JP2733844B2 - 不活化ワクチンおよびその製法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生きているウイルスまたは細菌を実質的に
含まないワクチンの調製方法に関する。本発明はまた該
方法によつて調製されたワクチンに関する本発明はとり
わけ予防処理用の不活化ワクチンの分野において価値が
ある。
含まないワクチンの調製方法に関する。本発明はまた該
方法によつて調製されたワクチンに関する本発明はとり
わけ予防処理用の不活化ワクチンの分野において価値が
ある。
医薬の分野では、ヒトを含めた動物へ投与するための
ワクチンに、有害でありうる生きたウイルスまたは細菌
が入りこまないようにすることが往々にして必要であ
り、また望ましいことである。このような不活化段階は
不活化（または“死滅”）ワクチンを必要とするとき
に、特に重要になつてくる。
ワクチンに、有害でありうる生きたウイルスまたは細菌
が入りこまないようにすることが往々にして必要であ
り、また望ましいことである。このような不活化段階は
不活化（または“死滅”）ワクチンを必要とするとき
に、特に重要になつてくる。
ウイルスや細菌を不活化するために、多くの方法（例
えばβ−プロピオラクトン、ホルムアルデヒドまたはエ
チレンイミンによる処理）が知られている。しかしなが
ら、この種の試薬類は取扱いが危険であり、より安全な
手法が望まれている。
えばβ−プロピオラクトン、ホルムアルデヒドまたはエ
チレンイミンによる処理）が知られている。しかしなが
ら、この種の試薬類は取扱いが危険であり、より安全な
手法が望まれている。
硫酸第二銅により触媒される自動酸化を受けるアスコ
ルビン酸によるある種のウイルスの診断用抗原の不活化
はすでに報告されている〔ホワイト（L.A.White）ら、
J.Clinical Microbiology,1986,24,527−531を参照〕。
驚いたことに、本発明者らはウイルスや細菌が同様の処
理によりワクチンにおいて不活化されうることを見出し
た。
ルビン酸によるある種のウイルスの診断用抗原の不活化
はすでに報告されている〔ホワイト（L.A.White）ら、
J.Clinical Microbiology,1986,24,527−531を参照〕。
驚いたことに、本発明者らはウイルスや細菌が同様の処
理によりワクチンにおいて不活化されうることを見出し
た。
本発明は生きているウイルスまたは細菌を実質的に含
まず、不活化ウイルスまたは細菌を製剤上許容されるキ
ヤリアーと共に含有してなるワクチンを提供し、その不
活化ウイルスまたは細菌は、酸素および重金属イオン源
の存在下にアスコルビン酸および／またはその塩で生存
ウイルスまたは細菌を不活化することにより得られたこ
とに特徴がある。
まず、不活化ウイルスまたは細菌を製剤上許容されるキ
ヤリアーと共に含有してなるワクチンを提供し、その不
活化ウイルスまたは細菌は、酸素および重金属イオン源
の存在下にアスコルビン酸および／またはその塩で生存
ウイルスまたは細菌を不活化することにより得られたこ
とに特徴がある。
別の面において、本発明は、生存ウイルスまたは細菌
を酸素および重金属イオン源の存在下に、アスコルビン
酸および／またはその塩で不活化することにより得られ
た不活化ウイルスまたは細菌を製剤上許容されるキヤリ
アーと混合することから成る、ワクチンの調製方法を提
供する。
を酸素および重金属イオン源の存在下に、アスコルビン
酸および／またはその塩で不活化することにより得られ
た不活化ウイルスまたは細菌を製剤上許容されるキヤリ
アーと混合することから成る、ワクチンの調製方法を提
供する。
さらに別の面において、本発明は、生存ウイルスまた
は細菌を酸素および重金属イオン源の存在下にアスコル
ビン酸および／またはその塩で不活化することから成
る、生きているウイルスまたは細菌を実質的に含まない
ワクチンの調製方法を提供する。
は細菌を酸素および重金属イオン源の存在下にアスコル
ビン酸および／またはその塩で不活化することから成
る、生きているウイルスまたは細菌を実質的に含まない
ワクチンの調製方法を提供する。
本発明の利点は、ウイルス不活化のために当分野で知
られた発がん性試薬または有害試薬（例えばβ−プロピ
オラクトン、ホルムアルデヒドおよびエチレンイミン）
をもはや必要とせず、それにより不活化方法がより安全
なものとなる点にある。
られた発がん性試薬または有害試薬（例えばβ−プロピ
オラクトン、ホルムアルデヒドおよびエチレンイミン）
