JP3181257B2 - サンプル間のクロストークを減少させるルミノメータ - Google Patents

サンプル間のクロストークを減少させるルミノメータ

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    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/808—Optical sensing apparatus

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、複数のサンプルウ
ェルに入れた生物学的サンプルのルミネセンスを測定す
る検出システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】近頃、種々の分析物の定量に関し、化学
的ルミネセンス（ＣＬ）もしくは生物学的ルミネセンス
（ＢＬ）であるルミネセンスという現象の研究が盛んに
進められている。例えば、生物学的ルミネセンスの原因
となる種を特定する試みにおいて、プランクトン生物の
生物学的ルミネセンスのサインが研究されている（米国
特許第4,563,331号）。
【０００３】最近では、免疫学検定法的ブロトコルにお
いてルミネセンス検出を利用して分析物を定量する方法
が提案されている。そのようなルミネセンス免疫学的検
定法(ＬｌＡ)により、免疫学的特殊抗体の反応の特異性
と光検出で得られる高い感度を組み合わせるという可能
性が開かれている。一般にＬｌＡ試薬の特異性および感
度は、従来の放射性標識(radiolablelling)のそれに匹
敵する。しかし、ＬｌＡ試薬は非毒性であり、また放射
性試薬に比べて貯蔵寿命が長いので、多くのアプリケー
ションにとってＬｌＡの方が一般的により好ましい分析
方法である。
【０００４】生物学的ルミネセンス反応の一例として、
ホタルのルシフェラーゼが挙げられる。これは、ルシフ
ェリンを酸化物と光に変換する媒介を行う発光酵素であ
る。ホタルの反応を利用したＡＴＰアッセイは、検出限
界がＡＴＰ１０-4ピコモルで６等級のオーダーに渡って
線形であることが報告されている（米国特許第4,772,45
3号）。
【０００５】当然ながら、生物学的サンプルのルミネセ
ンス測定用の改良型器具の開発には多いに関心が寄せら
れている。例えば所望の分析物を有する生物学的ルミネ
センスの免疫学的反応を知るために、多数のサンプルが
一斉に調べられることが多いため、外部光源もしくは隣
接サンプルからの低レベルの光が問題になり得る。本明
細書では、ルミネセンスに関連する低レベルの光を測定
するよう設計された器具を「ルミノメータ」と呼ぶ。
【０００６】これまでに提案されたルミノメータの例と
して、米国特許第4,772,453号、米国特許第4,366,118
号、欧州特許第025,350号に記載されたものが挙げられ
る、米国特許第4,772,453号は、複数のサンプルセルを
載せた台の上に配置された固定式光検出器を有するルミ
ノメータを記載している。各セルは、通過したサンプル
からの光が光検出器に向けられる開口部の下に順番に配
置される。米国特許第4,366,118号は、線形アレイのサ
ンプルからの光が、サンプル上部からではなく横方向で
検出されるルミノメータを記載している。また、欧州特
許第025,350号は、サンプルウェルの底部を通過した光
を、ウェルの下に配置した可動光検出器アレイで検出す
るルミノメータを記載している。
【０００７】さらに改良されたルミノメータとして、検
出直前にルミネセンス反応を開始させるための液体注入
システムを採用したルミノメータが提案されている（欧
州特許第025,350号）。また、ルミノメータで使用する
温度制御機構も提案されている（米国特許第4,099,920
号）。サンプルを昇温で培養したい場合などに、ルミネ
センスサンプルの温度制御は重要であろう。
【０００８】しかし、上記の装置はいずれも、ある一つ
のサンプルを測定する際に、隣接するサンプル、つまり
検査しようと意図していないサンプルからの光を検出し
てしまうことを有効に防ぎ得ない。従って、従来の装置
では、特に、より強く発光する一つ以上のサンプルに隣
接する場合、弱く発光するサンプルからの光レベルを正
確に特定できない可能性もある。このような光測定にお
ける隣接サンプルからの干渉現象を、本明細書では「ク
ロストーク」と呼ぶ。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、複数のサン
プルウェルに入れた生物学的サンプルのルミネセンスを
測定する検出システムを提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、(i)各ウェル
が光が通過できる窓を規定する構造を有する、サンプル
ウェルのアレイを受けるトレー、(ii)光検出器アセンブ
リ、および(iii)該トレーが受けた該サンプルウェルの
窓を一定の順序で該光検出器アセンブリに整合するため
に、少なくとも一つの方向に該トレーと該光検出器アセ
ンブリを相対的に移動させるための手段を有するルミノ
メータを提供する。該光検出器アセンブリは改良点とし
て、各サンプルウェルに隣接して配置可能なステージ、
光の透過が可能な検出開口部を有する光検出ヘッド、そ
のようなウェルを該トレーに受けて該検出開口部が選択
されたサンプルウェルの窓に整合されるときに、検出開
口部が隣接サンプルウェルから発せられる光から実質的
に遮断されるサンプル読み取り位置に接近しあるいは離
れるように該光検出ヘッドを動かすために、アレイを有
するＸ−Ｙ平面に対して実質的に垂直な方向にヘッドを
ステージ上に載置する手段、およびトレイを光検出ヘッ
