプルウェル
の間に挟まれるとき、ヘッドはサンプルウェルに対して
傾けられると言ってよいことが理解されるであろう。
3.ヒーティングシステム 図６は、一組のサンプルを放熱により加熱する手段と
サンプル台27とを示す分解組み立て図である。図に示さ
れるように、台は基部92とプレート94とを有する。図６
にはまた、シリコン中に被包された金属箔ヒーターから
作られた接着性裏打ち材を有するヒーティングコイル98
が示される。電気接続線150を通じて電流をヒーター中
のコイルに流す。トレーと金属箔ヒーターとの間の空間
を占めるシリコンは、トレーをヒータープレートから離
間する手段を与え、より均等にヒーターからトレーに熱
を配分することを可能にする。
トレー支持台152は、プレート94と離間した状態で四
つのスペーサ96を用いて配置される。そのような離間状
態は、熱を均等にトレー支持台に与えるのに役だつ。ま
た、ウェル101などの複数のサンプルウェルを受けるト
レー100も例として図示されている。サンプルウェル
は、その側壁から隣接ウェルに光を混合させないウェル
に限定されるが、様々な形状や大きさを有し得る。トレ
ー100はトレー支持台98上に置かれ、フレーム102によっ
て横方向の動きを制限される。
図６に示される装置の断面を図７に示す。基部92は親
ネジ88に通ることのできるボア93を備える。プレート94
とトレー支持台98の間に設けられた間隔97は、好ましく
は約0.010〜0.050インチ幅である。間隔97は、普通は空
間のまま残されるが、トレー支持台98の一様な加熱を可
能あるいは促進する材料で充てんしても良い。トレー支
持台98は、トレー100を整合するための誘導装置として
機能するパリア99を有する。最後にトレー100は、フレ
ーム102によってトレー支持台98内で横方向に制約され
る。
4.較正ユニット 図8Aに、本発明で使用する内側較正ユニット104を示
す。このユニットは、内側空洞108を規定する不透明な
ハウジング106を有する。発光ダイオード（LED）114
は、空洞108を照らすために、ハウジング106の壁に設け
られた穴を経て壁にはめ込まれる。サーミスター112
は、サーミスターがハウジングの温度を感知できるよう
に、ハウジング106の壁に設けられた溝穴に挿入され
る。サーミスターへの優れた熱伝導性を確保する目的
で、サーミスターからハウジングへ熱を密接に接触させ
るための熱伝導性ペーストが使用され得る。
図8Bは図8Aの断面図であり、ユニットのハウジング内
部の空洞108を示している。図示されるように、LED114
からの光がフォトダイオード110によって直ちに受光さ
れるように、LED114およびフォトダイオード110は、ハ
ウジング106内の対向する壁に挿入される。
図8Cは、内側較正ユニットハウジングを示す第二の断
面図である。このように、LED受容ポート122およびフォ
トダイオード受容ポート120がそれぞれ図示されてい
る。また、LED114から空洞108に放射される光量を減少
させるための開口プレート118、および空洞からの光を
散乱させる拡散板109が示されている。
フォトダイオード110による光測定に基づきLED114の
強度を調整するための制御回路は、図8A、8Bおよび8Cに
示されていない。また、サーミスター112が感知した温
度に基づきヒーター124を制御するための回路も示され
ていない。これらの回路は、協働して空洞108内で一定
の光強度を維持する。そのような回路は当業者には容易
に理解されると思われるので、これ以上の説明を省略す
る。
ルミノメータの光検出ヘッドを内側較正ユニット104
を用いて較正したいときは、その度に光検出ヘッドを内
側較正位置に移動して空洞108に整合させる。ヘッドの
電気反応は、LED114が発する光の強度に関するものであ
るはずで、この反応が検査される。もしヘッドの反応が
所定の許容可能な反応値の範囲外にあれば、この反応も
所望の範囲内の値に戻すためにヘッドからの出力が調整
され得る。これによって、ヘッドの光反応は、実質的に
絶対的かつ一定な光強度に較正される。
図9Aおよび図9Bは、本発明の原理に基づいて構成され
