JPH07503A - 血液と相容可能な複合材料 - Google Patents
血液と相容可能な複合材料Info
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Abstract
添加剤を使用して吸着により塗被された支持膜を含む複
合材料に関する。 【構成】 支持膜は本質的にアクリロニトリルと少なく
とも1種類のイオン性またはイオン化可能な単量体の共
重合体からなる。添加剤はコモノマーの少なくとも1種
がポリオキシエチレン単位を含むアクリロニトリルの共
重合体である。この添加剤はさらに第四アンモニウムの
ような正に帯電した単量体は含むことができる。本発明
の複合材料は血液の処理、特に透析および血漿搬出法の
ために使用することができる。
Description
を減少する添加剤で塗被された支持膜を含む複合材料に
ついての技術分野に関するものである。
体、特に血液の処理を達成する目的のために医学分野に
広くゆきわたっている。
で循環し、これらの血管はこの目的に適した表面を有し
ている。すなわち血液が接触しても、かかる非血栓形成
表面では凝集系が活性化されることがなく、血小板が付
着することもない。
ては、血液と人工表面の間の接触は不可避である。した
がって、例えば、透析による血液の処理の場合には、血
液は導管および透析膜と接触することになる。同じこと
が血漿搬出法、または酵素もしくは精製のために意図さ
れた物質でグラフトされた支持体との接触を含む処理に
あてはまる。
は一般に凝集系の活性化および血小板の析出を生じ、こ
れは人工表面との局所的接触において、または更に一般
的には人体内において、血栓形成をもたらす危険があ
る。
される材料はそれゆえに研究され、そしてその生物学的
相容性、とくに血液相容性に注意を払って選ばれる。し
かしながら、これは必ずしも十分ではない。それゆえ、
さまざまな処理によりこれらの支持体を改善するために
先行技術において試みが既になされてきた。
nal of Applied Polymer Sc
ience,35巻、115〜125頁(1988年)
に発表された、「ポリアクリロニトリルに対するメタク
リル酸メトキシポリ(エチレングリコール)のグラフト
共重合およびその共重合体の非血栓形成性の評価」とい
う表題の論文は、メタクリル酸メトキシポリエチレング
リコールとポリアクリロニトリルチオアミドのグラフト
共重合により形成された材料を記述している。この論文
の著者はこのようにアクリロニトリル重合体に比較した
グラフト共重合体の非血栓形成特性の改善を証明した。
するためには、特別の製造方法を必要とする。実際に、
この文書に記述された技術は、比較的単純な操作を使用
して、その性質を実質的に変性することなしに支持膜の
非血栓形成特性を改善することを可能ならしめるもので
はない。
支持膜の性質とその特性とを保つと同時に、その血液相
容性の特徴を改善できることが有利な場合もある。
明は本質的にアクリロニトリルと少なくとも1種類のイ
オン性またはイオン化可能な単量体の共重合体からな
り、かつ支持体の血栓形成特性を減少する添加剤で塗被
された支持膜を含んでおり、前記添加剤が3以上または
3と等しい重合度を持つポリオキシエチレン単位を含む
少なくとも1種類の単量体の共重合体である複合材料で
あって、添加剤が支持膜上に吸着されており、かつコモ
ノマーとして少なくともアクリロニトリルを含むことを
特徴とする複合材料を提案する。
てその特性を保つことを可能ならしめる。支持膜上の添
加剤の吸着における改善は添加剤のアクリロニトリル基
と支持体のそれらの間に存在する相互作用によって達成
される。
持体の非血栓形成特性をいちじるしく改善することがで
きる。
するような他の処理に経済的に匹敵する。実際に、添加
剤の表面層が所望の効果を得るために十分なものである
から、最大の効力が使用された最小量の添加剤について
達成される。
リオキシエチレンの重合度は23に等しい。
の表面で、血小板およびフィブリノーゲンの析出を妨げ
るある立体障害をもたらすために十分に長い。その上、
ポリオキシエチレンの親水特性は、支持体の表面で、膜
の生物学的適合性を目立たせることに貢献する水性環境
の生成を引き起こす。
は更に正に帯電したコモノマーを含む。
の正電荷は、イオン結合によって添加剤と支持体の間の
固着の改良を可能にする。
述を読めば明らかになるであろう。
の改善を証明することを可能にする実験装置の構成を、
線図的に一定の縮小比なしで示す。
先行技術の材料と比較した本発明に係る材料によって引
き起こされた血小板付着の減少を示す。
行技術の材料と比較した本発明に係る材料によって引き
起こされた血小板付着の減少を示す。
使用した、生物体外の透析試験における、フィブリノペ
プチドA、β−トロンボグロブリンおよび活性化タンパ
ク質C3aの血漿濃度の検定結果を先行技術の材料と比
較して説明する。
27,990号に記述されているもののような、アクリ
