JP2024119792A - 抗sirp-ベータ1抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】アルツハイマー病における食作用のミクログリアモジュレーターであることが示されている、SIRPβ活性に関連する疾患、障害及び状態を治療するための治療用抗SIRPβ1抗体を提供する。【解決手段】本開示は、シグナル調節タンパク質ベータ(SIRPβ)ポリペプチド、例えばヒトSIRPβ1に特異的に結合する抗体、例えばモノクローナル抗体、抗体断片などを含む組成物、及びそのような組成物の、それを必要とする個体を予防する、リスクを低減する、又は処置することにおける使用を提供する。【選択図】図13
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年6月29日に出願された米国仮出願第62/691913号の利益を主張し、これは、あらゆる目的のために全内容が本明細書において出典明示により援用される。
本開示は、抗SIRPβ1抗体及び同抗体の治療的使用に関する。
本出願は、2018年6月29日に出願された米国仮出願第62/691913号の利益を主張し、これは、あらゆる目的のために全内容が本明細書において出典明示により援用される。
本開示は、抗SIRPβ1抗体及び同抗体の治療的使用に関する。
シグナル調節タンパク質ベータ(SIRPβ)は、膜貫通受容体のSIRPファミリーに属しており、骨髄系細胞(単球、マクロファージ、顆粒球、樹状細胞を含む)及び神経細胞内で発現する。SIRPファミリーのタンパク質は、2つの膜近位IgCドメインと1つの遠位IgVドメインとを含む細胞外領域によって特徴付けられる。SIRPα受容体とは異なり、SIRPβタンパク質には、タンパク質チロシンホスファターゼSHP-2及びSHP-1を動員できる細胞質配列モチーフを欠く短い細胞質ドメインが含まれる。SIRPβ1アイソフォーム1は、単一の細胞質免疫受容体チロシンベースの活性化(ITAM)モチーフを含むアダプタータンパク質DAP12と結合している。例えば、Dietrich et al.2000,J Immunol 164:9-12;Liu et al.2005 J Biol Chem 280:36132-36140参照。SIRPβは、アルツハイマー病における食作用のミクログリアモジュレーターであることが示されている。例えば、Gaikwad et at.2009 Am J Pathol 175:2528-2539参照。
したがって、SIRPβ1活性に関連する疾患、障害及び状態を治療するための治療用抗SIRPβ1抗体が必要である。
いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1に結合する単離された抗体が提供され、該抗体は、以下の特性から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つの特性を有する。
a) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない。
b) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない。
c) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない。
d) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない。
e) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1アイソフォーム1には結合しない。
f) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする。
g) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
h) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
i) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
j) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導する。
k) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで増加させる。
l) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
m) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
n) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
a) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない。
b) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない。
c) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない。
d) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない。
e) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1アイソフォーム1には結合しない。
f) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする。
g) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
h) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
i) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
j) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導する。
k) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで増加させる。
l) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
m) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
n) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
いくつかの実施態様において、抗体は、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPα又はヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない。いくつかの実施態様において、抗体は、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPα、SIRPγ又はヒトβ1アイソフォーム3には結合しない。いくつかの実施態様において、抗体は、以下の特性から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、又は少なくとも3つの特性を有する。
a) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする。
b) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
c) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
d) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
e) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導する。
o) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで増加させる。
p) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
q) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
f) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
a) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする。
b) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
c) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
d) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
e) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導する。
o) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで増加させる。
p) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
q) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
f) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
いくつかの実施態様では、ヒトSIRPβ1に結合する単離抗体が提供され、ここで、該抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は、(a)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)表4及び/又は表9に示すHVR-H2のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)表4及び/又は表9に示すHVR-H3のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)表3及び/又は表8に示すHVR-L1のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)表3及び/又は表8に示すHVR-L2のアミノ酸配列を含むHVR-L2;並びに(f)表3及び/又は表8に示すHVR-L3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様では、重鎖可変領域は、表6に示すFR1、VHFR2、VH FR3及びVH FR4から選択される1つ、2つ、3つ又は4つのフレームワーク領域を含む。いくつかの実施態様では、軽鎖可変領域は、表5に示すVL FR1、VL FR2、VL FR3及びVL FR4から選択される1つ、2つ、3つ又は4つのフレームワーク領域を含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3(表3、4、8及び9に示す)を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、又は382から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、又は382から選択される重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370から選択される軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域と、上記抗体の軽鎖可変領域と90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3(表3、4、8及び9に示す)を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の軽鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域と、上記抗体の軽鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3(表8及び9に示す)を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の軽鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域と、上記抗体の軽鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、(a)配列番号80、228又は229のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号101、239、239、240又は241のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号366、367、368又は369のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号267のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号366、367、368又は369のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号267のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、(a)配列番号81、99、230、231又は232のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号102、242、243、244又は245のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号126又は253のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号371、372、373、374又は375のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号269又は370のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号371、372、373、374又は375のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号269又は370のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号371、372若しくは373のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号370のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含むか、又は配列番号374若しくは375のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号269のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、(a)配列番号85、233、231又は234のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号107、246、247又は248のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号131又は254のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号376、377又は378のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号280のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号376、377又は378のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号280のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、(a)配列番号97、235、236又は237のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号121、249、250、251又は252のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号379、380、381又は382のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号344のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号379、380、381又は382のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号344のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、(a)配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号239のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号367のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号267のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号367のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号267のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、(a)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号243のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号372のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号370のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号372のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号270のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、(a)配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号246のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号376のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号280のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号376のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号280のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施態様では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗体は、IgGクラス、IgMクラス、又はIgAクラスのものである。いくつかの実施態様では、抗体は、IgGクラスのものであり、IgG1、IgG2又はIgG4アイソタイプを有する。いくつかの実施態様では、抗体はIgG1アイソタイプを有している。いくつかの実施態様では、抗体は、EU番号付けによるE430G置換及びP331S置換を含む。
いくつかの実施態様では、抗体は、抗体断片である。いくつかの実施態様では、抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv又はscFv断片である。
いくつかの実施態様では、抗体は、0.1nMから50nM、又は0.5nMから10nM、又は0.5nMから5nMのヒトSIRPβ1アイソフォーム1に対する親和性(KD)を有する。いくつかの実施態様では、親和性は、ForteBio Octet(登録商標)システムを用いて測定される。
いくつかの実施態様では、抗体は、第1及び第2の抗原を認識し、ここで、第1の抗原はSIRPβ1であり、第2の抗原は、
(a) 血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原;
(b) トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1と2(LPR-1と2)、及びジフテリア毒素受容体から成る群より選択される、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原;
(c) 疾患原因ペプチド若しくはタンパク質又は疾患原因核酸から成る群より選択される疾患原因剤であって、疾患原因核酸がアンチセンスGGCCCC(G2C4)リピート伸長RNAであり、疾患原因タンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質又はその断片、Tau、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質A-I、血清アミロイドA、メディン(medin)、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン(keratoepithelin)、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドから成る群より選択される、疾患原因剤;
(d) CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3、及びホスファチジルセリンから成る群より選択される、免疫細胞上に発現するリガンド及び/又はタンパク質;並びに
(e) 1若しくは複数の腫瘍細胞上に発現するタンパク質、脂質、多糖類又は糖脂質
である。
(a) 血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原;
(b) トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1と2(LPR-1と2)、及びジフテリア毒素受容体から成る群より選択される、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原;
(c) 疾患原因ペプチド若しくはタンパク質又は疾患原因核酸から成る群より選択される疾患原因剤であって、疾患原因核酸がアンチセンスGGCCCC(G2C4)リピート伸長RNAであり、疾患原因タンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質又はその断片、Tau、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質A-I、血清アミロイドA、メディン(medin)、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン(keratoepithelin)、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドから成る群より選択される、疾患原因剤;
(d) CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3、及びホスファチジルセリンから成る群より選択される、免疫細胞上に発現するリガンド及び/又はタンパク質;並びに
(e) 1若しくは複数の腫瘍細胞上に発現するタンパク質、脂質、多糖類又は糖脂質
である。
いくつかの実施態様では、ヒトSIRPβ1に結合する単離抗体が提供され、該抗体は、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1への結合について、本明細書で提供される1又は複数の抗体と競合する。いくつかの実施態様では、ヒトSIRPβ1に結合する単離抗体が提供され、該抗体は、本明細書で提供される1又は複数の抗体と本質的に同じか又は重複するSIRPβ1アイソフォーム1エピトープに結合する。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施態様では、該核酸を含むベクターが提供される。いくつかの実施態様では、該ベクターを含む単離された宿主細胞が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体を発現する、単離された宿主細胞が提供される。いくつかの実施態様では、ヒトSIRPβ1に結合する抗体を産生させる方法が提供され、該方法は、該抗体が産生されるように、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体を発現する宿主細胞を培養することを含む。いくつかの実施態様では、該方法は、上記細胞によって産生される抗体を回収することを更に含む。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体を必要とする個体に治療有効量投与することを含む、がんの治療方法が提供される。いくつかの実施態様では、がんは、肉腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎盂がん、白血病、肺がん、小細胞肺がん、黒色腫、リンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん及び線維肉腫、多形神経膠芽腫;腎明細胞がん;副腎皮質癌;膀胱尿路上皮癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、肺腺癌;膵臓腺癌、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性B細胞リンパ腫、侵攻性B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、浸潤性乳癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、胆管細胞癌、結腸腺癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、色素嫌性腎癌(kidney chromophobe)、乳頭状腎細胞癌(renal papillary cell carcinoma)、低悪性度神経膠腫、肝細胞癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、漿液性卵巣嚢腫(ovarian serous cystadenomcarcinoma)、膵臓腺癌、褐色細胞腫及び傍神経節腫、前立腺腺癌(prostate adenocarconimo)、直腸腺癌、皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫(thyumoma)、
子宮体部子宮内膜癌(uterine corpus endometrial carcinoma)子宮癌肉腫、及びブドウ膜黒色腫から選択される。
子宮体部子宮内膜癌(uterine corpus endometrial carcinoma)子宮癌肉腫、及びブドウ膜黒色腫から選択される。
いくつかの実施態様では、治療方法は、PD1、PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、CTLA4、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、CD39又はCD73を阻害又はアゴナイズする治療剤を投与することを更に含む。いくつかの実施態様では、治療方法は、上記個体に対し、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1の抗体及び/又は1若しくは複数の標準的若しくは試験的抗がん療法を実施することを更に含む。
いくつかの実施態様では、治療方法は、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1の抗体を抗SIRPA抗体と組み合わせて投与することを更に含む。いくつかの実施態様では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する上記少なくとも1の抗体は、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、抗PD-1抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗HVEM抗体、抗B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)抗体、抗キラー細胞抑制受容体(KIR)抗体、抗GAL9抗体、抗TIM-1抗体、抗TIM3抗体、抗TIM-4抗体、抗A2AR抗体、抗CD39抗体、抗CD73抗体、抗LAG-3抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗CD27抗体、抗CD30抗体、抗TNFα抗体、抗CD33抗体、抗Siglec-5抗体、抗Siglec-7抗体、抗Siglec-9抗体、抗Siglec-11抗体、アンタゴニスト抗TREM1抗体、アンタゴニスト抗TREM2抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD2抗体、抗CD5抗体、並びにこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施態様では、治療方法は、放射線療法、細胞毒性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプト療法、養子細胞移植(ACT)療法、キメラ抗原受容体T細胞移植(CAR-T)療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される、1又は複数の標準的又は試験的抗がん療法を実施することを更に含む。
いくつかの実施態様では、治療方法は、上記個体に対し、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも1の抗体を投与することを更に含む。いくつかの実施態様では、該抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも1の抗体は、抗CCL2抗体、抗CSF-1抗体、抗IL-2抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施態様では、治療方法は、上記個体に対し、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも1のアゴニスト抗体を投与することを更に含む。いくつかの実施態様では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する上記少なくとも1のアゴニスト抗体は、アゴニスト抗CD40抗体、アゴニスト抗OX40抗体、アゴニスト抗ICOS抗体、アゴニスト抗CD28抗体、アゴニスト抗TREM1抗体、アゴニスト抗TREM2抗体、アゴニスト抗CD137/4-1BB抗体、アゴニスト抗CD27抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘発性TNFR関連タンパク質(GITR)抗体、アゴニスト抗CD30抗体、アゴニスト抗BTLA抗体、アゴニスト抗HVEM抗体、アゴニスト抗CD2抗体、アゴニスト抗CD5抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施態様では、治療方法は、上記個体に対し、少なくとも1の刺激性サイトカインを投与することを更に含む。いくつかの実施態様では、該少なくとも1の刺激性サイトカインは、IFN-α4、IFN-β、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、IL-20ファミリーメンバー、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、IL-33、MCP-1、MIP-1ベータ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施態様では、医薬の調製のための、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体の使用が提供される。いくつかの実施態様では、該医薬は、乳がんを治療するためのものである。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体は、がんを治療するために提供される。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体を必要とする個体に治療有効量投与することを含む、神経変性疾患又は障害の治療方法が提供される。いくつかの実施態様では、神経変性疾患又は障害は、認知症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、那須・ハコラ病、認知障害、記憶喪失、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脳外傷、脊髄損傷、卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性症、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症から選択される。
いくつかの実施態様では、神経変性疾患又は障害を治療するための医薬の調製のための、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体の使用が提供される。いくつかの実施態様では、神経変性疾患又は障害は、認知症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、那須・ハコラ病、認知障害、記憶喪失、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脳外傷、脊髄損傷、卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性症、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症から選択される。いくつかの実施態様では、神経変性疾患又は障害の治療における使用のための、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、神経変性疾患又は障害は、認知症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、那須・ハコラ病、認知障害、記憶喪失、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脳外傷、脊髄損傷、卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性症、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症から選択される。
本明細書に記載される様々な実施態様の特性の1つ、一部又は全てを、本発明の他の実施態様を形成するために組み合わせてもよいことを理解されたい。本発明の上記態様及び他の態様は、当業者には明らかであろう。本発明の上記実施態様及び他の実施態様について、以下の「発明を実施するための形態」で更に記載する。
本開示は、抗SIRPβ1抗体(例えばモノクローナル抗体);当該抗体を作製及び使用する方法;当該抗体を含む薬学的組成物;当該抗体をコードする核酸;並びに当該抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、例えば、Sambrook et al.Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003);Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000)に記載されているような、広く利用されている方法論など、当業者による従来の方法論を使用して普通に用いられている。
特許出願書類及び刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によりその全文が本明細書に援用される。
I.定義
特に断らない限り、「シグナル調節タンパク質β1」「SIRPβ1」及び「SIRPβ1ポリペプチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、霊長類(例えばヒト及びカニクイザル)及びげっ歯類(例えばマウス及びラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然型SIRPβ1を指す。いくつかの実施態様において、この用語は、野生型配列と天然に存在する変異体配列(例えばスプライスバリアント又は対立遺子バリアントいくつかの実施態様では、この用語は、「完全長」の、プロセシングをうけていないSIRPβ1と、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のSIRPβ1とを包含する。いくつかの実施態様では、SIRPβ1は、ヒトSIRPβ1である。いくつかの実施態様において、例示的なSIRPβ1アイソフォーム1のアミノ酸配列は、2018年2月28日の時点でUniprotアクセッション番号O00241である。いくつかの実施態様において、例示的なヒトSIRPβ1のアミノ酸配列は、配列番号1である。いくつかの実施態様において、例示的なSIRPβ1アイソフォーム3のアミノ酸配列は、2018年1月31日の時点でUniprotアクセッション番号Q5TFQ8である。いくつかの実施態様において、例示的なヒトSIRPβ1アイソフォーム3のアミノ酸配列は、配列番号384である。別途指示がない限り、本明細書で使用される「SIRPβ1」は、SIRPβ1アイソフォーム1を指す。
特に断らない限り、「シグナル調節タンパク質β1」「SIRPβ1」及び「SIRPβ1ポリペプチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、霊長類(例えばヒト及びカニクイザル)及びげっ歯類(例えばマウス及びラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然型SIRPβ1を指す。いくつかの実施態様において、この用語は、野生型配列と天然に存在する変異体配列(例えばスプライスバリアント又は対立遺子バリアントいくつかの実施態様では、この用語は、「完全長」の、プロセシングをうけていないSIRPβ1と、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のSIRPβ1とを包含する。いくつかの実施態様では、SIRPβ1は、ヒトSIRPβ1である。いくつかの実施態様において、例示的なSIRPβ1アイソフォーム1のアミノ酸配列は、2018年2月28日の時点でUniprotアクセッション番号O00241である。いくつかの実施態様において、例示的なヒトSIRPβ1のアミノ酸配列は、配列番号1である。いくつかの実施態様において、例示的なSIRPβ1アイソフォーム3のアミノ酸配列は、2018年1月31日の時点でUniprotアクセッション番号Q5TFQ8である。いくつかの実施態様において、例示的なヒトSIRPβ1アイソフォーム3のアミノ酸配列は、配列番号384である。別途指示がない限り、本明細書で使用される「SIRPβ1」は、SIRPβ1アイソフォーム1を指す。
用語「抗SIRPβ1抗体」、「SIRPβ1に結合する抗体」、及び「SIRPβ1に特異的に結合する抗体」は、SIRPβ1を標的とする際に抗体が診断剤及び/又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でSIRPβ1に結合できる抗体を指す。一実施態様において、抗SIRPβ1抗体の、無関係な、非SIRPβ1ポリペプチドへの結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定して、該抗体のSIRPβ1への結合の約10%未満である。特定の実施態様において、SIRPβ1に結合する抗体は、<1μΜ、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM、又は<0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8Mから10-13M、例えば10-9Mから10-13M)の解離定数(KD)を有する。特定の実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、異なる種からのSIRPβ1ポリペプチド間で保存されているSIRPβ1のエピトープに結合する。
抗体と標的分子との結合に関して、特定のポリペプチドに、又は特定のポリペプチド標的上のエピトープに対する「特異的結合」又はそれに「特異的に結合する」、又はそれに対して「特異的である」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、コントロール分子の結合と比較して、分子の結合を決定することにより測定することができる。例えば、特異的結合は、標的と類似しているコントロール分子、例えば過剰の非標識標的との競合により決定することができる。この場合、標識された標的とプローブとの結合が、過剰の非標識標的によって競合的に阻害される場合には、特異的結合が示される。本明細書において使用される用語「特異的結合」、又は特定のポリペプチド若しくは特定のポリペプチド標的上のエピトープに対して「特異的に結合する」又は「特異的」であるとは、例えば、標的に対して約10-4M以下、10-5M以下、10-6M以下、10-7M以下、10-8M以下、10-9M以下、10-10M以下、10-11M以下、10-12M以下のKD、又は10-4Mから10-6M、若しくは10-6Mから10-10M、若しくは10-7Mから10-9Mの範囲のいずれかのKDを有する分子によって示されうる。当業者であれば理解するように、親和性とKDの値は反比例する。抗原に対する高い親和性は、低いKD値によって測定される。一実施態様では、用語「特異的結合」は、分子が特定のポリペプチド若しくは特定のポリペプチド上のエピトープに、実質的に他のいずれのポリペプチド若しくはポリペプチドエピトープにも結合することなく結合することを指す。
用語「免疫グロブリン」(Ig)は、本明細書では「抗体」と互換可能に使用される。本明細書において用語「抗体」とは、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2のインタクトな抗体から形成されるものを含む多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、及び、所望の生物学的活性を示す限り、抗体断片を包含する。
「天然抗体」は、通常、2つの同一の軽(「L」)鎖及び2つの同一の重「H」)鎖から構成される、約150000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は1つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しており、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変化する。また、各重鎖と軽鎖は、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有している。各重鎖は、一端に可変ドメイン(VH)があり、それに続いて複数の定常ドメインがある。各軽鎖は、一端に可変ドメイン(VL)があり、他端に定常ドメインがあり、軽鎖の定常ドメインは重鎖の第1の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖と軽鎖の可変ドメイン間の堺界面を形成すると考えられる。