ドに対して移動させるときに、光検出ヘッドが複数ウェ
ルのアレイの上表面と接触して押しつけ、そして検出開
口部をサンプルウェルの窓に整合するときに、ヘッドが
各々の隣接ウェル上でサンプル読み取り位置に位置する
ように、Ｘ−Ｙ平面に対して実質的に垂直な方向に光検
出器ヘッドをそのサンプル読み取り位置に向かって傾け
る傾き手段、を有する。
【００１１】本発明はまた、ルミノメータの光検出ヘッ
ドを校正する際に使用される内部校正システムを提供す
る。この内部校正システムは、以下の手段を有する：光
検出ヘッドを、サンプルを検出する位置と校正の位置と
の間で移動する手段と、上部領域と下部領域、および上
部領域に存在する上部開口を有する室を規定する手段で
あって、光検出ヘッドが校正の位置にあるときに、上部
開口を通して校正強度の光を受ける、手段と、室の下部
領域にある、そこへ光を発させる光源と、室の下部領域
にある、そこで光源から発せられた光を受けるための光
センサーと光センサーによる光測定に基づいて光源の強
度を調節するための回路と室の温度を予め選択された温
度に保つための温度制御手段と、上部領域と下部領域と
の間に配置され、かつ下部領域に対して上部領域におい
て光強度を減少させるための上部開口の下方にある開口
手段と、上部開口に隣接し、かつ開口手段の上方にあ
る、開口手段によって光源から発せられた光を上部領域
へ散乱させるための散乱手段とを有し、ここで、開口手
段および散乱手段は、光検出ヘッドが光源から発せられ
た光の強度に比べて拡散によって減少される校正強度の
光を受けるように提供される。
【００１２】１実施態様では、上記光源および上記光セ
ンサーが上記室の対向壁に配置される。
【００１３】本発明は、ある側面によれば、改良型ルミ
ネセンス測定装置（ルミノメータ）を有する。ルミノメ
ータはサンプルウェルのアレイを載せる台を備えてお
り、各ウェルは光が通過する窓を規定する構造を有す
る。また、ルミノメータには、光検出器アセンブリと、
少なくとも一つの方向に台と光検出器アセンブリを相対
的に移動させるための構造とが、サンプルウェルの窓を
所定の順序で光検出器アセンブリと整合させるために設
けられている。本発明における改良では、光検出器アセ
ンブリは、(ｉ)各サンプルウェルに隣接して配置可能な
ステージ、(ii)光の透過が可能な検出開口部を有する光
検出ヘッド、(iii)そのようなウェルを上記トレーに受
けて検出開口部が選ばれたサンプルウェルの窓に整合さ
れたときに、検出開口部が隣接サンプルウェルの光から
実質的に遮断されるサンプル読み取り位置に接近しある
いは離れるようにヘッドを動かすために光検出ヘッドを
ステージに載置する手段、および（iv）光検出器ヘッド
をそのサンプル読み取り位置に同かって傾ける手段、を
有する。
【００１４】ある実施態様によれば、サンプルウェルを
載せるための台と光検出器アセンブリはＸ−Ｙ平面内で
相対的に移動可能であり、光検出ヘッドをステージに載
置する構造は、ヘッドがウェルのＸ−Ｙ平面に対して実
質的に垂直な方同、つまりＺ方向に移動することを可能
にする。
【００１５】またルミノメータに、光検出器内部較正シ
ステムを設けることも考えられる。このシステムは、気
密封止された室と、室の温度を制御する手段とを有す
る。室の中には、光源、光源からの光を検出するための
光センサ、およびアセンブリが内部較正位置に配置され
たときに、光源からの光を光検出器アセンブリの光検出
ヘッドに導く手段が納められる。また、このシステム
は、光源の光強度を実質的に一定に保っためのフィード
バック回路を有する。
【００１６】さらに、ルミノメータに、光検出器外部較
正システムを設けることも考えられる。この較正システ
ムは、ルミノメータの台で受けることができ、光源、各
ウェルが光の通過が可能な窓を規定する複数の光ウェ
ル、および各々が光源から光ウェルの一つへの光の通過
を可能にする複数のチャネルを有する。また、光ウェル
で所定の率の光強度を発生させるための各ウェルに関連
する開口部を有する。つまり、所望の光強度をもたらす
ために各開口部は大きさが異なっている。
【００１７】本発明のさらに別の実施態様は、トレー加
熱用プレートと、サンプルトレーを加熱関係にあるヒー
タから離間する構造とを有する。これによって、つまり
放射熱によって、トレー内のサンプルは実質的に均等に
加熱される。
【００１８】本発明のさらに好適な面によれば、サンプ
ルウェルを覆う接着性フィルムを利用する。このフィル
ムは、光検出器アセンブリがトレーに対して動かされる
際に光検出器ヘッドとサンプルウェルの間の摩擦係数を
減らす機能を有する。特に好適な接着性フィルムは、約
0.001〜0.01インチ厚さの透明なポリマーフィルムであ
る。
【００１９】また、ルミノメータにおいて複数の発光サ
ンプルの一つ発する光を検出する方法も考えられる。こ
の方法では、光検出ヘッドをサンプルウェルに対して傾
ける一方で、光検出器を測定すべき発光サンプルを入れ
たサンプルウェルに隣接して配置し、それによってヘッ
ドは観察中のサンプルの発した光を検出することが可能
になるが、隣接ウェルの発した光からヘッドが遮断され
る。ある好適な方法では、接着性フィルムはサンプルウ
ェル上にあり、光検出ヘッドはフィルムおよびサンプル
ウェルに対して傾けられる。
【００２０】本発明のこれらの、そしてその他の目的お
よび特徴は、図面を参照して以下の本発明の詳細な記載
を読むことにより十分に明らかになるであろう。
【００２１】
【発明の実施の形態】
１．ルミノメータ １．図１は、本発明の原理に従って構成された、ルミノ
メータ１０のある好適な実施態様を示す。ルミノメータ
は、下部と側面が図１に破線で示された耐光ハウジング