た外側較正ユニットを示す。較正ユニット126は、不透
明なハウジング128およびハウジング128内のLED130を示
す。ハウジング128内で規定された空洞131は、LED130に
よって照射される。較正処理を行おうとするときはいつ
でも簡単にユニットをサンプルトレー支持台に移送でき
るように、この較正ユニットは、実質的にサンプルトレ
ーと同じ寸法で構成される。
ハウジング128内部には光チャネル132〜135も設けら
れており、LED130が作動すると照射される。チャネル13
2〜135は、各々、弓状パターンを成す光をLED130から、
光の放出され得る開口部位へ導く。一定の放射光束が開
口部に入射し得るように、開口部は全てLED130から実質
的に等距離に設けられる。LED130を作動させる電気回路
を収容する目的で、空洞136がハウジング128内のLED130
の背後に設けられる。電気は空洞136内に収容されたバ
ッテリ138によって供給される。
図9Bは、較正ユニット126への光の出入りを防ぐハウ
ジング128用のカバープレーと140を示す側面図である。
カバープレート140は、ある範囲の強度の光がカバープ
レート140から光検出ヘッドによる検出用に出射され得
るようにサイズ可変の四つの開口、つまりピンホール
（図示せず）を有する。カバープレート140の各開口部
はチャネル132〜135の一つに整合され、各開口部はLED1
30から実質的に等距離に設けられる。開口部は、所定の
直径までの大きさでレーザーによってカバープレート14
0に「穿孔」されるのが好ましい。好ましい開口直径の
組み合わせは、100ミクロン、316ミクロン、1,000ミク
ロンおよび3,167ミクロンであり、四つのオーダーに及
び光強度を可能にする。また、開口部はカバープレート
に穿孔された擬能サンプルウェルの基部に設けてもよい
が、これは不可欠ではない。
外部較正ユニット126もまた、ユニットを加熱する手
段を有してもよい。ある実施態様ではユニット基部にヒ
ーティングコイルを設け得るが、このヒーティングコイ
ルはユニットの外部から作動させることができる。
検出器ヘッドの光反応をある範囲の関連する光強度に
ついて較正したいとき、例えば、その範囲の強度につい
て較正曲線を作成したいときは、この較正ユニットがル
ミノメータのトレー支持台に移送される。ヘッドは、較
正ユニットのカバープレート内の各開口部の上部に連続
的に配置され、光測定が行われる。ヘッドから発生した
電気的反応は、例えば電気回路を調整したり、または補
正係数を用いたりすることで所定の値に一致するように
調整され得る。これらの測定によって得られたデータ
は、データに対する最良「適合」を決定するため回帰分
析にかけられ得る。または、単に生データを既知の値と
比較して適切な調整を行ってもよい。
5.実験 本発明の原則に基づいて構成したルミノメータと第二
の市販の装置を、サンプルウェウ間の各「クロストー
ク」について比較した。この実験では、二つの同一のサ
ンプルプレートを準備し、一方のプレートを本発明のル
ミノメータで、他方を第二の市販の装置（Ａ）で検査し
た。
光発生反応にはLumiphose−530TM光発生システムを用
いた。このシステムはアルカリフォスフォターゼ酵素
と、酵素によりトリガ可能な1,2,−dioxetane基質（欧
州特許第254,0510号）およびSchaap,P.et al.,Tera Let
t,28;1159（1987）とを有する。アルカリフォスタフォ
ーゼ（AP）で基質を脱リンすることにより、発光分解を
起こす不安定な1,2,−dioxetane化合物を生成する。ま
ずAPプローブをdioxetaneで希釈し、ピペットでサンプ
ルウェル内に移した。そしてウェルの半数をマイラーで
覆い、後の半数には覆いをかけずにおいた。次にプレー
トをルミノメータ内に配置し、７分間隔で読み取りを行
った。クロストークの記録は発光ウェルに隣接する空の
ウェルを読みとることで得られた。
結果を下記の表に示す。データは任意のユニットのも
のである。
本発明の装置（Ａ）により検査したサンプルウェルで
