JP2679894B2 - ヘパリンを除去する方法及び装置 - Google Patents

ヘパリンを除去する方法及び装置

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、血液試料、特に全血および血漿
からヘパリンを除去する方法および装置に関する。本発
明はまた、血液凝固因子に基づく臨床的診断を可能にす
るために血液を迅速に脱ヘパリン化する方法にも関す
る。本発明を診断に使用して、ヘパリンの存在を検知す
ることもできる。
【０００２】ヘパリンおよび他の天然のおよび人工の酸
多糖類またはミューク（ｍｕｃｏ）糖類は、坑凝集性を
示す多陰イオンであって、患者の血液の凝固を低下ある
いは防ぐために診断でしばしば使用される。
【０００３】血液凝固あるいは血餠は血液または血漿か
らフィブリンが沈殿することであって、血漿蛋白質（因
子）の複雑なつながりに部分的に依存している。これら
血液凝固因子の幾つかは患者の臨床的状態または治療薬
に対する患者の応答の指標として日常的に使用されてい
る。
【０００４】主たる凝固分析法であるプロトロビン時間
（ＰＴ）と活性部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴ
Ｔ）では、フィブリンの最初のフィラメントの形成に必
要な時間を測定する。しかしながら、ヘパリンが存在す
ると、ＰＴおよびａＰＴＴを人工的に高め、凝固分析法
の精度を低下させ、それにより患者の臨床的状態を正し
く示さなくなる。それゆえに治療によるまたは付随的な
ヘパリン濃度に関係なく、患者の血液の正確な凝固因子
を測定できることが望ましい。これを行うために、患者
の血液の試料中のヘパリンを効率的に除去（中和）し、
その後凝固因子を測定しなければならない。プロタミン
中和、樹脂吸収、トロンビン／レプチラーゼ回数などの
方法を使用して、技術者は日常においてヘパリンを除去
しまたは認識しているが、これらの方法は時間を要し、
厄介でありまた高価である。
【０００５】プロタミン中和法においては、例えば、正
確に定めた量の硫酸プロタミン（魚から抽出した低分子
量のポリペプチド抽出物）を典型的に使用する。添加量
は一般的には、９０単位の肺ヘパリンまたは１１５単位
の腸ヘパリンを中和するプロタミン１ｍｇの割合で計算
される。心臓手術においては、例えば１５０−３００ｍ
ｇのプロタミンを必要とするかもしれない。プロタミン
および他の中和剤例えばポリブレン（ｐｏｌｙｂｒｅｎ
ｅ）は血漿に可溶性であるため、妥当な投与量を定める
には最大限の精度を必要とする。ヘパリンと化合しなか
ったどんな過剰の中和剤も血漿に残り、そして凝固試験
を妨害するかもしれない。
【０００６】さらに、プロタミン副作用の数と毒性はそ
の使用による固有の危険を悪化させ、そして患者の罹病
率および／または死亡率に寄与するかもしれない。一般
的な副作用は末梢血管抵抗の減少、血管拡張、低血圧症
または心臓吐出力低下、呼吸困難、肺動脈抵抗の増大ま
たは減少、動脈ＰＯ2の低下、出血、補体活性（ヘパリ
ン−プロタミン複合体を経て）等である。体外回路を接
続した患者では、主たる副反応は緊急過敏症（投与量と
無関係の抗体介在アレルギー反応）非心臓性肺水腫によ
り特徴付けらえる遅速応答、持続性低血圧症（これは多
分投与量に影響する）等である。
【０００７】プロタミン中和法に代わる方法は、代表的
にはヘパリン錯化剤の添加により血液からヘパリンを除
去することである。血漿からヘパリンを除去する二つの
方法が現在、工業的に行われている。一つの方法では、
プロウブーテック社により製造されているプロウブーテ
ックヘパリン吸着剤は、カチオン変成セルロースであ
り、これをあらかじめ定めたヘパリン吸着剤投与量でチ
ューブに供給し、これに１ｍｌの血漿を添加する。血漿
を吸着剤とともに重力の１５００倍で１０分間遠心分離
する。上澄み液を次いでチューブからピペットで取り除
いて試験に使用する。
【０００８】第二の方法では、ヘパソーブ（登録商標）
はオーガノンテクニカ社により製造されているものであ
り、これは、第４級アンモニウム基を含むように変性さ
れているセルロースである。ヘパソーブ（７０ｍｇ）を
試験管に入れ、１ｍｌの血漿とともに約１０秒間緩慢に
撹拌する。長時間撹拌すると血漿蛋白の変性を起こすか
もしれないことに注意しなければならない。撹拌後、試
験管を室温でゆっくりと１０分間混合し、そして重力の
１２０００倍で５分間遠心分離する。上澄み液を次いで
試験管から試験のために取り出す。
【０００９】血液試料からヘパリンを除去するこれら方
法および製品は全て、困難であり、時間を要し、特別の
装置を必要とし、試験用の一つの血漿試料を作るのに熟
練した作業員でも約２０分間を要し、脱ヘパリン血漿が
吸着剤で汚染されるのを防ぐために、遠心後の上澄み液
の除去に細心の注意をしなければならず、さらに技術者
により求められている要求を完全には解消するものでは
ない。
【００１０】例えば、手術中に、プロタミンの存在によ
り有害反応の大部分はすぐに起こる（すなわち、これら
は投与量に影響されない）。典型的に使用されるヘパリ
ン（約１５，０００−３０，０００単位）の実質的にす
べてを除去するフィルターは、特に流量が約２．５−６
リットル／分（血液希釈患者に対して）でありそして約
２００−２２５ｍｌのプライム容積を有するものであれ
ば、最も望ましいと思われる。このようなフィルター
は、患者の前感作を求めるための予備操作試験の必要性
を無くし、罹患および／または死につながるかもしれな
いプロタミンの副作用を除去し、そしてプロタミン副反
応に関係した時間と費用を低下させるであろう。
【００１１】制御された表面特性を有する多孔質媒体
は、治療または臨床的に重要な量の血餠因子を除去する
ことなく、血液または血漿からヘパリンを除去すること
ができることを見いだした。本発明による使用に適した
多孔質媒体は水溶液中で正の表面電荷を有する。正の表
面電荷を与えるように媒体が表面変性されているときに
は、血液試料をこの表面変性媒体と接触させるだけで、
実質的な量の血餠因子を除去することなく、血液試料か
らヘパリンを除去できることも見いだした。必要な滞留
時間も典型的には非常に短く（例えば、数分の一秒と短
い）、こうして血液試料中のヘパリンの効率的除去また
は検知ができることも見いだした。さらに、予備濾過あ
るいは緩衝液またはｐＨ制御剤による予備処理すること
なく、本発明の媒体との接触により血液または血漿から
ヘパリンを除去できる。この方法では、次に行う血液試
料の凝固時間測定試験に悪影響を与えることなく、血液
試料からヘパリンを除去できる。次いで、ヘパリンを含
まない試料を凝固試験にかけて真の凝固時間を求めるこ
とができる。
【００１２】本発明は、正電荷した表面を有する多孔質
媒体に血液試験試料または血漿試験試料を接触させ；そ
して血餅因子を実質的に除去することなく血液試験試料
又は血漿試験試料からヘパリンを除去する；上記各工程
からなる、血液試験試料または血漿試験試料からヘパリ
ンを除去する方法を提供する。なお、本明細書中におい
て、「血液試験試料」または「血漿試験試料」あるいは
「試験試料」という用語は、臨床的試験にかけるために
生体から採取され、再び生体内に戻すことを意図しない
血液又は血漿の試験試料を指すものである。
【００１３】本発明はまた、支持体と上層とからなりか
つ正電荷を有する多孔質媒体にヘパリンを含有する血液
又は血漿の試験試料を送って、この試料からヘパリンを
除去することからなる、ヘパリンを含有する血液試験試
料または血漿試験試料の凝固パラメーターを正確な値に
戻す方法をも提供する。
【００１４】本発明はさらに、支持体と上層とからなり
かつ正荷電表面を有する、血餠因子を除去することなく
血液または血漿からヘパリンを除去する多孔質媒体を提
供する。
【００１５】本発明はまた、入口および出口を有しかつ
流体流路を定めるハウジング；およびこの流体流路を横
切って前記ハウジング内に配置された、支持体と上層と
を有する正荷電した表面を有する少なくとも一つの多孔
質媒体；からなる、血液または血漿からヘパリンを除去
するためのフィルター集成装置を提供する。
【００１６】本発明はまた、トリメチルアンモニウムエ
チルアクリル酸クロリドから誘導されるポリマーを表面
に備えたポリブチレンテレフタレートマトリックスから
なる、血液または血漿からヘパリンを除去する多孔質媒
体を提供する。
【００１７】本発明はまた、ジエチルアミノエチルメタ
クリレートから誘導されるポリマーを表面に備えたポリ
ブチレンテレフタレートマトリックスからなる、血液ま
たは血漿からヘパリンを除去する多孔質媒体を提供す
る。
【００１８】本発明はまた、ポリブチレンテレフタレー
トである支持体と、正電荷を有しかつトリメチルアンモ
ニウムエチルアクリル酸クロリドから誘導された懸垂第
４級アンモニウム基を有する上層とからなる、自己支持
性多孔質媒体を提供する。
【００１９】本発明はまた、ポリブチレンテレフタレー
トである支持体と、正電荷を有しかつジエチルアミノエ
チルメタクリレートから誘導された懸垂アミン基を有す
る上層とからなる、自己支持性多孔質媒体を提供する。
【００２０】本発明はまた、支持体と、ジエチルアミノ
エチルメタクリレートから誘導された上層とからなる多
孔質媒体を提供する。
【００２１】本発明はまた、支持体と、トリメチルアン
モニウムエチルアクリル酸クロリドから誘導された上層
とからなる多孔質媒体を提供する。