抗体の異なるクラスの構造及び特性については、例えばBasic and Clinical Immunology,8th Ed.,Daniel P.Stites,Abba I.Terr and Tristram G.Parslow(eds.),Appleton & Lange,Norwalk,CT,1994,71頁及び6章を参照されたい。
任意の脊動物種からの軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(「κ」)及びラムダ(「λ」)と呼ばれる2つの明確に区別される型のいずれかに割り当てることができる。重鎖の定常ドメイン(CH)のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMの5つのクラスがあり、これらはそれぞれ、アルファ(「α」)、デルタ(「δ」)イプシロン(「ε」)、ガンマ(「γ」)及びミュー(「μ」)と呼ばれる重鎖を有する。γ及びαのクラスは、CH配列及び機能の比較的小さな差異に基づいて、更にサブクラス(アイソタイプ)に分類され、例えば、ヒトは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2のサブクラスを発現する。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元構造はよく知られており、例えばAbbas et al.,Cellular and Molecular Immunology,4thed.(W.B.Saunders Co.,2000)に概して記載されている。
抗体(例えば、本開示の抗SIRPβ1抗体)の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「VH」、「VL」とも称される。これらドメインは通常、(同じクラスの他の抗体と比較して)抗体の最も可変的な部分であり、抗原結合部位を含んでいる。
用語「可変」は、抗体(例えば、本開示の抗SIRPβ1抗体)間で可変ドメインの特定のセグメントの配列が広範囲にわたって異なるという事実を表す。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、その特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの全範囲にわたって一様に分布してはいない。代わりにそれは、軽鎖及び重鎖可変ドメインの双方において、超可変領域(HVR)と称される3つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存されている部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、大部分がβシート構造をとる4つのFR領域を含み、これら4つのFR領域は3つのHVRによって接続されており、3つのHVRはループを形成し、βシート構造を接続しており、場合によってはβシート構造の一部を形成している。各鎖のHVRは、FR領域によって近接して一緒に保持され、他の鎖のHVRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)を参照のこと)。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しているものではないが、例えば抗体依存性細胞傷害性(ADCC)への抗体の関与といった、種々のエフェクター機能を呈する。
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる、本開示のモノクローナル抗SIRPβ1抗体などの抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、微量に存在する可能性のある天然変異及び/又は翻訳後修飾(例えば異性化、アミド化など)を除いて同じである。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養によって合成され、他の免疫グロブリンによって汚染されていないという点で有利である。修飾語「モノクローナル」とは、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を指しており、抗体を何か特定の方法で作製しなければならないことを意味するものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法、組換えDNA法、及び、ヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全部を有する動物においてヒト又はヒト様抗体を作製するための技術を含む、様々な技術によって作製されうる。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」又は「全抗体」という用語は、抗体断片とは対照的に、本開示の抗SIRPβ1抗体のような、実質的にインタクトな形態の抗体を指すために互換的に使用される。具体的には、全抗体には、Fc領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものが含まれる。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)又はそのアミノ酸配列変異体でありうる。いくつかの事例では、インタクトな抗体は、1又は複数のエフェクター機能を有していてもよい。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合する、インタクトな抗体の一部分を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、抗体断片から形成される、Fab、Fab’、F(ab’)2及びFv断片;ダイアボディ;直鎖状抗体(米国特許第5641870号、実施例2;Zapata et al., Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995)参照);一本鎖抗体分子、並びに多重特異性抗体が含まれる。
抗体(本開示の抗SIRPβ1抗体など)のパパイン消化は、「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映した呼称である、残りの「Fc」断片を生成する。Fab断片は、軽鎖全体と重鎖の可変領域ドメイン(VH)及び1つの重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)から成る。各Fab断片は、抗原結合に関して一価であり、すなわち単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、異なる抗原結合活性を有し、且つ、抗原を架橋することが可能である2つのジスルフィド結合Fab断片にほぼ対応する、単一の大きなF(ab’)2断片を生成する。Fab’断片は、抗体ヒンジ領域由来の1又は複数のシステインを含むCH1ドメインのカルボキシ末端に数個の追加残基を有している点でFab断片とは異なる。Fab’-SHは、本明細書において、Fab’の一般名称であり、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を持つ。F(ab’)2抗体断片は、元々、間にヒンジシステインを有するFab’断片の対として生産された。抗体断片の他の化学結合も知られている。
Fc断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方の重鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、特定の種類の細胞に見られるFc受容体(FcR)によっても認識されるFc領域の配列によって決定される。
本開示の抗SIRPβ1抗体のような抗体の「機能的断片」は、インタクトな抗体の一部を含み、一般に、インタクトな抗体の抗原結合領域若しくは可変領域、又はFcR結合能を保持するか若しくは改良されたFcR結合能を有する抗体のFc領域を含む。抗体断片の例は、抗体断片から形成された直鎖状抗体、一本鎖抗体分子及び多重特異性抗体を含む。
用語「ダイアボディ」は、鎖内ではなく鎖間での可変ドメインのペアリングが達成されるように、VHドメインとVLドメインの間に短いリンカー(約5~10の残基)を有するsFv断片(前段落参照)を構築し、それによって二価の断片、すなわち2つの抗原結合部位を有する断片が得られることによって調製される、小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、2つの抗体のVHドメインとVLドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する2つの「クロスオーバー」sFv断片のヘテロ二量体である。
本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」とは、重鎖及び/又は軽鎖の一部分が特定の種に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一若しくは相同である一方、鎖(複数可)の残りの部分は、別の種に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一若しくは相同である、本開示のキメラ抗SIRPβ1抗体などの抗体(免疫グロブリン)、並びに、所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片を指す。本明細書における目的のキメラ抗体には、抗体の抗原結合領域が、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫することによって生成された抗体に由来するPRIMATIZED(登録商標)抗体が含まれる。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして用いられる。
「ヒト化」型の非ヒト(例えばマウス)抗体、例えば、ヒト化型の本開示の抗SIRPβ1抗体は、非ヒトHVRからのアミノ酸残基及びヒトFRからのアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。ある実施態様において、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの全てを実質的に含み、HVR(例えばCDR)の全て又は実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、FRの全て又は実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、場合によって、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体の「ヒト化型」、例えば非ヒト抗体は、ヒト化を遂げた抗体を指す。
「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生された抗体及び/又は本明細書に開示のヒト抗体を作製するための任意の技術を使用して製造された抗体、例えば本開示の抗SIRPβ1抗体など、のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリー及び酵母ベースのプラットフォーム技術を含む、当技術分野で既知の様々な技術を用いて生成することができる。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してヒト抗体を生成するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効にされているトランスジェニック動物、例えば免疫化キセノマウスに抗原を投与することによって調製することができ、また、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して生成することもできる。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」又は「HVR」という用語は、配列が超可変であり、且つ/又は構造的に定められたループを形成する、本開示の抗SIRPβ1抗体などの抗体の可変ドメインの領域をいう。通常、抗体は、VHに3つ(H1、H2、H3)、VLに3つ(L1、L2、L3)の計6つのHVRを含む。天然抗体において、H3及びL3は6つのHVRのうちで最も高い多様性を示し、特にH3は抗体に高度な特異性を付与するのに独特の役割を果たすと考えられている。重鎖のみから成る天然に存在するラクダ科の抗体は、軽鎖の非存在下で機能的で安定である。
複数のHVRの描写が本明細書において使用され、包含される。いくつかの実施態様では、HVRは、配列可変性に基づいており、且つ、最も一般的に使用されているKabat相補性決定領域(CDR)でありうる。いくつかの実施態様では、HVRは、Chothia CDRであってもよい。代わって、Chothiaは、構造的ループの位置に言及している(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。いくつかの実施態様では、HVRは、AbM HVRであってもよい。AbM HVRは、Kabat CDRとChothia構造的ループの折衷であり、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアにより使用される。いくつかの実施態様では、HVRは、「接触」HVRであってもよい。「接触」HVRは、利用できる複合体結晶構造の解析に基づく。これらの各HVRからの残基を以下に記す。
HVRは、次のような「伸長HVR」を含みうる:VLの24~36又は24~34(L1)、46~56又は50~56(L2)、及び89~97又は89~96(L3)と、VHの26~35(H1)、50~65又は49~65(好ましい実施態様)(H2)、及び93~102、94~102又は95~102(H3)。可変ドメイン残基は、これらの伸長HVR定義のそれぞれについて、上掲のKabatらに従って番号付けされている。
「フレームワーク」又は「FR」残基は、本明細書で定義しているHVR残基以外の可変ドメイン残基である。
本明細書で使用される「アクセプターヒトフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来するVL又はVHのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、そのアミノ酸配列が同じであってもよく、又は既存のアミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施態様において、既存のアミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。既存のアミノ酸変化がVHに存在する場合、好ましくは、それらの変化は、位置71H、73H及び78Hのうちの3つのみ、2つのみ、又は1つのみで起こり、例えば、これらの位置のアミノ酸残基は71A、73T及び/又は78Aによる可能性がある。一実施態様において、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と、配列が同一である。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンVL又はVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に発生するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンVL配列又はVH配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループから行われる。一般に、上記配列のサブグループは、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)にあるサブグループである。例にはVLの場合が含まれ、サブグループは、上記のKabat et al.にあるように、サブグループカッパI、カッパII、カッパIII又はカッパIVでありうる。更に、VHの場合、サブグループは、上記のKabat et al.にあるように、サブグループI、サブグループII又はサブグループIIIでありうる。
例えば本開示の抗SIRPβ1抗体の特定の位置での「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換若しくは欠失、又は特定の残基に隣接する少なくとも1のアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接する」挿入とは、その1~2残基内への挿入を意味する。挿入は、特定の残基のN末端又はC末端であってもよい。本明細書で好ましいアミノ酸修飾は、置換である。
本開示の抗SIRPβ1抗体などの「親和性成熟」抗体は、その1又は複数のHVRに1又は複数の変更を有することにより、そのような変更を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性が向上している抗体である。一実施態様では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモル又はピコモルの親和性を有する。親和成熟抗体は、当技術分野において既知の方法により生産される。例えばMarksらは、Bio/Technology 10:779-783(1992)で、VHドメインとVLドメインのシャッフリングによる親和成熟を記述している。HVR及び/又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発が、例えばBarbas et al.Proc Nat.Acad.Sci.USA 91:3809-3813(1994);Schier et al.Gene 169:147-155(1995);Yelton et al.J.Immunol.155:1994-2004(1995);Jackson et al. J.Immunol.154(7):3310-9(1995);及びHawkins et al,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)に記載されている。
「Fv」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この断片は、緊密に非共有結合している、1つの重鎖可変領域と1つの軽鎖可変領域ドメインとの二量体で構成される。これら2つのドメインのフォールディングから、抗原結合のためのアミノ酸残基を与え、抗体に抗原結合特異性を付与する6つの超可変ループ(H鎖及びL鎖からそれぞれ3つのループ)が発生する。但し、単一の可変ドメイン(又は抗原に対して特異的な3つのHVRのみを含む、半分のFv)であっても、結合部位全体よりも低い親和性であるものの、抗原を認識して結合する能力を有している。
「sFv」又は「scFv」とも略される「一本鎖Fv」は、単一ポリペプチド鎖中に接続されるVH及びVL抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、sFvポリペプチドはVH及びVLドメイン間にポリペプチドリンカーを更に含み、それはsFvが抗原結合のための望ましい構造を形成することを可能にする。
抗体「エフェクター機能」は、抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列変異体Fc領域)に起因しうる生物学的活性を指し、抗体のアイソタイプにより変化する。
本明細書において用語「Fc領域」は、天然配列Fc領域及び変異体Fc領域を含む、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を指すために使用される。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変化しうるが、通常、ヒトIgG重鎖Fc領域は、Cys226の位置の又はPro230のアミノ酸残基からそのカルボキシル末端まで伸長すると定義される。Fc領域のC末端リジン(EU番号付けシステムによる残基447)は、例えば、抗体の生成若しくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって、除去することができる。したがって、インタクトな抗体の組成は、全てのK447残基が除かれた抗体集団、K447残基が除かれていない抗体集団、及びK447残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を含む抗体集団を含みうる。本開示の抗体で使用するのに適した天然配列Fc領域には、ヒトIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4が含まれる。
「天然配列Fc領域」は、天然にみられるFc領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトFc領域は、天然配列ヒトIgG1 Fc領域(非A及びAアロタイプ);天然配列ヒトIgG2 Fc領域;天然配列ヒトIgG3 Fc領域;及び天然配列ヒトIgG4 Fc領域と、天然に存在するその変異体とを含む。
「変異体Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾、好ましくは1又は複数のアミノ酸置換による、天然配列Fc領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異体Fc領域は、天然配列Fc領域又は親ポリペプチドのFc領域に、天然配列Fc領域又は親ポリペプチドのFc領域と比較して、少なくとも1のアミノ酸置換、例えば約1から約10のアミノ酸置換、好ましくは約1から約5のアミノ酸置換を有する。本明細書の変異体Fc領域は、好ましくは、天然配列Fc領域及び/又は親ポリペプチドのFc領域と、少なくとも約80%の相同性、最も好ましくは少なくとも約90%の相同性、より好ましくは少なくとも約95%の相同性を有する。
「Fc受容体」又は「FcR」は、抗体のFc領域に結合する受容体を意味する。好ましいFcRは、天然配列ヒトFcRである。更に、好ましいFcRは、IgG抗体に結合し(ガンマ受容体)、且つ、FcγRI、FcγRII及びFcγRIIIサブクラスの受容体を、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び択一的にスプライシングされた形態を含めて、含み;FcγRII受容体には、FcγRIIA(「活性化受容体」)及びFcγRIIB(「阻害受容体」)が含まれ、これらは類似のアミノ酸配列を有するが主に細胞質ドメインが異なる。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメインに、免疫受容活性化チロシンモチーフ(「ITAM」)を含有する。阻害受容体FcγRIIBは、その細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン-ベース阻害モチーフ(「ITIM」)を含有する。将来的に同定されることになるものを含め、他のFcRは、本明細書においては用語「FcR」に包含される。FcRは、抗体の血清半減期を延長させることもできる。
本明細書で使用される場合、ペプチド、ポリペプチド又は抗体配列に対する「アミノ酸配列同一性パーセント(%)」及び「相同性」は、これらの配列を整列させ、最大の配列同一性パーセントを得るために必要に応じてギャップを導入し、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮しない場合の、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の割合をいう。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、当分野の技術の範囲内にある種々の方法、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、又はMEGALIGNTM(DNASTAR)ソフトウェアなどの一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアライメントを得るのに必要とされる当技術分野で既知の任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。
同じエピトープについて競合する抗体(例えば中和抗体)の文脈で使用される場合、「競合する」という用語は、試験される抗体が、共通の抗原(例えばSIRPβ1又はその断片)への参照分子(例えばリガンド又は参照抗体)の特異的結合を防止又は阻害する(例えば減少させる)ようなアッセイによって決定される抗体間の競合を意味する。抗体が他のものと競合するかどうかを決定するために、多くの種類の競合結合アッセイを使用することができ、それらは、例えば、固相直接又は間接ラジオイムノアッセイ(RIA)、固相直接又は間接酵素イムノアッセイ(EIA)、サンドイッチ競合アッセイ(例えばStahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253参照);固相直接ビオチン-アビジンEIA(例えばKirkland et al.,1986, J. Immunol. 137 : 3614-3619参照)、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ(例えばHarlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press参照);1-125標識を使用する固相直接標識RIA(例えばMorel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15参照);固相直接ビオチン-アビジンEIA(例えばCheung, et al., 1990, Virology 176:546-552参照);及び直接標識RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)である。典型的には、そのようなアッセイは、非標識化試験抗体及び標識化参照抗体のいずれかを有する細胞又は固体表面に結合した精製抗原の使用を伴う。競合的阻害は、試験抗体の存在下で、固体表面又は細胞に結合した標識の量を決定することによって測定される。通常、試験抗体は、過剰に存在する。競合アッセイによって同定された抗体(競合抗体)は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体と、立体障害が生じるほどに参照抗体が結合するエピトープに十分近い隣接エピトープに結合する抗原とを含む。競合的結合を決定するための方法に関する更なる詳細は、本明細書の実施例に提供される。それは、競合抗体が過剰に存在するときは、通常、共通の抗原への参照抗体の特異的結合を、少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、97.5%及び/又はほぼ100%阻害する(例えば低減させる)ものである。
本明細書で使用される場合、SIRPβ1ポリペプチドと第2のポリペプチドとの間の「相互作用」は、限定されないが、タンパク質間相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を包含する。本明細書で使用される場合、抗体が2つのポリペプチド間の相互作用を破壊、低減又は完全に排除するとき、抗体はその2つのポリペプチド間の相互作用を「阻害する」。本開示の抗体は、それが2つのポリペプチドのいずれか1つに結合するとき、その2つのポリペプチド間の「相互作用を阻害する」。いくつかの実施態様では、この相互作用は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97.5%及び/又はほぼ100%阻害される。
用語「エピトープ」は、抗体によって結合されることが可能な任意の決定基を含む。エピトープとは、抗原の、その抗原を標的とする抗体が結合する領域であり、抗原がポリペプチドの場合、抗体に直接接触する特定のアミノ酸を含む。ほとんどの場合、エピトープは、ポリペプチドに存在するが、場合によっては、核酸などの他の種類の分子に存在することもある。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基を含むことができ、独日の三次元構造的特性及び/又は独自の電荷特性を有しうる。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、ポリペプチド及び/又は高分子の複合体内で、標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。
「アゴニスト」抗体又は「活性化」抗体は、抗体が抗原に結合した後、抗原の1つ以上の活性又は機能を誘導する(例えば増加させる)抗体である。
「アンタゴニスト」抗体又は「遮断」抗体又は「阻害」抗体とは、抗体が抗原に結合した後に、1つ以上のリガンドへの抗原結合を減少させ、阻害し、且つ/若しくは排除する(例えば低減させる)抗体、及び/又は抗体が抗原に結合した後に、抗原の1つ以上の活性又は機能を減少させ、阻害し、且つ/若しくは排除する(例えば低減させる)抗体である。いくつかの実施態様では、アンタゴニスト抗体又は遮断抗体又は阻害抗体は、1以上のリガンドへの抗原結合及び/又は抗原の1以上の活性若しくは機能を実質的に若しくは完全に阻害する。
本開示の単離された抗SIRPβ1抗体などの「単離された」抗体とは、その産生環境(例えば天然又は組換え)の成分から同定、分離及び/又は回収されたものである。好ましくは、単離された抗体は、その産生環境からの他の全ての汚染成分との会合がない。その産生環境の汚染成分は、典型的には抗体の研究、診断又は治療への使用を妨害しうる物質であり、酵素、ホルモン、及びその他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質を含みうる。好ましい実施態様において、抗体は、(1)例えばローリー法で決定して、抗体の95重量%を超えるまで、及びの実施態様で99重量%を超えるまで、(2)スピニングカップシークエネーターを使用することにより、N末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を得るのに充分な程度まで、又は(3)クーマシーブルー若しくは、好ましくは、銀染色を使用した非還元若しくは還元条件下でSDS-PAGEによって均一になるまで、精製される。単離された抗体には、抗体の自然環境の少なくとも1の成分が存在しないため、組換えT細胞内のin situ抗体が含まれる。しかしながら、通常、単離されたポリペプチド又は抗体は、少なくとも1の精製工程により調製される。
抗体(本開示の抗SIRPβ1抗体など)をコードする「単離された」核酸分子は、その産生環境においてそれが通常会合している少なくとも1の汚染核酸分子から同定され且つ分離されている核酸分子である。好ましくは、単離された抗体は、産生環境と会合する全ての汚染成分との会合がない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離された核酸分子は、自然界に存在する形態又は設定以外の形態である。したがって、単離された核酸分子は、細胞内に天然に存在する、本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。
本明細書で使用される用語「ベクター」は、それに結合されている別の核酸を運搬することができる核酸分子を指すことが意図される。ベクターの1つのタイプは「プラスミド」であり、これは付加的なDNAセグメントがライゲーションされ得る円形の二本鎖DNAである。別のタイプのベクターはファージベクターである。また別のタイプのベクターはウイルスベクターであり、付加的なDNAセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされうる。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自律複製することができる(例えば、細菌の複製開始点を有する細菌ベクターとエピソームの哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノム中に組み込まれることができ、それにより宿主ゲノムと共に複製される。更に、特定のベクターは、それらが作動可能に結合されている遺伝子の発現を指令することができる。このようなベクターは、本明細書では、「組換え発現ベクター」又は単に「発現ベクター」)と呼ばれる。一般に、組換えDNA技術で有用な発現ベクターはしばしばプラスミドの形態である。プラスミドが最も一般的に使用されているベクターの形態であるので、本明細書では「プラスミド」と「ベクター」は互換的に使用されうる。
本明細書で互換可能に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、DNA及びRNAを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾されたヌクレオチド若しくは塩基、及び/又はそれらの類似体、或いはDNA若しくはRNAポリメラーゼにより、又は合成反応によりポリマー中に取り込み可能な任意の基質でありうる。
「宿主細胞」には、ポリヌクレオチド挿入物を組み込むためのベクター(複数可)のレシピエントでありうる、又はレシピエントであった個々の細胞又は細胞培養物が含まれる。宿主細胞には単一の宿主細胞の子孫が含まれ、その子孫は、自然突然変異、偶発突然変異又は意図的突然変異により、必ずしも元の親細胞と(形態又はゲノムDNA補体が)完全に同一であるとは限らない。宿主細胞は、本発明のポリヌクレオチドでin vivoでトランスフェクトされた細胞を含む。
本明細書において使用される「担体」には、用いられる投与量及び濃度で、暴露される細胞又は哺乳動物に対して非毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「予防」は、個体における特定の疾患、障害又は状態の発生又は再発に関して予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害又は状態に素因があるか、特定の疾患、障害又は状態にかかりやすいか、或いはそのような疾患、障害又は状態を発症するリスクがあるが、まだその疾患、障害又は状態と診断されていない場合がある。
本明細書で使用される場合、特定の疾患、障害又は状態を発症する「リスクがある」個体は、検出可能な疾患又は疾患の症状を有する場合と有しない場合があり、本明細書に記載される治療方法の前に検出可能な疾患又は疾患の症状を示した場合と示さなかった場合がある。「リスクがある」とは、個体が1つ以上のリスク因子を有することを意味し、これは、当技術分野で知られているような、特定の疾患、障害又は状態の発症と相関する測定可能なパラメーターである。このようなリスク因子を1つ以上有する個人は、このようなリスク因子を1つ以上有しない個体よりも、特定の疾患、障害又は状態を発症する確率が高い。
本明細書において使用される場合、用語「治療」は、臨床病理学の過程で治療される個体の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、特定の疾患、障害又は状態の、進行速度の低下、病的状態の軽減又は緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれる。個体は、例えば、特定の疾患、障害又は状態に関連する1つ以上の症状が緩和又は除去された場合、正常に「治療」されている。
「有効量」とは、所望の治療的又は予防的結果を達成するために必要な用量及び期間での、少なくとも有効な量を指す。有効量は、1又は複数回の投与において提供することができる。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重、並びに個体に所望の応答を導く治療の能力といった要因に応じて変化しうる。有効量は、治療の何らかの毒性の又は有害な影響を治療的に有益な効果が凌駕する量でもある。予防的使用の場合、有益な又は望ましい結果には、リスクを排除若しくは低減すること、重症度を軽減すること、又は、疾患の生化学的、組織学的及び/若しくは行動症候、その合併症、並びに疾患の発生中に表れる病理学的な中間表現型を含む疾患の発症を遅延させることが含まれる。治療的使用の場合、有益な又は望ましい結果には、疾患に起因する1又は複数の症候の低減、疾患罹者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要とされる他の薬物の用量の低減、例えば標的化による別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び/又は生存期間の延長といった臨床結果が含まれる。有効量の薬物、化合物又は薬学的組成物は、直接的又は間接的に、予防的又は治療的処置を達成するために十分な量である。臨床的文脈で理解されるように、薬物、化合物又は薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物又は薬学的組成物と併せて達成されても、されなくてもよい。したがって、「有効量」は、1又は複数の治療剤を投与する文脈で考えられ、単一の薬剤は、1又は複数の他の薬剤との組み合わせで所望の結果が達成されうるか又は達成される場合には、有効量で与えられると考えられうる。
処置、予防、又はリスク低減の対象である「個体」とは、哺乳類に分類される動物で、ヒト、家畜、及び動物園の動物、競技用動物又は愛玩動物(犬、馬、ウサギ、牛、豚、ハムスター、ネズミ、フェレット、ラット、猫等)を指す。いくつかの実施態様では、個体はヒトである。
本明細書で使用される場合、別の化合又は組成物との「併用」投与とは、同時投与及び/又は異なる時間での投与を含む。併用投与はまた、異なる投与頻度又は間隔で、同一の投与経路又は異なる投与経路を使用することを含む、配合剤としての投与又は別個の組成物としての投与を包含する。いくつかの実施態様において、併用投与は、同じ治療レジメンの一部としての投与である。
本明細書で用いられる「約」という用語は、この技術分野における当業者に容易に知られているそれぞれの値についての通常の誤差範囲を意味する。本明細書における「およそ」の値又はパラメーターへの言及は、その値又はパラメーター自体に関する実施態様を含む(記載する)。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかに他を指さない限り、複数形を含む。例えば、「抗体」への言及は、モル量などの1から多数の抗体への言及であり、当業者に知られているその均等物などを含む。
本明細書に記載される本開示の態様及び実施態様は、態様及び実施態様「を含む」、「から成る」及び「から本質的に成る」を含む。
I.抗SIRPβ1抗体
本明細書で提供されるのは、抗SIRPβ1抗体である。提供される抗体は、例えば媒介性障害の診断又は治療に有用である。
本明細書で提供されるのは、抗SIRPβ1抗体である。提供される抗体は、例えば媒介性障害の診断又は治療に有用である。
いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、SIRPβ1活性のアゴニストである。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1及び/又はカニクイザルSIRPβ1には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性のアゴニストである。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、好中球、単球及び/又はマクロファージなどの免疫細胞において呼吸バーストを誘発する。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、単球におけるIL-8発現を誘発又は増加させる。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、マクロファージ及び/又はマ樹状細胞におけるTNFα発現を誘発又は増加させる。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用を誘発する。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、好中球を介した腫瘍細胞クリアランスを増加させる。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、好中球の抗腫瘍特性又は活性を増加又は増強させる。
いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、免疫細胞を動員する。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、sykリン酸化を誘発する。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、Fcガンマ受容体を発現する隣接する細胞によってクラスター化されると、sykリン酸化を誘導する。
いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、細胞の表面でのSIRPβ1発現をダウンレギュレートする。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、細胞の表面でのSIRPβ1発現をダウンレギュレートしない。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、リガンドのSIRPβ1への結合を遮断する。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体は、リガンドのSIRPβ1への結合を遮しない。
いくつかの実施態様において、以下の特性から選択される1又は複数の特性を有する抗SIRPβ1抗体が提供される。
a) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない。
b) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない。
c) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない。
d) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない。
e) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1には結合しない。
f) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする。
g) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
h) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
i) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
j) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
k) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで誘導するか又は増加させる。
l) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoでアップレギュレートする。
m) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
n) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
a) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない。
b) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない。
c) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない。
d) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない。
e) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1には結合しない。
f) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする。
g) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
h) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
i) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
j) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
k) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで誘導するか又は増加させる。
l) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoでアップレギュレートする。
m) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
n) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
いくつかの実施態様において、以下の特性を有する抗SIRPβ1抗体が提供される。
a) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない。
b) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない。
c) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない。
d) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない。
e) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1には結合しない。
f) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする。
g) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
h) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
i) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
j) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
o) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで誘導するか又は増加させる。
p) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoでアップレギュレートする。
q) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
k) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
a) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない。
b) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない。
c) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない。
d) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない。
e) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1には結合しない。
f) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする。
g) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
h) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
i) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
j) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる。
o) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで誘導するか又は増加させる。
p) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoでアップレギュレートする。
q) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
k) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで増加させる。
A.例示的な抗体及び特定の他の抗体の実施態様
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L2;並びに(f)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つのHVRを含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L2;並びに(f)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つのHVRを含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む抗SIRPβ1抗体であり、ここで、(a)HVR-H1は、表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含み;(b)HVR-H2は、表4及び/又は表9に示すHVR-H2のアミノ酸配列を含み;(c)HVR-H3は、表4及び/又は表9に示すHVR-H3のアミノ酸配列を含み;(d)HVR-L1は、表3及び/又は表8に示すHVR-L1のアミノ酸配列を含み;(e)HVR-L2は、表3及び/又は表8に示すHVR-L2のアミノ酸配列を含み;並びに(f)HVR-L3は、表3及び/又は表8に示すHVR-L3のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の6つのHVR(表3、4、8及び9に示す)を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-2から選択される抗体の6つのHVR(表3、4、8及び9に示す)を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の6つのHVR(表8及び9に示す)を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、SB-1-3、SB-2-8及びSB-8-13から選択される抗体の6つのHVR(表8及び9に示す)を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号228のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号238のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号239のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号240のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号241のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号230のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号242のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号243のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号232のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号244のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号245のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号230のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号242のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号253のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号246のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号234のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号247のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号248のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号246のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号254のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号235のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号249のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号236のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号250のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号237のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号251のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号236のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号252のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)表4及び/又は表9に示すHVR-H2のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)表4及び/又は表9に示すHVR-H3のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、又は3つ全てのVH-HVR配列を含む、抗SIRPβ1抗体である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR、H2及びHVR-H3(表4及び9に示す)を含む。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3(表4及び9に示す)を含む。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3(表9に示す)を含む。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、SB-1-3、SB-2-8、及びSB-8-13から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3(表9に示す)を含む。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、(a)配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号239のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、(a)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号243のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び(c)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、(a)配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号246のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)表3及び/又は表8に示すHVR-L1のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(b)表3及び/又は表8に示すHVR-L2のアミノ酸配列を含むHVR-L2;(c)表3及び/又は表8に示すHVR-L3のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、又は3つ全てのVL-HVR配列を含む、抗SIRPβ1抗体である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3(表3及び8に示す)を含む。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-L1、HVR-HL及びHVR-L3(表3及び8に示す)を含む。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3(表8に示す)を含む。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、SB-1-3、SB-2-8、及びSB-8-13から選択される抗体のHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3(表8に示す)を含む。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、(a)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、(a)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(c)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、(a)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(b)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(c)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)(i)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H2;及び(iii)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、又は3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメイン、並びに(b)(i)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(ii)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(iii)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、又は3つ全てのVL HVR配列を含む、VLドメインを含む抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)(i)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H2;及び(iii)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むVHドメイン、並びに(b)(i)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(ii)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(iii)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含むVLドメインを含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H2を含むVHドメインと、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含むVLドメインとを含む抗SIRPβ1抗体であって、ここで、HVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR(表3、4、8及び9に示す)である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H2を含むVHドメインと、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含むVLドメインとを含む抗SIRPβ1抗体であって、ここで、HVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR(表3、4、8及び9に示す)である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H2を含むVHドメインと、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含むVLドメインとを含む抗SIRPβ1抗体であって、ここで、HVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR(表8及び9に示す)である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H2を含むVHドメインと、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含むVLドメインとを含む抗SIRPβ1抗体であって、ここで、HVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3は、SB-1-3、SB-2-8、及びSB-8-13から選択される抗体のHVR(表8及び9に示す)である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)(i)配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号239のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むVHドメインと、(b)(iv)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含むVLドメインとを含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)(i)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号243のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むVHドメインと、(b)(iv)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含むVLドメインとを含む、抗SIRPβ1抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、(a)(i)配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号246のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むVHドメインと、(b)(iv)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含むVLドメインとを含む、抗SIRPβ1抗体である。
別の態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、又は382のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。特定の実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、又は365のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は99%の同一性を有するVH配列は、参照配列に対する置換(例えば保存的置換)、挿入又は欠失を含むが、その配列を含む抗SIRPβ1抗体は、SIRPβ1に結合する能力を保持している。特定の実施態様では、合計1から10のアミノ酸が、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、又は382において置換、挿入、及び/又は欠失されている。特定の実施態様では、合計1から5のアミノ酸が、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、又は382において置換、挿入、及び/又は欠失されている。ある実施態様において、置換、挿入又は欠失は、HVR外の(すなわちFR内の)領域で生じる。場合によって、抗SIRPβ1抗体は、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、又は382のVH配列(その配列の翻訳後修飾も含む)を含む。特定の実施態様において、VHは、(a)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される1つ、2つ又は3つのHVRを含む。
別の態様では、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗SIRPβ1抗体が提供される。特定の実施態様では、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は99%の同一性を有するVL配列は、参照配列に対する置換(例えば保存的置換)、挿入又は欠失を含むが、その配列を含む抗SIRPβ1抗体は、SIRPβ1に結合する能力を保持している。いくつかの実施態様では、合計1から10のアミノ酸が、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370において置換、挿入、及び/又は欠失されている。いくつかの実施態様では、合計1から5のアミノ酸が、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370において置換、挿入、及び/又は欠失されている。ある実施態様において、置換、挿入又は欠失は、HVR外の(すなわちFR内の)領域で生じる。場合によって、抗SIRPβ1抗体は、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370のVL配列(その配列の翻訳後修飾も含む)を含む。特定の実施態様において、VLは、(a)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(b)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L2;並びに(c)表3及び/又は表8に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される1つ、2つ又は3つのHVRを含む。
いくつかの実施態様では、上記実施態様のいずれかにあるようなVHと、上記実施態様のいずれかにあるようなVLとを含む抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、提供されるのは、上記実施態様のいずれかにあるようなVHと、上記実施態様のいずれかにあるようなVLとを含む抗SIRPβ1抗体である。一実施態様において、抗体は、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、及び382から選択されるVH配列と、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、及び370から選択されるVL配列とを、これらの配列の翻訳後修飾も含め、含む。いくつかの実施態様において、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のVH配列及びVL配列を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のVH配列及びVL配列を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のVH配列及びVL配列を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-3、SB-2-8、及びSB-8-13から選択される抗体のVH配列及びVL配列を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号367のVH配列と配列番号267のVL配列とを含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号372のVH配列と配列番号370のVL配列とを含む。いくつかの実施態様では、抗体は、配列番号376のVH配列と配列番号280のVL配列とを含む。
いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、及び382から選択されるVH配列と、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、及び370から選択されるVL配列とを含む抗体と結合について競合する。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体と結合について競合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体と結合について競合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体と結合について競合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、SB-1-3、SB-2-8、及びSB-8-13から選択される抗体と結合について競合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号367のVH配列と配列番号267のVL配列とを含む抗体と結合について競合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号372のVH配列と配列番号370のVL配列とを含む抗体と結合について競合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号376のVH配列と配列番号280のVL配列とを含む抗体と結合について競合する。
いくつかの実施態様において、抗体は、配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、及び382から選択されるVH配列と、配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、及び370から選択されるVL配列とを含む抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じか又は重複するヒトSIRPβ1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様において、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じか又は重複するヒトSIRPβ1のエピトープに結合する。
いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じか又は重複するヒトSIRPβ1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じか又は重複するヒトSIRPβ1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗体は、SB-1-3、SB-2-8、及びSB-8-13から選択される抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じか又は重複するヒトSIRPβ1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号367のVH配列と配列番号267のVL配列とを含む抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じか又は重複するヒトSIRPβ1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号372のVH配列と配列番号370のVL配列とを含む抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じか又は重複するヒトSIRPβ1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号376のVH配列と配列番号280のVL配列とを含む抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じか又は重複するヒトSIRPβ1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、ヒトSIRPβ1のエピトープは、抗SIRPβ1抗体によって結合されるエピトープと同じである。
いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸30~148内のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸30~136内のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸30~80内のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸40~90内のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸50~100内のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸60~110内のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸70~120内のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸80~130内のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、配列番号1のアミノ酸90~140内のエピトープに結合する。
いくつかの実施態様では、上記の実施態様のいずれかに記載の抗SIRPβ1抗体は、ヒト化及び/又はヒト抗体を含めたモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、抗体断片、例えば、Fv、Fab、Fab’、scFv、ダイアボディ、又はF(ab’)2断片である。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体は、実質的に完全長抗体であり、例えば、本明細書に定義されているIgGl抗体、IgG2a抗体、又は他の抗体クラス若しくはアイソタイプである。
いくつかの実施態様において、上記の実施態様のいずれかに記載の抗SIRPβ1抗体は、以下のセクション1~7に記載されている任意の特徴を、単独で又は組み合わせて組み込むことができる。
(1)抗SIRPβ1抗体結合親和性
本明細書において提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、<1μΜ、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM、又は<0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8Mから10-13M、例えば10-9Mから10-13M)の解離定数(KD)を有する。解離定数は、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、バイオ層干渉法(例えば、ForteBio社のOctet System)、等温滴定熱量測定(ITC)、示差走査熱量測定(DSC)、円二色性(CD)、ストップフロー解析、及び比色又は蛍光タンパク質溶解分析等の生化学的又は生物物理学的技術を含む任意の分析技術によって決定することができる。一実施態様において、KDは、放射標識抗原結合アッセイ(RIA)により測定される。いくつかの実施態様において、RIAは、例えばChen et al.J.Mol.Biol.293:865-881(1999)に記載されているように、目的の抗体のFabバージョン及びその抗原を用いて実施される。いくつかの実施態様では、KDは、約10反応単位(RU)の固定した抗原CM5チップを用いて25℃のBIACORE-3000(ニュージャージー州ピスカタウェイのBIAcore社)を用いるBIACORE表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。いくつかの実施態様では、KDは、例えば、本明細書の実施例で論じられるように、ForteBio Octet(登録商標)Red384システム(カリフォルニア州メンロパークのForteBio社)を用いて測定される。
本明細書において提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、<1μΜ、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM、又は<0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8Mから10-13M、例えば10-9Mから10-13M)の解離定数(KD)を有する。解離定数は、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、バイオ層干渉法(例えば、ForteBio社のOctet System)、等温滴定熱量測定(ITC)、示差走査熱量測定(DSC)、円二色性(CD)、ストップフロー解析、及び比色又は蛍光タンパク質溶解分析等の生化学的又は生物物理学的技術を含む任意の分析技術によって決定することができる。一実施態様において、KDは、放射標識抗原結合アッセイ(RIA)により測定される。いくつかの実施態様において、RIAは、例えばChen et al.J.Mol.Biol.293:865-881(1999)に記載されているように、目的の抗体のFabバージョン及びその抗原を用いて実施される。いくつかの実施態様では、KDは、約10反応単位(RU)の固定した抗原CM5チップを用いて25℃のBIACORE-3000(ニュージャージー州ピスカタウェイのBIAcore社)を用いるBIACORE表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。いくつかの実施態様では、KDは、例えば、本明細書の実施例で論じられるように、ForteBio Octet(登録商標)Red384システム(カリフォルニア州メンロパークのForteBio社)を用いて測定される。
いくつかの実施態様では、KDは、一価抗体(例えばFab)又は完全長抗体を用いて決定される。いくつかの実施態様では、KDは、一価形態の完全長抗体を用いて決定される。
(2)抗体断片
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、抗体断片である。抗体断片には、限定されないが、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、並びに後述の他の断片が含まれる。特定の抗体断片の総説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)を参照。scFv断片の総説については、例えば国際公開第93/16185号、並びに米国特許第5571894号及び5587458号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つin vivo半減期が増加したFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、抗体断片である。抗体断片には、限定されないが、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、並びに後述の他の断片が含まれる。特定の抗体断片の総説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)を参照。scFv断片の総説については、例えば国際公開第93/16185号、並びに米国特許第5571894号及び5587458号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つin vivo半減期が増加したFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
ダイアボディは、2つの抗原結合部位を有する抗体断片であって、二価又は二重特異性であり得る。例えば、欧州特許第404097号;国際公開第1993/11161号;Hudson et al.,Nat.Med.9:129-134(2003)を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Hudson et al.,Nat.Med.9:129-134(2003)に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部、或いは軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む抗体断片である。特定の実施態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(例えば、米国特許第6248516号参照)。
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質消化及び組換え宿主細胞(例えば大腸菌又はファージ)による生産を含むがこれらに限定されない、様々な技術で作製することができる。
(3)キメラ抗体及びヒト化抗体
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体が、米国特許第4816567に記載されている。一例として、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ又は非ヒト霊長類(サルなど)由来の可変領域)とヒト定常領域とを含む。更なる例として、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体が、米国特許第4816567に記載されている。一例として、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ又は非ヒト霊長類(サルなど)由来の可変領域)とヒト定常領域とを含む。更なる例として、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減するために、親の非ヒト抗体の特異性と親和性を保持したままヒト化されている。特定の実施態様では、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。特定の実施態様において、ヒト化抗体は、ヒト化抗体が由来する別の種からの抗体と実質的に同じである、標的に対する親和性を有する。例えば、米国特許第5530101号、同第5693761号、同第5693762号、及び同第5585089号を参照されたい。特定の実施態様において、免疫原性を低下させながら抗原結合ドメインの本来の親和性を低下させることなく改変することができる、抗体可変ドメインのアミノ酸が同定される。例えば、米国特許第5766886号及び同第5869619号を参照のこと。一般に、ヒト化抗体は、HVR(又はその一部)が非ヒト抗体に由来し、FR(又はその一部)がヒト抗体配列に由来する、1又は複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、場合によってヒト定常領域の少なくとも一部を含むであろう。いくつかの実施態様では、ヒト化抗体のいくつかのFR残基は、例えば抗体特異性又は親和性を回復又は改善するために、非ヒト抗体(例えばHVR残基が由来する抗体)の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びその作成方法は、例えばAlmagro et al.Front.Biosci.13:161 9-1633(2008)に総説されており、例えば米国特許第5821337号、同第7527791号、同第6982321号、及び同第7087409号に詳述されている。ヒト化に用いることができるヒトフレームワーク領域には、限定されないが、「ベストフィット」法を用いて選択されるフレームワーク領域(例えばSims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)を参照);軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えばCarter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992);及びPresta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)を参照);ヒト成熟(体細胞変異)フレームワーク領域又はヒトの生殖細胞系フレームワーク領域(例えばAlmagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)を参照);及びFRライブラリーをスクリーニングすることから得られるフレームワーク領域(例えばBaca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及びRosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)を参照)が含まれる。
(4)ヒト抗体
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において既知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、van Dijk et al.Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及びLonberg Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)に概して記載されている。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において既知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、van Dijk et al.Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及びLonberg Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)に概して記載されている。