をもはや必要とせず、それにより不活化方法がより安全
なものとなる点にある。
好適な面において、本発明のワクチンはウイルスまた
は細菌感染症に対する不活化ワクチン、例えばブタ伝染
性胃腸炎ウイルス（TGEV）、パルボウイルス、ヘルペス
ウイルス群（例えば仮性狂犬病ウイルス（PRV）、ウシ
伝染鼻気管炎（IBR）ウイルス）、パラミクソウイル
ス、パラインフルエンザ−３ウイルス、ウシコロナウイ
ルスおよびウシRS（respiratory syncytial）ウイルス
（即ち、ウシ呼吸器合胞体ウイルス）に対する不活化ワ
クチンである。
は細菌感染症に対する不活化ワクチン、例えばブタ伝染
性胃腸炎ウイルス（TGEV）、パルボウイルス、ヘルペス
ウイルス群（例えば仮性狂犬病ウイルス（PRV）、ウシ
伝染鼻気管炎（IBR）ウイルス）、パラミクソウイル
ス、パラインフルエンザ−３ウイルス、ウシコロナウイ
ルスおよびウシRS（respiratory syncytial）ウイルス
（即ち、ウシ呼吸器合胞体ウイルス）に対する不活化ワ
クチンである。
１つの好適な面において、不活化ワクチンはブタ伝染
性胃腸炎ウイルスに対するワクチンである。他の好適な
面において、不活化ワクチンは２種以上のウイルス、例
えば５種以下、好ましくは３種以下のウイルスに対する
複合ワクチンである。このタイプの好適なワクチンはウ
シ伝染性鼻気管炎、ウシウイルス性下痢およびパライン
フルエンザ−３に対するものである。
性胃腸炎ウイルスに対するワクチンである。他の好適な
面において、不活化ワクチンは２種以上のウイルス、例
えば５種以下、好ましくは３種以下のウイルスに対する
複合ワクチンである。このタイプの好適なワクチンはウ
シ伝染性鼻気管炎、ウシウイルス性下痢およびパライン
フルエンザ−３に対するものである。
不活化ワクチンは水酸化アルミニウム（例えば２〜25
重量％、好ましくは５〜25重量％）、サポニン（例えば
0.5〜1.5mg/1回量）および不完全フロインドアジュバン
ト（一般的な油中水型エマルジョン）のようなアジュバ
ントを含むことができる。
重量％、好ましくは５〜25重量％）、サポニン（例えば
0.5〜1.5mg/1回量）および不完全フロインドアジュバン
ト（一般的な油中水型エマルジョン）のようなアジュバ
ントを含むことができる。
ワクチンは１回量あたり少なくとも1.9logの不活化ウ
イルス粒子、好ましくは少なくとも1000個のウイルス粒
子（3logのウイルス粒子）の用量で投与される。一般に
は、不活化ワクチンは１回量あたり少なくとも4logの不
活化ウイルス粒子を投与されるであろう。
イルス粒子、好ましくは少なくとも1000個のウイルス粒
子（3logのウイルス粒子）の用量で投与される。一般に
は、不活化ワクチンは１回量あたり少なくとも4logの不
活化ウイルス粒子を投与されるであろう。
アスコルビン酸の適当な形体はアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたは
カルシウム塩、もしくはアスコルビン酸それ自体であり
得る。好適な塩はナトリウム塩である。
ルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたは
カルシウム塩、もしくはアスコルビン酸それ自体であり
得る。好適な塩はナトリウム塩である。
不活化段階で使用するのに適したアスコルビン酸およ
び／またはその塩の濃度は１〜10mM、好ましくは2.0〜
6.0mM、例えば2.5mMである。
び／またはその塩の濃度は１〜10mM、好ましくは2.0〜
6.0mM、例えば2.5mMである。
適当な重金属イオン源には銅塩、鉄塩、亜鉛塩および
水銀含有化合物が含まれる。１つの好適な重金属イオン
は第二銅（Cu2+）イオンであり、その供給源は硫酸第二
銅である。他の好適な重金属イオンは水銀であり、その
都合のよい供給源は有機水銀化合物、とりわけエチル水
銀チオサリチル酸ナトリウム塩（チメロサール:thimero
sal）である。
水銀含有化合物が含まれる。１つの好適な重金属イオン
は第二銅（Cu2+）イオンであり、その供給源は硫酸第二
銅である。他の好適な重金属イオンは水銀であり、その
都合のよい供給源は有機水銀化合物、とりわけエチル水
銀チオサリチル酸ナトリウム塩（チメロサール:thimero
sal）である。
重金属イオンは触媒量で存在し、不活化段階で使用す
るのに適した濃度は0.01〜0.1mM、好ましくは0.015〜0.