【００２２】本発明はまた、正電荷表面を有する多孔質
媒体に血液または血漿の試験試料を接触させ；そして治
療学的または臨床学的にかなりの量のヘパリンを血液試
験試料または血漿試験試料から除去する；上記各工程か
らなる、血液試験試料または血漿試験試料からヘパリン
を除去する方法を提供する。
【００２３】本発明はまた、入口および出口を有しかつ
流体流路を定めるハウジング；およびこの流体流路を横
切って前記ハウジング内に配置された、正荷電した表面
を有する少なくとも一つの多孔質媒体；からなる、血液
または血漿からヘパリンを除去するためのフィルター集
成装置を提供する。
【００２４】本発明はまた、シリンジ；このシリンジに
着脱可能に取り付けられ、入口と出口を有し、かつ流体
流路を定めるハウジング；この液体流路を横切ってハウ
ジング内に配置された、支持体と上層と正荷電表面とを
有する少なくとも一つの多孔質媒体；および、ハウジン
グに着脱可能に取り付けられたカニューレ；からなるフ
ィルター集成装置を提供する。
【００２５】本発明はまた、入口と出口を有し、これら
入口と出口との間で流体流路を定めるハウジング；この
液体流路を横切ってハウジング内に配置された、支持体
と上層と正荷電表面とを有する少なくとも一つの多孔質
媒体；からなる、体外回路内の血液からヘパリンを除去
するフィルター集成装置を提供する。
【００２６】本発明による多孔質媒体は正の表面電荷を
有する多孔質媒体であり、この正表面電荷は、血液等の
ヘパリン含有液体から他の蛋白質成分を除去することな
く臨床的にかなりの量のヘパリンを除去し、ここで正の
表面電荷は好ましくは多孔質媒体の表面上にあるアミノ
基及び／又は第４級アンモニウム基である。本明細書で
使用する用語“多孔質媒体”とは、自己支持性または非
自己支持性の高分子繊維マトリックス、高分子膜または
剛性多孔質媒体を意味する。本明細書で使用する用語
“自己支持性”とは、意図する使用条件下で一体的構造
と多孔質の性質を維持する機械的に絡まった繊維からな
る繊維マトリックス等の構造上の一体性を有する構造体
を意味し、すなわち、この構造体は耐圧縮性または耐変
形性である。このような構造体は容易に製造でき、取り
扱いできそして輸送できる。加えて、媒体移動のような
もの、すなわち媒体の小粒子が不本意に脱落してフィル
ターを通って下流の濾過生成物へと運ばれることは、こ
のような自己支持性構造体では減少する。さらに、本発
明の自己支持性構造体は、同様の非固定化粒子または非
自己支持性構造体と比べて、構造体を横切る圧力降下の
増加を最小にして媒体の固有の吸着特性を実質的に保持
する。本明細書で使用する用語“ヘパリン含有液体”と
は、血液および血漿等のヘパリンを含有する流体を意味
する。本明細書で使用する用語“血液”とは、全血；生
理学的溶液で希釈した血液等の処理血液；および、充填
（ｐａｃｋｅｄ）赤血球等の１種類以上の血液成分；を
意味する。本発明の一具体例では、多孔質媒体は自己支
持性であり；本発明の別の具体例では、多孔質媒体は自
己支持性または非自己支持性でもよく、そしてシリンジ
または体外フィルター等のハウジング内に配置される。
【００２７】本明細書で使用する用語“実質的に血餠因
子を除去することなく”とは、本発明の多孔質媒体は、
血餠試験等の診断試験の精度に悪影響を与える量で因子
ＩＸ等の血餠に影響する他の血液成分を除去することな
く、ヘパリンを除去することを意味する。本発明による
多孔質媒体は好ましくは、血液の蛋白質成分に対しての
結合親和性が比較的低い。しかしながら、血中蛋白質成
分の除去がゼロであることが必要であるわけではない。
また、多孔質媒体は好ましくは検知できるほどのいかな
る溶血反応をも起こすべきではないが、ある種の診断試
験の目的に対しては、試験にあまり影響を生じないほど
の僅かの溶血反応は許容できる。
【００２８】本発明の一態様によれば、正の表面電荷を
有する多孔質媒体は、アミノ基および／またはアンモニ
ウム基を、特に第４級アンモニウム基を媒体の表面上
に、血液試料からヘパリンを除去するのに十分な量で含
む。多孔質媒体の表面上にアミノ基および／またはアン
モニウム基が存在すると、正の表面電荷を与え、そして
多孔質媒体の表面上に正のゼータ電位が形成されるのに
寄与する。代表的には、正の表面電荷は、懸垂アミノ基
および／またはアンモニウム基を含む少なくとも１種類
のエチレン性不飽和モノマーによって得られる。これら
のアミノ基および／またはアンモニウム基は多孔質媒体
の形成時に存在してもよく、あるいは多孔質媒体媒体を
最初に形成した後にこれらを導入してもよい。
【００２９】本発明の一具体例では、多孔質媒体は、血
液試料からヘパリンを除去するために表面変成された支
持体を上層とともに含んでもよい。本明細書で使用する
用語“支持体”とは、高分子繊維（中空繊維を含む）、
高分子繊維マトリックス、高分子膜、または固体多孔質
媒体を意味する。本明細書で使用する用語“上層”と
は、支持体の表面でこれを実質的に覆うように形成され
た高分子の層を意味する。本明細書で使用する用語“実
質的に表面を覆う”とは、血餠因子を除去することなく
ヘパリンを除去する多孔質媒体を形成するのに必要な程
度を意味する。本明細書で使用する用語“マトリック
ス”とは、合わさって一貫した自己支持性構造体を形成
する繊維の三次元網状構造を意味する。繊維それ自身は
連続していても、ステープル状であっても、または溶融
吹き込みしたものであってもよい。繊維は血液と適合す
るいずれの材料から作ってもよく、そして繊維を種々の
方法で処理して媒体をより一層効果的なものにしてもよ
い。また、繊維は互いに結合し、熔融しまたは固定し、
あるいは単に機械的に絡み合わせてもよい。本明細書で
使用する用語“膜”とは、繊維の織布ウエブまたは不織
布ウェブ等の一つ以上の多孔質高分子シートに柔軟な多
孔質支持体を備えたものあるいはこのような支持体のな
いものを意味する。多孔質高分子シートは代表的には、
何百万もの非常に小さい毛細管状細孔を含む実質的に均
一な連続マトリックス構造を有する。
【００３０】本発明の一具体例では、支持体の表面を変
性して、アミノ基および／またはアンモニウム基、特に
第４級アンモニウム基を含むポリマーを含ませてもよ
く、この表面は、媒体に送られる血液等のヘパリン含有
液体中のヘパリンの臨床的にかなりの部分を除去するの
に適している。
【００３１】本発明の支持体は、例えば、繊維を形成す
ることができかつエチレン性不飽和モノマーでグラフト
化する支持体として供することのできるいずれの合成ポ
リマーから作ることができる。好ましくは、これらのポ
リマーは、マトリックスが電離線照射により悪影響を受
けることなく、電離線の影響下で少なくとも一つのエチ
レン性不飽和モノマーと反応することのできるものでな
ければならない。支持体として使用するのに適したポリ
マーは、限定されるものではないが、ポリオレフィン、
ポリエステル、ポリアミド、ポリスルホン、ポリアリー
レンオキシドおよびスルフィド、ハロゲン化オレフィン
と不飽和ニトリルから作られるポリマーおよびコポリマ
ー等である。好ましいポリマーはポリオレフィン、ポリ
エステルおよびポリアミドである。最も好ましいポリマ
ーはポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）である。好
ましい支持体は、非加水分解性結合によってグラフト化
ポリマーに含められるアミノ基またはアンモニウム基を
生じるエチレン性不飽和モノマーを含んでもよい。これ
により、製品の表面性質を実質的に損なうことなく、熱
水条件またはアルカリまたは酸の条件に長時間暴露する
などのある種の環境により耐えることができる。さら
に、支持体を多孔質媒体としての使用に適したいずれの
幾何学的形状に成形でき、例えば、制限されるものでは
ないが、ウェブ、シート、中空円筒体等の中空体等であ
り；多孔質媒体は、エンドキャップ、端末シール、篭、
コア、包み等の構造体を含んでもよい。多孔質媒体は好
ましくはデプスフィルターであり、これは好ましくは繊
維塊、より好ましくは微細繊維の塊からなる。
【００３２】本発明の一態様によれば、変性剤または上
層を表面に有する支持体を形成するために、支持体を処
理しあるいは変性してもよい。本発明の一具体例におい
て、支持体を変性して、懸垂アミノ基および／またはア
ンモニウム基、特に第４級アンモニウム基を含む少なく
とも一つのエチレン性不飽和モノマーから誘導されるポ
リマーからなる支持体を形成してもよい。好ましい具体
例においては、下の構造体が血液試料の凝固特性に悪影
響を与えないで変性剤により多孔質媒体の表面特性を制
御できるように多孔質媒体を変性する。懸垂アンモニウ
ム基を含有するエチレン性不飽和モノマーの例は、限定
されるものではないが、アンモニウム基を含むかあるい
はアンモニウム基に変換でき得る官能基を含む重合可能
なエチレン性不飽和モノマーを含む。例えば、このモノ
マーは第一、第二または第三アミノ基を含むことがで
き、そしてグラフトされた上層のいずれの第一、第二ま
たは第三アミン基をその場で４級化してもよい。適当な
モノマーは、限定されるものではないが、ジメチルアミ
ノエチルアクリレートまたはメタクリレートのメトクロ
リド（ｍｅｔｈｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓ）等のアミノアル
キルアクリレートおよびメタクリレートの４級誘導体；