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製することができる。マウス抗体の非存在下でマウス抗体産生が欠損しているマウスがヒト抗体を産生することを狙って、ヒトIg遺伝子座の大きな断片を用いて、マウス抗体産生が欠損しているマウス株を設計することができる。大きなヒトIg断片は、抗体の産生と発現の適切な調節だけでなく、大きな可変遺伝子の多様性を維持することができる。抗体の多様化と選択、及びヒトタンパク質に対する免疫寛容の欠如のためにマウス機構を利用することにより、これらのマウス株で再現されたヒト抗体レパートリーは、ヒト抗原を含む目的の抗原に対する高親和性の完全ヒト抗体を得ることができる。ハイブリドーマ技術を使用して、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトMAbを生産し、選択することができる。特定の例示的方法が、米国特許第5545807号、欧州特許第546073号、及び同第546073号に記載されている。また、例えば、XENOMOUSETM技術を記載している、米国特許第6075181号及び同第6150584号;HUMAB(登録商標)技術を記載している米国特許第5770429号;K-M MOUSE(登録商標)技術を記載している米国特許第7041870号、及びVELOCIMOUSE(登録商標)技術を記載している米国特許出願公開第2007/0061900号も参照されたし。このような動物により生成されるインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、更に改変されうる。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の製造のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス-ヒト異種骨髄腫(heteromyeloma)細胞株が記述されている。(例えば、Kozbor J. Immunol. 133:3001 (1984) and Boerner et al. J. Immunol. 147:86 (1991)参照)また、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体もLi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1:3557-3562(2006)に記載されている。更なる方法には、例えば米国特許第7189826号(ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトIgM抗体の製造を記載)に記載されているものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術(トリオーマ技術)もまた、Vollmers et al.Histology and Histopathology 20(3):927-937(2005)及びVollmers et al.Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91(2005)に記載されている。ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されたFvクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもできる。その後、このような可変ドメイン配列を、所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様では、抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体のためのin vitro法及び/又はスクリーニングコンビナトリアルライブラリーによって単離されたヒト抗体である。好適な例には、ファージディスプレイ(CAT、Morphosys、Dyax、Biosite/Medarex、Xoma、Symphogen、Alexion(旧Proliferon)、Affimed)リボソームディスプレイ(CAT)、酵母ベースのプラットフォーム技術(Adimab)等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかのファージディスプレイ法では、VH遺伝子のレパートリー及びVL遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により別々にクローニングし、ファージライブラリーにおいてランダムに組換え、次いでWinter et al.,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)に記載のようにして、抗原結合ファージをスクリーニングすることができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作成して所望の結合特性を有する抗体の当該ライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当技術分野で知られている。また、Sidhu et al.J.Mol.Biol.338(2):299-310,2004;Lee et al.J.Mol.Biol.340(5):1073-1093,2004;Fellouse Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及びLee et al.J.Immunol.Methods 284(-2):1 19-132(2004)も参照されたい。ファージは通常、抗体断片を、一本鎖Fv(scFv)断片又はFab断片のいずれかとして表示する。免疫化された供給源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要性を伴うことなく免疫原に対する高親和性抗体を提供する。或いは、Griffiths et al.,EMBO J,12:725-734(1993)に記載されるように、ナイーブなレパートリーを(例えばヒトから)クローン化して、広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対する抗体の単一の供給源を免疫化無しで提供することができる。最後に、Hoogenboom et al.J.Mol.Biol.,227:381-388,1992によって記載されているように、幹細胞由来の再配列されていないV遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むPCRプライマーを使用して、非常に可変的なHVR3領域をコードし、in vitroで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーについて記載している特許刊行物には、例えば、米国特許第5750373号;並びに米国特許出願公開第2007/0292936号及び同第2009/0002360号が含まれる。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体は、本明細書においてヒト抗体又はヒト抗体の断片とみなされる。
(5)Fc領域を含む定常領域
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、Fcを含む。いくつかの実施態様において、Fcは、ヒトIgG1、IgG2、IgG3及び/又はIgG4アイソタイプである。いくつかの実施態様において、抗体は、IgGクラス、IgMクラス又はIgAクラスのものである。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、Fcを含む。いくつかの実施態様において、Fcは、ヒトIgG1、IgG2、IgG3及び/又はIgG4アイソタイプである。いくつかの実施態様において、抗体は、IgGクラス、IgMクラス又はIgAクラスのものである。
本明細書で提供される抗体の特定の実施態様において、抗体は、IgG2アイソタイプを有する。いくつかの実施態様において、抗体は、ヒトIgG2定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒトIgG2定常領域には、Fc領域が含まれる。いくつかの実施態様において、抗体は、1若しくは複数のSIRPβ1活性を、又はFc受容体への結合とは無関係に、誘発する。いくつかの実施態様では、抗体は、抑制性Fc受容体に結合する。特定の実施態様では、抑制性Fc受容体は、抑制性Fcガンマ受容体IIB(FcγIIB)である。
本明細書で提供される抗体の特定の実施態様において、抗体は、IgG1アイソタイプを有する。いくつかの実施態様において、抗体は、マウスIgG1定常領域を含む。いくつかの実施態様において、抗体は、ヒトIgG1定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒトIgG1定常領域には、Fc領域が含まれる。いくつかの実施態様では、抗体は、抑制性Fc受容体に結合する。特定の実施態様では、抑制性Fc受容体は、抑制性Fcガンマ受容体IIB(FcγIIB)である。
本明細書で提供される抗体の特定の実施態様において、抗体は、IgG4アイソタイプを有する。いくつかの実施態様において、抗体は、ヒトIgG4定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒトIgG4定常領域には、Fc領域が含まれる。いくつかの実施態様では、抗体は、抑制性Fc受容体に結合する。特定の実施態様では、抑制性Fc受容体は、抑制性Fcガンマ受容体IIB(FcγIIB)である。
本明細書で提供される抗体の特定の実施態様において、抗体は、ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有する。いくつかの実施態様では、抗体は、ヒトIgG2のEU番号付けによるアミノ酸118~260と、ヒトIgG4のEU番号付けによるアミノ酸2614~47を含むアミノ酸配列を含む(国際公開第1997/11971号;国際公開第2007/106585号)。
いくつかの実施態様では、Fc領域は、アミノ酸置換を含まずFc領域を含む、対応する抗体と比較して、補体を活性化することなくクラスター化を増加させる。いくつかの実施態様では、抗体は、抗体によって特異的に結合された標的の1又は複数の活性を誘発する。いくつかの実施態様では、抗体は、SIRPβ1に結合する。
エフェクター機能を改変するため、及び/又は抗体の血清半減期を増加させるために、本開示の抗SIRPβ1抗体を改変することも望ましい場合がある。例えば、定常領域上のFc受容体結合部位は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を低減するために、FcγRI、FcγRI及び/又はFcγRIIIなどの特定のFc受容体への結合親和性を除去又は低減するように改変又は変異されてもよい。いくつかの実施態様では、エフェクター機能は、抗体のFc領域(例えば、IgGのCH2ドメイン内)のN-グリコシル化を除去することによって損なわれる。いくつかの実施態様では、エフェクター機能は、国際公開第99/58572号及びArmour et al.Molecular Immunology 40:585-593(2003);Reddy et al.J.Immunology 164:1925-1933(2000)に記載されているようなヒトIgGの233~236、297、及び/又は327~331等の領域を改変することによって損なわれる。また、他の実施態様では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害及び抗体依存性細胞食作用を含む体液性応答を活性化することなく、隣接する細胞上でのSIRPβ1抗体のクラスタリングを増加させるために、エフェクター機能を改変するように本開示の抗SIRPβ1抗体を改変して、ITIM含有FcRIIb(CD32b)に対する選択性の発見を増加させることが好ましい場合もある。
例えば、米国特許第5739277号に記載のように、抗体の血清半減期を延長させるために、抗体(特に抗体断片)の中へサルベージ受容体結合エピトープを組み入れることができる。本明細書で使用されるように、用語「サルベージ受容体結合エピトープ」は、IgG分子(例えばIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープであって、IgG分子のin vivo血清半減期を増加させることに関与するものを指す。その他のアミノ酸配列修飾。
(6)多重特異性抗体
多重特異性は、同じ又は別のポリペプチド(例えば、本開示の1つ又は複数のSIRPβ1ポリペプチド)上のものを含む、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、三重特異性抗体である。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、四重特異性抗体である。このような抗体は、完全長抗体又は抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特性抗体)から誘導されうる。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、SIRPβ1上の第1の部位に結合する第1の抗原結合領域を含み、SIRPβ1上の第2の部位に結合する第2の抗原結合領域を含む。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、SIRPβ1に結合する第1の抗原結合領域と、第2のポリペプチドに結合する第2の抗原結合領域とを含む。
多重特異性は、同じ又は別のポリペプチド(例えば、本開示の1つ又は複数のSIRPβ1ポリペプチド)上のものを含む、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、三重特異性抗体である。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、四重特異性抗体である。このような抗体は、完全長抗体又は抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特性抗体)から誘導されうる。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、SIRPβ1上の第1の部位に結合する第1の抗原結合領域を含み、SIRPβ1上の第2の部位に結合する第2の抗原結合領域を含む。いくつかの実施態様において、多重特異性抗体は、SIRPβ1に結合する第1の抗原結合領域と、第2のポリペプチドに結合する第2の抗原結合領域とを含む。
本明細書で提供されるのは、第1の抗原結合領域を含む多重特異性抗体であり、第1の抗原結合領域は、SIRPβ1に結合する本明細書に記載の抗体の6つのHVRと第2のポリペプチドに結合する第2の抗原結合領域とを含む。いくつかの実施態様では、第1の抗原結合領域は、本明細書に記載の抗体のVH又はVLを含む。
多重特異性抗体のいくつかの実施態様において、第2のポリペプチドは、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である。いくつかの実施態様では、本明細書の抗体は、血液脳関門を通過する輸送を促進するペプチドにコンジュゲートされている。血液脳関門を通過する輸送を促進する多数の抗原及びペプチドが当技術分野で知られている(例えば、Gabathuler R.Neurobiol.Dis.37:48-57(2010)を参照されたい)。このような第2の抗原及びペプチドには、限定されないが、トランスフェリン受容体(TR);インスリン受容体(HIR);インスリン様成長因子受容体(IGFR);低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2);CRM197(ジフテリア毒素の非毒性変異体)などのジフテリア毒素受容体;TMEM30(A)(フリッパーゼ);TAT、Syn-B又はペネトラチン等のタンパク質伝達ドメイン;ポリアルギニン又は通常正に帯電したペプチド;ANG1005などのAngiopepペプチド(例えばGabathuler,2010参照)、並びに血液脳関門内皮細胞上に濃縮されている他の細胞表面タンパク質(例えばDaneman et al. PLoS One 5(10):e13741 (2010)参照)が含まれる。いくつかの実施態様では、第2のポリペプチドは、トランスフェリンである。
多重特異性抗体のいくつかの実施態様では、第2のポリペプチドは、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質又はその断片、Tau、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン(medin)、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン(keratoepithelin)、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドから選択される疾患原因タンパク質である。いくつかの実施態様では、第2のポリペプチドは、Tauである。いくつかの実施態様では、第2のポリペプチドは、Aβuである。いくつかの実施態様では、第2のポリペプチドは、TREM2である。いくつかの実施態様では、第2のポリペプチドは、α-シヌクレインである。
多重特異性抗体のいくつかの実施態様では、第2のポリペプチドは、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3、及びホスファチジルセリンから選択される、免疫細胞上に発現するリガンド及び/又はタンパク質である。
多重特異性抗体のいくつかの実施態様では、第2のポリペプチドは、1又は複数の腫瘍細胞上に発現するタンパク質、脂質、多糖又はは糖脂質及びこれらの任意の組み合わせである。
多重特異性抗体のいくつかの実施態様において、第2のポリペプチドは、TREM2などの免疫グロブリン様受容体である。多重特異性抗体のいくつかの実施態様において、第2のポリペプチドはは、骨髄系細胞上に発現する免疫グロブリン様受容体である。
多価抗体は、少なくとも1のポリペプチド鎖(好ましくは2のポリペプチド鎖)を含み、そのポリペプチド鎖(複数可)は、2以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc(ここで、VD1は、第1の可変ドメインであり、VD2は、第2の可変ドメインであり、Fcは、Fc領域の一方のポリペプチド鎖であり、X1及びX2は、アミノ酸又はポリペプチドを表し、nは、0又は1である)を含んでもよい。同様に、ポリペプチド鎖(複数可)は、VH-CH1-フレキシブルリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含んでもよい。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも2(好ましくは4)の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約2から約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでもよい。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、場合によって、CLドメインを更に含んでもよい。
多重特異性抗体を作製するための技術は、限定されるものではないが、異なる特異性を有する2組の免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の組換え共発現(Milstein and Cuello Nature 305: 537 (1983)、国際公開第93/08829号、及びTraunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)を参照)及び「ノブ・イン・ホール」技術(例えば米国特許第5731168号を参照)を含む。国際公開第2013/026833号(CrossMab)も参照されたい。多重特異抗体はまた、抗体Fc-ヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果を操作すること(国際公開第2009/089004号)、2以上の抗体を架橋すること(例えば米国特許第4676980号);ロイシンを使用すること;二重特異性抗体断片を作製するために「ダイアボディ」技術を使用すること(例えばHollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)を参照);及び一本鎖Fv(sFv)ダイマーを使用すること(例えばGruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)を参照);及び、例えばTutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)に記載されているように、三重特異性抗体を調製することによって作製することができる。
「オクトパス抗体」を含む、3つ以上の機能性抗原結合部位を持つ操作された抗体もまた本明細書に含まれる(例えば米国特許出願公開第2006/0025576号を参照)。また、本明細書における抗体は、複数のSIRPβ1に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用性FAb」又は「DAF」を含む(例えば米国特許出願公開第2008/0069820号参照)。
(7)抗体変異体
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様では、アミノ酸配列変異体が企図されている。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様では、アミノ酸配列変異体が企図されている。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。
(i)置換変異体、挿入変異体、及び欠失変異体
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様では、1以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、又はペプチド合成により調製することができる。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は該残基への挿入、及び/又は該残基の置換が含まれる。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様では、1以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、又はペプチド合成により調製することができる。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は該残基への挿入、及び/又は該残基の置換が含まれる。
抗体の生物学的特性の実質的な改変は、(a)例えばシート又は螺旋状のコンフォメーションとしての、置換領域におけるポリペプチド骨格の構造の維持、(b)標的部位での分子の電荷又は疎水性の維持、又は(c)側鎖の嵩の維持に及ぼす効果が著しく異なる置換を選択することにより達成される。天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいて以下の群に分けることができる。
(1) 疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2) 中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3) 酸性:Asp、Glu;
(4) 塩基性:His、Lys、Arg;
(5) 鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;及び
(6) 芳香族:Trp、Tyr、Phe
(1) 疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2) 中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3) 酸性:Asp、Glu;
(4) 塩基性:His、Lys、Arg;
(5) 鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;及び
(6) 芳香族:Trp、Tyr、Phe
例えば、非保存的置換は、これらのクラスのうちの1つの要素を別のクラスの要素と交換することを必然的に伴うものである。このような置換された残基は、例えば、非ヒト抗体と相同であるヒト抗体の領域に、又は分子の非相同領域に導入することができる。
本明細書に記載のポリペプチド又は抗体に変更を加える際に、特定の実施態様によれば、アミノ酸の疎水性親水性指標(hydropathic index)を考慮してもよい。各アミノ酸には、その疎水性と電荷特性に基づいて、以下のように親水性指標が割り当てられている。イソロイシン(+4.5);バリン(+4.2);ロイシン(+3.8);フェニルアラニン(+2.8);システイン/シスチン(+2.5);メチオニン(+1.9);アラニン(+1.8);グリシン(-0.4);スレオニン(-0.7);セリン(-0.8);トリプトファン(-0.9);チロシン(-1.3);プロリン(-1.6);ヒスチジン(-3.2);グルタミン酸(-3.5);グルタミン(-3.5);アスパラギン酸(-3.5);アスパラギン(-3.5);リジン(-3.9);及びアルギニン(-4.5)
タンパク質に相互作用的な生物学的機能を付与する際の疎水性親水性アミノ酸指標の重要性は、当技術分野で理解されている。Kyte et al.J.Mol.Biol.,157:105-131(1982)。特定のアミノ酸が、類似の疎水性親水性指標又はスコアを有する他のアミノ酸で置換されていても、依然として類似の生物学的活性を保持しうることが知られている。疎水性親水性指標に基づいて変更を加える際、特定の実施態様では、疎水性親水性指標が±2以内であるアミノ酸の置換が含まれる。特定の実施態様では、±1以内のものが含まれ、特定の実施態様では、±0.5以内のものが含まれる。
同様のアミノ酸の置換は、特にそれによって生成された生物学的に機能的なタンパク質又はペプチドを、本件の場合のように、免疫学的実施態様で使用することが意図されている場合、親水性に基づいて効果的に行うことができることも当技術分野で理解されている。特定の実施態様では、隣接するアミノ酸の親水性によって決定されるタンパク質の最大の局所平均親水性は、その免疫原性及び抗原性、すなわちタンパク質の生物学的特性と相関する。
以下の親水性値がこれらのアミノ酸残基に割り当てられている:アルギニン(+3.0);リジン(+3.0±1);アスパラギン酸(+3.0±1);グルタミン酸(+3.0±1);セリン(+0.3);アスパラギン(+0.2);グルタミン(+0.2);グリシン(0);スレオニン(-0.4);プロリン(-0.5±1);アラニン(-0.5);ヒスチジン(-0.5);システイン(-1.0);メチオニン(-1.3);バリン(-1.5);ロイシン(-1.8);イソロイシン(-1.8);チロシン(-2.3);フェニルアラニン(-2.5)及びトリプトファン(-3.4)。同様の親水性値に基づいて変更を加える際に、特定の実施態様では、親水性値が±2以内であるアミノ酸の置換が含まれ、特定の実施態様では、±1以内であるものが含まれ、特定の実施態様では、±0.5以内であるものが含まれる。親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域は、「エピトープコア(epitopic core)領域」とも呼ばれる。
特定の実施態様では、これらの変更が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、1つ以上のHVR内で置換、挿入又は欠失が起こりうる。例えば、実質的に結合親和性を低下させない保存的変更(例えば本明細書において提供される保存的置換)をHVR内で行うことができる。このような変更は、例えば、HVR内の残基に接する抗原の外側にあってもよい。上記の変異体VH配列及びVL配列の特定の実施態様において、各HVRは変化しないか、又はわずか1つ、2つ若しくは3つのアミノ酸置換を含む。
アミノ酸配列挿入には、長さが1残基から100又はそれ以上の残基を含むポリペプチドまでの範囲のアミノ末端及び/又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入物の例には、N末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体の血清半減期を延ばす酵素(例えばADEPTのための)又はポリペプチドに対する抗体のN末端又はC末端への融合物を含む。
また、抗体の正確な立体配座の維持に関わっていない一切のシステイン残基は、一般にはセリンで置き換えられ、分子の酸化的安定性を改善し異常な架橋を防止してもよい。逆に、システイン結合(複数可)を抗体に付加して、その安定性を改善してもよい(特に、抗体が、Fv断片などの抗体断片である場合)。
(ii)グリコシル化変異体
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、それがグリコシル化される程度を増大又は低下させるように変更される。グリコシル化部位の抗体への付加又は削除は、1又は複数のグリコシル化部位が作り出させる又は除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体は、それがグリコシル化される程度を増大又は低下させるように変更される。グリコシル化部位の抗体への付加又は削除は、1又は複数のグリコシル化部位が作り出させる又は除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。
抗体のグリコシル化は、典型的には、N結合又はO結合のいずれかである。N結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列のアスパラギン-X-セリン及びアスパラギン-X-スレオニン(ここで、Xは、プロリン以外の任意のアミノ酸である)は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合に対する認識配列である。よって、ポリペプチドにおけるこれらトリペプチド配列のいずれかの存在が、潜在的なグリコシル化部位を作り出す。O結合グリコシル化とは、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに、糖であるN-アセチルガラクトサミン、ガラクトース又はキシロースのうちの1つが結合することを指すが、5-ヒドロキシプロリン又は5-ヒドロキシリジンもまた用いられうる。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を変更して前述のトリペプチド配列のうちの1又は複数を含むようにすることにより、簡便に達成される(N結合グリコシル化部位のもの場合)。この変更は、1若しくは複数のセリン又はトレオニン残基を元の抗体の配列に付加する、又は該残基により置換することによってもなされうる(O結合グリコシル化部位の場合)。
抗体がFc領域を含む場合には、それに結合する糖を変えることができる。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、典型的には、Fc領域のCH2ドメインの、Kabat番号付けによるAsn297へのN結合によって結合された分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えばマンノース、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ガラクトース及びシアル酸の他、二分岐オリゴ糖構造の「幹」においてGlcNAcに結合されたフコースが含まれうる。いくつかの実施態様において、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、特定の改善された特性を有する抗体変異体を作製するためになされうる。
一実施態様において、抗体変異体は、Fc領域に(直接又は間接的に)結合されたフコースを欠く糖鎖構造を有して提供される。例えば、米国特許公開第2003/0157108号及び同第2004/0093621号を参照のこと。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体変異体に関連する刊行物の例は、米国特許出願公開第2003/0157108号、米国特許出願公開第2003/0115614号、米国特許出願公開第2002/0164328号、米国特許出願公開第2004/0093621号、米国特許出願公開第2004/0132140号、米国特許出願公開第2004/0110704号、米国特許出願公開第2004/0110282号、米国特許出願公開第2004/0109865号、Okazaki et al.,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)、Yamane-Ohnuki et al.,Biotech.Bioeng.87:614(2004)を含む。脱フコシル化抗体を産生する能力を有する細胞株の例には、タンパク質フコシル化を欠損しているLed 3 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)、及びノックアウト細胞株、例えばアルファ-1、6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞(例えば、Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)及びKanda et al. Biotechnol. Bioeng. 94(4):680-688 (2006)参照)が含まれる。
(iii)改変された定常領域
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体Fcは、抗体Fcアイソタイプ及び/又は改変である。いくつかの実施態様において、抗体Fcアイソタイプ及び/又は改変型は、Fcガンマ受容体に結合することができる。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、抗体Fcは、抗体Fcアイソタイプ及び/又は改変である。いくつかの実施態様において、抗体Fcアイソタイプ及び/又は改変型は、Fcガンマ受容体に結合することができる。
本明細書で提供される抗体のいくつかの実施態様において、改変抗体Fcは、IgG1改変Fcである。いくつかの実施態様において、IgG1改変Fcは、1又は複数の改変を含む。例えば、いくつかの実施態様において、IgG1改変Fcは、1又は複数のアミノ酸置換を含む(例えば、同じアイソタイプの野生型Fc領域と比較して)。いくつかの実施態様において、1又は複数のアミノ酸置換は、N297A(Bolt S et al. (1993) Eur J Immunol 23:403-411)、D265A(Shields et al. (2001) R. J. Biol. Chem. 276, 6591-6604)、L234A、L235A(Hutchins et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984; Alegre et al., (1994) Transplantation 57:1537-1543. 31; Xu et al., (2000) Cell Immunol, 200:16-26)、G237A(Alegre et al. (1994) Transplantation 57:1537-1543. 31; Xu et al. (2000) Cell Immunol, 200:16-26)、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E(McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192)、P331S(Sazinsky et al., (2008) Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105:20167-20172)、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、及び/又はT256Eから選択される(ここで、アミノ酸位置は、EU番号付け規則( numbering convention)による)。
IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるN297A変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるD265A及びN297A変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるD270A変異を含む。いくつかの実施態様において、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるL234A及びL235A変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるL234A及びG237A変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるL234A、L235A及びG237A変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるP238D、L328E、E233、G237D、H268D、P271G及びA330R変異の1又は複数(全てを含む)を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるS267E/L328F変異の1又は複数を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるP238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G及びA330R変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるP238D、L328E、G237D、H268D、P271G及びA330R変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるP238D、S267E、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G及びA330R変異を含む。
IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるP238D、S267E、L328E、G237D、H268D、P271G及びA330R変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるC226S、C229S、E233P、L234V及びL235A変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるL234F、L235E及びP331S変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるS267E及びL328F変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるS267E変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、IgG1の重鎖定常(constant heavy)1(CH1)及びヒンジ領域の、カッパ軽鎖を有するIgG2のCH1及びヒンジ領域(EU番号付けによるIgG2のアミノ酸118-230)による置換を含む。
IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるP238D、S267E、L328E、G237D、H268D、P271G及びA330R変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるC226S、C229S、E233P、L234V及びL235A変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるL234F、L235E及びP331S変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるS267E及びL328F変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付けによるS267E変異を含む。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、IgG1の重鎖定常(constant heavy)1(CH1)及びヒンジ領域の、カッパ軽鎖を有するIgG2のCH1及びヒンジ領域(EU番号付けによるIgG2のアミノ酸118-230)による置換を含む。
IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、2つ以上のアミノ酸置換を含まないFc領域を有する対応する抗体と比較して、補体を活性化することなく抗体のクラスタリングを増加させる2つ以上のアミノ酸置換を含む。したがって、IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様において、IgG1改変Fcは、Fc領域を含む抗体であり、ここで該抗体は、EU番号付けによるL234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、及びこれらの任意の組み合わせから選択される残基位置にFc領域の1又は複数のアミノ酸置換と、位置E430Gに1つのアミノ酸置換とを含む。いくつかの実施態様において、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるE430G、L243A、L235A及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるE430G及びP331Sの位置にアミノ酸置を含む。いくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるE430G及びK322Aの位置にアミノ酸置を含む。いくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるE430G、A330S及びP331Sの位置にアミノ酸置を含む。いくつかの実施態様において、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるE430G、K322A、A330S及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるE430G、K322A及びA330Sの位置にアミノ酸置を含む。いくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるE430G、K322A及びP331Sの位置にアミノ酸置を含む。
IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、本明細書において、補体活性化を除去するための、EU番号付け規則によるA330L変異(Lazar et al. Proc Natl Acad Sci USA, 103:4005-4010 (2006))、又はL234F、L235E及び/若しくはP331S変異(Sazinsky et al. Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172 (2008))のうちの1若しくは複数を更に含んでもよく、これらと組み合わせてもよい。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるA330L、A330S、L234F、L235E、及び/又はP331Sのうちの1又は複数を更に含んでもよい。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、ヒト血清中の抗体半減期を延長するための1又は複数の変異(例えば、EU番号付け規則によるM252Y、S254T及びT256変異のうちの1又は複数(全てを含む))を更に含んでもよい。IgG1改変Fcについてのいくつかの実施態様では、IgG1改変Fcは、EU番号付けによるE430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y、及び/又はS440Wのうちの1又は複数を更に含んでもよい。
本開示の他の態様は、改変された定常領域(例えばFc領域)を有する抗体に関する。FcγR受容体への結合に依存して標的受容体を活性化する抗体は、FcγR結合を排除するように操作された場合、そのアゴニスト活性を失う可能性がある(例えば、Wilson et al. Cancer Cell 19:101-113 (2011); Armour et al. Immunology 40:585-593 (2003);及びWhite et al. Cancer Cell 27:138-148 (2015)参照)。)したがって、正しいエピトープ特異性を有する本開示の抗SIRPβ1抗体は、それがヒトIgG2アイソタイプ(CH1及びヒンジ領域)からのFcドメイン、又は抑制性FcγRIIB受容体若しくはその変異体に優先的に結合できる別のタイプのFcドメインを有する場合、最小限の有害作用で標的抗原を活性化することができると考えられる。