05mM、例えば0.022mMである。
るのに適した濃度は0.01〜0.1mM、好ましくは0.015〜0.
05mM、例えば0.022mMである。
酸素の存在は不可欠であり、有利には十分なエアレー
シヨン（通気）により供給される。
シヨン（通気）により供給される。
一般に、不活化段階は不活化試験が好結果を示すまで
１〜54℃、好ましくは約37℃で進行させる。必要とされ
る不活化期間は通常10〜100時間、好ましくは約48〜72
時間である。
１〜54℃、好ましくは約37℃で進行させる。必要とされ
る不活化期間は通常10〜100時間、好ましくは約48〜72
時間である。
ある種のウイルス（例えばパルボウイルスおよびロタ
ウイルス）を不活化する場合には、その不活化を完結さ
せるためにアスコルビン酸の２回目の添加が必要であ
る。さらに、ウイルスを不活化することが知られている
他の薬剤も、その不活化を完結させるために加えること
ができる。このような試薬の１つに、例えばモトヴスキ
ー（A.Motovski）ら、Vet.Med.Nauki,1980,17（３）,45
−55に記載されるようなサポニンがある。サポニンはア
スコルビン酸添加の約72時間後に0.5mg/mlの濃度で加え
られる。この種の方法はエンベロープを有するウイル
ス、例えばPRVやIBRを含めたヘルペスウイルス群、を不
活化するのに特に有効であることが分かつた。
ウイルス）を不活化する場合には、その不活化を完結さ
せるためにアスコルビン酸の２回目の添加が必要であ
る。さらに、ウイルスを不活化することが知られている
他の薬剤も、その不活化を完結させるために加えること
ができる。このような試薬の１つに、例えばモトヴスキ
ー（A.Motovski）ら、Vet.Med.Nauki,1980,17（３）,45
−55に記載されるようなサポニンがある。サポニンはア
スコルビン酸添加の約72時間後に0.5mg/mlの濃度で加え
られる。この種の方法はエンベロープを有するウイル
ス、例えばPRVやIBRを含めたヘルペスウイルス群、を不
活化するのに特に有効であることが分かつた。
不活化の進行過程は便利な方法を用いて、例えば残留
ウイルス力価を調べるためのウサギ間接螢光抗体を用い
て、ウイルスの生存能力を時々測定することにより都合
よく監視することができる。
ウイルス力価を調べるためのウサギ間接螢光抗体を用い
て、ウイルスの生存能力を時々測定することにより都合
よく監視することができる。
不活化ワクチンの製造においては、抗原の安定性を高
めるために、不活化方法の前、間または後に安定化剤を
加えるのが有利である。適当な安定化剤にはウシ血清ア
ルブミンまたは他の血清型が含まれる。好適な安定化剤
はウシ（胎児）子ウシ血清である。好ましくは、不活化
方法の前または間に安定化剤を加える。安定化剤は適当
には0.5〜5v/v％、好ましくは１〜3v/v％、より好まし
くは約2v/v％の濃度で存在する。
めるために、不活化方法の前、間または後に安定化剤を
加えるのが有利である。適当な安定化剤にはウシ血清ア
ルブミンまたは他の血清型が含まれる。好適な安定化剤
はウシ（胎児）子ウシ血清である。好ましくは、不活化
方法の前または間に安定化剤を加える。安定化剤は適当
には0.5〜5v/v％、好ましくは１〜3v/v％、より好まし
くは約2v/v％の濃度で存在する。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
以下の実施例では、Ｌ−アスコルビン酸および硫酸第
二銅の原液を次のように調製した。
二銅の原液を次のように調製した。
調製１ Ｌ−アスコルビン酸（AA）原液は蒸留水１あたりAA
100gを溶解することにより調製した（100mg/ml）。この
試薬は0.20μミクロンフイルター装置を用いて滅菌し、
凍結貯蔵した。
100gを溶解することにより調製した（100mg/ml）。この
試薬は0.20μミクロンフイルター装置を用いて滅菌し、
凍結貯蔵した。
調製２ 硫酸第二銅原液（0.5mg/ml）は蒸留水１に硫酸第二
銅0.5gを溶解することにより調製し、121℃で10〜15分
間オートクレーブ滅菌を行つた。この溶液は４℃で貯蔵
した。
銅0.5gを溶解することにより調製し、121℃で10〜15分
間オートクレーブ滅菌を行つた。この溶液は４℃で貯蔵
した。
実施例１ ウシ伝染性鼻気管炎（IBR）ウイルスの不活化 絶えずかきまぜながら、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウ
ム塩（100mg/ml）をウイルス液に徐々に加えて最終濃度
を1mg/mlとし、その直後に硫酸第二銅（0.5mg/ml原液）
を加えて最終濃度を0.55μg/mlとした。この液を絶えず
かきまぜて通気しながら37℃で72〜80時間維持した。
ム塩（100mg/ml）をウイルス液に徐々に加えて最終濃度
を1mg/mlとし、その直後に硫酸第二銅（0.5mg/ml原液）
を加えて最終濃度を0.55μg/mlとした。この液を絶えず
かきまぜて通気しながら37℃で72〜80時間維持した。
１回目の不活化期間後、この液を冷却器（1.5〜７
℃）に入れて1.5〜７℃の温度に至らしめた。pHを7.2〜
7.4に調整し、このウイルス液にサポニン（20mg/ml）を
絶えず撹拌しながら徐々に加えて最終濃度を0.5mg/mlと
し、続いてチメロサール（2.5％）を加えて最終濃度を
0.01％とした。この液を撹拌しながら1.5〜７℃で３日
間維持した。この不活化液は1.5〜７℃で貯蔵した。
℃）に入れて1.5〜７℃の温度に至らしめた。pHを7.2〜
7.4に調整し、このウイルス液にサポニン（20mg/ml）を
絶えず撹拌しながら徐々に加えて最終濃度を0.5mg/mlと
し、続いてチメロサール（2.5％）を加えて最終濃度を
0.01％とした。この液を撹拌しながら1.5〜７℃で３日
間維持した。この不活化液は1.5〜７℃で貯蔵した。
実施例２ パラインフルエンザ−３（PI−３）ウイルスの不活化 チメロサール（2.5％）をウイルス液に加えて最終濃
度を0.01％とし、この液のpHを10NNaOHで7.2〜7.4に調
整した。絶えずかきまぜながらＬ−アスコルビン酸（10
0mg/ml）をウイルス液に徐々に加えて最終濃度を1mg/ml
とした。この液を絶えずかきまぜて通気しながら37℃で
40〜48時間維持した。
度を0.01％とし、この液のpHを10NNaOHで7.2〜7.4に調
整した。絶えずかきまぜながらＬ−アスコルビン酸（10
0mg/ml）をウイルス液に徐々に加えて最終濃度を1mg/ml
とした。この液を絶えずかきまぜて通気しながら37℃で
40〜48時間維持した。
１回目の不活化期間後、このウイルス液を冷却器（1.
5〜７℃）の中に入れて1.5〜７℃の温度へ至らしめた。
pHを7.2〜7.4に調整し、サポニン（20mg/ml）をウイル
ス液に絶えず撹拌しながら徐々に加えて最終濃度を0.5m
g/mlとした。この液を撹拌下1.5〜７℃で３日間維持し
た。この不活化液は1.5〜７℃で貯蔵した。
5〜７℃）の中に入れて1.5〜７℃の温度へ至らしめた。
pHを7.2〜7.4に調整し、サポニン（20mg/ml）をウイル
ス液に絶えず撹拌しながら徐々に加えて最終濃度を0.5m
g/mlとした。この液を撹拌下1.5〜７℃で３日間維持し
た。この不活化液は1.5〜７℃で貯蔵した。
実施例３ 不活化IBR/BVD/PI−３ワクチンの効力 1. 物質および方法 Ａ 動物 ワクチンに含まれるどの成分に対してもワクチン接種
歴のない、一緒に飼われているウシ（体重300〜500ポン
ド）24頭を使用した。ウシはIBR、ウシウイルス性下痢
（BVD）およびPI−３にかかりやすく、血清中和力価ま
たはプラーク減少力価が特に言及しない限り1:2であ
つた。
歴のない、一緒に飼われているウシ（体重300〜500ポン
ド）24頭を使用した。ウシはIBR、ウシウイルス性下痢
（BVD）およびPI−３にかかりやすく、血清中和力価ま
たはプラーク減少力価が特に言及しない限り1:2であ
つた。
IBR/BVD/PI−３ワクチンの２つの実験が表１に従つて
組み立てられた。
組み立てられた。
IBRおよびPI−３画分は実施例１および２に記載した
通りに不活化した。
通りに不活化した。
本実験では24頭の子ウシを用いた。10頭の子ウシは5m
l用量の系列Ａを筋肉内にワクチン接種され、９頭のウ
シは同じ方法で系列Ｂを接種され、そして５頭のウシは
ワクチン非接種感染性対照として用いた。すべてのワク
チン接種ウシは一次ワクチン接種後21日目に同様に再接
種を行つた。ウシはワクチン接種に伴う望ましくない徴
候について毎日監視した。
l用量の系列Ａを筋肉内にワクチン接種され、９頭のウ
シは同じ方法で系列Ｂを接種され、そして５頭のウシは
ワクチン非接種感染性対照として用いた。すべてのワク
チン接種ウシは一次ワクチン接種後21日目に同様に再接
種を行つた。ウシはワクチン接種に伴う望ましくない徴
候について毎日監視した。
Ｂ 血清学 ウシの抗体価はワクチン接種時、チヤレンジ時、およ
びチヤレンジの14日後に測定した。