ＭＡＰＴＡＣ（メタクリルアミドプロピルトリメチルア
ンモニウムクロリド）等の４級アミノアルキルアクリル
アミドおよびメタクリルアミド；ジメチルアミノスチレ
ンのメトクロリド等のスチレン化合物；および、ジメチ
ルジアリルアンモニウムクロリド（ＤＭＤＡＣ）等のビ
ニル化合物等である。モノマーが懸垂第４級アンモニウ
ム基を含むならば、最も好ましいモノマーはトリメチル
アンモニウムエチルアクリル酸クロリド（ＴＭＡＥＡ
Ｃ）である。モノマーが懸垂アミノ基を含むならば、最
も好ましいモノマーはジエチルアミノエチルメタクリレ
ートである。
【００３３】支持体表面にアミノ基および／または第４
級アンモニウム基が存在することにより、正の表面電荷
を与え、そして支持体表面で正のゼータ電位の生成に寄
与する。アミノ基および／または第４級アンモニウム基
は、支持体形成時に存在してもよく、あるいは上層を最
初に形成した後に導入してもよい。繊維形成性ポリマー
は強い負のゼータ電位を有する傾向がある。加えて、溶
融紡糸または溶融吹込み等のある種の繊維形成法は、繊
維上に負に荷電した官能基（例えば、カルボキシル基）
を生じる。このような基はポリマーの当初の強力な負の
ゼータ電位を高める。一方、好ましい具体例では、第４
級アンモニウム基は十分な永久的な正の電荷を有するの
で、第４級アンモニウム基は支持体ポリマーの表面の負
のゼータ電位を中和して克服する。別の具体例では、４
級化されていない（遊離の）第一、第二または第三アミ
ノ基は水性系中でプロトン化することができ、正の電荷
を有する。正の電荷の量は、幾つかの高分子繊維材料の
強力な負の電位に打ち勝つのに十分なものであることが
でき、こうしてヘパリンを除去することができる。
【００３４】本発明の一具体例では、上層はまた少なく
とも他の一つのモノマーをアミノ基および／またはアン
モニウム基含有モノマーとともに含んでもよい。これら
の他のモノマーは完全に不活性でもよく、あるいはこれ
らの他のモノマーがグラフト化多孔質媒体の形成を妨げ
る官能基を含まない限り、これらの他のモノマーは、別
の望ましい性質を与えたりあるいはアミノ基またはアン
モニウム基含有モノマーにより既に与えられた表面特性
を制御する官能基を含んでもよい。適当なモノマーは、
極性で非イオン性のエチレン性不飽和モノマーを含む。
この極性モノマーは水素結合を促進することができ、２
個以上の重合性エチレン性不飽和基を含んでもよく、お
よび／または多孔質媒体に親水性を付与してもよい。こ
のようなモノマーをグラフト化上層に含めると、上層は
架橋されるかもしれない。架橋上層は分子の幾何学的配
列の変化により耐性があり、その結果、表面特性が化学
的環境や熱によってあまり影響されない繊維マトリック
スを提供する。共役および非共役の重合性二重結合を含
むある種のモノマー、例えばアリルメタクリレート（Ａ
ＭＡ）は特に有効である。これらのモノマーは上層が支
持体表面にグラフト化する効率を高めるように思われ
る。２個以上の重合性エチレン性不飽和基を有するモノ
マーの存在は別の観点でも有利である。理由は不明であ
るが、大きい不均一形状の繊維マトリックスを処理する
と、時には表面が均一には処理されなかったマトリック
スとなり；不均一処理は多孔質媒体内の濾過能力の局所
的変化をもたらすかもしれない。
【００３５】このような極性の非イオン性のモノマー
は、限定されるものではないが、ポリオールのポリメタ
クリレートおよびポリアクリレートエステル、例えばジ
エチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）
およびペンタエリトリトールトリアクリレート；エチレ
ン性不飽和アルコールのアクリレートおよびメタクリレ
ートエステル、例えばＡＭＡ；ヒドロキシプロピルアク
リレート（ＨＰＡ）およびメタクリレート等のヒドロキ
シアルキルアクリレートを含むヒドロキシ含有モノマ
ー、例えばヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭ
Ａ）；およびトリアリルトリメリテート、ジビニルベン
ゼンおよび１個より多くのエチレン性不飽和官能基を有
する他の小モノマー等である。正の表面電荷が懸垂アン
モニウム基を含むモノマーによって与えられるとき、最
も好ましい非イオン性モノマーはジエチレングリコール
ジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）である。正の表面電
荷が懸垂アミノ基を含むモノマーによって与えられると
き、最も好ましい非イオン性モノマーはメチルメタクリ
レートである。メチルメタクリレート等の疎水性基を含
むモノマーを含めることにより、親水性を付与するモノ
マーの効果を変性することによってマトリックスの最後
の親水性に対して正確な制御を得ることができる。
【００３６】本発明の１態様によれば、本発明の多孔質
媒体は、上層を支持体表面にグラフト重合することから
なる方法により、既存の支持体から作ることができる。
本発明の１態様によれば、別法として、繊維をマトリッ
クス、膜または剛性多孔質媒体へと形成する前に、上層
を個々の繊維の表面にグラフトさせてもよい。
【００３７】本発明の多孔質媒体は好ましくは、既存の
マトリックスとしてあるいはマトリックスに形成する前
の個々の繊維として、上層を適当な溶媒中に含むクラフ
ト用溶液に支持体を接触させ、そして、支持体を重合さ
せ、そして支持体を重合させそして所望の表面特性を有
するフィルター媒体となる条件下で電離線照射を行うこ
とにより好ましくは形成される。グラフト用溶液中のモ
ノマーは好ましくは支持体繊維または繊維マトリックス
の表面に結合したポリマーを形成する。本明細書におい
て使用する用語“結合した”とは、上層が支持体にある
いは互いに十分に接合して、意図する使用条件下では上
層があまり分離しないことを意味する。
【００３８】上層が極性の水素結合した非イオン性の重
合性のエチレン性不飽和モノマーと結合したアミノ基お
よび／またはアンモニウム基含有モノマーからなるとき
は、このアミノ基および／またはアンモニウム基含有モ
ノマーはグラフト用溶液中で代表的には０．１ないし１
０重量％の量で、より好ましくは０．２ないし７重量％
の量で存在してもよい。マトリックスの繊維がグラフト
重合を受け易いほど、所望の効果を達成するためのモノ
マー濃度は低くてもよい。最も好ましいモノマー濃度は
０．３ないし５重量％の範囲である。極性の水素結合し
た非イオン性の重合性エチレン性不飽和モノマーは、
０．１ないし１０重量％の範囲の量で、より好ましくは
０．２５ないし５重量％の量で存在してもよく、特に好
ましい濃度は０．３ないし２重量％の範囲である。
【００３９】本発明によれば、しかしながら、支持体表
面に固有の負の電位に打ち勝つために、グラフトされた
支持体が十分なアミノ基および／またはアンモニウム基
を含むことのみが必要である。グラフト用溶液を形成す
るために、すべてのモノマーを溶解させることができる
がポリマーの形成を妨害しないいずれの溶媒あるいはこ
のような溶媒の組み合わせにモノマーを溶解させること
ができる。例えば、アミノ基またはアンモニウム基含有
モノマーをＨＥＭＡおよびＡＭＡとともに使用するとき
は、好ましい溶媒は水である。しかしながら、水にあま
り可溶性でないモノマーを使用するときは、所定量の水
混和性不活性有機溶媒、例えば、２−メチルプロパンー
２−オルまたは７５％脱イオン水と２５％第三ブチルア
ルコールとの混合物を、モノマーの溶解を完全に行わせ
るのに十分な量で加えてもよい。しかしながら、幾らか
の非水溶性溶媒はある種の第４級アンモニウム基含有モ
ノマーの溶解度を低下させるかもしれない。こうして、
非水溶性溶媒は、アンモニウム基含有モノマーを不溶性
にさせる量では加えるべきではない。
【００４０】個々の繊維、多孔質マトリックス、膜、ま
たは成型品の形状の支持体を、限定されるものではない
が、噴霧、浸漬または真空含浸などのいずれの適当な手
段により塗布溶液と接触させることができる。接触の程
度は、支持体の表面を好ましくはほぼ完全に、より好ま
しくは完全に被覆することである。支持体の大部分が塗
布されないままであると、診断血餠試験の精度に影響を
与えるかもしれない量で多孔質媒体が血液成分を除去す
るかもしれない、それゆえにこのようなことはある種の
状況下では望ましくない。
【００４１】支持体が塗布溶液により容易に湿潤される
ならば、支持体を塗布溶液の浴に通すだけで十分であ
る。支持体が塗布溶液により容易には湿潤されないなら
ば、機械的手段を使用して溶液を繊維に入れてもよい。
例えば、繊維を真空ドラムに入れ、これで溶液を繊維に
引き寄せてもよい。
【００４２】別法として、支持体を容器に入れ、これを
シールし、次いで真空にして上層溶液で満たしてもよ
い。この方法を使用するとき、上層溶液は好ましくは容
器に入れる前に完全に脱ガスすべきである。
【００４３】支持体の表面が満たされそして好ましくは
過剰の量の塗布溶液と接触して置き、支持体を電離線照
射にかける。ガンマ線照射が好ましく、コバルト60源か
らのガンマ線照射が最も好ましいが、照射がグラフト重
合を開始できるかぎり、他の照射源を使用してもよい。
所望の表面特性を有する変性支持体の形成を可能にする
限り、いかなる照射量でもよい。１ないし１，０００キ
ロラド／時間の照射速度、好ましくは５ないし１００キ
ロラド／時間の照射速度を使用できる。一般には、アン