本明細書で提供される抗体のいずれかについてのいくつかの実施態様において、改変抗体Fcは、IgG2改変Fcである。いくつかの実施態様において、IgG2改変Fcは、1又は複数の改変を含む。例えば、いくつかの実施態様において、IgG2改変Fcは、1又は複数のアミノ酸置換(例えば、同じアイソタイプの野生型と比較して)を含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、1又は複数のアミノ酸置換は、EU番号付け規則によるV234A(Alegre et al. Transplantation 57:1537-1543 (1994); Xu et al. Cell Immunol, 200:16-26 (2000));G237A(Cole et al. Transplantation, 68:563-571 (1999));H268Q、V309L、A330S、P331S(米国特許出願公開第2007/0148167号;Armour et al. Eur J Immunol 29: 2613-2624 (1999); Armour et al. The Haematology Journal 1(Suppl.1):27 (2000); Armour et al. The Haematology Journal 1(Suppl.1):27 (2000))、C219S及び/又はC220S(White et al. Cancer Cell 27, 138-148 (2015));S267E、L328F(Chu et al. Mol Immunol, 45:3926-3933 (2008));及びM252Y、S254T、及び/又はT256Eより選択される。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるV234A及びG237Aの位置にアミノ酸置換を含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるC219S又はC220Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるA330S及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるS267E及びL328Fの位置にアミノ酸置換を含む。
IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付け規則によるC127Sアミノ酸置換を含む(White et al., (2015) Cancer Cell 27, 138-148; Lightle et al. Protein Sci. 19:753-762 (2010);及び国際公開第2008/079246号)。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、抗体は、EU番号付け規則によるC214Sアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するIgG2アイソタイプを有する(White et al. Cancer Cell 27:138-148 (2015); Lightle et al. Protein Sci. 19:753-762 (2010);及び国際公開第2008/079246号)。
IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付け規則によるC220Sアミノ酸置換を含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、抗体は、EU番号付け規則によるC214Sアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するIgG2アイソタイプを有する。
IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付け規則によるC219Sアミノ酸置換を含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、抗体は、EU番号付け規則によるC214Sアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するIgG2アイソタイプを有する。
IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含む(White et al. Cancer Cell 27:138-148 (2015))。IgG2改変Fcについての特定の実施態様では、IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域は、EU番号付けによる118~230のアミノ酸配列を含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、抗体Fc領域は、EU番号付け規則によるS267Eアミノ酸置換、L328Fアミノ酸置換又はその両方、及び/又はN297A若しくはN297Qアミノ酸置換を含む。
IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y、及びS440Wの位置に1又は複数のアミノ酸置換を含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、ヒト血清中の抗体半減期を延長するための1又は複数の変異(例えば、EU番号付け規則によるM252Y、S254T、及びT256E変異のうちの1又は複数(全てを含む))を更に含んでもよい。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、A330S及びP331Sを更に含んでもよい。
IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、IgG2/4ハイブリッドFcである。いくつかの実施態様では、IgG2/4ハイブリッドFcは、IgG2 aa118~260とIgG4 aa 261~447とを含む。IgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるH268Q、V309L、A330S、及びP331Sの位置に1又は複数のアミノ酸置換を含む。
IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるA330L、L234F;L235E、又はP331S及びこれらの任意の組み合わせから選択される1又は複数の追加のアミノ酸置換を含む。
IgG1及び/又はIgG2改変Fcについての特定の実施態様では、Fcは、EU番号付けによるIC127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y、及びこれらの任意の組み合わせから選択される残基位置に1又は複数のアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G、L243A、L235A、及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G及びK322Aの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G、A330S、及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G、K322A、A330S、及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G、K322A、及びA330Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G、K322A、及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるS267E及びL328Fの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるC127Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG1及び/又はIgG2改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE345R、E430G、及びS440Yの位置にアミノ酸置換を含む。
本明細書で提供される抗体のいずれかについてのいくつかの実施態様において、改変抗体Fcは、IgG4改変Fcである。いくつかの実施態様において、IgG4改変Fcは、1又は複数の改変を含む。例えば、いくつかの実施態様において、IgG4改変Fcは、1又は複数のアミノ酸置換(例えば、同じアイソタイプの野生型と比較して)を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様において、1又は複数のアミノ酸置換は、EU番号付け規則によるL235A、G237A、S229P、L236E(Reddy et al. J Immunol 164:1925-1933(2000))、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、及び/又はT256Eから選択される。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付け規則によるL235A、G237、及びE318Aを更に含んでもよい。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様において、Fcは、EU番号付け規則によるS228P及びL235Eを更に含んでもよい。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様において、IgG4改変Fcは、EU番号付け規則によるS267E及びL328Fを更に含んでもよい。
IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様において、IgG4改変Fcは、抗体安定化を促進するための、EU番号付け規則によるS228P変異(Angal et al. Mol Immunol. 30:105-108 (1993))及び/又は(Peters et al. J Biol Chem. 287(29):24525-33 (2012))に記載の1又は複数の変異を含み、これらと組み合わせてもよい。
IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、IgG4改変Fcは、ヒト血清中の抗体半減期を延長するための1又は複数の変異(例えば、EU番号付け規則によるM252Y、S254T及びT256変異のうちの1又は複数(全てを含む))を更に含んでもよい。
IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるL235Eを含む。IgG4改変Fcについての特定の実施態様では、Fcは、EU番号付けによるC127S、F234A、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、E345R、E430G、S440Y、及びこれらの任意の組み合わせから選択される残基位置に1又は複数のアミノ酸置換を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G、L243A、L235A、及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G及びP331Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430G及びK322Aの位置にアミノ酸置換を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE430の位置にアミノ酸置換を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fc領域は、EU番号付けによるE430G及びK322Aの位置にアミノ酸置換を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるS267E及びL328Fの位置にアミノ酸置換を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるC127Sの位置にアミノ酸置換を含む。IgG4改変Fcについてのいくつかのの実施態様では、Fcは、EU番号付けによるE345R、E430G及びS440Yの位置にアミノ酸置換を含む。
(8)他の抗体改変
これらの抗体のいずれかについてのいくつかの実施態様において、抗体は、誘導体である。「誘導体」という用語は、アミノ酸(又は核酸)の挿入、欠失又は置換以外の化学修飾を含む分子を指す。特定の実施態様では、誘導体は、ポリマー、脂質、又は他の有機若しくは無機部分との化学結合を含むがこれらに限定されない、共有結合修飾を含む。特定の実施態様では、化学的に修飾された抗原結合タンパク質は、化学的に修飾されていない抗原結合タンパク質よりも長い循環半減期を有しうる。特定の実施態様では、化学的に修飾された抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織及び/又は器官に対して改善された標的化能力を有することができる。いくつかの実施態様では、誘導体抗原結合タンパク質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール又はポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されない、1種以上の水溶性ポリマーの付着物を含むように共有結合的に修飾される。例えば、米国特許第4640835号、同第4496689号、同第4301144号、同第4670417号、同第4791192号、及び同第4179337号を参照されたい。特定の実施態様では、誘導体抗原結合タンパク質は、モノメトキシ-ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマー)、ポリ(N-ビニルピロリドン)-ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)及びポリビニルアルコール、並びにこれらのポリマーの混合物を含むがこれらに限定されない、1種以上のポリマーを含む。
これらの抗体のいずれかについてのいくつかの実施態様において、抗体は、誘導体である。「誘導体」という用語は、アミノ酸(又は核酸)の挿入、欠失又は置換以外の化学修飾を含む分子を指す。特定の実施態様では、誘導体は、ポリマー、脂質、又は他の有機若しくは無機部分との化学結合を含むがこれらに限定されない、共有結合修飾を含む。特定の実施態様では、化学的に修飾された抗原結合タンパク質は、化学的に修飾されていない抗原結合タンパク質よりも長い循環半減期を有しうる。特定の実施態様では、化学的に修飾された抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織及び/又は器官に対して改善された標的化能力を有することができる。いくつかの実施態様では、誘導体抗原結合タンパク質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール又はポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されない、1種以上の水溶性ポリマーの付着物を含むように共有結合的に修飾される。例えば、米国特許第4640835号、同第4496689号、同第4301144号、同第4670417号、同第4791192号、及び同第4179337号を参照されたい。特定の実施態様では、誘導体抗原結合タンパク質は、モノメトキシ-ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマー)、ポリ(N-ビニルピロリドン)-ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)及びポリビニルアルコール、並びにこれらのポリマーの混合物を含むがこれらに限定されない、1種以上のポリマーを含む。
特定の実施態様では、誘導体は、ポリエチレングリコール(PEG)サブユニットで共有結合的に修飾されている。特定の実施態様では、1種以上の水溶性ポリマーは、1又は複数の特定の位置、例えば誘導体のアミノ末端で結合されている。特定の実施態様では、1種以上の水溶性ポリマーは、誘導体の1又は複数の側鎖にランダムに付着している。特定の実施態様では、PEGは、抗原結合タンパク質の治療能力を向上させるために使用される。特定の実施態様では、PEGは、ヒト化抗体の治療能力を向上させるために使用される。特定のそのような方法は、例えば、任意の目的のために参照により本明細書に援用される米国特許第6133426号において論じられている。
ペプチドアナログは、テンプレートペプチドに類似した性質を有する非ペプチド薬として製薬業界で一般的に使用されている。任意の目的のために参照により本明細書に援用されるFauchere,J.Adv.Drug Res.,15:29(1986);及びEvans et al.J.Med.Chem.,30:1229(1987)。そのような化合物は、コンピュータ化された分子モデリングの助けを借りて開発されることが多い。治療上有用なペプチドと構造的に類似しているペプチド模倣物を使用して、同様の治療効果又は予防効果を生み出すことができる。一般に、ペプチド模倣物は、ヒト抗体のようなパラダイムポリペプチド(すなわち、生化学的特性又は薬理学的活性を有するポリペプチド)に構造的に類似しているが、当技術分野でよく知られた方法により、-CH-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シス及びトランス)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、及び-CH2SO-から選択される連結によって置換されていてもよい1又は複数のペプチド連結を有する。特定の実施態様において、コンセンサス配列の1又は複数のアミノ酸を同じ型のD-アミノ酸(例えば、L-リジンの代わりにD-リジン)で系統的に置換することにより、より安定なペプチドを生成することができる。更に、コンセンサス配列又は実質的に同一のコンセンサス配列の変異型を含む拘束ペプチドは、当技術分野で知られている方法(任意の目的のために参照により本明細書に援用されるRizo and Gierasch Ann.Rev.Biochem.,61:387(1992))、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド橋を形成することが可能な内部システイン残基を付加することによって、生成することができる。
薬物コンジュゲーションは、生物学的に活性な細胞傷害性(抗がんの)ペイロード又は薬物を、特定の腫瘍マーカー(例えば、理想的には腫瘍細胞内又は腫瘍細胞上にのみ存在するポリペプチド)を特異的に標的とする抗体と結合させることを含む。抗体は、これらのタンパク質を体内で追跡し、がん細胞の表面に付着する。抗体と標的タンパク質(抗原)の間の生化学的反応は、腫瘍細胞内のシグナルをトリガーし、その後腫瘍細胞は細胞毒素と共に抗体を吸収又は内在化する。ADCが内在化された後、細胞傷害性薬物が放出され、がんを死滅させる。この標的化により、理想的には、この薬物は、他の化学療法剤よりもより低い副作用を有し、広い治療ウィンドウを与える。抗体をコンジュゲートするための技術は、当技術分野で知られている(例えば、Jane de Lartigue OncLive July 5, 2012; ADC Review on antibody-Drug conjugates;及びDucry et al. Bioconjugate Chemistry 21 (1):5-13 (2010)を参照のこと)。
II.抗体活性
いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1アイソフォーム1には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。
いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1アイソフォーム1には結合しない抗SIRPβ1抗体が提供される。
いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体の抗原への結合は、例えば、実施例1に記載のように、ForteBio Octet(登録商標)Red384システム(カリフォルニア州メンロパーク、ForteBio社)を使用して決定することができる。抗体結合は、例えば、抗体のFab断片(一価結合の場合)又はIgGなどの完全長抗体(二価結合又はアビディティーの場合)を用いて決定することができる。ForteBio Octet(登録商標)Red384システムを用いる、完全長抗体の例示的な結合アッセイは、次の通りである。AHQセンサーに抗体をロードする。その後、ロードした抗体を抗原に曝露し、様々な時間間隔(例えば3分)でアッセイ緩衝液中でオフレートを測定する。その後、システム付属のデータ解析ソフトウェアのバインディングモデルを使用して、カイネティクスデータを適合させることができる。抗体Fab断片親和性測定の場合、いくつかの実施態様において、抗原-FcをAHQセンサーにロードし、その後、抗体Fab断片に曝露する。オフレートを上記のように測定し、データをシステム付属のソフトウェアを使用して解析する。
そして、いくつかの実施態様において、in vitro及び/又はin vivoでのCD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をアゴナイズする抗SIRPβ1抗体が提供される。そして、いくつかの実施態様において、in vitroでのCD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をアゴナイズする抗SIRPβ1抗体が提供される。そして、いくつかの実施態様において、in vivoでのCD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をアゴナイズする抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体は、抗SIRPβ1抗体が培養プレートのような固体支持体上に固定化されているか、二次抗IgG抗体によって結合されているか、又はアクセサリー細胞上のFcガンマ受容体によって結合されているアッセイにおいて、in vitroでCD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をアゴナイズする。そして、いくつかの実施態様において、in vivoでのCD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をアゴナイズする抗SIRPβ1抗体が提供される。抗SIRPβ1抗体がin vitroでCD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をアゴナイズするどうかを決定するための、非限定的な例示のアッセイが、実施例3及び4に記載されている。例えば、単離された単球を、例えば4時間などの期間、飢餓状態にし、次いで、例えば、抗IgG抗体の存在下で、抗SIRPβ1抗体と共にインキュベートする。
インキュベーション後、細胞を溶解し、Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化を、例えば、抗ホスホチロシン及び/又は抗ホスホセリン抗体を使用して測定する。Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化の増加は、SIRPβ1活性の増加(すなわち、SIRPβ1活性のアゴニスト)を示している。別の例として、単球は、B細胞などのFcガンマ受容体を発現するアクセサリー細胞の存在下で抗SRPβ1抗体と共にインキュベートされてもよい。インキュベーション後、細胞を溶解し、Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化を上記のように決定する。Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化の増加は、SIRPβ1活性の増加(すなわち、抗SIRPβ1抗体がSIRPβ1活性のアゴニストであること)を示している。抗SIRPβ1抗体がin vivoでCD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をアゴナイズするかどうかを決定するための非限定的な例示的アッセイは、抗SIRPβ1抗体をヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックC57BL/6マウスに投与することと、CD14陽性単球を、例えばFACSにより単離することとを含む。その後、単球を溶解し、Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化を、上述のように測定する。Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化の増加は、SIRPβ1活性の増加(すなわち、SIRPβ1活性のアゴニスト)を示している。
インキュベーション後、細胞を溶解し、Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化を、例えば、抗ホスホチロシン及び/又は抗ホスホセリン抗体を使用して測定する。Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化の増加は、SIRPβ1活性の増加(すなわち、SIRPβ1活性のアゴニスト)を示している。別の例として、単球は、B細胞などのFcガンマ受容体を発現するアクセサリー細胞の存在下で抗SRPβ1抗体と共にインキュベートされてもよい。インキュベーション後、細胞を溶解し、Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化を上記のように決定する。Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化の増加は、SIRPβ1活性の増加(すなわち、抗SIRPβ1抗体がSIRPβ1活性のアゴニストであること)を示している。抗SIRPβ1抗体がin vivoでCD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をアゴナイズするかどうかを決定するための非限定的な例示的アッセイは、抗SIRPβ1抗体をヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックC57BL/6マウスに投与することと、CD14陽性単球を、例えばFACSにより単離することとを含む。その後、単球を溶解し、Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化を、上述のように測定する。Syk、ERK、AKT、SIRPβ1及び/又はDAP12のうちの1又は複数のリン酸化の増加は、SIRPβ1活性の増加(すなわち、SIRPβ1活性のアゴニスト)を示している。
いくつかの実施態様では、in vitro及び/又はin vivoで好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸バーストを誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、in vitroで好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸バーストを誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、in vivoで好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸バーストを誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。抗SIRPβ1抗体が、好中球及び/又は単球などの免疫細胞において呼吸バーストを誘導するか又は増加させるかどうかを決定するための、非限定的な例示のin vitroアッセイが、実施例5と6に記載されている。例えば、一次好中球を抗SIRPβ1抗体と接触させ、活性酸素種(ROS)の産生を、蛍光色素CM-H2DCFDAなどの一般的な酸化ストレスインジケーターを用いて検出する。或いは、このアッセイは、培養プレートなどの固体支持体に固定化された、又は二次抗IgG抗体によって結合された、又はアクセサリー細胞上のFcガンマ受容体によって結合された抗SIRPβ1抗体を使用して実施することができる。
いくつかの実施態様では、in vitro及び/又はin vivoで単球においてIL-8発現を誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、in vitroで単球においてIL-8発現を誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、in vivoで単球においてIL-8発現を誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。抗SIRPβ1抗体が単球においてIL-8発現を誘導するか又は増加させるかどうかを決定するための、非限定的な例示のin vitroアッセイが、実施例5に記載されている。例えば、一次単球は、培養プレートなどの固体支持体に固定化された、又は二次抗IgG抗体によって結合された、又はアクセサリー細胞上のFcガンマ受容体によって結合された抗SIRPβ1抗体で、例えば一晩、刺激してもよい。上清を、IL-8放出のアッセイのために採取してもよい。抗SIRPβ1抗体がin vivoで単球におけるIL-8発現を誘導するか又は増加させるかどうかを決定するための非限定的な例示的アッセイは、ヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックC57BL/6マウスに抗SIRPβ1抗体を投与することと、1又は複数の血液試料を得ることを含む。IL-8の血清濃度は、Duoset ELISAキット(R&D Systems社)のような市販のアッセイを用いて決定することができる。
いくつかの実施態様では、マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitroで誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitroで誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。抗SIRPβ1抗体がTNFα発現を誘導するか又は増加させるかどうかを決定するための、非限定的な例示のin vitroアッセイが、実施例6に記載されている。例えば、単球由来のマクロファージ又は樹状細胞は、培養プレートなどの固体支持体上に固定化された、又は二次抗IgG抗体によって結合された、又はアクセサリー細胞上のFcガンマ受容体によって結合された抗SIRPβ1抗体の存在下で、例えば一晩、LPSで刺激してもよい。上清を、TNFα放出のアッセイのために採取してもよい。抗SIRPβ1抗体がマクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vivoで誘導するか又は増加させるかどうかを決定するための非限定的な例示のアッセイは、ヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックC57BL/6マウスに抗SIRPβ1抗体をLPS(例えば、5μgのLPS/マウス)と共に投与することを含む。その後、例えばCO2窒息によってマウスを犠牲死させ、腹水を回収して、遠心分離により清澄化する。TNF-α濃度は、Duoset ELISAキット(R&D Systems社)のような市販のアッセイを用いて決定することができる。
いくつかの実施態様では、例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitroで誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vivoで誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、好中球を介した腫瘍細胞クリアランスをin vivoで誘導するか又は増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。抗SIRPβ1抗体が好中球を介した食作用を誘導するか又は増加させるかどうかを決定するための、非限定的な例示のin vitroアッセイが、実施例7に記載されている。例えば、一次好中球を、培養プレートなどの固体支持体上に固定化された、又は二次抗IgG抗体によって結合された、又はアクセサリー細胞上のFcガンマ受容体によって結合された抗SIRPβ1抗体と接触させる。ルシフェラーゼを発現するように操作されたラージB細胞リンパ腫細胞などのがん細胞は、抗CD20抗体などのオプソニン化抗体の存在下で好中球及び固定化された抗SIRPβ1抗体と共培養される。生存ラージ細胞は、ルシフェラーゼ活性を測定することによって定量化される。抗SIRPβ1抗体の存在下でのIgGコントロール抗体と比較した生存ラージ細胞の減少は、抗SIRPβ1抗体が好中球を介した食作用を誘導するか又は増加させることを示している。抗SIRPβ1抗体が好中球を介した腫瘍細胞クリアランスをin vivoで誘導するか又は増加させるかどうかを決定するための非限定的な例示のアッセイは、GFPを発現するB16F10黒色腫細胞をヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウスに静脈内注射することを含む。その後マウスを、オプソニン化抗gp75抗体と共に抗SIRPβ1抗体で処理する。末梢血を採取し、赤血球を溶解し、白血球をFACS緩衝液に再懸濁させる。好中球を抗CD11b抗体及び抗Ly6G抗体で染色し、摂取した腫瘍細胞からの緑色蛍光シグナルの獲得についてフローサイトメトリーで解析する。アイソタイプをマッチさせたコントロール抗体を用いた同じ実験と比較した、好中球における緑色蛍光シグナルの増加は、抗SIRPβ1抗体が好中球を介した食作用を誘導するか又は増加させることを示す。
抗SIRPβ1抗体がin vivoで好中球を介した腫瘍細胞クリアランスを誘導するか又は増加させるかどうかを決定するためのさらなる非限定的な例示のアッセイは、肺転移モデル、例えば以下のようなものを使用する。活性化FcγRの発現を欠くFc受容体γ鎖欠損C57BL/6マウスに、B16F10黒色腫細胞を静脈内注射する。ヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウスから単離した骨髄好中球に、オプソニン化抗gp75抗体と組み合わせた抗SIRPβ1抗体を静脈内注入する。一定時間経ったら、マウスを安楽死させ、肺を回収して固定する。色素沈着が濃い転移性腫瘍結節の数を目視でカウントする。アイソタイプをマッチさせたコントロール抗体を用いた同じ実験と比較した、転移性腫瘍結節の数が減少は、抗SIRPB1抗体が好中球を介する腫瘍細胞クリアランスをin vivoで誘導するか又は増加させることを示している。
いくつかの実施態様では、in vitro及び/又はin vivoでマクロファージ上のTREM2発現を増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、in vitroでマクロファージ上のTREM2発現を増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様において、in vivoでマクロファージ上のTREM2発現、FACS解析を増加させる抗SIRPβ1抗体が提供される。抗SIRPβ1抗体がマクロファージ上のTREM2発現を増加させるかどうかを決定するための非限定的な例示のin vitroアッセイが、実施例16に記載されている。例えば、M-CSFとの培養で分化した単球由来のマクロファージが、培養プレートなどの固体支持体上に固定化された、又は二次抗IgG抗体によって結合された、又はアクセサリー細胞上にFcガンマ受容体によって結合された抗SIRPβ1抗体と共にインキュベートされる。マクロファージ上のTREM2発現は、例えばFACS解析によって解析される。抗SIRPβ1抗体がイin vivoでマクロファージ上のTREM2発現を増加させるかどうかを決定するための非限定的な例示のアッセイは、以下の通りである。ヒトSIRPβ1BACトランスジェニックC57BL/6マウスに、腹膜に注入された熟成滅菌チオグリコレートブロスでチャレンジを行う。チャレンジに続いて、マウスを抗SIRPβ1抗体で処理する。その後、マウスを犠牲死させ、安楽死後、例えばPBSで腹膜腔をすすぐことによって腹膜マクロファージを回収する。ロファージを、CD11b+Ly6C-F4/80+細胞と定義し、FACSによって解析して、TREM2発現レベルを決定することができる。
いくつかの実施態様では、単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、in vitro及び/又はin vivoでマクロファージの生存能力を高める抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、in vitroでマクロファージの生存能力を高める抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、in vivoでマクロファージの生存能力を高める抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、in vitro及び/又はin vivoで樹状細胞の生存能力を高める抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、in vitroで樹状細胞の生存能力を高める抗SIRPβ1抗体が提供される。いくつかの実施態様では、in vivoで樹状細胞の生存能力を高める抗SIRPβ1抗体が提供される。抗SIRPβ1抗体が単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、in vitroでマクロファージの生存能力を高めるかどうかを決定するための、非限定的な例示のin vitroアッセイが実施例17及び19に記載されている。例えば、M-CSFとの培養で分化した単球由来のマクロファージが、培養プレートなどの固体支持体上に固定化させた、又は二次抗IgG抗体によって結合させた、又はアクセサリー細胞上のFcガンマ受容体によって結合させた抗SIRPβ1抗体と、抗TREM2抗体の有無にかかわらず、インキュベートされる。細胞生存性は、例えば、試料中のATP濃度に比例する発光シグナルを生成する試薬であるCell Titer Gloキット(Promega)を使用して測定される。同様のアッセイを使用して、抗SIRPβ1抗体がin vitroで骨髄由来マクロファージ又は樹状細胞の生存能力を高めるかどうかを決定することができる。このアッセイでは、骨髄細胞を、マクロファージを分化させるためにM-CSFと培養するか、又は樹状細胞を分化させるためにGM-CSFと培養する。該マクロファージ又は樹状細胞は、培養プレートなどの固体支持体上に固定化させた、又は二次抗IgG抗体によって結合させた、又はアクセサリー細胞上のFcガンマ受容体によって結合させた抗SIRPβ1抗体と、抗TREM2抗体の有無にかかわらず、インキュベートされる。上述の通り、細胞生存性は、例えば、試料中のATP濃度に比例する発光シグナルを生成する試薬であるCell Titer Gloキット(Promega)を使用して測定される。抗SIRPβ1抗体がin vivoでマクロファージの生存能力を高めるかどうかを決定するための非限定的な例示のアッセイは、以下の通りである。CSF1Rに対する遮断抗体による長期治療は、M-CSFを介した生存シグナルの抑止により、腹膜及び組織に常在するF4/80+マクロファージを枯渇させる。このアッセイでは、ヒトSIRPβ1BACトランスジェニックC57BL/6マウスに抗SIRPβ1抗体と一緒に抗CSF1R抗体を投与する。治療後、例えばCO2窒息によってマウスを犠牲死させ、心臓穿刺によって末梢血を採取する。腹膜マクロファージは、PBSでの洗浄によって採取される。マクロファージ集団は、血液及び腹膜中のCD11b+Ly6C-F4/80+細胞にゲーティングすることにより、FACSでカウントされる。
III.核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の方法の抗SIRPβ1抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されているような組換え方法及び組成物を用いて製造することができる。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗SIRPβ1抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列(例えば、該抗体の軽鎖及び/又は重鎖)を含むコードすることができる。このような核酸を含む1又は複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。いくつかの実施態様では、このような核酸を含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施態様において、該宿主細胞は、(1)該抗体のVLを含むアミノ酸配列及びVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)該抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び該抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、これらを形質導入された)。いくつかの実施態様において、該宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又はリンパ系細胞(例えばY0、NS0、Sp20細胞)である。本開示の宿主細胞はまた、限定されないが、単離細胞、in vitro培養細胞、及びex vivo培養細胞を含む。
本開示の方法の抗SIRPβ1抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されているような組換え方法及び組成物を用いて製造することができる。いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗SIRPβ1抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列(例えば、該抗体の軽鎖及び/又は重鎖)を含むコードすることができる。このような核酸を含む1又は複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。いくつかの実施態様では、このような核酸を含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施態様において、該宿主細胞は、(1)該抗体のVLを含むアミノ酸配列及びVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)該抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び該抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、これらを形質導入された)。いくつかの実施態様において、該宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又はリンパ系細胞(例えばY0、NS0、Sp20細胞)である。本開示の宿主細胞はまた、限定されないが、単離細胞、in vitro培養細胞、及びex vivo培養細胞を含む。
本開示の抗SIRPβ1抗体の作製方法が提供される。いくつかの実施態様において、本方法は、抗SIRPβ1抗体をコードする核酸を含む本開示の宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養することを含む。いくつかの実施態様において、その後抗体が、宿主細胞(又は宿主細胞培養培地)から回収される。