１２を有する。ハウジングは、ルミネセンスの測定が行
われる内部テスト室１８を規定している。またルミノメ
ータ１０は、一定のルミネセンス定量のパラメータを制
御するためのユーザインターフェースが行われるコント
ロールパネル（図示せず）を有する。
【００２２】また図１は、図２および図３を参照して後
述される、光検出器アセンブリ２３を載置した光検出器
キャリッジュニット２１、および図４を参照して後述さ
れる台キャリッジユニット２５を示す。同図に示される
ように、台キャリッジュニットは光検出器キャリッジユ
ニットの下に配置される。ユニット２５内の台２７は、
ルミノメータで分析されるサンプルウェルの平面的アレ
イを装填したトレイを受けるように適合されたＸ−Ｙ平
面を、後述の方法で規定する。図１に示されるＸ−Ｙ−
Ｚ軸については、サンプルの平面的アレイがルミノメー
タの光検出器に対して移動可能なＸ−Ｙ平面が台によっ
て規定される。台は、下記のように、サンプルを保持す
るトレイを受けるよう設計されている。
【００２３】図１および２に示されるように、トレイを
図中のＸ軸に沿ってルミノメータのハウジング外部の装
填位置まで引き出したとき、ユニット２３は台２７が通
り抜けできる開口部２０を有する。ハンドル２２は、ル
ミノメータ室に光が入らないように開口部２０をシール
するためのドア（図示せず）の操作を制御する。
【００２４】さらにキャリッジユニットの一部を構成す
るのは、図３Ａおよび３Ｂを参照して後述される、ブロ
ーソクもしくは段２６、光検出器２８および光検出器支
持台３０を有するステージ光検出器アセンブリ２３であ
る。図２に示すように、ブロック２６はユニット２３内
でユニットの二つの対向壁の間を延びる二本の平行なガ
イドシャフト３２および３４に支えられる、さらにブロ
ック２６を支持する手段として、シャフト３２および３
４に平行で、駆動ポート３８に中心整合され室１８の壁
に沿って延びる親ネジ３６を設ける。駆動ポート３８
は、公知のステッパモータなどの電気モータ（図示せ
ず）を受ける。電気モータにより、ネジ３６を選択され
た回転角で回転させ、ブロックを図１のＹ軸方向に沿っ
て所望の前後方向に進ませることができる。より詳細に
は、ブロックは複数のサンプル読み取り位置まで移動可
能であり、後述するように、読みとり位置では、ルミノ
メータの台２７に置かれた選択位置のサンプルウェルを
読みとるために、ブロック上の光検出器ユニットが位置
合わせされる。図３Ａは、キャリッジュニット２３内の
光検出器アセンブリの各部を示す分解組立図である。こ
のアセンブリは、それぞれシャフト３２および３４が通
るガイドボア４２および４４を備えたブロック２６を有
する。またブロック２６は、親ネジ３６が通るボア４６
を有する。
【００２５】このブロックは、アセンブリ内の支持台３
０が移動可能に取り付けられた、下同きに延びる一対の
柱５２および５４を備える。支持台３０は、取付柱５２
および５４が通過できる、ブロック２６内で皿状に形成
されたボア４８および５０を備える。柱５２および５４
にそれぞれ取り付けた止め輸５３および５５は、光検出
器支持台３０の下部に設けられており、支持台を取付柱
に固定している。また、光検出器支持台３０を柱５２お
よび５４に沿って摩擦の少ない動きで進めるために、ボ
ア４８および５０の内部にベアリング５６および５８を
設けている。ブロック２６および光検出器支持台３０
は、アルミニウムや高密度ポリマーなど、どのような固
形材料からも構成され得る。
【００２６】スプリング６０および６２は、ブロック２
６と光検出器支持台３０の間に配置され、スプリング６
０および６２の中心を通る柱５２および５４に適切に固
定される。好ましくは、スプリング６０および６２は、
圧縮きれた際にスプリングが垂直方向へ移動できるよう
に、ベアリング５６および５８の頂部に取り付けられ
る。これによって、スプリング６０および６２は、光検
出器支持台３０をブロック２６から離れるように傾ける
手段を有する。
【００２７】図３Ｂは、ブロック２６と光検出器支持台
３０の断面図であり、図３Ｃは、ブロック２６の第二の
断面図である。図に示すように、ベアリング６６および
６８は、ブロック２６のボア４２および４４の内部に設
けられている。また、内側がネジ切りされたナット７０
はボア４６内部に固定され、親ネジ３６が通り抜けられ
るようになっている。
【００２８】また図３Ｂには、支持台３０に設けられた
Ｕ字型空洞６３内に収容された、光検出器ユニット２８
が図示される。ユニット２８は、好ましくは、Hanamats
u（日本）から入手可能なunit HC-120-03などの従来の
光電子増倍管（ＰＭＴ）である。このユニットは、支持
台３０下側に設けられたプラスチックディスク６４に形
成された開口部６５を通じて、サンプルウェルからの光
を受光する。このディスクは、不透明の、好ましくはデ
ルリン（Delrin）、ポリアセータール、テフロンもしく
はポリエチレンなどの低摩擦ポリマーから形成される。
またこのディスクは、後に図５Ａに示されるように、ネ
ジ山を切った取り付け部材により支持台の底部の適所に
固定される。
【００２９】ここでは、ディスク６４を含む支持台３
０、および支持台内に収容されたＰＭＴを総称して、
（ディスク６４により規定される）検出開口部を有する
光検出器ヘッドと呼ぶ。
【００３０】また図３Ｂから明らかなように、ステージ
２６内の柱５２、５４および、これらの柱を通るベアリ
ング５６および５８は、支持台、つまり光検出器ヘッド
を図１のＺ軸方向、つまり台２７により規定されるＸ−
Ｙ平面に対して実質的な垂直方同に載置する受け形状手
段である。機能的には、この実装手段は、光検出器ヘッ
ドをサンプル読み取り位置の方向に接近しあるいは離れ