モニウム基またはアミノ基含有モノマー以外のモノマー
がないときにこのようなモノマーとあまり反応しないと
思われる支持体に対しては、代表的にはより多くの照射
量を使用できる。ＰＢＴ繊維マトリックス上にＤＭＤＡ
Ｃ、ＨＥＭＡおよびＡＭＡから上層を形成する場合に
は、全照射量が約０．２Ｍラドに対して約１０キロラド
／時間の照射速度が特に好ましい。典型的には０．０５
ないし５メガラドの範囲の総照射量を使用できる。
【００４４】照射と支持体表面への正の荷電の形成が終
わった後に、表面変性支持体を水で洗って、支持体に結
合しなかったいずれの高分子破片を除去してもよい。結
合しなかった破片のすべてを除去するのに十分であれ
ば、すべての繊維にわたって水を流すいずれの洗浄手段
は、マトリックスが緩くなっても妥当な手段である。例
えば、繊維マトリックスの洗浄は代表的には、外部表面
積６４５平方センチメートル（１００平方インチ）あた
り約０．４７リットル（１／８ガロン）／分の流量で５
時間にわたり脱イオン水をマトリックスに流すことによ
り実施される。
【００４５】洗浄後、表面変性多孔質媒体を脱水および
／または乾燥する。乾燥が不十分であると、ヘパリン以
外の血液成分を除去する多孔質媒体となるかもしれな
い。乾燥し過ぎると、脆くなったりあるいは他の悪影響
を変性支持体に及ぼすかもしれない。代表的には、多孔
質媒体を１００ないし１２０℃で２４ないし７２時間乾
燥することができる。好ましい実施例では、多孔質媒体
を約１００℃で約７２時間乾燥する。
【００４６】特定の理論に拘束されるつもりはないが、
本発明による多孔質媒体は、機械的除去ではなく吸着に
よってヘパリン含有溶液からヘパリンを除去すると思わ
れる。そのため、特定の用途に依存して、その装置の特
性を最適化するように多孔質媒体の全表面積を選ぶこと
ができる。本明細書において使用する用語“全表面”と
は、媒体の全部のすなわち外部の表面のみならず、使用
中に流体と接触する内部表面をも意味する。
【００４７】代表的には、本発明で有用な多孔質媒体は
０．０１ないし２０Ｍ2／ｇ、好ましくは０．２ないし
１０Ｍ2／ｇの範囲の全表面積を有する。
【００４８】ヘパリン吸着剤として使用する多孔質媒体
の効率のために、ほんの少量の媒体を使用するだけでよ
い。それゆえに、吸着剤の空隙％は数マイクロリットル
と小さく、吸着剤により保持されることにより液体がむ
だになる量は多くはない。代表的には、空隙％は５０な
いし９５％の範囲であることができる。
【００４９】また、本発明による多孔質媒体の効率ゆえ
に、多孔質媒体の空隙容積に流体試料が滞留する必要な
平均滞留時間は最小である。代表的には、滞留時間は
０．１ないし５０秒の範囲であることができる。本発明
の好ましい態様によれば、血液試料をシリンジに引き抜
き、そしてヘパリンを吸着できる変性マトリックス構造
体へ手動圧力で押し入れて、血漿中に存在するヘパリン
を除去する。好ましくは、フィルターホルダー（装置）
に固定された変性マトリックスへと約１ｍｌの血漿を１
ないし５０秒間、好ましくは、１ないし１０秒間入れ
る。代表的には、本発明の多孔質媒体は、２．５４平方
センチメートル（１平方インチ）の媒体あたり約１ない
し約４単位のヘパリンを除去する。ヘパリンを含まない
血漿をチューブまたは小ビンに貯蔵のために集めるかあ
るいは、凝固パラメーターを測定する実験装置に通常使
用するセルまたはキュベットに直接入れてもよい。本発
明による多孔質媒体は、シリンジの端部に結合できる装
置に形成することができる。次いで、液体を適当な捕集
チューブへと吸着剤を通って送り込み、それによりヘパ
リンを含まない液体を作ることができる。別法として、
最初にシリンジに結合できるような装置内に吸収媒体を
形成できる。この装置の自由端を液体試料に挿入し、そ
して液体試料をシリンジへと吸収媒体を通って引き抜
き、それにより液体試料からあらゆるヘパリンを除去で
きる。次いで、この装置をシリンジの端部から取り出
し、脱ヘパリン化した液体試料を適当な捕集チューブへ
と送り込むことができる。第三の態様では、シリンジの
端部に結合できるような装置内に吸収媒体を形成し、装
置の自由端を液体試料に浸漬し、そして装置内の逆止弁
を通って液体をシリンジに引き抜き、それにより吸収媒
体を迂回し、次いで適当な捕集チューブへと吸収媒体を
通って液体を送り込むことができる。第四の態様では、
シリンジの端部に結合しそして液体試料に浸漬するよう
に装置を形成できる。次いで、吸収媒体を通ってシリン
ジへと液体試料を引き抜き、次いでシリンジを使用して
送り込み、逆止弁を経て吸収媒体を迂回し、適当な捕集
チューブへと直接送り込むことができる。第五の態様で
は、体外濾過器または透析濾過器等の体外回路に多孔質
媒体を組み込むことができる。
【００５０】例えば、代表的なフィルター集成装置はバ
レルシリンジ、シリンジの一端に着脱可能に取り付けら
れた本発明のフィルター、フィルターに着脱可能に取り
付けられた“スノーケル”または先端部からなることが
できる。このフィルターは代表的には、円盤の両側面に
ある第一の継ぎ手と第二の継ぎ手を有するハウジング内
に収納された円盤膜状の本発明による多孔質媒体からな
る。第一の継ぎ手はシリンジに着脱可能に取り付けるこ
とができ、第二の継ぎ手はスノーケルに着脱可能に取り
付けることができる。スノーケルは、赤血球をシリンジ
内に引き抜くことなく標準バキュテイナー（ｖａｃｕｔ
ａｉｎｅｒ）内の血漿に接近できるような特定の長さの
柔軟な半剛性または剛性のカニューラ状構造体からなる
ことができる。代表的には、シリンジのプランジャーを
引き抜くと、血漿が順次スノーケルに入り、フィルター
を通りそしてシリンジへと入る。フィルターの表面積
は、プランジャーの妥当な安定した引き抜きにより生じ
るフィルターのデルタ−ｐのみにより、血漿をフィルタ
ーに容易に流すのに十分な大きさである。膜の代表的な
直径は約２．５４センチメートル（１インチ）である。
次いでスノーケルとフィルターを捨て、シリンジ内の濾
過血漿をチューブに分配してもよい。
【００５１】体外回路に使用する代表的なフィルター集
成装置は、入口と出口とを有するハウジング、およびこ
のハウジング内に配置されそして血液試料からヘパリン
を除去するための本発明による多孔質媒体からなる。多
孔質媒体は円盤状または円筒状であることができ、そし
て縦方向または軸方向にフィルターエレメントを通って
流れる液体と接触するためにハウジング内に装填しても
よい。液体の入口と出口、並びにこれらの間に配置され
る多孔質媒体の空間を提供するのに適当な形状のいずれ
のハウジングも使用できる。ハウジングは種々の形状で
設計できる。例えば、正方形または８角形の形状のハウ
ジングおよび多孔質媒体を収容するのに適した他のいず
れの形態でも原則として機能できると思われる。これら
の形状は本発明の範囲内である。
【００５２】ゼータ電位を測定するための一般的手法 濾過媒体の最も内側の１．２７ｃｍ（１／２インチ）
（フィルターのコアの最も近い所）から切断した１．２
７ｃｍ（１／２インチ）直径×０．６４ｃｍ（１／４イ
ンチ）厚さの円筒状プラグの繊維マトリックスを使用し
てゼータ電位を測定したが、繊維ウェブのときは試料は
１．２７ｃｍ（１／２インチ）厚さのウェブ積層体から
切り取った。
【００５３】試料をアクリル製ホルダーに入れそして二
枚の白金線スクリーン１００×１００メッシュ（すなわ
ち、２．５４ｃｍ（１インチ）あたり各方向に１００
本）の間にぴったりと保持して、ゼータ電位を測定し
た。これらのメッシュを、銅線を使用してトリプレット
社製モデル３３６０ボルトーオームメーターの端子に接
続した、すなわち、試料の上流側のメッシュをこのメー
ターの正の端子に接続した。フィルターホルダー間の差
圧１１４．３ｃｍ（４５インチ）水柱を使用して、ｐＨ
緩衝溶液を試料に送り、流出液を捕集した。ｐＨ７での
測定では、緩衝溶液は、６ｍｌのｐＨ緩衝溶液（フィッ
シャーサイエンティフィック社のカタログ番号ＳＢ１０
８−５００）と５ｍｌのｐＨ７．４緩衝溶液（フィッシ
ャーサイエンティフィック社カタログ番号ＳＢ１１０−
５００）とを１リットルの発熱物質を含まない脱イオン
水に加えることにより作った。ｐＨ９での測定では、６
ｍｌのｐＨ７の緩衝溶液（フィッシャーサイエンティフ
ィック社のカタログ番号ＳＢ１１４−５００）および２
ｍｌのｐＨ１０の緩衝溶液（フィッシャーサイエンティ
フィック社のカタログ番号ＳＢ１１６−５００）を１リ
ットルの発熱物質を含まない脱イオン水に加えることに
より緩衝溶液を作った。フィルターホルダーを横切る電
位は、液が流れている間に測定し（電位が安定するには
約３０秒流す必要がある）、そしてその電位から、流れ
を止めたときの測定される電位を引いてセル分極の補正
を行った。流れている間に、インラインモデルＪ−５９
９３−９０ｐＨプローブを備えたコウルーパーマーモデ
ルＪ−５９９４−１０ｐＨメータ−を使用して液体のｐ
Ｈを測定した。液体の導電率は、モデルＪ−１４８１−
６６導電率フローセルを備えたコウルーパーマーモデル
Ｊ−１４８１−６０電導度計を使用して測定した。次い
で電圧計の極性を逆にして、１１４．３ｃｍ（４５イン
チ）水柱の差圧を使用して流出液をフィルターホルダー
へと逆に流した。最初の場合には、流れを止めたときの
電位を引くことにより、流れている間に測定した電位の
セル分極の補正を行った。これら二つの電位の平均値を
流動電位とした。
【００５４】以下の関係式（Ｊ．Ｔ．デイビス等、イン