ロニトリルと少なくとも1つのイオン性またはイオン化
可能な単量体の共重合体からなる。イオン性またはイオ
ン化可能な単量体は本質的にオレフィン性の不飽和な単
量体であり、スルホン酸基またはホスホン酸基のような
少なくとも1つの官能基を含む。酸基は好ましくはナト
リウム、カリウムまたはアンモニウム塩のような塩の形
である。
OSPAL AN69(登録商標)のような、アクリロ
ニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムからなる膜で
ある。メタクリル酸メチルとアクリロニトリルからなる
血漿搬出膜もまた本発明の目的のために適した膜の一例
である。
マーの一つがアクリロニトリルであって、コモノマーの
少なくとも1つがポリオキシエチレン巨大単量体(CH
2 CH2 O)n である重合体である。ポリオキシエチレ
ンマクロマー(macromer)の重合度nは3より
大きいかまたは3に等しい変数である。事実、重合度が
大きければ大きいほど鎖長はますます大きく、そしてそ
れゆえに、ポリオキシエチレンの親水性によって創り出
され、薄い層を形成する水性環境はますます増大する。
この環境は極度に血液相溶性である。その上、ポリオキ
シエチレン鎖は、血小板の析出およびフィブリノーゲン
の吸着を妨げる、支持体の表面での立体障害をもたら
す。
として作用し、その動きは血小板またはフィブリノーゲ
ンの析出を妨げるという仮説を立てた。
量体のうち、特にポリアクリル酸トリエチレングリコー
ル、メタクリル酸ノナエチレングリコール、メタクリル
酸メトキシノナエチレングリコールおよびメタクリル酸
メトキシ−23−エチレングリコールが挙げられる。
を改善するために、それに少なくとも1つの正に帯電し
た単量体を加えることができる。膜HOSPAL AN
69(登録商標)のスルホン酸塩位置のような電気陰性
位置を有する支持体の場合には、この正電荷は支持体に
対する添加剤の吸着を強めるイオン結合の創出を可能に
するであろう。正電荷は、例えば、メタクリル酸トリメ
チルアミノエチルの塩化物のようなモノマーが添加剤に
添加されるときにあることだが、第四アンモニウムの正
電荷であってもよい。
衝液中で支持膜と接触させて添加剤をゆっくり循還させ
て、次いでこの緩衝液で支持体を繰り返しすすぐことに
よって行うことができる。
配置された中空繊維の形である場合には、吸着は、例え
ばTyrode緩衝液(NaCl、KCl、NaHCO
3 、NaH2 PO4 、H2 O)中への添加剤のゆっくり
した注入によって行うことができる。
質−フィブロゲンの吸着および血小板の付着の減少−
は、例えば、それぞれヨウ素−125およびインジウム
−111を使用してフィブロゲンおよび血小板の標識後
に放射能を測定することによって試験することができ
る。
メタクリル酸メトキシポリエチレングリコールのラジカ
ル共重合により製造した。A(n)はメチクリル酸ポリ
エチレングリコールを示し、その重合度はnであり、B
はアクリロニトリルを示す。
ルスルフォキシド(DMSO)およびアクリロニトリル
(B)をCaH2 上で2回蒸留し、DMFとDMSOに
関する減圧で蒸留した。開始剤として使用したアゾビス
イソブチロニトリルをメタノールトルエン溶液から結晶
化させた。
ールA(5)、A(8)およびA(21)はPolys
ciences社より提供されたものを直接使用した。
械式攪拌機を備え付けた二重壁ガラス反応容器に導入し
外部サーモスタットに接続して温度を±0.1℃に調節
した。
たフラッシングの3回連続するサイクルにより脱ガス
し、そして反応をその後60℃の一定温度でわずかなア
ルゴン圧力下に行なった。
マトグラフィーにより制御した。
依存して、次の手順の1つを使用して行った。 イ) メタクリル酸ポリオキシエチレンの少ない共重合
体を過剰(10倍の)蒸留水中で反応媒質から沈殿さ
せ、それらをその後DMFの溶液から水中への沈殿、続
いてミキサー中でメタノールを使用して激しい洗浄によ
り精製した。 ロ) メタクリル酸ポリオキシエチレンの豊富な共重合
体を過剰(10倍の)のジエチルエーテル中で反応媒体
から沈殿させ、それらを次に蒸留水に溶解し、そして溶
液をカットオフしきい値が3,000ドルトンであるS
pectraporセルロース膜を使用して、少なくと
も48時間完全に透析した。
らばその後凍結乾燥した。
合物の共重合により製造した。 −市販のメタクリル酸トリメチルアミノエチルの塩化
物、 −アクリロニトリル、 −重合度が23のメタクリル酸メトキシポリエチレング
リコール。
3 の存在下、30℃で共重合を行なった。
混合物中の単量体のモル組成(f)および得られた共重
合体中の単量体のモル組成(F)、同様に共重合体中の
対応する質量組成(W)を下の表に示す。
の塩化物 モノマー B: ポリエチレングリコールマクロマー
(MG 23) モノマー C: アクリロニトリル.