るように移動させることを可能にする。サンプル読み取
り位置では、図５Ａを参照して後述するように、検出開
口部は隣接するウェルの発する光から実質的に離され
る。光検出器ヘッドは、スプリング６０および６２によ
って形成される傾き手段によって、そのサンプル読み取
り位置に向かって（図中では下方向に）傾けられる。
【００３１】ブロックもしくはステージ２６、光検出器
ヘッド、ヘッドをサンプル読み取り位置方向に接近およ
び離れる方向に移動させる載置手段、およびヘッドをサ
ンプル読み取り位置に向けて傾ける傾き手段は、全体と
して光検出器２３を構成する。
【００３２】次に図４を参照する。ルミノメータ内部の
台キャリッジユニットは台２７を有する。台２７は、上
述の光検出器キャリッジ４０と同様の方法で、台２７の
ブロックを通り抜けるシャフト８６Ａおよび８６Ｂに沿
って、スライドして移動可能である。親ネジ８８は、台
８２とキャリッジ８０の間を伸びており、従来のステッ
パモータなどの電気モータ（図示せず）を親ネジ８８へ
装着するために配置された駆動ポート９０と、中心部で
位置合わせされている。モータの作動により、台は図１
のＸ軸方向に所望の距離だけ進められる。より具体的に
は、台はモータによって、台がルミノメータ外部から装
填／装填解除され得る位置から、複数のサンプル読みと
り位置まで、移動させられ得る。サンプル読みとり位置
では、台上のサンプルアレイ中の一列のサンプルウェル
が光検出器ユニットでの読み取りのため整合される。
【００３３】制御ユニット（図示せず）は、サンプルト
レーを所定の読み取り位置もしくは装填位置に配置する
ために必要なモータを作動させる。
【００３４】本発明がサンプルウェルの平面的Ｘ−Ｙア
レイの使用に限定されないことは理解されるであろう。
ウェル用のトレーがサンプルウェル列のみを有するであ
ろうサンプルウェルの線形アレイも、明らかに使用でき
る。本発明では、サンプルウェルの円形アレイ、例えば
円形コンベヤも使用できる。ウェルからの光の検出は、
テスト中のウェルの上部もしくは下部、またはウェル側
壁の隣に配置された仮設光検出器アセンブリで行っても
よい。複数のサンプルウェルを有する円形コンベヤトレ
ーが動く方同は、円形コンベヤ外周の接線方向であり、
実質的に光検出ヘッドの移動方向に垂直になることに留
意されたい。
【００３５】図５Ａは、クロストーク、つまり光検出器
ヘッドによる読み取り中の選択されたセルと隣接ウェル
の間の光混合を防ぐための、上述のルミノメータの機能
を説明する図である。この図は、台２７に乗せられたト
レー中でウェルの平面的アレイに含まれた複数のサンプ
ルウェルの一つを表すサンプルウェル７２の断面図であ
る。これらのウェルは、典型的には不透明なポリスチレ
ンから作られている。適切なタイプのサンプルウェルと
しては、Dynatechのサンプルウェルストリップが利用可
能である。
【００３６】見本として示されたウェル７２は、ウェル
の円形の窓もしくは開口部を規定する上縁７４を有す
る。好適な実施態様では、ウェルの上縁は透明フィルム
７８で覆われている。透明フィルム７８の裏側（サンプ
ルの窓に接触する側）には接着性裏打ち材が設けられ、
各サンプルウェルを湿気が漏れないように効率よく密閉
している。このフィルムは、蒸発を避けるバリアとして
の機能、および、サンプルのダストによる汚染を防ぐ機
能を果たしている。このフィルムは、0.001〜0.01イン
チ、つまり１〜１０ミル程度であるのが好ましい。例え
ば、好適なポリマーフィルムは好ましくは２〜３ミル程
度の厚さのマイラー（ＭＹＬＡＲ）である。また、サン
プルウェルに対するフィルムの接着力を高めるために、
マイラーのサンプル側の面を非水溶性などの化学的耐性
材料で覆ってもよい。フィルムは、例えば約６０℃まで
の昇温に耐性のあることが好ましい。
【００３７】重要なのは、図５Ａに示す本発明の実施態
様で使用した場合、このフィルムが、サンプルウェルを
読む際に光検出器アセンブリとウェル上縁との間で両者
が相対的に動いて生じる摩擦を緩和する作用も有する点
である。
【００３８】図５Ａはまた、サンプル読み取り位置にあ
るような光検出器ヘッドの下部を示す。これまでの光検
出器ヘッドの説明から理解されるように、アセンブリ内
のスプリング６０および６２を傾けることにより、光検
出器ヘッド即ちディスク６４は整合さたサンプルウェル
の上縁に押しつけられる。再び図５Ａを参照すると、こ
の傾きは、図中では隣接ウェル７５、７６などの隣接ウ
ェルが発する光からＰＭＴ（７３で示す）を遮断するの
に役立つ。これは実質的には、隣接サンプルウェルの上
縁とＰＭＴ開口との空隙を塞ぐことにより達成される。
具体的には、隣接サンプルウェルとＰＭＴ開口との間で
有効な光路は、サンプル上縁とディスク６４を分離する
フィルム７８だけになる。
【００３９】隣接サンプルウェル間の光混合をさらに抑
制しようとする場合、フィルム７８を、別個のフィルム
もしくはポリマー内への浸清という形で光吸収材を含む
フィルムに改変し得る。吸収性材料は、フィルムを経て
光検出器に直進する光は殆ど弱めないが、隣接ウェル間
の光路は比較的長いので、フィルムを経てウェル間を進
む光は実質的に遮断するであろう。
【００４０】もしくは、サンプルウェル毎に規定された
窓の外側部分を覆う不透明なコーティングをフィルムに
設けても良い。図５Ｂに示すフィルム７７は、サンプル
ウェルの外側端に隣接して不透明領域を形成する不透明
なコーティング７９を有し、それによりウェル中心領域
に窓８１を規定する構造を有している。同様に、フィル
ムに接着剤を使用する場合は、光の拡散を最低限度に抑
制する接着剤を選ぶことが好ましい。
【００４１】本発明はまた、複数のサンプルの各々から