ターフェイシャルフィノーミナ、アカデミックプレス
社、ニューヨーク、１９６３年）： ゼータ電位＝４πη／Ｄ×Ｅsλ／Ｐ （式中、ηは流れる溶液の粘度であり、Ｄは溶液の誘電
率であり、λは溶液の導電率であり、Ｅsは流動電位で
あり、Ｐは流れている間に試料を横切る圧力降下であ
る）を使用して、繊維マトリックスのゼータ電位を流動
電位から求めた。これらの試験において、４πη／ＤＰ
の値は０．８００であった。
【００５５】本発明の多孔質媒体はほぼ中性のｐＨの水
溶液中で正のゼータ電位を有する。好ましくは、例えば
ｐＨ９等の穏やかなアルカリ条件下で正のゼータ電位を
有する。
【００５６】支持体の表面に正の電荷を付与する上層に
より制御される表面特性を有する支持体の調製および評
価を、以下の実施例で述べる。
【００５７】本発明は種々の変更および変形が可能であ
るが、以下の実施例では特定の具体例を述べる。しかし
ながら、これらの実施例は本発明を特定の具体例に限定
することを意図するものではなく、それどころか本発明
は、本発明の精神の範囲にあるすべての変更例、均等物
および変形例を含むことを理解すべきである。
【００５８】本明細書に記載した本発明をより理解でき
るように、以下の実施例は単に解説の目的のためだけで
あって、本発明を限定するように解釈すべきではない。
【００５９】表面積を測定する一般的手法 表面積はヘパリンを除去するのに利用できる繊維表面の
程度を直接示すので、通常“ＢＥＴ”測定法と言われる
ガス（窒素）吸着法等の繊維表面積測定法は有用な手法
である。溶融吹込みＰＢＴウェブの表面積を使用して平
均繊維直径を計算できる。
【００６０】 １グラムの繊維の全容積＝１／１．３８ｃｃ （ここで、１．３８＝ＰＢＴの繊維密度、ｇ／ｃｃ） これよりπｄ2Ｌ／４＝１／１．３８ （１） 繊維の表面積はπｄＬ＝Ａf （２） （１）を（２）で割ると、ｄ／４＝１／１．３８Ａfそ
して、ｄ＝４／１．３８Ａf＝２．９／Ａf、または
（０．３４５Ａf）-1（ここで、Ｌ＝１グラムあたりの
繊維の全長さ、ｄ＝繊維の平均直径（センチメート
ル）、そしてＡf＝繊維の表面積（ｃｍ2／ｇ）である。
ｄの単位がマイクロメートルであれば、Ａfの単位はＭ2
／ｇ（平方メートル／グラム）となり、以下、これを使
用する。
【００６１】ＢＳＡを求める一般的手法 標準法に従い、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）蛋白質吸
着試験を行う。この手法では、０．１ｍｇ／ｍｌの未標
識ＢＳＡと約１０5ｃｐｍ／ｍｌの125Ｉ標識ＢＳＡとを
含む溶液を、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ）
中で調製した。このＰＢＳ溶液は１リットルあたり０．
２グラムの一塩基性リン酸ナトリウム、１リットルあた
り１．２グラムの無水二塩基性リン酸ナトリウム、およ
び１リットルあたり８．７７グラムの塩化ナトリウムを
脱イオン水中に含んでいた。
【００６２】多孔質媒体の試料をシリンジタイプのフィ
ルターホルダーに設置した。ＢＳＡ試験溶液を保持する
貯槽部とシリンジタイプフィルターとの間の流体連通
は、所定の長さのタイゴン（登録商標）チューブと直列
に配列したせん動ポンプとによって確保した。多孔質試
験媒体の試料をフィルターホルダーに入れる前に、１．
０ｍｌのＢＳＡ溶液をチューブとフィルターホルダーに
０．３ｍｌの流量で１５分間循環させることにより、チ
ューブおよびフィルターホルダー両者の潜在的特異性蛋
白質結合部位を封鎖した。循環の後に、ＢＳＡ溶液をチ
ューブおよびホルダーから排出させた。約２．０ｍｌの
ＰＢＳをチューブおよびフィルターホルダーに室温で約
０．３ｍｌ／分の流量で数分間循環させることにより、
残存ＢＳＡ溶液をチューブおよびホルダーから除去し
た。１３ｍｍ直径の円盤状の多孔質高分子試験媒体を封
鎖したフィルターホルダーに設置した。次いで、125Ｉ
−ＢＳＡ溶液を貯槽からフィルターホルダーへ０．８ｍ
ｌ／分／ｃｍ2の流量で移した。試験を５分間継続し、
その間３９１マイクログラム／ｃｍ2のＢＳＡがフィル
ターホルダーに移行した。次いで試験媒体をフィルター
ホルダーから取り出し、そして濾紙で吸い取って乾燥さ
せた。膜ディスクが吸着した蛋白質（ＢＳＡ）の量を、
ガンマカウンターの放射性計数により求めた。
【００６３】ＣＷＳＴを求める一般的手法 本発明の媒体は未処理のままであるが、好ましくは処理
してヘパリンを除去するのに一層有効なものにすること
ができる。例えば、媒体を表面変性して媒体の臨界湿潤
表面張力（ＣＷＳＴ）を高めることができる。米国特許
第４，８８０，５４８号に開示されているように、多孔
質媒体のＣＷＳＴは、表面張力が２ないし４ダイン／ｃ
ｍ異なる一連の液体を別々に媒体の表面に与え、そして
ある時間に対して各々の液体が吸着するかしないかを観
察することにより、求めることができる。ダイン／ｃｍ
の単位で示される多孔質媒体のＣＷＳＴは、吸収された
液体の表面張力とあらかじめ定めた時間内では吸収され
なかった次の表面張力を有する液体の表面張力との平均
値と定義する。
【００６４】多孔質媒体のＣＷＳＴより低い表面張力の
液体は、接触すると媒体を自発的に濡らし、そして媒体
に貫通孔があれば、媒体を速やかに流れる。多孔質媒体
のＣＷＳＴよりも大きい表面張力を有する液体は、低い
差圧では全く流れず、十分に高い差圧では液体は多孔質
媒体を不規則に流れる。血液などの液体で繊維状媒体の
適度の始動を達成するためには、繊維状媒体は好ましく
は約５３ダイン／ｃｍ以上のＣＷＳＴを有する。
【００６５】活性部分トロンボプラスチン時間を求める
一般的手法 血餠時間を測定する市販の自動測定装置である、ニュー
ヨーク、プレザントビル所在のメディカルラボラトリオ
ートメーション社により作られているＭＬＡエレクトラ
モデル８００を使用して、血漿の活性部分トロンボプラ
スチン時間（ａＰＴＴ）を測定した。ａＰＴＴはプロク
ター等のＡｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．、３６：
３１２（１９６１）により実施されたが、この手法はＭ
ＬＡエレクトラ８００の取扱説明書で業者により推奨さ
れている。試験で使用した試薬は、アクチンＦＳ活性Ｐ
ＴＴ試薬、アメリカンホスピタルサプライのアメリカン
デイド部門（デルカリブ社）の製品、同じくアメリカン
デイドにより供給される０．０２塩化カルシウム溶液で
あった。
【００６６】実施例 本実施例では、平均繊維直径約２．６マイクロメートル
の溶融吹込みポリブチレンテレフタレート繊維のウェブ
を支持体として使用した。このウェブは０．０９３平方
メートル（１平方フィート）あたり５．２グラムの基礎
重量のものであった。
【００６７】次の工程により電離線照射クラフトにより
このウェブを表面変性させた。このウェブの円筒状ロー
ルを、ほぼ７．６２ｃｍ（３インチ）の直径で長さが２
５．４ｃｍ（１０インチ）のものに形成し、次いで第１
表に示すモノマー溶液でもって各々のロールを飽和させ
た（実施例１および２）。モノマー溶液との接触の前
に、この乾燥ロールのウェブを密封金属容器に入れ、容
器を排気した。次いでモノマー溶液を入れそしてロール
を裏糊付けにより満たした。次いで飽和ロールを第１表
に示すとおりガンマ線照射にかけて、所望の表面変性を
行い、次に約７５ｍｌ／分の流量でロールの長手方向に
１６時間脱イオン水を流すことによって、ロールを洗浄
した。次いで循環空気炉中で約０．９１メートル（３フ
ィート）長さのシート中で所定の時間１００℃でウェブ
を完全に乾燥させた。
【００６８】各実施例では、特別の表面変性マイクロフ
ァイバーウェブの４層を、２５ミリメートルの直径の射
出成型ハウジングに集成し、そして前に述べたようにし
てａＰｔｔ試験にかけて凝固時間を求めた。実施例１お
よび２の媒体を使用して作られたこれらの装置での結果
を第３表に示す。
【００６９】また、前記した手法に従い、各実施例の媒
体についてＢＥＴ表面積、ＣＷＳＴ、ゼータ電位および
ＢＳＡ蛋白質結合の試験を行った。これら試験の結果を
第２表に示す。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】第３表の結果は、未汚染血漿の血餠時間を
不当に長くすることなく、ヘパリンで汚染した血漿の血
餠時間（ａＰＴＴ）を正常値に戻す本発明の製品の能力
を明瞭に示している。
【００７４】解説および実施例により本発明を幾分詳細
に記載したが、本発明は種々の変更および変形が可能で
あり、前記実施例に示された特定の態様に限定されない
ことを理解すべきである。これらの実施例は本発明を限
定するものではなく、本発明はその精神および範囲の中
にあるすべての変更、均等物および変形を含むものであ
ることを理解すべきである。本発明の他の態様は以下の
通りである。 １． 正荷電した表面を有する多孔質媒体に血液または
血漿を接触させ；そして 血餅因子を実質的に除去することなく血液または血漿か
らヘパリンを除去する； 上記各工程からなる、血液または血漿からヘパリンを除
去する方法。 ２． 多孔質媒体は自己支持性である上記第１項記載の
方法。 ３． 支持体と上層とからなりかつ正電荷を有する多孔
質媒体にヘパリン含有試料を送って、この試料からヘパ
リンを除去することからなる、ヘパリン含有試料の凝固
パラメーターを正確な値に戻す方法。 ４． 支持体と上層とからなりかつ正荷電表面を有す