本開示の抗SIRPβ1抗体の組み換え生産のために、抗SIRPβ1抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞内での更なるクローニング及び/又は発現のために1又は複数のベクターに挿入する。このような核酸は、容易に単離可能であり、従来の手順を用いて(例えば抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)配列決定することができる。
本開示の抗SIRPβ1抗体のいずれかをコードする核酸配列を含むか、又は本明細書に記載の細胞表面発現断片若しくそのポリペプチド(抗体を含む)を含む適切なベクターには、クローニングベクター及び発現ベクターが含まれるが、これらに限定されない。適切なクローニングベクターは、標準的な技術に従って構築することができ、又は当技術分野で利用可能な多数のクローニングベクターから選択することができる。選択されるクローニングベクターは使用するつもりの宿主細胞によって異なり得るが、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を有し、且つ/又はベクターを含むクローンを選択する際に使用できるマーカー用遺伝子を有しうる。好適な例には、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、pUC18、pUC19、Bluescript(例えばpBS SK+)及びその誘導体、mpl8、mpl9、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、ファージDNA、並びにpSA3及びpAT28のようなシャトルベクターが含まれる。これら及び他の多くのクローニングベクターは、BioRad、Strategene、Invitrogenなどの民間のメーカーから入手可能である。
抗体をコードするベクターのクローニング又は発現に適した宿主細胞は、原核生物細胞又は真核細胞を含む。例えば、特に、グリコシル化及びFcエフェクター機能が必要ない場合、本開示の抗SIRPβ1抗体は、細菌内で生産されうる。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば米国特許第5648237号、同第5789199号、及び同第5840523号。発現後、抗体を、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離し、更に精製することができる。
原核生物に加えて、糸状菌又は酵母などの真核微生物もまた、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており。これには、グリコシル化経路が「ヒト化」され、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生された真菌株及び酵母株も含まれる。
グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物(無脊椎動物及び脊椎動物)からも得られる。無脊椎動物細胞の例には、植物及び昆虫細胞が含まれる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、これらは特にヨトウガ(Spodoptera frugiperda)細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と併せて使用することができる。植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる(例えば、トランスジェニック植物において抗体を生産するためのPLANTIBODIESTM技術を記載した米国特許第5959177号、同第6040498号、同第6420548号、同第7125978号、及び同第6417429号)。
脊椎動物細胞も宿主として用いることができる。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は、有用でありうる。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7);ヒト胎児腎臓株(例えば、Graham et al., J. Gen Virol. 36: 59 (1977)に記載の293又は293細胞);ベビーハムスター腎臓細胞(BHK);マウスセルトリ細胞(例えば、Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)に記載のTM4細胞);サル腎臓細胞(CV1);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76);ヒト子宮頸癌細胞(HELA);イヌ腎臓細胞(MDCK);バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A);ヒト肺細胞(W138);ヒト肝臓細胞(Hep G2);マウス乳房腫瘍(MMT 060562);TRI細胞(例えば、Mather et al., Annals N. Y Acad. Sci. 383: 44-68 (1982)に記載);MRC 5細胞;及びFS4細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株は、DHFR-CHO細胞(Urlaub et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、並びにY0、NS0、及びSp2/0等の骨髄腫細胞株を含む。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Yazaki及びWu,Methods in Molecular Biology,248巻(B.K.C. Lo, 編., Humana Press, Totowa, NJ),255-268頁(2003)を参照。
IV.薬学的組成物/製剤
本明細書に提供されるのは、本開示の抗SIRPβ1抗体及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び/又は薬学的製剤である。
本明細書に提供されるのは、本開示の抗SIRPβ1抗体及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び/又は薬学的製剤である。
いくつかの実施態様では、薬学的に許容される担体は、好ましくは、採用される用量及び濃度において、レシピエントに対して無毒である。本明細書に記載の抗体は、固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物に配合することができる。このような製剤の例には、限定されないが、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフィア、及びエアロゾルが含まれる。薬学的に許容される担体には、所望の製剤に応じて、動物又はヒト投与用の薬学的組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される非毒性の希釈剤担体が含まれうる。特定の実施態様において、薬学的組成物は、例えば、組成物のpH、浸透性、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、組成物の溶解又は放出の速度、吸着又は浸透性などを改変、維持又は保持するための製剤材料を含むことができる。
特定の実施態様において、薬学的に許容される担体には、限定されないが、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン等);抗菌剤;酸化防止剤(アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウム等);緩衝剤(ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス-HCl、クエン酸塩、リン酸塩又は他の有機酸等);充填剤(マンニトール又はグリシンなど);キレート剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など);錯化剤(カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ-シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン等);フィラー;単糖類;二糖類及び他の炭水化物(グルコース、マンノース又はデキストリン等);タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等);着色、香料及び希釈剤;乳化剤;親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);低分子量ポリペプチド;塩を形成する対イオン(ナトリウムなど);防腐剤(塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸又は過酸化水素等);溶剤(グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等);糖アルコール(マンニトール又はソルビトールなど);懸濁剤;界面活性剤又は湿潤剤(例えば、プルロニクス、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル);安定性向上剤(スクロース又はソルビトールなど);浸透圧調整剤(例えば、ハロゲン化アルカリ金属(好ましくは塩化ナトリウム又は塩化カリウム)、マンニトール、ソルビトール);送達ビヒクル;希釈剤;賦形剤及び/又は佐薬が含まれる。様々なタイプの投与に適した製剤の更なる例は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Pharmaceutical Press 22nd ed.(2013)にある。薬物送達の方法の短い総説については、Langer,Science 249:1527-1533(1990)を参照されたい。
非経口投与に適した製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び目的のレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張滅菌注射液;並びに懸濁化剤可溶化剤増粘剤、安定化剤、及び保存剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
製剤は、脳又は中枢神経系における保持及び安定化のために最適化されていてもよい。本発明の薬剤を頭蓋コンパートメントに投与する際には、薬剤が拡散するなどして血液脳関門を越えないよう、コンパートメント内に保持されることが望ましい。安定化技術には、分子量を増加させるための、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性tタンパク質担体等の基への架橋、多量体化、又は結合が含まれる。
保持を増加させるための他の戦略には、生分解性又は生体分解可能なインプラントにおける、本開示の抗SIRPβ1抗体などの抗体の取り込みが含まれる。治療的に活性な薬剤の放出速度は、ポリマーマトリックスを介した輸送の速度、及びインプラントの生分解によって制御される。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセル等であってよく、選択された挿入部位に適合する任意のサイズ又は形状であってよい。使用することができる生分解性ポリマー組成物は、有機エステル又はエーテルであってもよく、これらは、分解されると、モノマーを含む生理学的に許容される分解生成物をもたらす。無水物、アミド、オルトエステル等は、それ自体で、又は他のモノマーと組み合わせて使用されてもよい。このようなポリマーは、縮合ポリマーとなる。ポリマーは、架橋されていても、架橋されていなくてもよい。特に関心の対象であるのは、ホモ又はコポリマーのいずれかのヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、及び多糖類である。対象のポリエステルに含まれるのは、D-乳酸、L-乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、及びこれらの組み合わせである。対象の多糖類は、中でも、アルギン酸カルシウム、及び機能性セルロース、特に水不溶性、約5kDから500kDの分子量などを特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルである。生分解性ヒドロゲルもまた、本発明のインプラントに使用されうる。ヒドロゲルは通常、液体を吸収する能力を特徴とするコポリマー材料である。
V.治療用途
様々な実施態様において、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体は、以下の作用:CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする;好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導する;単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導する;マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導する;例えば腫瘍細胞の、好中球を介する食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導する;好中球を介する腫瘍細胞クリアランスをin vivoで増加させる;マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoでアップレギュレートする;単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせでの、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで高める;並びに樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで高める、から選択される1又は複数の作用を有する。
様々な実施態様において、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体は、以下の作用:CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする;好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導する;単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導する;マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導する;例えば腫瘍細胞の、好中球を介する食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導する;好中球を介する腫瘍細胞クリアランスをin vivoで増加させる;マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoでアップレギュレートする;単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせでの、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで高める;並びに樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで高める、から選択される1又は複数の作用を有する。
様々な実施態様において、本明細書で提供される抗SIRPβ1抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパシー(Taupathy)病、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦症、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、急性播種性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性症、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、骨軟化症、骨のパジェット病、及び/又はがんを予防、リスクを低減、又は治療するために使用することができる。いくつかのこのような実施様態では、抗SIRPβ1抗体は、アゴニスト抗体である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパシー病、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦症、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症(cortical basal ganglionic degeneration)、急性播種性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性症、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、骨軟化症、骨のパジェット病、及び/又はがんを有する個体に、本開示の抗SIRPβ1抗体の治療有効量を投与することによって、該個体を予防、リスクを低減、又は処置する方法である。いくつかのこのような実施様態では、抗SIRPβ1抗体は、SIRPβ1活性のアゴニスト(例えば、SIRPβ1活性を誘導する又は増加させる)である。
本明細書に開示されるように、本開示の抗SIRPβ1抗体はまた、自然免疫細胞の生存を誘導及び/又は促進するために使用されうる。いくつかの実施態様において、本開示は、治療有効量の本開示のアゴニスト抗SIRPβ1抗体を、必要とする個体に投与することによって、該個体において自然免疫細胞の生存を誘導又は促進する方法を提供する。
本明細書に開示されるように、本開示の抗SIRPβ1抗体はまた、損傷後などの創傷治癒を誘導及び/又は促進するために使用されてもよい。いくつかの実施態様において、創傷治癒は、損傷後の結腸創傷修復であってもよい。いくつかの実施態様において、本開示は、治療有効量の本開示のアゴニスト抗SIRPβ1抗体を、必要とする個体に投与することによって、該個体において創傷治癒を誘導又は促進する方法を提供する。
いくつかの実施態様では、対象又は個体は、哺乳動物である。哺乳動物は、限定されるものではないが、家畜動物(例えばウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類(例えばヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類)、ウサギ、及びげっ歯類(例えばマウス及びラット)含む。いくつかの実施態様では、対象又は個体は、ヒトである。
本明細書で提供される抗体(及び任意の追加の治療剤)は、非経口投与、肺内投与、鼻腔内投与、鼻腔内投与、脊髄内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、髄腔内投与、髄腔内投与、経口投与、局所投与、又は吸入経路を含む任意の適切な手段で投与することができる。非経口輸液には、筋肉内投与、ボーラスとして若しくは一定期間の持続注入よる静脈内投与、動脈内投与、関節内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。いくつかの実施態様では、投与は、静脈投与である。いくつかの実施態様では、投与は、皮下である。投薬は、その投与が短期間か又は長期であるかどうかに部分的に依存し、任意の適切な経路、例えば、静脈内又は皮下注射などの注射により行うことができる。本明細書では、単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、パルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投与スケジュールが想定される。
本発明で提供される抗体は、医療実施基準に一致した様式で製剤化、調薬及び投与される。この観点において考慮すべき要素には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程、及び医療従事者が知るその他の要素が含まれる。本発明の抗体は、必要ではないが任意選択的に、問題の障害の予防又は治療のために現在使用されている1種以上の薬剤と共に製剤化される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の種類、及び上述のその他の要素に応じて決まる。そのような他の薬剤は、一般的には本明細書に記載されているのと同じ用量及び投与経路で、又は本明細書に記載の用量の約1から99%で、又は経験的に/臨床的に妥当であると決定された任意の用量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防又は治療に関し、本発明の抗体の(単独での使用又は1種以上の他の追加的治療剤との併用の際の)適切な投与量は、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防又は治療のどちらの目的で投与されるか、従前の治療、患者の病歴及び抗体に対する応答、並びに主治医の裁量によって決定されるであろう。本発明の抗体は、単回又は一連の治療にわたって患者へ適切に投与される。
疾患の種類及び重症度に応じて、例えば単回又は複数回の別個の投与によるか、持続注入によるかに関わらず、約1μg/kg~15mg/kg(例えば0.1mg/kg~10mg/kg)の抗体が患者への投与のための初期候補用量となりうる。典型的な1日用量は、上記要因に応じて約1μg/kg~100mg/kg以上の範囲であってもよい。数日以上にわたる反復投与に関しては、病状に応じて、治療は一般に疾患症状の望まれる抑制が起こるまで継続されるものとする。抗体の1つの例示的な投薬量は、約0.05mg/kg~約10mg/kgの範囲であろう。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg又は10mg/kg(又はこれらの任意の組み合わせ)の1又は複数の用量を患者に投与することができる。このような用量は断続的に、例えば毎週又は3週毎に(例えば、患者が約2から約20用量、又は例えば、約6用量の抗体を受けるように)投与してよい。特定の実施態様では、投与頻度は、1日に3回、1日に2回、1日に1回、隔日に1回、1週間に1回、2週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、8週間に1回、9週間に1回、10週間に1回、又は1ヶ月に1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、又はそれ以上である。初回の高負荷用量の後、それより低い用量を1以上投与してもよい。しかしながら、他の用量レジメンも有用である。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターされる。
認知症
認知症は、非特異的な症候群(すなわち、一連の徴候と症状)であり、通常の加齢から予想されるものを超えて、以前は障害のなかった人の全体的な認知能力の深刻な喪失として現れるものである。認知症は、独特の全体的な脳損傷の結果として静的である場合もある。或いは、認知症は、進行性の場合もあり、体の損傷又は疾患病気が原因で長期的な衰えをもたらすこともある。認知症は、高齢者に多く見られるが、65歳より前に発症することもある。認知症の影響を受ける認知領域には、記憶、注意力、言語、及び問題解決が含まれるが、これらに限定されない。一般に、認知症と診断される前に、少なくとも6か月間症状が出ていなければならない。
認知症は、非特異的な症候群(すなわち、一連の徴候と症状)であり、通常の加齢から予想されるものを超えて、以前は障害のなかった人の全体的な認知能力の深刻な喪失として現れるものである。認知症は、独特の全体的な脳損傷の結果として静的である場合もある。或いは、認知症は、進行性の場合もあり、体の損傷又は疾患病気が原因で長期的な衰えをもたらすこともある。認知症は、高齢者に多く見られるが、65歳より前に発症することもある。認知症の影響を受ける認知領域には、記憶、注意力、言語、及び問題解決が含まれるが、これらに限定されない。一般に、認知症と診断される前に、少なくとも6か月間症状が出ていなければならない。
認知症の例示的な形態には、限定されないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、意味性認知症、及びレビー小体型認知症が含まれる。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、認知症を予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体を投与することにより、認知症を有する個体において、1又は複数のSIRPβ1活性を誘導しすることができる。
前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症(FTD)は、脳の前頭葉が徐々に衰えていくことに起因する状態である。時間の経過とともに、この変性は、側頭葉に進む可能性がある。FTDは、有病率がアルツハイマー病(AD)に次いて高く、初老期認知症の症例の20%を占める。FTDの臨床的特徴は、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害を含む(Cruts, M. & Van Broeckhoven, C., Trends Genet. 24:186-194 (2008); Neary, D., et al., Neurology 51:1546-1554 (1998); Ratnavalli, E., Brayne, C., Dawson, K. & Hodges, J. R., Neurology 58:1615-1621 (2002))。
前頭側頭型認知症(FTD)は、脳の前頭葉が徐々に衰えていくことに起因する状態である。時間の経過とともに、この変性は、側頭葉に進む可能性がある。FTDは、有病率がアルツハイマー病(AD)に次いて高く、初老期認知症の症例の20%を占める。FTDの臨床的特徴は、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害を含む(Cruts, M. & Van Broeckhoven, C., Trends Genet. 24:186-194 (2008); Neary, D., et al., Neurology 51:1546-1554 (1998); Ratnavalli, E., Brayne, C., Dawson, K. & Hodges, J. R., Neurology 58:1615-1621 (2002))。
FTD症例の大部分は常染色体優性遺伝であるが、同一家族であっても、行動障害を伴うFTDから原発性進行性失語症、大脳皮質基底核変性症に至るまで、症状は多岐にわたる。FTDは、大半の神経変性疾患と同様に、罹患した脳内における特定のタンパク質凝集体の病理学的存在によって特徴付けることができる。歴史的には、FTDの最初の記述は、神経原線維変化又はピック体における過剰リン酸化タウタンパク質の神経細胞内への蓄積の存在を認識していた。微小管関連タンパク質タウの原因となる役割は、いくつかの家族におけるタウタンパク質をコードする遺伝子の変異の同定によって裏付けられた(Hutton, M., et al., Nature 393:702-705 (1998)。但し、FTD脳の大部分は、過剰リン酸化タウの蓄積を示していないものの、ユビキチン(Ub)及びTAR DNA結合タンパク質(TDP43)に対する免疫反応性を示す(Neumann, M., et al., Arch. Neurol. 64:1388-1394 (2007))。Ub封入体(FTD-U)を伴うFTD症例の大部分は、プログラニュリン遺伝子に変異を持っていることが示された。
いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、FTDを予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体を投与することにより、FTDを有する個体において1又は複数のSIRPβ1活性を誘導することができる。
アルツハイマー病
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態である。進行するにつれて悪化し、最終的には死に至るこの疾患の治療法はない。ADは、65歳以上の人に診断されることがほとんどである。但し、あまり一般的ではない早期発症型アルツハイマー病は、はるかに早く発生することがある。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態である。進行するにつれて悪化し、最終的には死に至るこの疾患の治療法はない。ADは、65歳以上の人に診断されることがほとんどである。但し、あまり一般的ではない早期発症型アルツハイマー病は、はるかに早く発生することがある。
アルツハイマー病の一般的な症状には、最近の出来事を思い出しにくいなどの行動症;認知症状、混乱、イライラ及び攻撃性、気分変動、言語障害、並びに長期記憶喪失等が含まれる。この疾患が進行すると身体機能が失われ、最終的に死に至る。アルツハイマー病は、完全に顕在化するまでの時間が不明で変動するため、何年も診断されずに進行することがある。アルツハイマー病は、完全に顕在化するまでの時間が不明で変動するため、何年も診断されずに進行することがある。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、アルツハイマー病を予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体を投与することにより、アルツハイマー病を有する個体において1又は複数のSIRPβ1活性を誘導することができる。
那須ハコラ病
那須ハコラ病(NHD)は、硬化性白質脳症を伴う多嚢胞性脂膜性骨異形成症(PLOSL)とも呼ばれ、下肢及び上肢の多嚢胞性骨病変による骨折の再発を伴う進行性の初老期認知症を特徴とする稀な遺伝性白質ジストロフィーである。NHDの疾患経過は一般に、潜伏期、骨症状期、早期精神神経症状期、晩期精神神経症状期の4つのステージに分けられる。NHDは、小児期(潜伏期)の正常な発達の後、青年期又は若年成人期(通常発症年齢20~30歳)に手、手首、足首、足の痛みを伴って顕在化し始める。患者はその後、四肢の骨に多嚢胞性骨及び骨粗鬆症の病変による再発骨折に悩まされるようになる(骨症状期)。30代又は40代(早期精神神経症状期)の間に、患者は前頭葉症候群に特徴的な顕著な人格変化(例えば、多幸感、集中力の欠如、判断力の喪失、社会的抑制)を示す。また、患者は通常、進行性の記憶障害に悩まされる。てんかん発作も頻繁に観察される。最後に(晩期精神神経症状期)、患者は重度の認知症に進行し、話すことも動くこともできず、通常は50歳までに死亡する。
那須ハコラ病(NHD)は、硬化性白質脳症を伴う多嚢胞性脂膜性骨異形成症(PLOSL)とも呼ばれ、下肢及び上肢の多嚢胞性骨病変による骨折の再発を伴う進行性の初老期認知症を特徴とする稀な遺伝性白質ジストロフィーである。NHDの疾患経過は一般に、潜伏期、骨症状期、早期精神神経症状期、晩期精神神経症状期の4つのステージに分けられる。NHDは、小児期(潜伏期)の正常な発達の後、青年期又は若年成人期(通常発症年齢20~30歳)に手、手首、足首、足の痛みを伴って顕在化し始める。患者はその後、四肢の骨に多嚢胞性骨及び骨粗鬆症の病変による再発骨折に悩まされるようになる(骨症状期)。30代又は40代(早期精神神経症状期)の間に、患者は前頭葉症候群に特徴的な顕著な人格変化(例えば、多幸感、集中力の欠如、判断力の喪失、社会的抑制)を示す。また、患者は通常、進行性の記憶障害に悩まされる。てんかん発作も頻繁に観察される。最後に(晩期精神神経症状期)、患者は重度の認知症に進行し、話すことも動くこともできず、通常は50歳までに死亡する。
いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、那須ハコラ病(NHD)を予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体を投与することにより、NHDを有する個体において1又は複数のSIRPβ1活性を誘導することができる。
パーキンソン病
パーキンソン病は、特発性若しくは原発性パーキンソニズム、低運動性硬直症候群(HRS)又は振戦麻痺と呼ばれることがあるが、運動系の制御に影響を及ぼす神経変性脳障害である。脳内のドーパミン産生細胞の死が進行することによって、パーキンソン病の主な症状がもたらされる。多くの場合、パーキンソン病は50歳以上の人で診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人において特発性(原因不明)である。しかし、遺伝的要因もパーキンソン病に関与している。
パーキンソン病は、特発性若しくは原発性パーキンソニズム、低運動性硬直症候群(HRS)又は振戦麻痺と呼ばれることがあるが、運動系の制御に影響を及ぼす神経変性脳障害である。脳内のドーパミン産生細胞の死が進行することによって、パーキンソン病の主な症状がもたらされる。多くの場合、パーキンソン病は50歳以上の人で診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人において特発性(原因不明)である。しかし、遺伝的要因もパーキンソン病に関与している。
パーキンソン病の症状には、手、腕、足、顎、顔の震え、手足や体幹の筋硬直、動作の鈍化(運動緩慢)、姿勢の不安定化、歩行困難、神経精神医学的問題、言動の変化、抑うつ、不安、痛み、精神病、認知症、幻覚、睡眠障害等が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、パーキンソン病を予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様では、抗SIRPβ1抗体の投与により、パーキンソン病を有する個体において、1又は複数のSIRPβ1活性を誘導することができる。
筋萎縮性側索硬化症
本明細書で使用される場合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)又は運動ニューロン疾患又はルー・ゲーリック病は、互換的に使用され、急速に進行する脱力、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難(構音障害)、嚥下困難(嚥下障害)、及び息切れ(呼吸困難)を特徴とする様々な病因を有する衰弱性疾患を指す。
本明細書で使用される場合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)又は運動ニューロン疾患又はルー・ゲーリック病は、互換的に使用され、急速に進行する脱力、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難(構音障害)、嚥下困難(嚥下障害)、及び息切れ(呼吸困難)を特徴とする様々な病因を有する衰弱性疾患を指す。
プログラヌリンがALSにおいて役割を果たし(Schymick, JC et al., (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry.;78:754-6)、TDP-43などのALSを引き起こすタンパク質によって引き起こされる損傷を防ぐことが示された。また、pro-NGFが脊髄損傷後のオリゴデンドロサイト及び皮質脊髄の神経細胞(corticospinal neuron)のp75によって媒介される死を誘導することも実証された(Beatty et al., Neuron (2002),36, pp. 375-386; Giehl et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA (2004), 101, pp 6226-30)。
いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、ALSを予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体を投与することにより、ALSを有する個体において1又は複数のSIRPβ1活性を誘導することができる。
ハンチントン病
ハンチントン病(HD)は、ハンチントン遺伝子(HTT)の常染色体優性突然変異によって引き起こされる遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン-アデニン-グアニン(CAG)三塩基反復の伸長により、同遺伝子がコードするハンチンチンタンパク質(Htt)の変異体が産生される。この変異型ハンチンチンタンパク質(mHtt)は毒性があり、神経細胞死に関与する。ハンチントン病の症状は、35歳から44歳の間に現れることがほとんどだが、どの年齢でも現れる可能性がある。
ハンチントン病(HD)は、ハンチントン遺伝子(HTT)の常染色体優性突然変異によって引き起こされる遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン-アデニン-グアニン(CAG)三塩基反復の伸長により、同遺伝子がコードするハンチンチンタンパク質(Htt)の変異体が産生される。この変異型ハンチンチンタンパク質(mHtt)は毒性があり、神経細胞死に関与する。ハンチントン病の症状は、35歳から44歳の間に現れることがほとんどだが、どの年齢でも現れる可能性がある。
ハンチントン病の症状には、限定されないが、運動制御障害、痙攣、不規則な動き(舞踏病)、眼球運動異常、バランス障害、発作、咀嚼困難、嚥下困難、認知障害、発話の変化、記憶障害、思考障害、不眠症、疲労、認知症、人格の変化、抑うつ、不安、強迫的行動等が含まれる。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、ハンチントン病(HD)を予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体を投与することにより、HDを有する個体において1又は複数のSIRPβ1活性を誘導することができる。
タウオパシー病
タウオパシー病(又はタウオパチー)は、脳内の微小管関連タンパク質であるタウの凝集によって引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病(AD)は、最もよく知られているタウオパシー病であり、不溶性の神経原線維変化(NFT)の形で神経細胞内にタウタンパク質の蓄積を伴う。その他のタウオパシー病及び障害には、進行性核上麻痺、認知症プギリスティカ(染色体外傷性脳症)、17番染色体に関連した前頭側頭型認知症f・パーキンソニズム、Lytico-Bodig病(グアムのパーキンソン認知症複合体)、タングル優位性認知症、ガングリオグリオーマ、ガングリオサイトーマなどがあります。髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ホールボーデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、コルチコバサル変性症、アルギロフィリック・グレイン病(AGD)、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症。
タウオパシー病(又はタウオパチー)は、脳内の微小管関連タンパク質であるタウの凝集によって引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病(AD)は、最もよく知られているタウオパシー病であり、不溶性の神経原線維変化(NFT)の形で神経細胞内にタウタンパク質の蓄積を伴う。その他のタウオパシー病及び障害には、進行性核上麻痺、認知症プギリスティカ(染色体外傷性脳症)、17番染色体に関連した前頭側頭型認知症f・パーキンソニズム、Lytico-Bodig病(グアムのパーキンソン認知症複合体)、タングル優位性認知症、ガングリオグリオーマ、ガングリオサイトーマなどがあります。髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ホールボーデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、コルチコバサル変性症、アルギロフィリック・グレイン病(AGD)、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症。
いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、タウオパシー病を予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体を投与することにより、タウオパシー病を有する個体において1又は複数のSIRPβ1活性を誘導することができる。
多発性硬化症
多発性硬化症(MS)は、播種性硬化症又は播種性脳脊髄炎と呼ばれることもある。MSは、脳と脊髄の軸索を取り巻く、脂質に富んだミエリン鞘が損傷して、脱髄と瘢痕化だけでなく広範な兆候や症状につながる炎症性疾患である。MSは、脳及び脊髄の神経細胞が互いに効果的に通信する能力に影響を与える。神経細胞は、活動電位と呼ばれる電気信号を、軸索と呼ばれる長い繊維に送ることによって通信し、軸索は、ミエリンと呼ばれる絶縁物質で包まれている。MSでは、身体の自己免疫システムがミエリンを攻撃し、損傷させる。ミエリンが失われると、軸索はもはや効果的に信号を伝達することができなくなる。MSの発症は通常、若年成人で起こり、女性ではより一般的である。http://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_sclerosis-cite_note-pmid18970977-1
多発性硬化症(MS)は、播種性硬化症又は播種性脳脊髄炎と呼ばれることもある。MSは、脳と脊髄の軸索を取り巻く、脂質に富んだミエリン鞘が損傷して、脱髄と瘢痕化だけでなく広範な兆候や症状につながる炎症性疾患である。MSは、脳及び脊髄の神経細胞が互いに効果的に通信する能力に影響を与える。神経細胞は、活動電位と呼ばれる電気信号を、軸索と呼ばれる長い繊維に送ることによって通信し、軸索は、ミエリンと呼ばれる絶縁物質で包まれている。MSでは、身体の自己免疫システムがミエリンを攻撃し、損傷させる。ミエリンが失われると、軸索はもはや効果的に信号を伝達することができなくなる。MSの発症は通常、若年成人で起こり、女性ではより一般的である。http://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_sclerosis-cite_note-pmid18970977-1
MSの症状には、限定されないが、感覚の変化、例えば感覚消失又はヒリヒリ感;チクチク感又はしびれ、例えば感覚鈍麻及び感覚異常;気力低下;クローヌス;筋痙攣;運動困難;協調運動障害及び平衡障害などの運動失調症;構音障害などの発話の問題又は嚥下障害などの嚥下の問題;視覚の問題、例えば眼振、
光視を含む視神経炎、及び複視;倦怠感;急性又は慢性疼痛;並びに膀胱及び腸の障害;様々な程度の認知障害;抑うつ又は不安定な気分の情緒的症状;通常よりも高い周囲温度に曝されたことによる既存の症状の悪化であるウトーホフ現象;及び首を曲げたときに背中に走る電気感覚であるレルミット徴候が含まれる。
光視を含む視神経炎、及び複視;倦怠感;急性又は慢性疼痛;並びに膀胱及び腸の障害;様々な程度の認知障害;抑うつ又は不安定な気分の情緒的症状;通常よりも高い周囲温度に曝されたことによる既存の症状の悪化であるウトーホフ現象;及び首を曲げたときに背中に走る電気感覚であるレルミット徴候が含まれる。
いくつかの実施態様において、本開示の抗SIRPβ1抗体を投与することにより、多発性硬化症を予防、リスクを低減、及び/又は治療することが可能である。いくつかの実施態様において、抗SIRPβ1抗体を投与することにより、多発性硬化症を有する個体において1又は複数のSIRPβ1活性を誘導することができる。
がん
本開示の更に別の態様は、治療有効量の本開示の単離された抗SIRPβ1抗体をがんを有する個体に投与することを含む、該個体を予防、リスクを低減、又は処置する方法を提供する。本開示の単離された抗体のいずれかが、これらの方法において使用されうる。いくつかの実施態様では、単離された抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。