ン酸ナトリウムの共重合体から成る繊維を支持膜:HO
SPAL AN 69(登録商標)として使用した。
ミニ−モジュール中へ挿入した。繊維の内径は270μ
mでありその長さはおおよそ20cmであった。
マーYであった。このターポリマーYはST(Simp
le Tyrode)緩衝液中で溶液であり、その1リ
ットル当りの組成は次のようである: −NaCl:8g −KCl:0.2g −NaHCO3 :1g −NaH2 PO4 −H2 O:0.06g
維の内側表面を吸着によって、ST緩衝液中のターポリ
マーYの溶液をミニ−モジュールの内部にゆっくり注入
することにより、次いでそのpHが7.5であるこの緩衝
液で繰り返しすすぐことにより、処理した。
る。 −溶液中のターポリマーの濃度:5g/リットル −注入した溶液の容積:25ml −注入速度:0.1ml/分 −室温
って得たミニ−モジュールについて試験した。
液をヨードを生じる技術に従ってヨウ素−125でラベ
ルした。
た実験装置構成を使用して行なった。
有する、2個の注射器押出器P1 およびP2 をマイクロ
コンピューターMlにより制御した。全出力、注入した
溶液の濃度、溶液の通過の時間と回数をこうしてプログ
ラムすることができた。2個の注射器押出機にテフロン
管を経て接続された、ミニ−モジュールMを検出器(N
aI結晶)中のみぞに置き、それを計数スケールEch
に接続し、再びマイクロコンピューターMlにつない
だ。モジュールMを離れると溶液は最初タンパク質の濃
度をチェックするために紫外線セルに向かった。;それ
を次に電子はかりBL上に置いた容器中に収集し、その
データをマイクロコンピューターMlによって得た。す
べての瞬間動力学データをスクリーンに表示し自動記録
器に記録して、次の処理のために使用することができ
た。
を透析物の室中で緩衝液を循環することにより行なっ
た。この緩衝液の流速は流量計によって制御した。
の形成を妨げるために、緩衝液の置換によってミニ−モ
ジュールに導入した。放射性懸濁液または溶液の流路を
同じ通過時間の緩衝液の2本の流路によって作った。
時間は25分に等しい。流速を2ml/分に固定した。
数として表面濃度を測定するために2cm試験片に切断し
た。
の有効性を示すために、同様の実験を本発明に係る複合
材料から成る中空繊維のミニ−モジュール(例3に従っ
て得られたもの)およびHOSPAL AN 69膜
(登録商標)から成る中空繊維のミニ−モジュールにつ
いて行なった。
の溶液を使用して行なった、3系列の比較試験について
得られた結果を順にそろえて示す。
ィブリノーゲンの表面界面濃度を表わす。κはフィブリ
ノーゲンの見掛け吸着定数であり、溶液のフィブリノー
ゲン濃度なしでの結果の比較を可能にする。CPM/S
(計数/分/秒)で示した勾配は、吸着現象の動力学を
表わしている。
係る材料を含有するミニ−モジュールは対照が吸着する
よりはるかに少ないフィブリノーゲンを吸着することが
観察され、減少は87〜97%の間で変化した。
複合材料から成る中空繊維のミニ−モジュール、および
対照として役立つHOSPAL AN 69膜(登録商
標)の中空繊維のミニ−モジュールとともに使用して、
比較研究した。実験装置は先の例のものである。
ブミン0.35%)中のインジウム−111でラベルし
た。血小板懸濁液の通過時間は可変的であり(5または
10分);これに対し、各すすぎ時間は3分間に定め
た。
係る材料の非血栓形成の特徴の改善を示す。
関する距離の関数として表面血小板濃度を表わす。使用
した溶液の血小板濃度300,000pl/μlであ
り、繊維の表面と血小板溶液の間の接触の時間は10分
であり;せん断速度は500s -1であり、そして反応は
37℃で行なった。血小板溶液は全く赤血球を含んでい
なかった。
は低いが、本発明に係る複合材料は対照繊維について観
察された血小板付着より40〜50%低い血小板付着を
生じることを示した。
ある。
有する溶液に溶解した。この濃度は通常のヘマトクリッ
ト法の場合の血液の濃度にかなりよく一致する。血小板
濃度は従って180,000pl/μlであった。
温で行なった。
明に係るものおよび対照モジュールに係るもの)の各々
について、時間の関数として表面活性を示す、図3に示
した。
対照中空繊維を使用する時より本発明に係る複合材料を
使用する時の方が明らかに少なかった。
適合性を生体外の透析活動の間のフィブリノペプチド
A、β−トロンボグロブリンおよびC3aタンパク質の
濃度を測定することにより評価した。