びチヤレンジの14日後に測定した。
Ｃ チヤレンジ ウシはIBRで鼻腔内にチヤレンジし、続いて３週間後
にPI−３でチヤレンジした。
にPI−３でチヤレンジした。
ウシはチヤレンジ前の３日間（PI−３の場合は１日
間）、さらに各チヤレンジ後の14日間毎日、肉眼で見え
る臨床上の徴候および直腸温度について監視した。ウイ
ルスの消散はチヤレンジ後10日間監視した。ウイルス分
離のために、鼻腔スワブ（綿棒）をEBK細胞上に２回続
けて通過させた。
間）、さらに各チヤレンジ後の14日間毎日、肉眼で見え
る臨床上の徴候および直腸温度について監視した。ウイ
ルスの消散はチヤレンジ後10日間監視した。ウイルス分
離のために、鼻腔スワブ（綿棒）をEBK細胞上に２回続
けて通過させた。
２頭のウシはPI−３チヤレンジ前に本実験から除い
た。すなわち、１頭はサルフア剤での処置後に上部呼吸
性ストレス（upper respiratory stress）を発現し、そ
してもう１頭は趾間腐らん（foot rot）が進行して弱つ
てしまつた。チヤレンジ後の臨床上の徴候を評価するた
めに、次の評点システムを用いた。
た。すなわち、１頭はサルフア剤での処置後に上部呼吸
性ストレス（upper respiratory stress）を発現し、そ
してもう１頭は趾間腐らん（foot rot）が進行して弱つ
てしまつた。チヤレンジ後の臨床上の徴候を評価するた
めに、次の評点システムを用いた。
評点 徴候 １点 鼻からの透明な分泌物、くしやみ、鼻粘膜 炎症、せき、涙液分泌、唾液分泌過多、鼻損傷。
２点 鼻からの粘液膿性分泌物。
2. 結果 すべてのウシはワクチン接種後の観察期間中ずつと健
康であつた。
康であつた。
Ａ 血清学的反応 血清学的結果を表２に要約する。
系列Ｂを接種した４頭のウシはIBR抗体価を以前にも
つていたことが判明した。これらのウシはPI−３に対す
るそれらの感染性を評価するために本実験に加えられ
た。接触対照は実験の間中IBRに対して血清反応陰性の
ままであり、IBR感染の不在を示した。系列Ａを接種し
た10頭のウシのうち９頭は二次ワクチン接種時にIBRに
対して血清反応陰性であり、残りのウシは1:3の抗体価
を有していた。ウシは二次ワクチン接種後３週間までに
幾何平均抗体価（geometric mean antibody titer;GMAT
と略す）1:16を発現した（1:7から1:32までの範
囲）。ワクチン接種ウシはチヤレンジ後既応反応を示し
た。
つていたことが判明した。これらのウシはPI−３に対す
るそれらの感染性を評価するために本実験に加えられ
た。接触対照は実験の間中IBRに対して血清反応陰性の
ままであり、IBR感染の不在を示した。系列Ａを接種し
た10頭のウシのうち９頭は二次ワクチン接種時にIBRに
対して血清反応陰性であり、残りのウシは1:3の抗体価
を有していた。ウシは二次ワクチン接種後３週間までに
幾何平均抗体価（geometric mean antibody titer;GMAT
と略す）1:16を発現した（1:7から1:32までの範
囲）。ワクチン接種ウシはチヤレンジ後既応反応を示し
た。
一般に、系列Ａと系列Ｂの両方のワクチンを接種した
ウシは二次ワクチン接種時にPI−３抗体反応をほとんど
又は全く示さなかつた。二次ワクチン接種の６週間後の
PI−３チヤレンジ時点に、系列Ａを接種したウシは1:
273.5のGMATを有してあり、そして系列Ｂを接触したウ
シは356のGMATを有していた（1:21から1:512までの
範囲）。
ウシは二次ワクチン接種時にPI−３抗体反応をほとんど
又は全く示さなかつた。二次ワクチン接種の６週間後の
PI−３チヤレンジ時点に、系列Ａを接種したウシは1:
273.5のGMATを有してあり、そして系列Ｂを接触したウ
シは356のGMATを有していた（1:21から1:512までの
範囲）。
ウシは系列Ａおよび系列Ｂに関してそれぞれ1:5106
および1:18023のBVD GMATを示した（1:915から1:62
500までの範囲）。
および1:18023のBVD GMATを示した（1:915から1:62
500までの範囲）。
Ｂ IBRチヤレンジ後の評価 チヤレンジ直後に実施したIBRチヤレンジウイルスの
２通りの滴定は、ウシが108.0TCID50でもつてチヤレン
ジされたことを示した。
２通りの滴定は、ウシが108.0TCID50でもつてチヤレン
ジされたことを示した。
系列Ａを接種したウシは、対照群と比較したとき、チ
ヤレンジ後３日目と４日目に直腸温度の有意な（ｐ＜0.