得られた信号は、本発明の装置に対し全体的に感光度が
高く、そのため市販の装置（Ｂ）で検査した同一のサン
プルに比べると一貫して高い値を示した。またクロスト
ークは、本発明の装置を用いると、マイラーをウェル上
で用いた場合には少なくとも10分の１、また、マイラー
を使用しなかった場合でも少なくとも３分の１以下に減
少することが判明した。
本明細書では発明を明瞭かつ分かりやすく示すため例
を挙げてかなり詳細に記載しているが、添付の請求の範
囲に基づいて実施され得ることが明白である改変に関し
ては説明を省略した。例えば、酵素の触媒作用による光
形成反応を検査する直前にサンプルウェル内に酵素基質
溶液を注入するための液体注入チューブをルミノメータ
内に設けてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バローラ，ビクター ピー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94550，リバーモア，シャウニー ロー ド 1322 (56)参考文献 特開 昭61−116647（ＪＰ，Ａ) 米国特許3997404（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) G01N 21/78 G01N 33/536 G01N 33/543

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ｉ）各ウェルが光が通過できる窓を規定
    する構造を有する、サンプルウェルのアレイを受けるト
    レー，（ii）光検出器アセンブリ、および（iii）該ト
    レーが受けた該サンプルウェルの窓を一定の順序で該光
    検出器アセンブリに整合するために、少なくとも一つの
    方向に該トレーと該光検出器アセンブリを相対的に移動
    させるための手段，を有するルミノメータであって、該
    光検出器アセンブリは改良点として、 各サンプルウェルに隣接して配置可能なステージ、 光の透過が可能な検出開口部を有する光検出ヘッド、 そのようなウェルを該トレーに受けて該検出開口部が選
    択されたサンプルウェルの窓に整合されるときに、該検
    出開口部が隣接サンプルウェルから発せられる光から実
    質的に遮断されるサンプル読み取り位置に接近しあるい
    は離れるように該光検出ヘッドを動かすために、該アレ
    イを有するＸ−Ｙ平面に対して実質的に垂直な方向に該
    ヘッドを該ステージ上に載置する手段、および 該トレイを該光検出ヘッドに対して移動させるときに、
    該光検出ヘッドが該複数ウェルのアレイの上表面と接触
    して押しつけ、そして該検出開口部をサンプルウェルの
    窓に整合するときに、該ヘッドが各々の隣接ウェル上で
    サンプル読み取り位置に位置するように、該Ｘ−Ｙ平面
    に対して実質析に垂直な方向に該光検出器ヘッドをその
    サンプル読み取り位置に向かって傾けるスプリング傾き
    手段、を有するルミノメータ。
  2. 【請求項２】前記光検出ヘッドの検出開口部が前記選択
    されたサンプルウェルの窓に整合されて、該ヘッドが該
    選択されたサンプルに向かって傾けられるとき、そのサ
    ンプル読み取り位置において、前記隣接サンプルウェル
    の一つから発せられる光10,000部に対し約１部より少な
    い光が前記光検出部アセンブリによって検出される、請
    求項１に記載のルミノメータ。
  3. 【請求項３】さらに光検出器内部較正システムを有する
    請求項１に記載のルミノメータであって、該システム
    は、（ｉ）気密的に封止された室、（ii）該室の温度を
    予め選択された温度に維持するための温度制御手段、お
    よび、該室の内部に、（iii）光源、（iv）該光源から
    発せられた光を検出するための光センサ、および（ｖ）
    前記光検出器アセンブリが内部較正ステーションに移き
    れたときに、該光源から発せられた該光を該アセンブリ
    の光検出ヘッドに導く手段、および、（vi）該光センサ