る、血餅因子を除去することなく血液または血漿からヘ
パリンを除去する多孔質媒体。 ５． 多孔質媒体が無支持のものである上記第４項記載
の多孔質媒体。 ６． トリメチルアンモニウムエチルアクリル酸クロリ
ドから誘導されるポリマーを表面に備えたポリブチレン
テレフタレートマトリックスからなる、血液または血漿
からヘパリンを除去する多孔質媒体。 ７． トリメチルアンモニウムエチルアクリル酸クロリ
ドはポリブチレンテレフタレート繊維マトリックスにグ
ラフトされている上記第６項記載の多孔質媒体。 ８． ジエチルアミノエチルメタクリレートから誘導さ
れるポリマーを表面に備えたポリブチレンテレフタレー
トマトリックスからなる、血液または血漿からヘパリン
を除去する多孔質媒体。 ９． ジエチルアミノエチルメタクリレートがポリブチ
レンテレフタレート繊維マトリックスにグラフトされて
いる多孔質媒体。 １０． ポリブチレンテレフタレートである支持体と、
正電荷を有しかつトリメチルアンモニウムエチルアクリ
ル酸クロリドから誘導された懸垂第４級アンモニウム基
を有する上層とからなる、自己支持性多孔質媒体。 １１． ポリブチレンテレフタレートである支持体と、
正電荷を有しかつジエチルアミノエチルメタクリレート
から誘導された懸垂アミン基を有する上層とからなる、
自己支持性多孔質媒体。 １２． 支持体と、ジエチルアミノエチルメタクリレー
トから誘導された上層とからなる多孔質媒体。 １３． 支持体と、トリメチルアンモニウムエチルアク
リル酸クロリドから誘導された上層とからなる多孔質媒
体。 １４． 正荷電した表面を有する多孔質媒体に血液また
は血漿を接触させ；そして 治療学的にまたは臨床学的にかなりの量のヘパリンを血
液または血漿から除去する； 上記各工程からなる、血液または血漿からヘパリンを除
去する方法。 １５． 入口および出口を有しかつ流体流路を定めるハ
ウジング；および この流体流路を横切って前記ハウジング内に配置され
た、正荷電した表面を有する少なくとも一つの多孔質媒
体； からなる、血液または血漿からヘパリンを除去するため
のフィルター集成装置。 １６． 前記多孔質媒体は支持体と上層とを含む上記第
１５項記載のフィルター集成装置。 １７．シリンジ； このシリンジに着脱可能に取り付けられ、入口と出口を
有し、かつ流体流路を定めるハウジング； この液体流路を横切ってハウジング内に配置された、支
持体と上層と正荷電表面とを有する少なくとも一つの多
孔質媒体；および ハウジングに着脱可能に取り付けられたカニューレ； からなるフィルター集成装置。 １８．入口と出口を有し、これら入口と出口との間で流
体流路を定めるハウジング； この液体流路を横切ってハウジング内に配置された、支
持体と上層と正荷電表面とを有する少なくとも一つの多
孔質媒体； からなる、体外回路内の血液からヘパリンを除去するフ
ィルター集成装置。 １９． 血液が体外回路内にある上記第１項又は１４項
記載の方法。 ２０． 血液がフィルター集成装置を通って体外回路内
を２．５ないし６リットル／分の流量で流れる上記第１
９項記載の方法。 ２１． 正荷電表面がアミノ基および／またはアンモニ
ウム基を含む上記第１項又は１４項記載の方法または上
記第４．１５又は１８項記載の多孔質媒体。 ２２． 正荷電表面は第４級アンモニウム基を含む上記
第１又は１４項記載の方法または上記第４．１５又は１
８項記載の多孔質媒体。 ２３． 正荷電表面がトリメチルアンモニウムエチルア
クリル酸クロリドから誘導されたものである上記第２１
項記載の方法または上記第２１項記載の多孔質媒体。 ２４． 正荷電表面がジエチルアミノエチルメタクリレ
ートから誘導されたものである上記第２１項記載の方法
または多孔質媒体。 ２５． 正荷電表面は、トリメチルアンモニウムエチル
アクリル酸クロリドと極性で非イオン性のエチレン性不
飽和モノマーとから誘導されたものである。上記第１又
は３項記載の方法または上記第４．１５又は１８項記載
の多孔質媒体。 ２６． 極性で非イオン性のエチレン性不砲和モノマー
はジエチレングリコールジメタクリレートである上記第
２５項記載の方法または上記第２５項記載の多孔質媒
体。 ２７． 正荷電表面はジエチルアミノエチルメタクリレ
ートと極性で非イオン性のエチレン性不飽和モノマーと
から誘導されたものである上記第１または３項記載の方
法または上記第４．１５又は１８項記載の多孔質媒体。 ２８． 極性で非イオン性のエチレン性不飽和モノマー
はメチルメタクリレートである上記第２７項記載の方法
または上記第２７項記載の多孔質媒体。 ２９． 多孔質媒体は繊維状高分子マトリックス、高分
子膜、または剛性多孔質媒体である上記第１又は３項記
載の方法または上記第４．１５又は１８項記載の多孔質
媒体。 ３０． 多孔質媒体は、ポリオレフィン、ポリエステル
およびポリアミドからなる群から選ばれるポリマーであ
る上記第１又は３項記載の方法または上記第４又は２９
項記載の多孔質媒体。 ３１． 多孔質媒体はポリブチレンテレフタレートであ
る上記第３０項記載の方法または上記第３０項記載の多
孔質媒体。 ３２． 多孔質媒体は、ポリオレフィン、ポリエステル
およびポリアミドからなる群から選ばれる支持体と、以
下のａ）〜ｄ）からなる群から選ばれる少なくとも一つ
の上層とからなる： ａ）トリメチルアンモニウムエチルアクリル酸クロリ
ド； ｂ）ジエチルアミノエチルメタクリレート； ｃ）トリメチルアンモニウムエチルアクリル酸クロリド
とグリコールジメタクリレート；および ｄ）ジエチルアミノエチルメタクリレートおよびメチル
メタクリレート； 上記第１．３又は１４項記載の方法または上記第４．
６．１５又は３０項記載の多孔質媒体。 ３３． 多孔質媒体の表面積は０．０１ないし２０Ｍ２
／ｇである上記第１又は３項記載の方法または上記第
４．６又は１７項記載の多孔質媒体。 ３４． 多孔質媒体の表面積は０．２ないし１０Ｍ２／
ｇである上記第３３項記載の方法または上記第３３項記
載の多孔質媒体。 ３５． 平均滞留時間は０．１ないし５０秒である上記
第１項又は３項記載の方法または上記第４又は６項記載
の多孔質媒体。 ３６． 前記支持体は繊維状マトリックスである上記第
１０又は１１項記載の自己支持性多孔質媒体。 ３７． 支持体はポリブチレンテレフタレート繊維状マ
トリックスである上記第１２又は１３項記載の多孔質媒
体又は上記第１５又は３２項記載の方法。 ３８． 血液は体外回路内にある上記第２３．２４．２
５．２７又は３２項記載の方法。
フロントページの続き (72)発明者 トーマス・シー・グセル アメリカ合衆国ニューヨーク州11542, グレン・コウブ，バレンタイン・アベニ ュー 40 (72)発明者 トーマス・ボーマン アメリカ合衆国ニューヨーク州11783, シーフォード，ウィローバイ・アベニュ ー 2365 (72)発明者 アイザック・ロスマン アメリカ合衆国ニューヨーク州11210, ブルックリン，イースト・トウェンティ エイス・ストリート 1117 (56)参考文献 特開 昭61−71061（ＪＰ，Ａ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 支持体と、エチレン性不飽和モノマーか
    ら形成され、非加水分解性の結合によって支持体にグラ
    フトしている上層を含み、水溶液中で正電荷表面を有
    し、ｐＨ調節を行うことなく血液又は血漿からヘパリン
    を除去することのできる多孔質媒体に血液試験試料又は
    血漿試験試料を接触させ；血餅因子を実質的に除去する
    ことなく血液試験試料又は血漿試験試料からヘパリンを
    除去する；ことを特徴とする、血液試験試料又は血漿試
    験試料からヘパリンを除去する方法。
  2. 【請求項２】 ヘパリンを含有する血液試験試料又は血
    漿試験試料の凝固パラメーターを治療的及び偶発的なヘ
    パリンレベルから障害をうけることなく正確に測定でき
    るようにする方法であって、支持体と、エチレン性不飽
    和モノマーから形成され、非加水分解性の結合によって
    支持体にグラフトしている上層を含み、水溶液中で正電
    荷表面を有し、ｐＨ調節を行うことなく且つ血液凝固因
    子を実質的に除去することなく、血液又は血漿からヘパ
    リンを除去することのできる多孔質媒体を通して試験試
    料を通過させ、それによって試験試料からヘパリンを除
    去することを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】 支持体と、エチレン性不飽和モノマーか
    ら形成され、非加水分解性の結合によって支持体にグラ
    フトしている上層を含み、該支持体が、ポリオレフィ
    ン、ポリエステル及びポリアミドから選択されるもので
    あり、該上層の少なくとも一つが、 （ａ）トリメチルアンモニウムエチルアクリル酸クロリ
    ド； （ｂ）ジエチルアミノエチルメタクリレート； （ｃ）トリメチルアンモニウムエチルアクリル酸クロリ
    ド及び極性で非イオン性のエチレン性不飽和モノマー； （ｄ）ジエチルアミノエチルメタクリレート及び極性で
    非イオン性のエチレン性不飽和モノマー； （ｅ）トリメチルアンモニウムエチルアクリル酸クロリ
    ド及びジエチレングリコールジメタクリレート；及び （ｆ）ジエチルアミノエチルメタクリレート及びメチル