繊維を用いるミニ−透析器を使用した。 −HOSPAL AN 69膜(登録商標) −繊維の内径:240μm −繊維の外径:340μm −繊維の本数:340本 −内側表面積:512cm2
ニ−透析器をすすいだ後、それらの2個を例2に従って
得られた添加剤Yの吸着により処理した。3個目のもの
は対照として扱うためにそのままで保存した。吸着処理
は単純tyrode緩衝液中の5g/リットル重合体溶
液を繊維を通過させることにより行なった。
0.1ml/分の速度で17mlを通過させた。
aCl水溶液を使用してすすぎ、血液室に対して2.5
IU/mlでヘパリン化した。
析流体の取り込みおよび排出部を閉鎖することにより透
析物室中に保ち、供血者の血液を10ml/分の速度で3
4分間血液室中を通過させた。せん断速度は360s-1
であった。血液透析器を通過後、血液は患者に戻すこと
はなかった。
材料の生物学的適合性を評価することを可能ならしめ
た。
69膜(登録商標)から成る対照と同様に、本発明の
材料で行なった2種の試験のフィブリノペプチドAの血
漿濃度を示す。
の初期を示すものである。
る材料の非血栓形成特徴の改善を明らかに証明してい
る。
ものであるβ−トロンボグロブリンの血漿濃度を示して
いる。
の主題である材料の非常に満足な性能を観察することが
できる。
漿分析の結果を示し、その存在は補体反応系の活性化を
示す。
ついてはその性能についてすでに有名であるHOSPA
L AN 69膜(登録商標)で得られたものに実質的
に等しい。かくして、高品質の支持体が添加剤Yの吸着
で維持されることが観察された。
較した、本発明の材料の性能(透析および浸透性)の維
持を確認した。
69膜(登録商標)の170本の繊維を備え付けたミニ
−透析器を使用した。
と同様の方法でターポリマーYの吸着により処理した。
本発明に係る材料をこうして得た。
去およびビタミンB12除去も測定した。
ために、血液室の入口(すなわち3.5ml/分)および
透析物室の入口(すなわち10.5ml/min )で補正し
た。限外濾過流出速度は0であった。
す。:
により被覆したとき維持されることを示した。(限外濾
過に関する明らかな低下は測定条件によるものであるこ
とは疑いなく、それは2日後に行なうことが可能である
だけであった。)
めの実験装置の構成を示す線図。
図。
図。
ドAの血漿濃度を示す図。
ブリンの血漿濃度を示す図。
C3aの血漿濃度を示す図。
Claims (9)
- 【請求項1】 本質的にアクリロニトリルと少なくとも
1種類のイオン性またはイオン化可能な単量体の共重合
体からなり、かつ支持体の血栓形成特性を減少する添加
剤で塗被された支持膜を含んでおり、前記添加剤が3以
上または3と等しい重合度を持つポリオキシエチレン単
位を含む少なくとも1種類の単量体の共重合体である複
合材料であって、添加剤が支持膜上に吸着されており、
かつコモノマーとして少なくともアクリロニトリルを含
むことを特徴とする複合材料。 - 【請求項2】 ポリオキシエチレン単位を含む添加剤の
コモノマーの1つがメタクリル酸メトキシポリエチレン
グリコールであることを特徴とする請求項1記載の材
料。 - 【請求項3】 ポリオキシエチレンの重合度が23に等
しいことを特徴とする請求項1または2の中の1項に記
載の材料。 - 【請求項4】 添加剤がさらに正に荷電されたコモノマ
ーを含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項
に記載の材料。 - 【請求項5】 正に荷電されたコモノマーが第四アンモ
ニウムであることを特徴とする請求項4記載の材料。 - 【請求項6】 正に荷電されたコモノマーがメタクリル
酸トリメチルアミノエチルの塩化物であることを特徴と
する請求項4または5のいずれか1項に記載の材料。 - 【請求項7】 添加剤が 2.5モル%の正に荷電されたコモノマー、 23モル%のメタクリル酸メトキシポリエチレングリコ
ールおよび 74.5モル%のアクリロニトリル からなることを特徴とする請求項4〜6のいずれか1項
に記載の材料。 - 【請求項8】 支持膜がアクリロニトリルとメタリルス
ルホン酸ナトリウムの共重合体からなることを特徴とす
る請求項1〜7のいずれか1項に記載の材料。 - 【請求項9】 血液透析膜の製造のための請求項1〜8
のいずれか1項に記載の材料の使用。
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