05）低下を示した。
ヤレンジ後３日目と４日目に直腸温度の有意な（ｐ＜0.
05）低下を示した。
IBRウイルスの分離はチヤレンジ後10日間監視した。
すべてのウシはチヤレンジ前にはIBRウイルスを保有し
ていなかつた。IBRウイルスは10日間の全期間中ワクチ
ン非接種対照のすべてから回収された（回収率100
％）。ワクチン接種ウシでは、非接種対照と比較したと
き、９日目（ｐ＜0.05）と10日目（ｐ＜0.01）にウイル
ス回収の有意な減少が見られた。
すべてのウシはチヤレンジ前にはIBRウイルスを保有し
ていなかつた。IBRウイルスは10日間の全期間中ワクチ
ン非接種対照のすべてから回収された（回収率100
％）。ワクチン接種ウシでは、非接種対照と比較したと
き、９日目（ｐ＜0.05）と10日目（ｐ＜0.01）にウイル
ス回収の有意な減少が見られた。
IBRチヤレンジ後に、ワクチン接種群ＡおよびＢ並び
に対照の間に見られた臨床上の徴候は予想したよりも穏
やかなものであつた。すなわち、ワクチン接種群と対照
群の間には有意な差がなかつた。しかしながら、ワクチ
ン接種動物では臨床上の評点が低かつた。
に対照の間に見られた臨床上の徴候は予想したよりも穏
やかなものであつた。すなわち、ワクチン接種群と対照
群の間には有意な差がなかつた。しかしながら、ワクチ
ン接種動物では臨床上の評点が低かつた。
Ｃ PI−３チヤレンジ後の評価 チヤレンジ直後に実施した２通りの滴定の結果は、ウ
シが107.8TCID50のPI−３ウイルスでもつてチヤレンジ
されたことを示した。
シが107.8TCID50のPI−３ウイルスでもつてチヤレンジ
されたことを示した。
PI−３感染症の臨床的徴候は軽度ないし不顕性であつ
た。
た。
すべてのウシはチヤレンジ前にPI−３ウイルスを保有
していなかつた。PI−３ウイルスはワクチン非接種対照
から平均してウシ１頭あたり7.4日間分離されたが、系
列ＡおよびＢを接種されたウシからはそれぞれ平均して
ウシ１頭あたり2.9日間および4.3日間分離された。用量
反応は系列Ａで得られた結果と系列Ｂで得られた結果と
を比較するとき明白である。系列ＡおよびＢの両ワクチ
ンを接種されたウシでは、ワクチン非接種対照と比較し
たとき、ウイルスの減少が有意であつた（ｐ＜0.01）。
していなかつた。PI−３ウイルスはワクチン非接種対照
から平均してウシ１頭あたり7.4日間分離されたが、系
列ＡおよびＢを接種されたウシからはそれぞれ平均して
ウシ１頭あたり2.9日間および4.3日間分離された。用量
反応は系列Ａで得られた結果と系列Ｂで得られた結果と
を比較するとき明白である。系列ＡおよびＢの両ワクチ
ンを接種されたウシでは、ワクチン非接種対照と比較し
たとき、ウイルスの減少が有意であつた（ｐ＜0.01）。
実施例４ ウシRSウイルス（Bovine Respiratory Syncytial Viru
s;BRSV）の不活化 不活化は実施例１に記載した方法を用いて行つた。
s;BRSV）の不活化 不活化は実施例１に記載した方法を用いて行つた。
実施例５ ブタ伝染性胃腸炎ウイルス（TGEV）の不活化ワクチン Purdue株TGEウイルス（ATCC VR−763）をブタ腎細胞
（PK0809と呼ばれる）上に４回通過させてマスター種子
ウイルスをつくり、その後これをブタ腎細胞に３回そし
てCrandellネコ腎細胞（ATCC CCL 94）に21回通過させ
た。このウイルスは10％以下のウシ血清を含むイーグル
MEM中のCrandellネコ腎細胞（ATCC CCL 94）上で35〜38
℃にて増殖させた。
（PK0809と呼ばれる）上に４回通過させてマスター種子
ウイルスをつくり、その後これをブタ腎細胞に３回そし
てCrandellネコ腎細胞（ATCC CCL 94）に21回通過させ
た。このウイルスは10％以下のウシ血清を含むイーグル
MEM中のCrandellネコ腎細胞（ATCC CCL 94）上で35〜38
℃にて増殖させた。
集密的Crandellネコ腎細胞（ATCC CCL 94）単層を含
む２つの小型ローラーボトルに未希釈TGEマスター種子
ウイルス1mlを入れた。１〜２時間の吸着期間後、ウイ
ルスの増殖培地（２％以下のウシ血清を含むイーグルME
M）を加えて、35〜38℃でウイルスを増殖させた。
む２つの小型ローラーボトルに未希釈TGEマスター種子
ウイルス1mlを入れた。１〜２時間の吸着期間後、ウイ
ルスの増殖培地（２％以下のウシ血清を含むイーグルME
M）を加えて、35〜38℃でウイルスを増殖させた。
上記の如く調製したTGEウイルスを含む１つのローラ
ーボトルを凍結し、解凍し（力価サンプルの採取）、そ
して次のように不活化した（バルクウイルスは少なくと
も105.5/1回量の不活化前力価を有するであろう）。
ーボトルを凍結し、解凍し（力価サンプルの採取）、そ
して次のように不活化した（バルクウイルスは少なくと
も105.5/1回量の不活化前力価を有するであろう）。
そのバルクウイルス（bulk virus）を１のガラスボ
トルに入れて37℃に加温した。その後、アスコルビン酸
ナトリウム原液（1w/v％）および硫酸第二銅原液（1.1w
/v％）を加えてアスコルビン酸塩の最終濃度を5.05mMと
し、第二銅イオンの最終濃度を0.022mMとした。ボトル
の内容物を通気しながら37℃で72時間混合し、その後４
℃にて冷却した。
トルに入れて37℃に加温した。その後、アスコルビン酸