    メタクリレート； から選択されるものであり、水溶液中で正電荷表面を有
    し、血液凝固因子を実質的に除去することなく且つｐＨ
    調節を行うことなく、血液又は血漿からヘパリンを除去
    することのできる、血液又は血漿からヘパリンを除去す
    るための多孔質媒体。
  4. 【請求項４】 ポリブチレンテレフタレートである支持
    体と、正電荷を有し、トリメチルアンモニウムエチルア
    クリル酸クロリドから誘導された懸垂第４級アンモニウ
    ム基を有する上層とを含み、血液凝固因子を除去するこ
    となく且つｐＨ調節を行うことなく、血液又は血漿から
    ヘパリンを除去することのできる自己支持性多孔質媒
    体。
  5. 【請求項５】 ポリブチレンテレフタレートである支持
    体と、正電荷を有し、ジエチルアミノエチルメタクリレ
    ートから誘導された懸垂アミン基を有する上層とを含
    み、血液凝固因子を除去することなく且つｐＨ調節を行
    うことなく、血液又は血漿からヘパリンを除去すること
    のできる自己支持性多孔質媒体。
  6. 【請求項６】 正電荷表面を有する多孔質媒体に血液試
    験試料又は血漿試験試料を接触させ；ｐＨ調節を行うこ
    となく血液試験試料又は血漿試験試料から治療的又は臨
    床的に有意量のヘパリンを除去する；ことを特徴とする
    血液試験試料又は血漿試験試料からヘパリンを除去する
    方法。
  7. 【請求項７】 シリンジ；このシリンジに着脱可能に取
    り付けられ、入口と出口とを有し、かつ流体流路を画定
    するハウジング：この流体流路を横切ってハウジング内
    に配置されている、支持体と、上層と、正電荷表面とを
    有し、血液凝固因子を除去することなく且つｐＨ調節を
    行うことなく、血液又は血漿からヘパリンを除去するこ
    とのできる、少なくとも一つの多孔質媒体；及びハウジ
    ング内に着脱可能に取り付けられたカニューレ；を含む
    フィルター集成装置。
  8. 【請求項８】 正電荷表面が、トリメチルアンモニウム
    エチルアクリル酸クロリド及び極性で非イオン性のエチ
    レン性不飽和モノマーから誘導されたものである請求項
    １又は２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 正電荷表面が、トリメチルアンモニウム
    エチルアクリル酸クロリド及び極性で非イオン性のエチ
    レン性不飽和モノマーから誘導されたものである請求項
    ３、４又は５に記載の多孔質媒体。
  10. 【請求項１０】 正電荷表面が、ジエチルアミノエチル
    メタクリレート及び極性で非イオン性のエチレン性不飽
    和モノマーから誘導されたものである請求項１又は２に
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 正電荷表面が、ジエチルアミノエチル
    メタクリレート及び極性で非イオン性のエチレン性不飽
    和モノマーから誘導されたものである請求項３、４又は
    ５に記載の多孔質媒体。
  12. 【請求項１２】 支持体と、エチレン性不飽和モノマー
    から形成され、非加水分解性の結合によって支持体にグ
    ラフトしている上層を含み、水溶液中で正電荷表面を有
    し、ｐＨ調節を行うことなく血液又は血漿からヘパリン
    を除去し、血液凝固因子を実質的に除去することなく血
    液又は血漿からヘパリンを除去することのできる多孔質
    媒体。
JP3174128A 1990-07-13 1991-07-15 ヘパリンを除去する方法及び装置 Expired - Lifetime JP2679894B2 (ja)

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TW (1) TW207958B (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270004A (en) 1989-10-01 1993-12-14 Minntech Corporation Cylindrical blood heater/oxygenator
US5362406A (en) * 1990-07-27 1994-11-08 Pall Corporation Leucocyte depleting filter device and method of use
US5354472A (en) * 1991-12-04 1994-10-11 Cobe Cardiovascular, Inc. Anion exchange materials comprised of derivatized cellulose-polyester composites
US5648070A (en) * 1991-12-04 1997-07-15 Cobe Laboratories, Inc. Biocompatible anion exchange materials
US5416198A (en) * 1993-02-05 1995-05-16 Research Medical, Inc. Selective sorbent removal system using polycation activated substrates
JPH08509642A (ja) * 1993-04-28 1996-10-15 フォーカル，インコーポレイテッド 管腔内フォトサーモフォーミングの装置およびその方法
DE4429660B4 (de) * 1994-08-20 2004-02-12 Dade Behring Marburg Gmbh Zusatzmittel für diagnostische Tests zur Bestimmung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes, Verfahren zur Reduzierung der Beeinflussung von diagnostischen Tests durch Heparin und Verwendung von Metallsalzen zu diesen Zwecken
US5630946A (en) * 1995-02-15 1997-05-20 Pall Corporation Method for processing a biological fluid including leukocyte removal in an extracorporeal circuit
US5628727A (en) * 1995-08-15 1997-05-13 Hakky; Said I. Extracorporeal virioncidal apparatus
US5787901A (en) * 1997-01-28 1998-08-04 Akzo Nobel N.V. Method for the measurement of blood coagulation properties with absorbent materials
US6197289B1 (en) 1997-07-01 2001-03-06 Terumo Cardiovascular Systems Corporation Removal of biologically active agents
US6146771A (en) * 1997-07-01 2000-11-14 Terumo Cardiovascular Systems Corporation Process for modifying surfaces using the reaction product of a water-insoluble polymer and a polyalkylene imine
CH694074A5 (de) * 1997-08-16 2004-07-15 Orthogen Gentechnologie Gmbh Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Proteinen.
US6159232A (en) 1997-12-16 2000-12-12 Closys Corporation Clotting cascade initiating apparatus and methods of use and methods of closing wounds
US6478808B2 (en) 1997-12-17 2002-11-12 Closys Corporation Clotting cascade initiating apparatus and methods of use and methods of closing wounds
US6114466A (en) * 1998-02-06 2000-09-05 Renal Tech International Llc Material for purification of physiological liquids of organism
US6193681B1 (en) * 1998-09-14 2001-02-27 American Immuno Tech, Llc. Septicemia prevention and treatment system