ルミネセンスを測定する検出システムを想定している。
このシステムは、各ウェルが光を受光できる窓を規定す
る上縁構造を有するサンプルウェル平面アレイと、光検
出器アセンブリとを有しており、光検出器アセンブリ
は、（i）ステージ、（ii）開口部を規定する手段を有
する光検出器ヘッド、（iii）そのようなウェルを上記
トレーに受けて検出開口部が選ばれたサンプルウェルの
窓に整合きれたときに、検出開口部が隣接サンプルウェ
ルの光から実質的に遮断されるサンプル読み取り位置に
接近しあるいは離れるようにヘッドを動かすために光検
出器ヘッドをステージに載置する手段、（iv）光検出器
ヘッドをそのサンプル読み取り位置に向けて傾ける手
段、および、アレイ内の各ウェルを光検出器アセンブリ
に連続的に整合させるために、光検出器ヘッドがそのサ
ンプル読み取り位置に近づきあるいは離れるように移動
する方向に対して実質的に垂直な平面中で光検出器アセ
ンブリとサンプルアレイを相対的に移動させる手段であ
って、そのような相対的移動はそのサンプル読み取り位
置に近づきあるいは離れるような光検出器ヘッドの移動
により調節されるような手段を有する。
【００４２】２．ルミノメータの読み取り方法 本発明の他の側面は、複数のルミネセンスサンプルの一
つが発する光を検出する方法を含む。この方法では、ま
ず、発光サンプルを含むサンプルウェルに隣接するよう
に光検出器ヘッドが配置される。上述のルミノメータで
は、光検出器開口と各サンプルウェルの窓を逐次整合さ
せるために光検出器と台を相対的に移動させることによ
り、これを行う。典型的なルミノメータの操作では、サ
ンプルウェルの平面的アレイによって占有されたトレー
を、そのような装填／装填解除位置でルミノメータの台
上に置き、ウェルは光検出ヘッドで逐次読み取られるた
めに下記のように配置される。
【００４３】上述のように、この方法は、テスト中のサ
ンプルの発する光をヘッドで検出し、さらに他のサンプ
ルの発する光からヘッドを実質的に遮断することを可能
にする。上述の実施態様では、光検出ヘッドをサンプル
ウェルおよび媒介透明フィルムに対して傾けることによ
り達成される。
【００４４】各サンプルウェルでは、光検出ヘッドの検
出開口が、サンプルウェル中で規定される窓と整合（位
置合わせ）される。開口の周縁部は、図５Ａに示す上述
のフィルムの「透明」な中心部分にほぼ一致する。図に
示すように、開口の周縁部はサンプルウェルの窓の周縁
部内側に配置される。窓の周縁部は、サンプルセルの縁
か、もしくは、図５Ｂに示す実施態様であれば、フィル
ムの透明部分によって規定される。
【００４５】あるサンプルウェルからの光が測定された
後、光検出ヘッドは、その列のウェルを読み取るために
連続的に動かされる。次に台を前進させて光検出ヘッド
を次の列のウェルに整合させ、この列のサンプルウェル
が上述のように光検出ヘッドの移動によって読み取られ
る。
【００４６】図５Ａから理解されるように、トレイ１０
０がヘッド２８に対して相対的に動かされる間、光検出
ヘッドはサンプルウェルの縁の上に「浮く」（載せられ
る）。従って、ウェルからの光が検出される際にヘッド
（もしくはヘッドの支持台）がテスト中のサンプルウェ
ルに接触するように、ヘッドはサンプルウェルに対して
傾けられる。つまり、フィルムが実際に光検出器ヘッド
とサンプルウェルの間に挟まれるとき、ヘッドはサンプ
ルウェルに対して傾けられると言ってよいことが理解さ
れるであろう。
【００４７】３．ヒーティングシステム 図６は、一組のサンプルを放熱により加熱する手段とサ
ンプル台２７とを示す分解組み立て図である。図に示さ
れるように、台は基部９２とプレート９４とを有する。
図６にはまた、シリコン中に被包された金属箔ヒーター
から作られた接着性裏打ち材を有するヒーティングコイ
ル９８が示される。電気接続線１５０を通じて電流をヒ
ーター中のコイルに流す。トレーと金属箔ヒーターとの
間の空間を占めるシリコンは、トレーをヒータープレー
トから離間する手段を与え、より均等にヒーターからト
レーに熱を配分することを可能にする。
【００４８】トレー支持台１５２は、プレート９４と離
間した状態で四つのスペーサ９６を用いて配置される。
そのような離間状態は、熱を均等にトレー支持台に与え
るのに役だつ。また、ウェル１０１などの複数のサンプ
ルウェルを受けるトレー１００も例として図示されてい
る。サンプルウェルは、その側壁から隣接ウェルに光を
混合させないウェルに限定されるが、様々な形状や大き
さを有し得る。トレー１００はトレー支持台９８上に置
かれ、フレーム１０２によって横方向の動きを制限され
る。
【００４９】図６に示される装置の断面を図７に示す。
基部９２は親ネジ８８が通ることのできるボア９３を備
える。プレート９４とトレー支持台９８の間に設けられ
た間隔９７は、好ましくは約0.010〜0.050インチ幅であ
る。間隔９７は、普通は空間のまま残されるが、トレー
支持台９８の一様な加熱を可能あるいは促進する材料で
充てんしても良い。トレー支持台９８は、トレー１００
を整合するための誘導装置として機能するバリア９９を
有する。最後にトレー１００は、フレーム１０２によっ
てトレー支持台９８内で横方向に制約される。
【００５０】４．較正ユニット 図８Ａに、本発明で使用する内側較正ユニット１０４を
示す。このユニットは、内側空洞１０８を規定する不透
明なハウジング１０６を有する。発光ダイオード（ＬＥ
Ｄ）１１４は、空洞１０８を照らすために、ハウジング
１０６の壁に設けられた穴を経て壁にはめ込まれる。サ
ーミスター１１２は、サーミスターがハウジングの温度
を感知できるように、ハウジング１０６の壁に設けられ
た溝穴に挿入される。サーミスターへの優れた熱伝導性