ナトリウム原液（1w/v％）および硫酸第二銅原液（1.1w
/v％）を加えてアスコルビン酸塩の最終濃度を5.05mMと
し、第二銅イオンの最終濃度を0.022mMとした。ボトル
の内容物を通気しながら37℃で72時間混合し、その後４
℃にて冷却した。
不活化試験後、バルクウイルスを分割し、アジユバン
トを加えて次のような２種類の不活化ワクチンを得た。
トを加えて次のような２種類の不活化ワクチンを得た。
ワクチンＡ 不活化したバルクウイルスの半分は４℃で15〜20時間
撹拌することにより10％水酸化アルミニウムで処理し
た。
撹拌することにより10％水酸化アルミニウムで処理し
た。
ワクチンＢ 不活化したバルクウイルスの残りの半分は次の通りに
アジユバントを加えた： 溶液１はDrakoil 6 VR 95mlに乳化剤5mlを加えたもの
である。
アジユバントを加えた： 溶液１はDrakoil 6 VR 95mlに乳化剤5mlを加えたもの
である。
溶液２は死滅TGEウイルス47.5mlにTween 802.5mlを加
えたものである。
えたものである。
溶液１（21ml）を溶液２（7ml）に加え、Perfektum乳
化針を用いて混合し、その後ワクチン接種に使用した。
化針を用いて混合し、その後ワクチン接種に使用した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 39/23 Ａ６１Ｋ 39/23 39/245 39/245 (56)参考文献 特開 昭49−118829（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−104215（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−4233（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−44015（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−4410（ＪＰ，Ｂ１) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃ ａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ, 1986，Ｖｏｌ．24，Ｎｏ．４，ＰＰ. 527−531
Claims (11)
- 【請求項１】生きているウイルスまたは細菌を酸素およ
び重金属イオン源の存在下にアスコルビン酸および／ま
たはその塩で不活化することにより得られた不活化ウイ
ルスまたは細菌を製剤上許容されるキヤリアーと共に含
有し、生きているウイルスまたは細菌を実質的に含まな
い、ワクチン。 - 【請求項２】ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、パルボウイル
ス、ヘルペスウイルス群のウイルス、パラミクソウイル
ス、パラインフルンザ−３ウイルス、ウシコロナウイル
ス、およびウシRSウイルス（ウシ呼吸器合胞体ウイル
ス）から成る群より選ばれるウイルスに対して有用であ
る、請求項１記載のワクチン。 - 【請求項３】ウシ伝染性鼻気管炎、ウシウイルス性下痢
およびパラインフルンザ−３に対する複合ワクチンであ
る、請求項１記載のワクチン。 - 【請求項４】予防的に有効な量の不活化細菌を含みそし
て細菌に対する不活化ワクチンである、請求項１記載の
ワクチン。 - 【請求項５】金属イオン源が銅塩、鉄塩、亜鉛塩および
水銀含有化合物から成る群より選ばれる、請求項１記載
のワクチン。 - 【請求項６】金属イオン源が水銀含有化合物のチメロサ
ール（thimerosal）である、請求項１記載のワクチン。 - 【請求項７】生きているウイルスまたは細菌がサポニン
をさらに含む媒質中で不活化されたものである、請求項
１記載のワクチン。 - 【請求項８】生きているウイルスまたは細菌が抗原安定
性を高めることの出来る安定化剤の存在下で不活化され
たものである、請求項１記載のワクチン。 - 【請求項９】安定化剤がウシ（胎児）子ウシ血清であ
る、請求項８記載のワクチン。 - 【請求項１０】酸素および重金属イオン源の存在下、生
きているウイルスまたは細菌をアスコルビン酸および／
またはその塩で不活化することにより不活化ウイルスま
たは細菌をつくり、該不活化ウイルスまたは細菌を製剤
上許容されるキヤリアーと混合することから成る、ワク
チンの製造方法。 - 【請求項１１】生きているウイルスまたは細菌を、酸素
および重金属イオン源の存在下に、アスコルビン酸およ
び／またはその塩で不活化することから成る、生きてい
るウイルスまたは細菌を実質的に含まない、不活化ウイ
ルスまたは細菌を含む、ワクチンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US10182287A | 1987-09-28 | 1987-09-28 | |
| US101822 | 1987-09-28 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01230523A JPH01230523A (ja) | 1989-09-14 |