    で受光した光強度を実質的に一定に保つために該光源か
    らの光出力を制御するための回路手段を有する、ルミノ
    メータ。
  4. 【請求項４】さらに前記トレーで受けることのできる外
    部較正システムを有する請求項１に記載のルミノメータ
    であって、該システムが、光源、各々が光を通過させ得
    る窓を規定する複数の光ウェル、各々が該光源から関連
    する光ウェルへの光の通過を可能にする複数のチャネ
    ル、および該光ウェルに所定の率の光強度をもたらすた
    めの各チャネルに関連する開口部を有する、ルミノメー
    タ。
  5. 【請求項５】加熱用プレートと、前記トレーを該プレー
    トから加熱関係で離間する手段とを有する、請求項１に
    記載のルミノメータ。
  6. 【請求項６】各サンプルウェルが受光可能な窓を規定す
    る上縁構造を有するサンプルウェルの平面的アレイ、お
    よび、（ｉ）ステージ、（ii）開口部を規定する手段を
    有する光検出器ヘッド、（iii）そのようなウェルを該
    トレーに受けて該検出開口部が選択されたサンプルウェ
    ルの窓に整合きれたときに、該検出開口部が隣接サンプ
    ルウェルから発する光から実質的に遮断されるサンプル
    読み取り位置に接近しあるいは離れるように該光検出ヘ
    ッドを動かすために、該アレイを有するＸ−Ｙ平面に対
    して実質的に垂直な方向に該ヘッドをステージ上に載置
    する手段、および、（iv）該光検出ヘッドをそのサンプ
    ル読み取り位置に向かって傾けるスプリング手段であっ
    て、それによって該アレイを有するＸ−Ｙ平面に対して
    実質的に垂直な方向に該ヘッドを該選択されたサンプル
    ウェルの上縁に押し付けるスプリング手段、および、該
    アレイ内の各ウェルを連続的に光検出器アセンブリと整
    合させるために、そのサンプル読み取り位置に接近しあ
    るいは離れるような該光検出ヘッドの動きの方向に実質
    的に垂直な平面内で該光検出器アセンブリとサンプルア
    レイを相対的に移動させる手段であって、該相対的動き
    がそのサンプル読み取り位置に接近しあるいは離れるよ
    うな該光検出ヘッドの動きにより調節される手段、を有
    する該光検出器アセンブリ、を有し、 ここで、該トレイを該光検出ヘッドに対して移動させる
    ときに、該光検出ヘッドが該複数ウェルのアレイの上表
    面と接触して押しつけ、そして該検出開口部をサンプル
    ウェルの窓に整合するときに、該ヘッドが各々の隣接の
    ウェル上でサンプル読み取り位置に位置し、 複数のサンプルの各々のルミネセンスを測定するように
    設計されたルミノメータで使用される検出システム。
  7. 【請求項７】前記光検出器アセンブリが前記サンプルに
    対して動かされる際に前記光検出器ヘッドと前記サンプ
    ルウェルの間の摩擦係数を減らす機能を有する、該サン
    プルウェルを覆う接着性フィルム、をさらに有する請求
    項６に記載のシステム。
  8. 【請求項８】請求項１〜５のいずれかに記載のルミノメ
    ータを用いて複数のルミネセンスサンプルの一つからの
    光を検出する方法であって、 光検出ヘッドを該一つのルミネセンスサンプルを入れた
    サンプルウェルに隣接して配置すること、および、 該光検出ヘッドを該サンプルウェルに対して傾け、それ
    によって該ヘッドが該選択されたサンプルウェルの上縁
    に押し付けられて、該一つのサンプルから発せられる光
    を検出することと、及び残りのサンプルから発せられる
    光から該ヘッドを実質的に遮断することを可能にするこ
    と、を包含する方法。
  9. 【請求項９】前記光検出ヘッドが前記サンプルウェルお
    よび介在する透明なフィルムに対して傾けられる、請求
    項８に記載の方法。
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