本開示の更に別の態様は、治療有効量の本開示の単離された抗SIRPβ1抗体をがんを有する個体に投与することを含む、該個体を予防、リスクを低減、又は処置する方法を提供する。本開示の単離された抗体のいずれかが、これらの方法において使用されうる。いくつかの実施態様では、単離された抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。
腫瘍の微小環境は、Tリンパ球、マクロファージ及び骨髄系/顆粒球系の細胞を含む不均一な免疫浸潤を含むことが知られている。特に、腫瘍内のM2-マクロファージの存在は予後不良と関連している。CSF1R遮断剤など、腫瘍内のこれらの細胞数を減少させる治療法は、前臨床モデル及び早期臨床研究で有益な効果を示している。また、将来性のある前臨床研究は、腫瘍関連マクロファージを標的とする薬物(例えばCSF1/CSF1R遮断抗体)とT細胞を標的とするチェックポイント遮断抗体との間の相乗効果を示しており、両方の細胞型を操作すると、個々の治療法の有効性が低い腫瘍モデルで有効性を示すことが示されている(Zhu Y; Cancer Res. 2014 Sep 15; 74(18):5057-69)。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、腫瘍関連マクロファージ及び/又は好中球におけるSIRPβ1シグナル伝達を誘導することは、腫瘍微小環境における免疫応答の抑制を阻害し、その結果、治療的な抗腫瘍免疫応答をもたらすと考えられる。
特定の実施態様において、本開示の方法によって予防又は治療されるがんには、限定されないが、扁平上皮癌(例えば上皮性扁平上皮癌)、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん(NSCLC)、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、非扁平上皮NSCLC、神経膠腫、腹膜のがん、肝細胞がん、消化器がん、消化器がん及び消化管間質がんを含む胃がん(gastric or stomach cancer)、腎がん(例:明細胞癌)、卵巣がん、肝臓がん;結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん(例:腎細胞癌(RCC))、前立腺がん(例:ホルモン不応性前立腺腺癌)、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、膠芽細胞腫(多形神経膠芽腫)、子宮頸がん、胃がん(stomach cancer)、膀胱がん、肝がん、乳がん、大腸癌、並びに頭頚部がん(又は癌)、胃がん(gastric cancer)、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー(sinonasal natural killer)、黒色腫(例:皮膚悪性黒色腫又は眼内悪性黒色腫などの転移性悪性黒色腫)、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門部がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道がん、小腸のがん(cancer of the gastrointestinal cancer small intestine)、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児固形腫瘍。尿管がん、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、骨髄異形成症候群、結腸直腸新生物、固形腫瘍、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、T細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発性がん、ウイルス関連がん(例:ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)関連腫瘍)、並びに2つの主要な血液細胞系統のいずれか、すなわち骨髄性細胞株(顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ、マスト細胞を産生する)又はリンパ性細胞株(B、T、NK、血漿細胞を産生する)に由来する血液学的悪性腫瘍、例えば、全てのタイプの白血病、リンパ腫及び骨髄腫、例えば急性、慢性、リンパ球性及び/又は骨髄性白血病(急性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、及び慢性骨髄性白血病(CML)、未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2;細胞成熟を伴う)、前骨髄球性白血病(M3又はM3変種[M3V])、骨髄単球性白血病(好酸球増加を伴うM4又はM4変種[M4E])、単球性白血病(M5)、赤血球性白血病(M6)、巨核芽球性白血病(M7)、孤立性顆粒球肉腫及び緑色腫;リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、低悪性度リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(large B cell diffuse lymphoma)、B細胞血液悪性腫瘍、例えば細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、粘膜内リンパ組織(MALT)リンパ腫、未分化(例:Ki 1+)大細胞リンパ腫、成人T細胞リンパ腫/白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管T細胞性リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、Tリンパ芽球性;及びリンパ腫/白血病(T-Lbly/T-ALL)、末梢T細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患、真の組織球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫(LBL)、造血器リンパ系の腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuse large B-cell lymphoma)、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫(DHL)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫(CTLC)(菌状息肉症(mycosis fungoides)又はセザリー症候群ともいう)、並びにワルデンストレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞性リンパ腫(LPL);IgG骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫(低悪性度骨髄腫ともいう)、孤立性形質細胞腫、及び多発性骨髄腫などの骨髄腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、毛様細胞リンパ腫;骨髄系の造血器腫瘍、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;セミノーマ、悪性奇形腫、星細胞腫を含む中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;並びに他の腫瘍、例えば黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、セミノーマ、甲状腺濾胞がん、及び悪性奇形腫、リンパ系の造血器腫瘍、例えばT細胞腫瘍及びB細胞腫瘍(小細胞型及び大脳型を含むTリンパ球性白血病(T-PLL)などのT細胞障害を含むがこれらに限定されない);好ましくはT細胞型の大粒状リンパ球白血病(LGL);a/d T-NHL肝脾(heptasyllabic)リンパ腫;末梢/後甲状腺T細胞リンパ腫(多形及び免疫芽球性サブタイプ);血管中心性(鼻)T細胞リンパ腫;頸部がん、腎がん、直腸がん、甲状腺がん;急性骨髄性リンパ腫、並びに前記がんの任意の組み合わせが含まれる。本開示の抗SIRPβ1抗体は、転移性がんの治療にも使用されうる。
いくつかの実施態様では、がんは、肉腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎盂がん、白血病、肺がん、小細胞肺がん、黒色腫、リンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、及び線維肉腫から選択される。いくつかの実施態様では、がんは、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施態様では、がんは、早期がんであっても後期癌がんであってもよい。いくつかの実施態様では、がんは、早期がんであっても後期癌がんであってもよい。いくつかの実施態様では、がんは、原発腫瘍であってもよい。
いくつかの実施態様では、がんは、多形神経膠芽腫;腎明細胞がん;副腎皮質癌;膀胱尿路上皮癌;びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫;肺腺癌;膵臓腺癌、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性B細胞リンパ腫、侵攻性B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、浸潤性乳癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、胆管細胞癌、結腸腺癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、色素嫌性腎癌、乳頭状腎細胞癌、低悪性度神経膠腫、肝細胞癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、漿液性卵巣嚢腫、膵臓腺癌、褐色細胞腫及び傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、子宮体部子宮内膜癌、子宮癌肉腫、及びブドウ膜黒色腫から選択される。
いくつかの実施態様では、本開示は、治療有効量の本開示の抗SIRPβ1抗体をがんを有する個体に投与することによって、該個体を予防、リスクを低減、又は処置する方法を提供する。
いくつかの実施態様では、本開示は、がんを有し、チェックポイント阻害剤治療に抵抗性である個体に対し、本開示の抗SIRPβ1抗体の治療有効量を投与することによって、該個体を予防、リスクを低減、又は治療する方法を提供する。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体は、チェックポイント阻害剤として作用する治療剤と一緒に投与されてもよい。いくつかの実施態様では、上記方法は、上記個体に対し、阻害性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1の抗体及び/又はもう1つの標準的若しくは試験的抗がん療法を投与することを更に含む。
いくつかの実施態様では、阻害性チェックポイント分子は、PD1、PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、CTLA4、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、CD39、及びCD73から選択される。典型的な実施態様では、治療剤は、D1、PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、CTLA4、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、CD39又はCD73から選択されるチェックポイント阻害剤に対する抗体である。いくつかの実施態様では、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する上記少なくとも1の抗体は、本開示の抗SIRPβ1抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、チェックポイント阻害剤に対して向けられた抗体の組み合わせが、本発明の抗SIRPβ1抗体と一緒に投与される。
いくつかの実施態様では、阻害性チェックポイント分子は、PD1、PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、CTLA4、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、CD39、及びCD73から選択される。典型的な実施態様では、治療剤は、D1、PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、CTLA4、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、CD39又はCD73から選択されるチェックポイント阻害剤に対する抗体である。いくつかの実施態様では、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する上記少なくとも1の抗体は、本開示の抗SIRPβ1抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、チェックポイント阻害剤に対して向けられた抗体の組み合わせが、本発明の抗SIRPβ1抗体と一緒に投与される。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体は、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも1のアゴニスト抗体、例えば、アゴニスト抗CD40抗体、アゴニスト抗OX40抗体、アゴニスト抗ICOS抗体、アゴニスト抗CD28抗体、アゴニスト抗TREM1抗体、アゴニスト抗TREM2抗体、アゴニスト抗CD137/4-1BB抗体、アゴニスト抗CD27抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘発性TNFR関連タンパク質(GITR)抗体、アゴニスト抗CD30抗体、アゴニスト抗BTLA抗体、アゴニスト抗HVEM抗体、アゴニスト抗CD2抗体、アゴニスト抗CD5抗体、及びこれらの任意の組み合わせと一緒に投与されてもよい。
いくつかの実施態様では、上記方法は、上記個体に対し、阻害性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1の抗体及び/又はもう1つの標準的若しくは試験的抗がん療法を投与することを更に含むいくつかの実施態様では、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する上記少なくとも1つの抗体は、本開示の抗SIRPβ1抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する上記少なくとも1の抗体は、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、抗PD-1抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗HVEM抗体、抗B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)抗体、抗キラー抑制性受容体(KIR)抗体、抗GAL9抗体、抗TIM3抗体、抗A2AR抗体、抗LAG-3抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗CD27抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施態様では、標準的又は試験的抗がん療法は、放射線療法、細胞毒性化学療法、標的療法、イマチニブ(グリベック(登録商標)),、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、養子細胞移植(ACT)、キメラ抗原受容体T細胞移植(CAR-T)、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される1又は複数の療法である。いくつかの実施態様では、上記方法は、上記個体に対し、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも1の抗体を投与することを更に含む。いくつかの実施態様では、抑制性サイトカインに特異的に結合する上記少なくとも1の抗体は、本開示の抗SIRPβ1抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、抑制性サイトカインに特異的に結合する上記少なくとも1の抗体は、抗CCL2抗体、抗CSF-1抗体、抗IL-2抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施態様では、上記方法は、上記個体に対し、刺激性免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも1のアゴニスト抗体を投与することを更に含む。いくつかの実施態様では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する上記少なくとも1のアゴニスト抗体は、本開示の抗SIRPβ1抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する上記少なくとも1のアゴニスト抗体は、アゴニスト抗CD40抗体、アゴニスト抗OX40抗体、アゴニスト抗ICOS抗体、アゴニスト抗CD28抗体、アゴニスト抗CD137/4-1BB抗体、アゴニスト抗CD27抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘発性TNFR関連タンパク質(GITR)抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施態様では、本発明の抗SIRPβ1抗体は、放射線療法及び/又は化学療法剤と組み合わせて投与される。化学療法剤には、例えば、以下の群が含まれる:ピリミジンアナログ(5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン)及びプリンアナログ、葉酸アンタゴニスト及び関連する阻害剤(メトトレキサート、ペメトレキセド、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び2-クロロデオキシアデノシン(クラドリビン))等の代謝拮抗剤/抗がん剤;ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン)、微小管破壊剤、例えばタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、エリブリン及びナベルビンなど、天然物を含む抗増殖剤/有糸分裂阻害剤;エピジポドフィロトキシン類(エトポシド、テニポシド);DNA損傷剤(アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、サイトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン(merchlorehtamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テモゾラミド、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド及びエトポシド(VP 16));DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(アザシチジン);ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)及びマイトマイシン等の抗生物質;酵素(L-アスパラギンを全身的に代謝し、それ自身のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を奪うL-アスパラギナーゼ);抗血小板剤;ナイトロジェンマスタード類(メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン及びメチルメラミン(ヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、アルキルスルフォネート(ブスルファン)、ニトロソウレア類(カルムスチン(BCNU)及びアナログ、ストレプトゾシン)、トリアゼン類(ダカルバシン(DTIC))等の抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤;葉酸アナログ(メトトレキサート)などの抗増殖/抗有糸分裂代謝拮抗剤;白金錯体(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド;ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)及びアロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール);抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩及びトロンビンの他の阻害剤);血栓溶解剤(組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ等)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ;非移行性薬;分泌抑制剤(ブレフェルジン(breveldin));免疫抑制薬(シクロスポリン、タクロリムス(FK-506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);抗血管形成化合物(TNP470、ゲニステイン、ポマリドミド)及びziv-afliberceptなどの増殖因子阻害剤(血管内皮増殖因子(VEGF)阻害剤;線維芽細胞増殖因子(FGF)阻害剤);アポトーシスの阻害因子(IAP)のアンタゴニスト(ビリナパント);ヒストン脱アセチル化(HDAC)阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、キダミド、パノビノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キジノスタット、SB939);プロテアソーム阻害剤(イキサゾミブ);アンジオテンシン受容体遮断薬;一酸化窒素供与剤;アンチセンスオリゴヌクレオチド;抗体(トラスツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、アレムツズマブ、アブシキシマブ、アトリズマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン);キメラ抗原受容体;細胞周期阻害剤(フラボピリドール、ロスコビチン、ブリオスタチン1)及び分化誘導剤(トレチノイン);mTOR阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エ二ポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(CPT-11)及びミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、副腎皮質ステロイド薬(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾン及びプレドニゾロン);PARP阻害剤(ニラパリブ、オラパリブ);接着斑キナーゼ(FAK)阻害剤(デファクチニブ(VS-6063)、VS-4718、VS-6062、GSK2256098);増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤(セジラニブ、ガルニセルチブ、ロシレチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、EGF816、AZD4547);c-Met阻害剤(カプマチニブ、INC280);ALK阻害剤(セリチニブ、クリゾチニブ);ミトコンドリアの機能不全誘導剤、コレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素又はジフテリア毒素等の毒素、及びカスパーゼ活性化因子;及びクロマチン攪乱物質が含まれる。いくつかの実施態様では、化学療法剤は、B-Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、又はこれらの任意の組み合わせである。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体は、養子細胞移植(ACT)療法、キメラ抗原受容体T細胞移植(CAR-T)療法、ワクチン療法、及び/又はサイトカイン療法と組み合わせて投与される。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体は、阻害性サイトカイン、例えば、抗CCL2抗体、抗CSF-1抗体又は抗IL-2抗体のような阻害性サイトカインに特異的に結合する少なくとも1の抗体と組み合わせて投与される。
いくつかの実施態様では、本開示の抗SIRPβ1抗体は、少なくとも1の刺激性サイトカインと組み合わせて投与される。前述の実施態様のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施態様では、上記少なくとも1の刺激性サイトカインは、IFN-α4、IFN-β、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、IL-20ファミリーメンバー、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、IL-33、MCP-1、MIP-1ベータ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
VI.診断用途
抗体についてのいくつかの実施態様では、本明細書において提供される抗SIRPβ1抗体のいずれも、試料又は個体中のSIRPβ1の存在を検出するために有用である。本明細書で使用する「検出(する)」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。本明細書で提供されるのは、個体又は個体に由来する組織試料におけるSIRPβ1の検出などの診断目的のために本開示の抗体を使用する方法である。いくつかの実施態様では、個体はヒトである。
抗体についてのいくつかの実施態様では、本明細書において提供される抗SIRPβ1抗体のいずれも、試料又は個体中のSIRPβ1の存在を検出するために有用である。本明細書で使用する「検出(する)」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。本明細書で提供されるのは、個体又は個体に由来する組織試料におけるSIRPβ1の検出などの診断目的のために本開示の抗体を使用する方法である。いくつかの実施態様では、個体はヒトである。
検出方法は、抗原結合抗体の定量化を含みうる。生体試料中の抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡、免疫細胞化学、免疫組織化学、ELISA、FACS解析、免疫沈降法又はマイクロ陽電子放出断層撮影を含む、当技術分野で知られている任意の方法で行うことができる。いくつかの実施態様では、抗体は、例えば、18Fで放射性標識され、その後、マイクロ陽電子放出断層画像解析を利用して検出される。抗体結合は、陽電子放出断層撮影(PET)、X線コンピュータ断層撮影、単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)、コンピュータ断層撮影(CT)、及びココンピュータX線体軸断層撮影(CAT)等の非侵襲的技術を用いて、患者において定量化することもできる。
VII.製造品
本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の抗SIRPβ1抗体を含む製造品(例えばキット)である。製造品は、本明細書に記載の抗体を含む1又は複数の容器を含んでもよい。容器は、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装(例えば、密封マイラー又はビニール袋)等を含むがこれらに限定されない、適切な包装である。容器は、単位用量、バルク包装(例えば、複数用量包装)又はサブユニット用量でもよい。
本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の抗SIRPβ1抗体を含む製造品(例えばキット)である。製造品は、本明細書に記載の抗体を含む1又は複数の容器を含んでもよい。容器は、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装(例えば、密封マイラー又はビニール袋)等を含むがこれらに限定されない、適切な包装である。容器は、単位用量、バルク包装(例えば、複数用量包装)又はサブユニット用量でもよい。
いくつかの実施態様では、キットは、第2の薬剤を更に含んでもよい。いくつかの実施態様では、第2の薬剤は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、及びデキストロース溶液等を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される緩衝剤又は希釈剤である。いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、薬学的活性剤である。いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、本明細書に記載の薬学的活性剤である。
製造品のいずれかについてのいくつかの実施態様では、製造品は、本開示の方法に従って使用するための説明書を更に含む。説明書は一般に、目的の治療のための投与量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。いくつかの実施態様において、このような説明書は、本開示の任意の方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパシー(taupathy)病、那須ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満、マラリア、本態性振戦症、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、急性播種性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢性疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性症、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身感染症、狼瘡、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、骨軟化症、骨のパジェット病、及びがんから選択される疾患、障害又は傷害を有する個体を予防、リスクを低減、又は処置するための、本開示の単離された抗体の投与についての説明を含む。いくつかの実施態様では、説明書は、抗SIRPβ1抗体及び第2の薬剤(例えば、第2の薬学的活性剤)の使用のための説明書を含む。
本開示は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。但し、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示における全ての引用は、参照により明示的に本明細書に援用される。
以下の実施例は、例示のためだけに提示されるものであり、限定のためではない。当業者は、本質的に同様の結果をもたらすように変更又は修正することができる様々な重要ではないパラメーターを容易に認識するであろう。
実施例1:アゴニスト抗SIRPβ1抗体の製造、同定及び特性評価
ヒトSIRPβ1アイソフォーム1タンパク質(SIRPβ1)のアミノ酸配列は、以下の配列番号1に記載されている。ヒトSIRPβ1は、配列番号1のアミノ残基1~29に位置するシグナルペプチド;配列番号1のアミノ残基30~136に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型(IgV)ドメイン;配列番号1のアミノ酸147~246及び253~347に位置する2つの免疫グロブリン様定常(IgC)ドメイン;配列番号1のアミノ残基372~392に位置する膜貫通ドメイン;及び配列番号1のアミノ残基393~398に位置する細胞内ドメインを含んでいる。
ヒトSIRPβ1アミノ酸配列(配列番号1):
10 20 30 40 50
MPVPASWPHL PSPFLLMTLL LGRLTGVAGE DELQVIQPEK SVSVAAGESA
60 70 80 90 100
TLRCAMTSLI PVGPIMWFRG AGAGRELIYN QKEGHFPRVT TVSELTKRNN
110 120 130 140 150
LDFSISISNI TPADAGTYYC VKFRKGSPDD VEFKSGAGTE LSVRAKPSAP
160 170 180 190 200
VVSGPAVRAT PEHTVSFTCE SHGFSPRDIT LKWFKNGNEL SDFQTNVDPA
210 220 230 240 250
GDSVSYSIHS TARVVLTRGD VHSQVICEIA HITLQGDPLR GTANLSEAIR
260 270 280 290 300
VPPTLEVTQQ PMRAENQANV TCQVSNFYPR GLQLTWLENG NVSRTETAST
310 320 330 340 350
LIENKDGTYN WMSWLLVNTC AHRDDVVLTC QVEHDGQQAV SKSYALEISA
360 370 380 390
HQKEHGSDIT HEAALAPTAP LLVALLLGPK LLLVVGVSAI YICWKQKA
ヒトSIRPβ1アイソフォーム1タンパク質(SIRPβ1)のアミノ酸配列は、以下の配列番号1に記載されている。ヒトSIRPβ1は、配列番号1のアミノ残基1~29に位置するシグナルペプチド;配列番号1のアミノ残基30~136に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型(IgV)ドメイン;配列番号1のアミノ酸147~246及び253~347に位置する2つの免疫グロブリン様定常(IgC)ドメイン;配列番号1のアミノ残基372~392に位置する膜貫通ドメイン;及び配列番号1のアミノ残基393~398に位置する細胞内ドメインを含んでいる。
ヒトSIRPβ1アミノ酸配列(配列番号1):
10 20 30 40 50
MPVPASWPHL PSPFLLMTLL LGRLTGVAGE DELQVIQPEK SVSVAAGESA
60 70 80 90 100
TLRCAMTSLI PVGPIMWFRG AGAGRELIYN QKEGHFPRVT TVSELTKRNN
110 120 130 140 150
LDFSISISNI TPADAGTYYC VKFRKGSPDD VEFKSGAGTE LSVRAKPSAP
160 170 180 190 200
VVSGPAVRAT PEHTVSFTCE SHGFSPRDIT LKWFKNGNEL SDFQTNVDPA
210 220 230 240 250
GDSVSYSIHS TARVVLTRGD VHSQVICEIA HITLQGDPLR GTANLSEAIR
260 270 280 290 300
VPPTLEVTQQ PMRAENQANV TCQVSNFYPR GLQLTWLENG NVSRTETAST
310 320 330 340 350
LIENKDGTYN WMSWLLVNTC AHRDDVVLTC QVEHDGQQAV SKSYALEISA
360 370 380 390
HQKEHGSDIT HEAALAPTAP LLVALLLGPK LLLVVGVSAI YICWKQKA
ヒトSIRPβ1のアミノ酸配列は、SIRPβ1、TREM1、TREM2、及びその他の関連するIgVファミリーメンバーからのシグナル伝達を伝達する重要なアダプタータンパク質であるDAP12のアスパラギン酸と相互作用する、膜貫通ドメイン内のリジン残基(aa380)を含む。ヒトSIRPβ1のBLAST解析により、選択的スプライシングに由来しうる複数のアイソフォームが同定された。これらの転写変異体の中でも、SIRPβ1アイソフォーム3は、SIRPβ1アイソフォーム1と最も配列同一性を共有している(図1A)。ヒトSIRPβ1は、ヒトSIRPαにも関連している。ヒトSIRPβ1とヒトSIRPαのアミノ酸配列のアライメントを双方向ブラストにより生成した(図1B)。両方の受容体の細胞外領域は、85%の配列同一性を共有している。対照的に、ヒトSIRPβ1は、マウスSIRPβ1との相同性が低い(図2)ことを示しており、これは、両種のSIRP遺伝子座が異なる選択圧を受けていることを示唆している。
ヒトSIRPβ1の細胞外ドメイン、特に細胞外IgVドメイン(配列番号1のアミノ酸残基30~136)に結合する抗体は、マウスハイブリドーマ技術、ファージディスプレイ技術、及び酵母ベースのプラットフォーム技術を使用して生成することができる。抗体は、以下の実施例2~20に記載されているように、SIRPβ1を発現する細胞に結合する能力、並びに細胞内及び動物全体のin vivoにおけるSIRPβ1のシグナル伝達、活性及び機能を活性化する能力についてスクリーニングされる。例えば、IgVドメイン(アミノ酸残基30~136)を標的とするアゴニスト抗SIRPβ1抗体を製造することができる。SIRPαとの類推により、SIRPβ1のIgVドメインは、未知のリガンド(複数可)に結合し、受容体の多量化を通じて活性化につながることが予測される。
Hisタグ付き及びFcコンジュゲートヒトSIRPα並びにヒトSIRPβ1IgVドメインの作製
ヒトSIRPα及びヒトSIRPβ1 IgVドメイン(「ドメイン1」ともいう)抗原(それぞれ配列番号387、388)の哺乳動物発現のために、cDNAに基づく合成遺伝子を哺乳動物発現ベクターにクローニングし、続いて一過性のトランスフェクションを行い、HEK293/T細胞内で発現させた。コンストラクトには、異種シグナルペプチドとC末端ヒトIgG1Fc及び/又はHisタグが含まれていた。簡単に説明すると、目的の抗原を含む発現ベクターを、トランスフェクション試薬との複合体化、続いてHEK293/T細胞への1時間の曝露後、培地1mL当たり400万細胞の最終密度に希釈することによって、トランスフェクトした。その後、細胞を、48時間ごとに新鮮なフィード培地で7日間培養した。7日後、遠心分離に続いて上清を採取し、Ni-セファロースを使用して精製を行い、場合によっては、SECカラム精製を行って、非凝集モノマー含有量が>95%になるようにした。SIRPα及びSIRPβ1モノマー抗原を、改変されたヒンジ領域を有するSIRPα/β1 Fc融合抗原(Lynaugh et al., MAbs. 2013 Oct;5(5):641-45)をFabRICATOR(IdeS)プロテアーゼ(Genovis、カタログ#A2-FR2-1000)で断片化し、その後、プロテインAアフィニティー精製により未消化のFc融合タンパク質を除去し、SECにより凝集モノマーを除去した。
ヒトSIRPα及びヒトSIRPβ1 IgVドメイン(「ドメイン1」ともいう)抗原(それぞれ配列番号387、388)の哺乳動物発現のために、cDNAに基づく合成遺伝子を哺乳動物発現ベクターにクローニングし、続いて一過性のトランスフェクションを行い、HEK293/T細胞内で発現させた。コンストラクトには、異種シグナルペプチドとC末端ヒトIgG1Fc及び/又はHisタグが含まれていた。簡単に説明すると、目的の抗原を含む発現ベクターを、トランスフェクション試薬との複合体化、続いてHEK293/T細胞への1時間の曝露後、培地1mL当たり400万細胞の最終密度に希釈することによって、トランスフェクトした。その後、細胞を、48時間ごとに新鮮なフィード培地で7日間培養した。7日後、遠心分離に続いて上清を採取し、Ni-セファロースを使用して精製を行い、場合によっては、SECカラム精製を行って、非凝集モノマー含有量が>95%になるようにした。SIRPα及びSIRPβ1モノマー抗原を、改変されたヒンジ領域を有するSIRPα/β1 Fc融合抗原(Lynaugh et al., MAbs. 2013 Oct;5(5):641-45)をFabRICATOR(IdeS)プロテアーゼ(Genovis、カタログ#A2-FR2-1000)で断片化し、その後、プロテインAアフィニティー精製により未消化のFc融合タンパク質を除去し、SECにより凝集モノマーを除去した。
抗SIRPβ1抗体のライブラリースクリーニング
8つのナイーブ(免疫前)ヒト合成酵母ライブラリーを、それぞれ約109の多様性を有するように設計し、生成し、前述のように増殖させた(例えば、Xu et al, 2013;国際公開第2009036379号;同第2010105256号;同第2012009568号;Xu et al., Protein Eng Des Sel. 2013 Oct;26(10):663-70参照)。ヒトSIRPβ1-Fc融合抗原選択のための8つのナイーブライブラリーと、ヒトSIRPβ1モノマー選択のための8つのライブラリーから成る2つのプールを用いて、10の並列セレクションを行った。最初の2ラウンドの選択については、Miltenyi MACsシステムを利用した磁気ビーズソーティング技術を、基本的には記載されているように実施した(Siegel et al., J Immunol Methods. 2004 Mar;286(l-2): 141-53)。簡単に説明すると、酵母細胞(1ライブラリー当たり約109細胞、総密度約1010)を、0.1%BSAを含むFACS洗浄緩衝液PBS中、室温で15分間、10nMビオチン化SIRPβ1-Fc融合抗原又は100nMビオチン化SIRPβ1モノマー抗原3mlとインキュベートした。50mlの氷冷洗浄緩衝液で1回洗浄した後、細胞ペレットを40mLの洗浄バッファーに再懸濁させ、500μLのストレプトアビジンマイクロビーズ(ドイツ、ベルギッシュ・グラートバッハのMiltenyi Biotec、カタログ#130-048-101)を酵母に添加し、4℃で15分間インキュベートした。次に、酵母細胞をペレット化し、5mLの洗浄緩衝液に再懸濁させ、MACS LSカラム(ドイツ、ベルギッシュ・グラートバッハのMiltenyi Biotec、カタログ#130-042-401)にロードした。この5mLをロードした後、カラムを3mLのFACS洗浄緩衝液で3回洗浄した。その後、カラムを磁場から外し、酵母を5mLの増殖培地で溶出させ、一晩増殖させた。フローサイトメトリーを用いて、以下の4ラウンドのソーティングを行った。
8つのナイーブ(免疫前)ヒト合成酵母ライブラリーを、それぞれ約109の多様性を有するように設計し、生成し、前述のように増殖させた(例えば、Xu et al, 2013;国際公開第2009036379号;同第2010105256号;同第2012009568号;Xu et al., Protein Eng Des Sel. 2013 Oct;26(10):663-70参照)。ヒトSIRPβ1-Fc融合抗原選択のための8つのナイーブライブラリーと、ヒトSIRPβ1モノマー選択のための8つのライブラリーから成る2つのプールを用いて、10の並列セレクションを行った。最初の2ラウンドの選択については、Miltenyi MACsシステムを利用した磁気ビーズソーティング技術を、基本的には記載されているように実施した(Siegel et al., J Immunol Methods. 2004 Mar;286(l-2): 141-53)。簡単に説明すると、酵母細胞(1ライブラリー当たり約109細胞、総密度約1010)を、0.1%BSAを含むFACS洗浄緩衝液PBS中、室温で15分間、10nMビオチン化SIRPβ1-Fc融合抗原又は100nMビオチン化SIRPβ1モノマー抗原3mlとインキュベートした。50mlの氷冷洗浄緩衝液で1回洗浄した後、細胞ペレットを40mLの洗浄バッファーに再懸濁させ、500μLのストレプトアビジンマイクロビーズ(ドイツ、ベルギッシュ・グラートバッハのMiltenyi Biotec、カタログ#130-048-101)を酵母に添加し、4℃で15分間インキュベートした。次に、酵母細胞をペレット化し、5mLの洗浄緩衝液に再懸濁させ、MACS LSカラム(ドイツ、ベルギッシュ・グラートバッハのMiltenyi Biotec、カタログ#130-042-401)にロードした。この5mLをロードした後、カラムを3mLのFACS洗浄緩衝液で3回洗浄した。その後、カラムを磁場から外し、酵母を5mLの増殖培地で溶出させ、一晩増殖させた。フローサイトメトリーを用いて、以下の4ラウンドのソーティングを行った。