| JP2733844B2 true JP2733844B2 (ja) | 1998-03-30 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63243734A Expired - Lifetime JP2715114B2 (ja) | 1987-09-28 | 1988-09-28 | 新規なワクチン及びその製法 |
| JP63243735A Expired - Fee Related JP2733844B2 (ja) | 1987-09-28 | 1988-09-28 | 不活化ワクチンおよびその製法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63243734A Expired - Lifetime JP2715114B2 (ja) | 1987-09-28 | 1988-09-28 | 新規なワクチン及びその製法 |
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| JP (2) | JP2715114B2 (ja) |
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| AU (2) | AU624081B2 (ja) |
| CA (2) | CA1331562C (ja) |
| DE (2) | DE3852918T2 (ja) |
| DK (2) | DK175379B1 (ja) |
| ES (2) | ES2067474T3 (ja) |
| GR (1) | GR3015608T3 (ja) |
| IE (2) | IE66015B1 (ja) |
| NZ (2) | NZ226333A (ja) |
| PT (2) | PT88590B (ja) |
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| US5276142A (en) * | 1989-12-11 | 1994-01-04 | American Cyanamid Company | Process for purification of a 69000 dalton antigenic protein from Bordetella pertussis |
| DE69133172T2 (de) * | 1990-06-07 | 2003-04-30 | Bayer Ag | Bacterin zur Behandlung von Lebernekrose verursacht durch F. Necrophorum |
| US6372224B1 (en) | 1990-11-14 | 2002-04-16 | Pfizer Inc. | Canine coronavirus S gene and uses therefor |
| US6057436A (en) * | 1990-11-14 | 2000-05-02 | Pfizer Inc. | Canine coronavirus S gene and uses therefor |
| JPH0813753B2 (ja) * | 1992-05-22 | 1996-02-14 | 株式会社微生物化学研究所 | 牛伝染性鼻気管炎ウイルス感染症、牛ウイルス性下痢−粘膜病ウイルス感染症、パラインフルエンザ３型ウイルス感染症、牛ｒｓウイルス感染症および牛アデノ７型ウイルス感染症５種混合生ワクチン |
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| JP2521226B2 (ja) * | 1993-01-28 | 1996-08-07 | 株式会社微生物化学研究所 | 犬用多種混合ワクチン |
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| US5750112A (en) * | 1993-02-26 | 1998-05-12 | Solvay Animal Health, Inc. | Canine coronavirus vaccine from feline enteric coronavirus |
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| DE102021001635A1 (de) | 2021-03-27 | 2022-09-29 | Karin Emde | Abfangen und Vernichten von Viren und andere Mikroorganismen auf Oberflächen, in Raumluft, in der Abluft von Staubsaugern und in Raumluftfiltern. |
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-
1988
- 1988-09-26 EP EP88308907A patent/EP0310316B1/en not_active Expired - Lifetime
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1995
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Non-Patent Citations (1)
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