を確保する目的で、サーミスターからハウジングヘ熱を
密接に接触させるための熱伝導性ぺーストが使用され得
る。
【００５１】図８Ｂは図８Ａの断面図であり、ユニット
のハウジング内部の空洞１０８を示している。図示され
るように、ＬＥＤ１１４からの光がフォトダイオード１
１０によって直ちに受光されるように、ＬＥＤ１１４お
よびフォトダイオード１１０は、ハウジング１０６内の
対向する壁に挿入される。
【００５２】図８Ｃは、内側較正ユニットハウジングを
示す第二の断面図である。このように、ＬＥＤ受容ポー
ト１２２およびフォトダイオード受容ポート１２０がそ
れぞれ図示されている。また、ＬＥＤ１１４から空洞１
０８に放射される光量を減少させるための開ロプレート
１１８、および空洞からの光を散乱させる拡散板１０９
が示されている。
【００５３】フォトダイオード１１０による光測定に基
づきＬＥＤ１１４の強度を調整するための制御回路は、
図８Ａ、図８Ｂおよび図８Ｃに示されていない。また、
サーミスター１１２が感知した温度に基づきヒーター１
２４を制御するための回路も示きれていない。これらの
回路は協働して空洞１０８内で一定の光強度を維持す
る。そのような回路は当業者には容易に理解されると思
われるので、これ以上の説明を省略する。
【００５４】ルミノメータの光検出ヘッドを内側較正ユ
ニット１０４を用いて較正したいときは、その度に光検
出ヘッドを内側較正位置に移動して空洞１０８に整合さ
せる。ヘッドの電気反応は、ＬＥＤ１１４が発する光の
強度に関するものであるはずで、この反応が検査され
る。もしヘッドの反応が所定の許容可能な反応値の範囲
外にあれば、この反応を所望の範囲内の値に戻すために
ヘッドからの出力が調整され得る。これによって、ヘッ
ドの光反応は、実質的に絶対的かつ一定な光強度に較正
される。
【００５５】図９Ａおよび図９Ｂは、本発明の原理に基
づいて構成された外側較正ユニットを示す。較正ユニッ
ト１２６は、不透明なハウジング１２８およびハウジン
グ１２８内のＬＥＤ１３０を示す。ハウジング１２８内
で規定された空洞１３１は、ＬＥＤ１３０によって照射
される。較正処理を行おうとするときはいつでも簡単に
ユニットをサンプルトレー支持台に移送できるように、
この較正ユニットは、実質的にサンプルトレーと同じ寸
法で構成される。
【００５６】ハウジング１２８内部には光チャネル１３
２〜１３５も設けられており、ＬＥＤ１３０が作動する
と照射される。チャネル１３２〜１３５は、各々、弓状
パターンを成す光をＬＥＤ１３０から、光の放出され得
る開口部へ導く。一定の放射光束が開口部に入射し得る
ように、開口部は全てＬＥＤ１３０から実質的に等距離
に設けられる。ＬＥＤ１３０を作動させる電気回路を収
容する目的で、空洞１３６がハウジング１２８内のＬＥ
Ｄ１３０の背後に設けられる。電気は空洞１３６内に収
容されたバッテリ１３８によって供給される。
【００５７】図９Ｂは、較正ユニット１２６への光の出
入りを防ぐハウジング１２８用のカバープレート１４０
を示す側面図である。カバープレート１４０は、ある範
囲の強度の光がカバープレート１４０から光検出ヘッド
による検出用に出射され得るようにサイズ可変の四つの
開口、つまりピンホール（図示せず）を有する。カバー
プレート１４０の各開口部はチャネル１３２〜１３５の
一つに整合され、各開口部はＬＥＤ１３０から実質的に
等距離に設けられる。開口部は、所定の直径までの大き
さでレーザーによってカバープレート１４０に「穿孔」
されるのが好ましい。好ましい開口直径の組み合わせ
は、100ミクロン、316ミクロン、1,000ミクロンおよび
3,167ミクロンであり、四つのオーダーに及ぶ光強度を
可能にする。また、開口部はカバープレートに穿孔され
た擬態サンプルウェルの基部に設けてもよいが、これは
不可欠ではない。
【００５８】外部較正ユニット１２６もまた、ユニット
を加熱する手段を有してもよい。ある実施態様ではユニ
ット基部にヒーティングコイルを設け得るが、このヒー
ティングコイルはユニットの外部から作動させることが
できる。検出器ヘッドの光反応をある範囲の関連する光
強度について較正したいとき、例えば、その範囲の強度
について較正曲線を作成したいときは、この較正ユニッ
トがルミノメータのトレー支持台に移送される。ヘッド
は、較正ユニットのカバープレート内の各開口部の上部
に連続的に配置され、光測定が行われる。ヘッドから発
生した電気的反応は、例えば電気回路を調整したり、ま
たは補正係数を用いたりすることで所定の値に一致する
ように調整され得る。これらの測定によって得られたデ
ータは、データに対する最良「適合」を決定するため回
帰分析にかけられ得る。または、単に生データを既知の
値と比較して適切な調整を行ってもよい。
【００５９】５．実験 本発明の原則に基づいて構成したルミノメータと第二の
市販の装置を、サンプルウェル間の各「クロストーク」
について比較した。この実験では、二つの同一のサンプ
ルプレートを準備し、一方のプレートを本発明のルミノ
メータで、他方を第二の市販の装置（Ａ）で検査した。
【００６０】光発生反応にはLumiphose-530TM光発生シ
ステムを用いた。このシステムはアルカリフォスフォタ
ーゼ酵素と、酵素によりトリガ可能な1,2-dioxetane基
質（欧州特許第254,0510号）およびSchaap, P. et al.,
Teralett, 28：1159(1987)とを有する。アルカリフォ
スタフォーゼ（ＡＰ）で基質を脱リンすることにより、
発光分解を起こす不安定な1,2-dioxetane化合物を生成
する。まずＡＰプローブをdioxetaneで希釈し、ピペッ
トでサンプルウェル内に移した。そしてウェルの半数を