IT1304828B1 (it) * 1998-11-12 2001-04-05 Braun Carex Spa Filtro adsorbitore di eparina e/o endotossine nel plasma e/o nelsangue.
US20030069601A1 (en) * 1998-12-15 2003-04-10 Closys Corporation Clotting cascade initiating apparatus and methods of use
AU5311700A (en) 1999-06-01 2000-12-28 Closys Corporation Clotting cascade initiating apparatus and methods of use
ES2342048T3 (es) * 2001-05-09 2010-07-01 Biointeractions Ltd. Sistema y metodo para suturar heridas.
JP2002369881A (ja) * 2001-06-14 2002-12-24 Chisso Corp アミノ化担体、およびそれを用いた細胞性フィブロネクチン−ヘパリン複合体の吸着方法
DE10258944A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 B. Braun Medizintechnologie Gmbh Vorrichtung zur Entfernung von bakteriellen Lipopolysacchariden oder/und Lipoteichonsäuren aus proteinhaltigen Flüssigkeiten sowie deren Verwendung zur Behandlung von Sepsis
US6861473B2 (en) * 2003-02-28 2005-03-01 Baxter International Inc. Macromolecular ketoaldehydes
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20110006007A1 (en) * 2008-02-12 2011-01-13 Gokhan Kuruc Composite polymeric filtration media
JP2011133396A (ja) * 2009-12-25 2011-07-07 Sysmex Corp 活性化部分トロンボプラスチン時間測定試薬、活性化部分トロンボプラスチン時間測定方法、及び血液凝固抑制物質の有無の判定方法
US10231721B2 (en) 2010-06-24 2019-03-19 St. Croix Surgical Systems, Llc Failsafe percutaneous wound barrier
MX2015009264A (es) 2013-01-18 2016-03-31 Biomeme Inc Dispositivo analitico.
EP3063524B1 (en) * 2013-11-01 2020-02-19 Biomeme, Inc. Sample extraction and preparation device
CA3192080A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Marc DEJOHN Portable devices and methods for analyzing samples

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3099600A (en) * 1961-01-26 1963-07-30 Ormonoterapia Richter Spa Chromatographic purification of heparin
US3337409A (en) * 1963-11-20 1967-08-22 Rexall Drug Chemical Process for the recovery of heparin
JPS54112071A (en) * 1978-02-22 1979-09-01 Mitsui Petrochemical Ind Method of filtering liquid
US4199502A (en) * 1978-08-04 1980-04-22 Warner-Lambert Company Removal of heparin from blood plasma samples using an insoluble protamine reaction product
US4198314A (en) * 1978-08-04 1980-04-15 Warner-Lambert Company Removal of heparin from heparin-containing blood plasma samples using a triethylaminoethyl cellulose tablet
DE2921924A1 (de) * 1979-05-30 1980-12-04 Biotest Serum Institut Gmbh Geraet zur reversiblen und irreversiblen adsorption von blut und blutbestandteilen
US4226599A (en) * 1979-06-20 1980-10-07 Warner-Lambert Company Removal of heparin from heparin-containing blood plasma samples using a triethylaminoethyl cellulose tablet
JPS5714640A (en) * 1980-07-02 1982-01-25 Toray Ind Inc Separating membrane of methyl methacrylate type
US4473474A (en) * 1980-10-27 1984-09-25 Amf Inc. Charge modified microporous membrane, process for charge modifying said membrane and process for filtration of fluid
US4523995A (en) * 1981-10-19 1985-06-18 Pall Corporation Charge-modified microfiber filter sheets
US4707266A (en) * 1982-02-05 1987-11-17 Pall Corporation Polyamide membrane with controlled surface properties
US4702840A (en) * 1982-02-05 1987-10-27 Pall Corporation Charge modified polyamide membrane
GB2135207B (en) * 1983-02-17 1986-02-05 Shell Int Research Process and apparatus for the removal of oil from an oil-in-water dispersion
DE3422494A1 (de) * 1984-06-16 1985-12-19 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Verfahren und vorrichtung zur spezifischen adsorption von heparin
JPS62181056A (ja) * 1985-10-07 1987-08-08 アメリカン・ホスピタル・サプライ・コ−ポレイシヨン ヘパリン被覆された濾過要素を有する血液濾過装置
US4936998A (en) * 1986-03-28 1990-06-26 Asahi Medical Co., Ltd. Filter medium for selectively removing leucocytes
US4906374A (en) * 1986-12-23 1990-03-06 Pall Corporation Filtration media with low protein adsorbability
CS261814B1 (en) * 1987-03-04 1989-02-10 Miroslav Prom Chem Csc Antal Agent for heparine removing from blood in vitro
US5000854A (en) * 1989-06-14 1991-03-19 The University Of Michigan Protamine-based filter device for removal of heparin from blood samples
US5133878A (en) * 1989-11-17 1992-07-28 Pall Corporation Polymeric microfiber filter medium

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