マイラーで覆い、後の半数には覆いをかけずにおいた。
次にプレートをルミノメータ内に配置し、７分間隔で読
み取りを行った。クロストークの記録は発光ウェルに隣
接する空のウェルを読みとることで得られた。
【００６１】結果を下記の表１に示す。データは任意の
ユニットのものである。
【００６２】
【表１】
【００６３】本発明の装置（Ａ）により検査したサンプ
ルウェルで得られた信号は、本発明の装置に対し全体的
に感光度が高く、そのため市販の装置（Ｂ）で検査した
同一のサンプルに比べると一貫して高い値を示した。ま
たクロストークは、本発明の装置を用いると、マイラー
をウェル上で用いた場合には少なくとも１０分の１、ま
た、マイラーを使用しなかった場合でも少なくとも３分
の１以下に減少することが判明した。
【００６４】本明細書では発明を明瞭かつ分かりやすく
示すため例を挙げてかなり詳細に記載しているが、添付
の請求の範囲に基づいて実施され得ることが明白である
改変に関しては説明を省略した。例えば、酵素の触媒作
用による光形成反応を検査する直前にサンプルウェル内
に酵素基質溶液を注入するための液体注入チューブをル
ミノメータ内に設けてもよい。
【００６５】
【発明の効果】本発明は、複数のサンプルウェルに入れ
た生物学的サンプルのルミネセンスを測定する検出シス
テムを提供することができる。本発明によれば、隣接サ
ンプルからの干渉現象を効果的に避けることができると
いう予期できない効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明により構成されたルミノメータの各部分
を示す斜視図である。
【図２】本発明により構成された光検出器キャリッジユ
ニットを示す斜視図である。
【図３Ａ】本発明により構成された光検出器アセンブリ
の分解組立図である。
【図３Ｂ】図３Ａに示す同装置の線３Ｂ−３Ｂに沿った
断面図である。
【図３Ｃ】図３Ａに示す同装置の線３Ｃ−３Ｃに沿った
断面図である。
【図４】本発明により構成された台キャリッジユニット
を示す斜視図である。
【図５Ａ】本発明の好適な一面を示す図であり、接着性
フィルムに覆われたサンプルウェルから発せられる光の
検出を示す光検出器ヘッドおよびサニプルトレーの断面
図である。
【図５Ｂ】検出開口部とサンプルウェル窓との整合の一
例を示す図である。
【図６】本発明により構成されたサンプルヒータアセン
ブリの分解組立図である。
【図７】図６のヒータアセンブリの線７−７に沿った断
面図である。
【図８Ａ】本発明により構成された内部較正ユニットの
斜視図である。
【図８Ｂ】図８Ａに示す較正ユニットの線８Ｂ−８Ｂに
沿った断面図である。
【図８Ｃ】図８Ａに示す較正ユニットの線８Ｃ−８Ｃに
沿った断面図である。
【図９Ａ】本発明の原則に従って構成された外部較正ユ
ニットの分解組立図である。
【図９Ｂ】図９Ａに示す較正ユニットの線９Ｂ−９Ｂに
沿った断面図である。
【符号の説明】
１０ ルミノメータ １２ 耐光ハウジング １８ 内部テスト室 ２０ 開口部 ２１ 光検出器キャリッジュニット ２２ ハンドル ２３ 光検出器アセンブリ ２５ 台キャリッジユニット ２６ ブロック ２７、８２ 台 ２８、７３ 光検出器ユニット ３０ 光検出器支持台 ３２、３４、８６Ａ、８６Ｂ シャフト ３６、８８ 親ネジ ３８ 駆動ポート ４０ 光検出器キャリッジ ４２、４４ ガイドボア ４６、４８、５０、ボア ５２、５４ 柱 ５３、５５ 止め輪 ５６、５８、６６、６８ ベアリング ６０、６２ スプリング ６３ Ｕ字型空洞 ６４ プラスチックディスク ６５ 開口部 ７５、７６ 隣接ウェル ７７、７８ フィルム ７９ 不透明なコーティング ８１ 窓
フロントページの続き (72)発明者 ビクター ピー． バローラ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94550，リバーモア，シャウニー ロー ド 1322 (56)参考文献 特開 昭61−116647（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−209830（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500613（ＪＰ，Ａ) 米国特許3997404（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 21/00 - 21/83 G01N 33/536 G01N 33/543 575 ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (i)各ウェルが光が通過できる窓を規定
    する構造を有する、サンプルウェルのアレイを受けるト
    レー、(ii)光検出器アセンブリ、および(iii)該トレー
    が受けた該サンプルウェルの窓を一定の順序で該光検出
    器アセンブリに整合するために、少なくとも一つの方向
    に該トレーと該光検出器アセンブリを相対的に移動させ
    るための手段、を有するルミノメータであって、該光検
    出器アセンブリは改良点として、 各サンプルウェルに隣接して配置可能なステージ、 光の透過が可能な検出開口部を有する光検出ヘッド、 そのようなウェルを該トレーに受けて該検出開口部が選
    択されたサンプルウェルの窓に整合されるときに、該検
    出開口部が隣接サンプルウェルから発せられる光から実
    質的に遮断されるサンプル読み取り位置に接近しあるい
    は離れるように該光検出ヘッドを動かすために、該アレ
    イを有するＸ−Ｙ平面に対して実質的に垂直な方向に該
    ヘッドを該ステージ上に載置する手段、および該トレイ
    を該光検出ヘッドに対して移動させるときに、該光検出
    ヘッドが該複数ウェルのアレイの上表面と接触して押し
    つけ、そして該検出開口部をサンプルウェルの窓に整合
    するときに、該ヘッドが各々の隣接ウェル上でサンプル
    読み取り位置に位置するように、該Ｘ−Ｙ平面に対して
    実質的に垂直な方向に該光検出器ヘッドをそのサンプル
    読み取り位置に向かって傾ける傾き手段、を有する、ル
    ミノメータ。
  2. 【請求項２】 前記光検出ヘッドの検出開口部が前記選
    択されたサンプルウェルの窓に整合されて、該ヘッドが
    該選択されたサンプルに向かって傾けられるとき、その
    サンプル読み取り位置において、前記隣接サンプルウェ
    ルの一つから発せられる光10,000部に対し約１部より少
    ない光が前記光検出器アセンブリによって検出される、
    請求項１に記載のルミノメータ。
  3. 【請求項３】 さらに光検出器内部較正システムを有す
    る請求項１に記載のルミノメータであって、該システム
    は、(i)気密的に封止された室、(ii)該室の温度を予め
    選択された温度に維持するための温度制御手段、およ
    び、該室の内部に、(iii)光源、(iv)該光源から発せら
    れた光を検出するための光センサ、および(v)前記光検
    出器アセンブリが内部較正ステーションに移きれたとき
    に、該光源から発せられた該光を該アセンブリの光検出
    ヘッドに導く手段、および、(vi)該光センサで受光した
    光強度を実質的に一定に保つために該光源からの光出力
    を制御するための回路手段を有する、ルミノメータ。
  4. 【請求項４】 さらに前記トレーで受けることのできる
    外部較正システムを有する請求項１に記載のルミノメー
    タであって、該システムが、光源、各々が光を通過させ
    得る窓を規定する複数の光ウェル、各々が該光源から関
    連する光ウェルヘの光の通過を可能にする複数のチャネ
    ル、および該光ウェルに所定の率の光強度をもたらすた
    めの各チャネルに関連する開口部を有する、ルミノメー
    タ。
  5. 【請求項５】 加熱用プレートと、前記トレーを該プレ
    ートから加熱関係で離間する手段とを有する、請求項１
    に記載のルミノメータ。
  6. 【請求項６】 各サンプルウェルが受光可能な窓を規定
    する上縁構造を有するサンプルウェルの平面的アレイ、
    および、(i)ステージ、(ii)開口部を規定する手段を有
    する光検出器ヘッド、(iii)そのようなウェルを該トレ
    ーに受けて該検出開口部が選択されたサンプルウェルの
    窓に整合きれたときに、該検出開口部が隣接サンプルウ
    ェルから発する光から実質的に遮断されるサンプル読み
    取り位置に接近しあるいは離れるように該光検出ヘッド
    を動かすために、該アレイを有するＸ−Ｙ平面に対して
    実質的に垂直な方向に該ヘッドをステージ上に載置する
    手段、および、(iv)該光検出ヘッドをそのサンプル読み
    取り位置に向かって傾ける傾き手段であって、それによ
    って該アレイを有するＸ−Ｙ平面に対して実質的に垂直
    な方向に該ヘッドを該選択されたサンプルウェルの上縁
    に押し付ける傾き手段、および、該アレイ内の各ウェル
    を連続的に光検出器アセンブリと整合させるために、そ
    のサンプル読み取り位置に接近しあるいは離れるような
    該光検出ヘッドの動きの方向に実質的に垂直な平面内で
    該光検出器アセンブリとサンプルアレイを相対的に移動
    させる手段であって、該相対的動きがそのサンプル読み
    取り位置に接近しあるいは離れるような該光検出ヘッド
    の動きにより調節される手段、を有する該光検出器アセ
    ンブリ、を有し、 ここで、該トレイを該光検出ヘッドに対して移動させる
    ときに、該光検出ヘッドが該複数ウェルのアレイの上表
    面と接触して押しつけ、そして該検出開口部をサンプル
    ウェルの窓に整合するときに、該ヘッドが各々の隣接の
    ウェル上でサンプル読み取り位置に位置し、 複数のサンプルの各々のルミネセンスを測定するように
    設計されたルミノメータで使用される検出システム。
  7. 【請求項７】 前記光検出器アセンブリが前記サンプル
    に対して動かされる際に前記光検出器ヘッドと前記サン
    プルウェルの間の摩擦係数を減らす機能を有する、該サ
    ンプルウェルを覆う接着性フィルム、をさらに有する請
    求項６に記載のシステム。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれかに記載のルミノ
    メータを用いて複数のルミネセンスサンプルの一つから
    の光を検出する方法であって、 光検出ヘッドを該一つのルミネセンスサンプルを入れた
    サンプルウェルに隣接して配置すること、および、 該光検出ヘッドを該サンプルウェルに対して傾け、それ
    によって該ヘッドが該一つのサンプルから発せられる光
    を検出することと、及び残りのサンプルから発せられる
    光から該ヘッドを実質的に遮断することを可能にするこ
    と、を包含する方法。
  9. 【請求項９】 前記光検出ヘッドが前記サンプルウェル
    および介在する透明なフィルムに対して傾けられる、請
    求項８に記載の方法。
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