最初のFACS選択ラウンドについては、約1×108酵母を、ペレット化し、洗浄緩衝液で3回洗浄し、10nMビオチン化SIRPβ1-Fc融合抗原又は100nMビオチン化SIRPβ1モノマー抗原と室温で10分間インキュベートした。その後、酵母を2回洗浄し、二次試薬として、ヤギ抗ヒトF(ab’)2カッパ-FITCを1:100で希釈したもの(アラバマ州バーミンガムのSouthern Biotech、カタログ#2062-02)と、ストレプトアビジン-アレキサフルオロ633(ニューヨーク州グランドアイランドのLife Technologies、カタログ#S21375)を1:500で希釈したもの又はエクストラアビジン-フィコエリスリン(セントルイスのSigma-Aldrich、カタログ#E4011)を1:50で希釈したもののいずれかを用い、4℃で15分間染色した。氷冷洗浄緩衝液で2回洗浄した後、細胞ペレットを0.4mL洗浄緩衝液に再懸濁させ、ストレーナーで蓋をしたソートチューブに移した。選別は、FACS ARIAソーター(BD Biosciences)を使用して実施し、ソートゲートは、SIRPβ1結合クローンのみを選択するように決定した。次の選択ラウンドでは、約2x107の酵母を上記のように調製したが、インキュベーションは、多重特異性バインダーとタンパク質、HISタグ付きヒトSIRPαモノマーを制御するためのバインダーとを減少させるネガティブソートを行うための多重特異性反応性試薬(Xu et al., PEDS. 2013 Oct;26(10):663-70)Oct;26(10):663-70)と共に行われた。次のラウンドでは、10nMヒトSIRPβ1-Fc融合抗原と100nMヒトSIRPβ1モノマー抗原による標識を利用した。ソートの最終ラウンドの後、酵母細胞をプレーティングし、特性評価のために個々のコロニーを摘出した。最終ラウンドでは、100nM及び10nMのヒトSIRPβ1モノマー抗原による標識を利用した。
2番目と4番目のFACSソーティング選択ラウンド出力からの重鎖を使用して、追加の選択に使用される軽鎖多様化ライブラリーを準備した。これらの選択では、最初の選択ラウンドでMiltenyi MACsビーズと、10nMのヒトSIRPβ1-Fc融合抗原での標識が利用された。その後、4ラウンドのFACSソーティングが行われた。最初のラウンドでは、100nMのヒトSIRPβ1モノマー抗原を使用した。2回目のFACSラウンドは、試薬バインダー、多重特異性バインダー、及びタンパク質ヒトSIRPαHISタグ付きモノマーを制御するバインダーへの結合を減少させるネガティブソートであった。最後の2つのラウンドでは、最高親和性のバインダーを選択するためのヒトSIRPβ1モノマー滴定(100nM、10nM、及び1nM)、100nMのヒトSIRPαモノマー、及びSIRPβ1 IgVドメインに結合するコントロールAM4-5抗体との競合を利用して、濃縮された集団における競合体の代表性(competitor representation)を評価した。(米国特許出願公開第2014/0242095号参照。)ソートの最終ラウンドの後、酵母細胞をプレーティングし、特性評価のために個々のコロニーを摘出した。
抗体IgG及びFabの生成と精製
酵母クローンを飽和状態まで増殖させた後、振とうしながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を回収した。IgGを、プロテインAカラムを使用して精製し、酢酸、pH2.0で溶出した。パパイン消化によってFab断片が生成され、それをCaptureSelect IgG-CH1アフィニティーマトリックスで精製した。(LifeTechnologies、カタログ# 1943200250)。
酵母クローンを飽和状態まで増殖させた後、振とうしながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を回収した。IgGを、プロテインAカラムを使用して精製し、酢酸、pH2.0で溶出した。パパイン消化によってFab断片が生成され、それをCaptureSelect IgG-CH1アフィニティーマトリックスで精製した。(LifeTechnologies、カタログ# 1943200250)。
Octet(登録商標)結合実験
抗SIRPβ1抗体の親和性は、ForteBio Octet(登録商標)Red384システム(カリフォルニア州メンロパークのForteBio)を用いるそれらの解離定数(KD)を、ほとんど以前に記載された(Estep et al., MAbs. 2013 Mar-Apr;5(2):270-8)ように測定することによって決定された。簡単に説明すると、Octetの親和性測定は、AHQセンサーにIgGをオンラインでロードすることによって行われた。センサーを、アッセイ緩衝液中で30分間オフラインで平衡化し、その後、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。センサーを、アッセイ緩衝液中で30分間オフラインで平衡化し、その後、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。追加のAvid結合は、ビオチン化SIRPβ1モノマーをSAセンサー上にロードし、溶液中の100nM IgGに曝露することによって決定された。一価結合の測定は、ヒトSIRPα-又はSIRPβ1-Fc融合抗原をAHQセンサーにロードした後、100nMの抗SIRPβ1抗体Fabに曝露することによって得られた。追加の一価測定は、ビオチン化ヒトSIRPα又はSIRPβ1モノマーをSAセンサーにロードした後、溶液中の100nM Fabに曝露することによって行われた。カイネティクスデータを、ForteBioが提供するデータ解析ソフトウェア(ForteBio Data Analysis Software 7.0)で1:1結合モデルを使用して適合させた。
抗SIRPβ1抗体の親和性は、ForteBio Octet(登録商標)Red384システム(カリフォルニア州メンロパークのForteBio)を用いるそれらの解離定数(KD)を、ほとんど以前に記載された(Estep et al., MAbs. 2013 Mar-Apr;5(2):270-8)ように測定することによって決定された。簡単に説明すると、Octetの親和性測定は、AHQセンサーにIgGをオンラインでロードすることによって行われた。センサーを、アッセイ緩衝液中で30分間オフラインで平衡化し、その後、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。センサーを、アッセイ緩衝液中で30分間オフラインで平衡化し、その後、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。追加のAvid結合は、ビオチン化SIRPβ1モノマーをSAセンサー上にロードし、溶液中の100nM IgGに曝露することによって決定された。一価結合の測定は、ヒトSIRPα-又はSIRPβ1-Fc融合抗原をAHQセンサーにロードした後、100nMの抗SIRPβ1抗体Fabに曝露することによって得られた。追加の一価測定は、ビオチン化ヒトSIRPα又はSIRPβ1モノマーをSAセンサーにロードした後、溶液中の100nM Fabに曝露することによって行われた。カイネティクスデータを、ForteBioが提供するデータ解析ソフトウェア(ForteBio Data Analysis Software 7.0)で1:1結合モデルを使用して適合させた。
エピトープビニング
抗SIRPβ1抗体のエピトープビニングを、ForteBioOctet(登録商標)Red384システム(カリフォルニア州メンロパークのForteBio)で、標準的なサンドイッチ様式のビニングアッセイを使用して実行した。コントロールの抗標的IgGをAHQセンサーにロードし、センサー上の占有されていないFc結合部位を無関係のヒトIgG1抗体で遮断した。その後、センサーを100nmの標的抗原に曝露し、続いて2番目の抗標的抗体に曝露した。データはForteBio Data Analysis Software 7.0を用いて処理した。抗原結合後の二次抗体による追加結合は、占有されていないエピトープ(非競合)を示し、一方、結合がない場合はエピトープ遮断(競合)を示す。このプロセスを、SIRPβ1のIgVドメインに結合する2つの参照抗体:(i)ビン1とされるAM4-5;及び(ii)ビン2とされるSB-17について繰り返した。
抗SIRPβ1抗体のエピトープビニングを、ForteBioOctet(登録商標)Red384システム(カリフォルニア州メンロパークのForteBio)で、標準的なサンドイッチ様式のビニングアッセイを使用して実行した。コントロールの抗標的IgGをAHQセンサーにロードし、センサー上の占有されていないFc結合部位を無関係のヒトIgG1抗体で遮断した。その後、センサーを100nmの標的抗原に曝露し、続いて2番目の抗標的抗体に曝露した。データはForteBio Data Analysis Software 7.0を用いて処理した。抗原結合後の二次抗体による追加結合は、占有されていないエピトープ(非競合)を示し、一方、結合がない場合はエピトープ遮断(競合)を示す。このプロセスを、SIRPβ1のIgVドメインに結合する2つの参照抗体:(i)ビン1とされるAM4-5;及び(ii)ビン2とされるSB-17について繰り返した。
抗SIRPβ1抗体の最終セットを、抗原結合親和性に基づいて選択した。ヒトSIRPβ1への結合に陽性であった抗体を、ヒトSIRPαとの交差反応性について試験した。各抗体のビンカテゴリーを以下の表2に示す。表2において、「ND」は、ビンカテゴリーが決定されなかった抗体、「NB」は、示した抗原との結合がなかった抗体、「PF」は、抗原結合カイネティクスが1:1結合モデルへの適合性に乏しかった抗体を示す。マウスSIRPβ1 D1-Fc、ヒトSIRPα D1-Fc又はマウスSIRPα D1-Fcに対する検出可能な結合は、いずれの抗SIRPβ1抗体についても観察されなかった。
抗体重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列
標準的な技術を使用して、抗体の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。抗体のEU又はKabat配列を、以下の通り、表3~6に示す。抗体のEU又はKabat軽鎖HVR配列を、表3に示している。抗体のEU又はKabat重鎖HVR配列を、表4に示している。抗体のEU又はKabat軽鎖フレームワーク(FR)配列を、表5に示している。抗体のEU又はKabat重鎖フレームワークFR)配列を、表6に示している。
標準的な技術を使用して、抗体の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。抗体のEU又はKabat配列を、以下の通り、表3~6に示す。抗体のEU又はKabat軽鎖HVR配列を、表3に示している。抗体のEU又はKabat重鎖HVR配列を、表4に示している。抗体のEU又はKabat軽鎖フレームワーク(FR)配列を、表5に示している。抗体のEU又はKabat重鎖フレームワークFR)配列を、表6に示している。
SIRPβ1抗体結合の特性評価
抗SIRPβ1抗体の最初の特性評価には、ヒト又はマウスSIRPβ1を発現する細胞株と結する能力の決定が含まれていた。細胞を回収し、96ウェルプレート中で106/mlでプレーティングし、洗浄し、抗SIRPβ1抗体1μg/mlを含む100μlのFACS緩衝液中、氷上で0.5時間インキュベートした。その後、細胞を2回洗浄し、PEコンジュゲート二次抗体0.5μg/mlを含む100μlのFACS緩衝液中、氷上で30分間インキュベートした。細胞を冷たいFACS緩衝液中で2回洗浄し、BD FACS Cantoで取得した。データ解析及び平均蛍光強度(MFI)値又は陽性細胞率(%)の計算は、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.で行った。
抗SIRPβ1抗体の最初の特性評価には、ヒト又はマウスSIRPβ1を発現する細胞株と結する能力の決定が含まれていた。細胞を回収し、96ウェルプレート中で106/mlでプレーティングし、洗浄し、抗SIRPβ1抗体1μg/mlを含む100μlのFACS緩衝液中、氷上で0.5時間インキュベートした。その後、細胞を2回洗浄し、PEコンジュゲート二次抗体0.5μg/mlを含む100μlのFACS緩衝液中、氷上で30分間インキュベートした。細胞を冷たいFACS緩衝液中で2回洗浄し、BD FACS Cantoで取得した。データ解析及び平均蛍光強度(MFI)値又は陽性細胞率(%)の計算は、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.で行った。
表7は、低レベルの組換えヒトSIRPβ1を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株に結合した抗SIRPβ1抗体の平均蛍光強度(MFI)値を示す。ヒトIgG1アイソタイプコントロールを、バックグラウンド蛍光シグナルを1に設定して確立した。試験した50個の抗SIRPβ1抗体クローンのうち、32個のクローンがバックグラウンドの2倍以上のMFIで細胞に結合した。ネガティブコントロールとして、抗SIRPβ1抗体はまた、組換えマウスSIRPβ1を過剰発現するCHO細胞への表面結合についてもスクリーニングされた。予想通り、試験抗体は、いずれもマウスSIRPβ1に結合しなかった。SIRPファミリーの受容体間の高い配列類似性を考慮して、抗SIRPβ1抗体を、ヒト及びマウスSIRPαに対する交差反応性についてもスクリーニングした。細胞結合アッセイにおいて、抗SIRPβ1抗体はいずれもヒト又はマウスSIRPαを過剰発現する細胞に結合しなかった。
更に、抗SIRPβ1抗体を、NFAT(活性化T細胞の核内因子)プロモーターの制御下でルシフェラーゼ遺伝子を発現するレポーター細胞株を用いて抗原特異性についてスクリーニングした。マウス胸腺リンパ腫Tリンパ球由来の細胞株BW5147.G.1.4(ATCC(登録商標)TIB4TM)をCignal Lenti NFAT-ルシフェラーゼウイルス(Qiagen)に感染させ、BWZ/NFAT-ルシフェラーゼレポーター細胞を得た。その後、SIRPαの細胞内ITIMモチーフをDAP12の細胞内ITAMモチーフで置換したヒトSIRPα-DAP12キメラを発現するレンチウイルス、又はヒトSIRPβ1及びヒトDAP12を発現する2つのレンチウイルスのいずれかで細胞で形質導入した。ヒトIgG1アイソタイプコントロールと同様に、試験抗体を10ug/mLで96ウェルプレートに吸着させた。洗浄後、huSIRPα/DAP12キメラ(BWZ-huSIRPα)を発現するか、又はhuSIRPβ1とDAP12(BWZ-huSIRPβ1)を共発現する105個のNFAT-ルシフェラーゼレポーター細胞をプレート上に播種し、37℃で一晩インキュベートした。ルシフェラーゼ活性は、OneGlo Reagent(Promega)を各ウェルに添加し、プレートシェーカー上で試料を室温で3分間インキュベートすることによって測定した。発光シグナルを、GEN5M2.04ソフトウェアを使用したBioTekSynergyTMMicroplate Readerを使用して定量化した。図3Aに示すように、50個の抗SIRPβ1クローンのうち48個が、BWZ-huSIRPβ1レポーター細胞でバックグラウンドの5倍を超えるルシフェラーゼ発現を誘導した。対照的に、抗SIRPβ1抗体は、抗体でコーティングしたウェルにBWZ-huSIRPαレポーター細胞を添加した場合、ルシフェラーゼ発現を誘導しなかった(図3B)。要約すると、発光シグナルによって測定した場合、ヒトSIRPβ1を発現するレポーター細胞のみが、固定化された抗SIRPβ1抗体の存在下でルシフェラーゼ発現を誘導した。これらの結果は、膜結合抗原を結合することができるほとんどの抗SIRPβ1抗体が、他のSIRP受容体と交差反応することなく、標的抗原に対する特異性を示すことを立証している。
実施例2:骨髄細胞でのSIRPβ1発現プロファイル
SIRPファミリーは、主に骨髄細胞のコンパートメント内で発現するいくつかの膜貫通型糖タンパク質を含む。SIRPβ1の発現パターンを、健康なヒトドナーから単離した初代ヒト細胞で検証した。製造元のプロトコールに従ってHuman Monocyte Enrichment Cocktail(STEMCELL Technologies)を使用し、2名の健康なドナーから得られたヘパリン化ヒト末梢血(Blood Centers of the Pacific)からヒト初代単球を分離した。SIRPβ1とTREM1のいずれも、CD14-high単球で優先的に発現する。単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)及び50ng/mlのM-CSF又はGM-CSF(Peprotech)を含有するRPMI(Invitrogen)中に播種し、それぞれM2様マクロファージ又はM1様マクロファージの分化を誘導した。5~6日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取ってマクロファージを回収した。或いは、単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)、並びに20ng/mlのIL-4及びGM-CSF(Peprotech)を含有するRPMI培地中に播種し、未熟樹状細胞の分化を誘導した。6~7日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取って樹状細胞を回収した。
SIRPファミリーは、主に骨髄細胞のコンパートメント内で発現するいくつかの膜貫通型糖タンパク質を含む。SIRPβ1の発現パターンを、健康なヒトドナーから単離した初代ヒト細胞で検証した。製造元のプロトコールに従ってHuman Monocyte Enrichment Cocktail(STEMCELL Technologies)を使用し、2名の健康なドナーから得られたヘパリン化ヒト末梢血(Blood Centers of the Pacific)からヒト初代単球を分離した。SIRPβ1とTREM1のいずれも、CD14-high単球で優先的に発現する。単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)及び50ng/mlのM-CSF又はGM-CSF(Peprotech)を含有するRPMI(Invitrogen)中に播種し、それぞれM2様マクロファージ又はM1様マクロファージの分化を誘導した。5~6日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取ってマクロファージを回収した。或いは、単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)、並びに20ng/mlのIL-4及びGM-CSF(Peprotech)を含有するRPMI培地中に播種し、未熟樹状細胞の分化を誘導した。6~7日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取って樹状細胞を回収した。
図4Aに示すように、CD14発現は、初代ヒト単球のサブセットを定義する。古典的な単球及び中間的な単球は高レベルのCD14を発現するが、非古典的な単球はCD14発現を欠く。TREM1と同様に、SIRPβ1は、CD14+単球で豊富に発現している。上記のように末梢血から単離された単球を、M-CSF又はGM-CSFと共に5日間培養し、それぞれM2又はM1マクロファージを生成した。SIRPβ1の発現は、初代単球のマクロファージへの分化の際に減少し、M1様マクロファージは、M2様マクロファージと比較してより高いレベルの受容体を発現している(図4B)。同様に、SIRPβ1の発現は、初代単球が未熟樹状細胞に分化すると減少する。樹状細胞のLPS誘導性成熟は、TREM1で観察された発現の増加とは対照的に、SIRPβ1の発現を更にダウンレギュレートする(図4C)。TREM1とは異なり、LPS処理はDC上のSIRPβ1発現をダウンレギュレートする。SIRPβ1のピーク発現は、血液、脾臓及び肺で発生する。健康なドナーから採取した複数の組織試料のRNA-seqデータセットからSIRPβ1の発現パターンを調査すると、SIRPβ1転写レベルが血液中で優勢であることが確認され、循環単球及び好中球での受容体の高発現と一致している(図5A)。しかし、RNA-seqデータから、SIRPβ1アイソフォーム3の発現パターンはSIRPβ1アイソフォーム1の発現パターンとは異なり、SIRPβ1アイソフォーム3はほとんどが脳で発現しており、末梢組織では発現していないことが明らかになった(図5B)。(データはGeneotype-Tissue Expression(GTEx)Consortiumのデータベースから取得)
実施例3:SIRPβ1抗体はSykリン酸化を誘導する
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、複数の基質をリン酸化することでSIRPβ1の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子であり、それによって細胞の活性化と炎症過程につながるシグナル伝達複合体の形成を促進する。アゴニストSIRPβ1抗体がSyk活性化を誘導する能力は、マウス単球を培養することと、細胞抽出物中のSykタンパク質のリン酸化状態を測定することとによって決定される。これらの実験では、細胞内シグナル伝達を誘導するために、二次抗体を用いて細胞上の抗SIRPβ1抗体を架橋する。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、複数の基質をリン酸化することでSIRPβ1の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子であり、それによって細胞の活性化と炎症過程につながるシグナル伝達複合体の形成を促進する。アゴニストSIRPβ1抗体がSyk活性化を誘導する能力は、マウス単球を培養することと、細胞抽出物中のSykタンパク質のリン酸化状態を測定することとによって決定される。これらの実験では、細胞内シグナル伝達を誘導するために、二次抗体を用いて細胞上の抗SIRPβ1抗体を架橋する。
野生型(WT)マウスから、ヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウスから、及び機能的Fc受容体共通ガンマ鎖遺伝子の発現を欠くマウス(FcgR KO;REF:Takai T 1994.Cell 76(3):519-29)からの骨髄由来単球(BMDM)を1%血清RPMI中で4時間飢餓状態にし、その後PBS-EDTAで組織培養皿から取り出し、PBSで洗浄し、計数する。細胞を、完全長SIRPβ1抗体又はhuIgG1アイソタイプコントロールで氷上で15分間コーティングする。冷PBSで洗浄した後、細胞をヤギ抗ヒトIgGの存在下、37℃で示された時間インキュベートする。刺激後、細胞を溶解緩衝液(1% v/v NP-40%、50Mm Tris-HCl(pH8.0)、150mM NaCl、1mM EDTA、1.5mM MgCl2、10%グリセロール、プラス、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤)で溶解し、その後、16000g、4℃で10分間遠心分離して不溶性物質を除去する。その後、溶解物を、抗Syk抗体(BMDMにはN-19、ヒトDCには4D10、Santa CruzBiotechnology)と共に免疫沈降させる。沈降したたんぱく質を、SDS-PAGEで分画し、PVDF膜に移し、抗ホスホチロシン抗体(4G10、Millipore)でプローブする。全ての基質が十分に免疫沈降していることを確認するために、抗Syk抗体(Abcam、BMDM用)又は抗Syk抗体(Novus Biological、ヒトDC用)を用いて免疫ブロットをリプローブする。可視化は、記載されているように(例えばPeng et al., (2010) Sci Signal., 3(122): ra38)、増強化学発光(ECL)システム(GEヘルスケア)を用いて行われる。これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がsykリン酸化を誘導することの裏付けを提供する。
実施例4:SIRPβ1抗体は、Fcガンマ受容体を発現する隣接細胞によってクラスター化されるとSykリン酸化を誘導する。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の活性化は、2つ以上のSIRPβ1受容体抗体で架橋することによって促進され、それにより細胞の活性化と炎症過程につながるシグナル伝達複合体の形成を促進する。in vivoでの架橋は、B細胞及び他の白血球など、Fc受容体(FcR)を発現する隣接細胞によって媒介される(White AL Cancer Immunol Immunother (2013) 62:941-948; Wilson NS 2011, Cancer Cell 19, 101-113; Bartholomaeus P J Immunol 2014; 192:2091-2098)。これらの実験では、Fcガンマ受容体を発現するアクセサリー細胞(すなわちB細胞)を用いて、抗SIRPβ1抗体を架橋させて細胞内シグナル伝達を誘導する。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の活性化は、2つ以上のSIRPβ1受容体抗体で架橋することによって促進され、それにより細胞の活性化と炎症過程につながるシグナル伝達複合体の形成を促進する。in vivoでの架橋は、B細胞及び他の白血球など、Fc受容体(FcR)を発現する隣接細胞によって媒介される(White AL Cancer Immunol Immunother (2013) 62:941-948; Wilson NS 2011, Cancer Cell 19, 101-113; Bartholomaeus P J Immunol 2014; 192:2091-2098)。これらの実験では、Fcガンマ受容体を発現するアクセサリー細胞(すなわちB細胞)を用いて、抗SIRPβ1抗体を架橋させて細胞内シグナル伝達を誘導する。
抗体クラスタリングを介してSykの活性化を誘導するFc受容体の能力は、Fc受容体を発現する細胞の存在下でマウス単球を培養し、細胞抽出物中のSykタンパク質のリン酸化状態を測定することによって決定される。野生型(WT)マウス及びヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウスの骨髄由来単球(BMDM)を1%血清RPMI中で4時間飢餓状態にした後、PBS-EDTAで組織培養皿から取り出し、PBSで洗浄し、計数する。細胞を、完全長SIRPβ1抗体又はhuIgG1アイソタイプコントロールで氷上で15分間コーティングする。細胞を、完全長SIRPβ1抗体又はhuIgG1アイソタイプコントロールで氷上で15分間コーティングする。冷PBSで洗浄した後、細胞を37℃で5分間、Fc受容体を発現し、以下のように前もって調製したグルタルアルデヒド固定細胞と共にインキュベートする。簡単に説明すると、Fc受容体発現細胞は、MACSマイクロビーズ(CD19+B細胞分離キットMiltenyiBiotec)を製造元のプロトコールに従って使用してマウス脾臓から分離したB細胞、又はFcR2bとFcR3を過剰発現するP815細胞株のいずれかである。1ml当たり2×106個の細胞を0.05%グルタルアルデヒドで室温で1分間固定し、反応を1μM Glycineで停止させ、その後細胞をPBSで広範囲に洗浄する。刺激後、細胞を溶解緩衝液(1% v/v NP-40%、50Mm Tris-HCl(pH8.0)、150mM NaCl、1mM EDTA、1.5mM MgCl2、10%グリセロール、プラス、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤)で溶解し、その後、16000g、4℃で10分間遠心分離して不溶性物質を除去する。その後、溶解物を、抗Syk抗体(BMDMにはN-19、ヒトDCには4D10、Santa CruzBiotechnology)と共に免疫沈降させる。沈降したたんぱく質を、SDS-PAGEで分画し、PVDF膜に移し、抗ホスホチロシン抗体(4G10、Millipore)でプローブする。全ての基質が十分に免疫沈降していることを確認するために、抗Syk抗体(Abcam、BMDM用)又は抗Syk抗体(Novus Biological、ヒトDC用)を用いて免疫ブロットをリプローブする。可視化は、記載されているように(例えばPeng et al., (2010) Sci Signal., 3(122): ra38)、増強化学発光(ECL)システム(GEヘルスケア)を用いて行われる。これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がFcガンマ受容体を発現する隣接細胞によってクラスター化されると、sykリン酸化を誘導することの裏付けを提供する。
実施例5:SIRPβ1抗体は免疫細胞において呼吸バーストを誘導する
本開示のSIRPβ1抗体のアゴニスト機能を、初代ヒト自然免疫細胞(例えば単球及び好中球)において評価した。
本開示のSIRPβ1抗体のアゴニスト機能を、初代ヒト自然免疫細胞(例えば単球及び好中球)において評価した。
抗SIRPβ1抗体及びアイソタイプコントロール抗体を無血清RPMI培地で希釈し、96ウェルプレート上で10μg/mlの濃度で10万個の好中球と混合した。初代好中球は、EasySepTMDirect Human Neutrophil Isolation Kit(STEMCELL)を使用して、同じ日に採取した末梢血から製造元の指示書に従って単離した。活性酸素種(ROS)の生成を検出するために、細胞を2μMの蛍光色素CM-H2DCFDAで標識した。細胞を、可溶性の完全長ヒトIgG1アイソタイプコントロール又は抗SIRPβ1抗体SIRPβ1抗体SB-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-11、-14、-15、-17、-27、-28、-31、-39、-40、-41、-45、-46、及び-49で刺激した。CM-H2DCFDAの存在下、37℃で1時間の抗体媒介刺激に続いて、細胞内の相対蛍光単位を励起波長495nm及び発光波長530nmで測定した。刺激された細胞の特異的な蛍光指数は、培地のみで、及び/又はアイソタイプコントロール抗体(huIgG1)と共にインキュベートした標識細胞のバックグラウンド蛍光を差し引くことで得られた。プレートは、GEN5TM2.04ソフトウェアを使用してBioTek SynergyTMMicroplate Readerで読み取った。
図6Aでは、2名の健康なドナーからの初代ヒト好中球を、10μg/mLの可溶性完全長抗SIRPβ1抗体又はヒトIgG1アイソタイプコントロールで刺激し、2μMのCM-H2DCFDAで37℃で1時間標識し、SIRPβ1媒介のROS生成をモニターした。SIRPβ1抗体SB-1、-2、-3、及び-5は、溶液中で非常にアゴニスト性であることが証明された。対照的に、SIRPβ1抗体SB-15、-17、-27、-28、-31、-39、-40、-41、-45、-46、及び-49は、溶液中でSIRPβ1を介した呼吸バーストを弱く活性化した。
細胞を、可溶性の完全長ヒトIgG1アイソタイプコントロール又は抗SIRPβ1抗体SIRPβ1抗体SB-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-11、-12、-13、-14、-15、-17、-23、-26、-27、-28、-31、-33、-34、-35、-36、-37、-39、-40、-41、-45、-46、及び-49で刺激した。図6Bでは、初代ヒト単球を、20μg/mLの可溶性完全長抗SIRPβ1抗体又はヒトIgG1アイソタイプコントロールで刺激し、2μMのCM-H2DCFDAで37℃で1時間標識し、SIRPβ1媒介のROS生成及びIL-8生成をモニターした。SIRPβ1抗体SB-2、-3、-4、-5、-6、-7、-28、及び-49は、溶液中で非常にアゴニスト性であることが証明された。対照的に、SIRPβ1抗体SB-14、-15、-17、-27、-41、-45、及び-46は、溶液中でSIRPβ1を介した呼吸バーストを弱く活性化した。更に、初代単球を、96ウェルプレートに10μg/mLで吸着させた抗SIRPβ1抗体で37℃で一晩刺激した。続いて、上清画分を収集し、IL-8放出についてアッセイした。SIRPβ1抗体SB-1、-3、-7、-8、-9、-14、28、及び-49は、プレート結合抗体として非常にアゴニスト性であることが証明された。対照的に、SIRPβ1抗体SB-4、-12、-23、-26、-33、-34、-35、-36、及び-37は、溶液中でSIRPβ1を介したサイトカイン放出を弱く活性化した。
実施例6:SIRPβ1はマクロファージからの炎症性サイトカインの分泌を増加させる。
公開されている文献には、DAP12が欠損している場合にTLR応答が変化した骨髄由来マクロファージ(BMDM)又は初代腹膜マクロファージが記載されている。本開示のSIRPβ1抗体が炎症性サイトカイン産生の変化を誘導するかどうかを決定するために、初代ヒト単球由来マクロファージ及び樹状細胞を、非飽和レベルのTLR刺激剤と組み合わせてプレート結合試験抗体と共に培養し、24時間後にサイトカインのレベルを測定する。単球由来マクロファージ及び樹状細胞を生成するために、製造元のプロトコールに従ってRosetteSep Human Monocyte Enrichment Cocktail (STEMCELL Technologies)を使用し、ヘパリン添加ヒト血液(Blood Centers of the Pacific)からヒト初代単球を単離した。単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)及び50ng/mlのM-CSFを含有するRPMI(Invitrogen)中に播種し、マクロファージ分化を誘導した。5~6日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取ってマクロファージを回収した。或いは、単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)、並びに20ng/mlのIL-4及びGM-CSF(Peprotech)を含有するRPMI培地中に播種し、未熟樹状細胞の分化を誘導した。6~7日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取って樹状細胞を回収した。マクロファージ又は樹状細胞を、示された抗体でコーティングされた96ウェルプレートに105細胞/ウェルでプレーティングし、37℃で24時間インキュベートする。細胞を、TLR4アゴニストであるLPS(ウマ流産菌)で共刺激する。
公開されている文献には、DAP12が欠損している場合にTLR応答が変化した骨髄由来マクロファージ(BMDM)又は初代腹膜マクロファージが記載されている。本開示のSIRPβ1抗体が炎症性サイトカイン産生の変化を誘導するかどうかを決定するために、初代ヒト単球由来マクロファージ及び樹状細胞を、非飽和レベルのTLR刺激剤と組み合わせてプレート結合試験抗体と共に培養し、24時間後にサイトカインのレベルを測定する。単球由来マクロファージ及び樹状細胞を生成するために、製造元のプロトコールに従ってRosetteSep Human Monocyte Enrichment Cocktail (STEMCELL Technologies)を使用し、ヘパリン添加ヒト血液(Blood Centers of the Pacific)からヒト初代単球を単離した。単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)及び50ng/mlのM-CSFを含有するRPMI(Invitrogen)中に播種し、マクロファージ分化を誘導した。5~6日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取ってマクロファージを回収した。或いは、単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)、並びに20ng/mlのIL-4及びGM-CSF(Peprotech)を含有するRPMI培地中に播種し、未熟樹状細胞の分化を誘導した。6~7日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取って樹状細胞を回収した。マクロファージ又は樹状細胞を、示された抗体でコーティングされた96ウェルプレートに105細胞/ウェルでプレーティングし、37℃で24時間インキュベートする。細胞を、TLR4アゴニストであるLPS(ウマ流産菌)で共刺激する。
図6Cに示すように、単球由来のマクロファージと樹状細胞を、96ウェルプレートに10μg/mLで吸着させた抗SIRPβ11抗体(SB-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-11、-12、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-20、-21、-28、-32、-40、及び-49)の存在下、0.5ng/mLのLPSで37℃で一晩刺激した。続いて、上清画分を収集し、TNFα放出についてアッセイした。ネガティブコントロールとして、TNFαの放出を抑制するプレート結合抗SIRPα抗体SA-56-90の存在下でDCをLPSで刺激した。呼吸バーストを測定する全ての実験で、活性酸素種(ROS)の生成は、細胞を2μMの蛍光色インジケーターCM-H2DCFDAで細胞を標識することによってモニターした。SIRPβ1抗体SB-1、-2、-6、-8、及び-49は、プレート結合抗体として非常にアゴニスト性であることが証明された。対照的に、残りのほとんどのSIRPβ1抗体は、SIRPβ1を介したサイトカイン放出を弱く活性化した。同様に、プレート結合SB-1とSB-40(SB-32ではなく)は、単球由来樹状細胞からのLPS誘発性TNFα放出を増強した。対照的に、LPS誘発性TNFα放出は、プレート結合抗SIRPα抗体SA-90で刺激された樹状細胞で減少したが、これにより、アゴニストSIRPα抗体が細胞活性を阻害する一方、アゴニスト抗SIRPβ1抗体は細胞を活性化することが確認された。
実施例7:SIRPβ1刺激好中球の抗腫瘍活性
好中球は抗体化によって又は補体によってオプソニン化された標的細胞にとって効率的な食細胞であるが、腫瘍の微小環境の文脈では、好中球は通常、腫瘍の進行、浸潤及び血管新生に寄与する。しかし、最近の刊行物は、他の骨髄細胞と同様に、腫瘍関連好中球が抗腫瘍表現型に向かって分極する可能性を保持していることを示唆している。好中球は高レベルのSIRPβ1を発現するため、抗SIRPβ1抗体の、in vitroで好中球を介した腫瘍細胞クリアランスを誘導する能力を評価した。初代好中球は、EasySepTMDirect Human Neutrophil Isolation Kit(STEMCELL)を使用して、同じ日に採取した健康なドナーの末梢血から製造元の指示書に従って単離した。その後、単離されたヒト好中球を、10μg/mLの抗SIRPβ1抗体又はアイソタイプコントロールで前もってコーティングされた96ウェルプレートに加えた。その後、ルシフェラーゼを安定的に発現するように操作したラージB細胞リンパ腫細胞を、好中球と1:1の比率で、オプソニン化抗体(抗CD20ヒトIgG1)の有無にかかわらず混合した。共培養細胞を37℃で一晩インキュベートし、OneGlo試薬(Promega)を添加した後のルシフェラーゼ活性を測定することと、プレートシェーカー上で試料を室温で3分間インキュベートすることとにより、生存Raji細胞を定量した。発光シグナルを、GEN5TM2.04ソフトウェアを使用したBioTekSynergyTMMicroplateReaderで検出した。
好中球は抗体化によって又は補体によってオプソニン化された標的細胞にとって効率的な食細胞であるが、腫瘍の微小環境の文脈では、好中球は通常、腫瘍の進行、浸潤及び血管新生に寄与する。しかし、最近の刊行物は、他の骨髄細胞と同様に、腫瘍関連好中球が抗腫瘍表現型に向かって分極する可能性を保持していることを示唆している。好中球は高レベルのSIRPβ1を発現するため、抗SIRPβ1抗体の、in vitroで好中球を介した腫瘍細胞クリアランスを誘導する能力を評価した。初代好中球は、EasySepTMDirect Human Neutrophil Isolation Kit(STEMCELL)を使用して、同じ日に採取した健康なドナーの末梢血から製造元の指示書に従って単離した。その後、単離されたヒト好中球を、10μg/mLの抗SIRPβ1抗体又はアイソタイプコントロールで前もってコーティングされた96ウェルプレートに加えた。その後、ルシフェラーゼを安定的に発現するように操作したラージB細胞リンパ腫細胞を、好中球と1:1の比率で、オプソニン化抗体(抗CD20ヒトIgG1)の有無にかかわらず混合した。共培養細胞を37℃で一晩インキュベートし、OneGlo試薬(Promega)を添加した後のルシフェラーゼ活性を測定することと、プレートシェーカー上で試料を室温で3分間インキュベートすることとにより、生存Raji細胞を定量した。発光シグナルを、GEN5TM2.04ソフトウェアを使用したBioTekSynergyTMMicroplateReaderで検出した。
図7に示すように、固定化アイソタイプコントロール抗体の存在下で共培養した場合、ヒト好中球は、ラージ細胞を排除しなかった。抗CD20 huIgG1を添加しても、刺激されていない好中球では腫瘍細胞クリアランスは回復しなかった。同様に、固定化された抗SIRPβ1抗体で刺激された好中球は、ラージ細胞を著しくは排除しなかった。但し、SIRPβ1で刺激された好中球は、抗CD20オプソニン化ラージ細胞を除去した。アゴニスト抗SIRPβ1抗体SB-1、SB-2、SB-3、及びSB-4は、アイソタイプコントロールで処理された好中球と比較して、生存ラージ細胞からの発光シグナルを約50%減少させた。抗SIRPβ1抗体SB-28及びSB-49は、オプソニン化されたラージ細胞に対して弱い活性を示した。これらの結果は、アゴニスト抗SIRPβ1抗体が好中球の抗腫瘍特性を増強することを示唆している。
実施例8:抗SIRPβ1抗体の親和性成熟
様々な物理的及び機能的属性を有する5つの抗SIRPβ1抗体、SB-1、SB-2、SB-8、及びSB-40(「親」抗体と呼ばれる)が親和性成熟されていた。簡単に説明すると、出発親抗体のそれぞれについて、酵母で多様な抗体ライブラリーを作成した。この多様性は、標準的な分子クローニング技術を利用して、親の重鎖CDR-H3及び軽鎖(LC)を、重鎖(HC)のCDR-H1及びCDR-H2領域における既存の遺伝的多様性と結合させることによって作成された(「H1/H2」最適化という)。これにより、親和性が改善された抗体の選択についてサイズが約105クローン;1:755~768の6つのライブラリーが作成された。ライブラリーのスクリーニングに使用される選択圧には、ヒトSIRPα及びSIRPβ1抗原平衡滴定、親抗体Fab競合カイネティクス、及び多重特異性試薬選択解除の使用が含まれる(例えば、国際公開第2014/179363号;Xu et al., Protein Eng Des Sel, 26(10): 663-670に記載)。その後、FACSフローサイトメトリーを使用して、標準的な手法を使用して抗体を視覚化及び選択した(例えば、Chao et al. Nature Protocols, 2006;1:755-768参照)。その後、所望の母集団を追加の選択ラウンドに繰り越した。6ラウンドの濃縮後、単一の抗体分離物を得るために酵母細胞をプレーティングし、その後、これを実施例1に記載したように製造し、特徴付けた。このようにして、5つの出発親抗体のうち4つの出発親抗体から17個の親和性改善抗体が得られた。
様々な物理的及び機能的属性を有する5つの抗SIRPβ1抗体、SB-1、SB-2、SB-8、及びSB-40(「親」抗体と呼ばれる)が親和性成熟されていた。簡単に説明すると、出発親抗体のそれぞれについて、酵母で多様な抗体ライブラリーを作成した。この多様性は、標準的な分子クローニング技術を利用して、親の重鎖CDR-H3及び軽鎖(LC)を、重鎖(HC)のCDR-H1及びCDR-H2領域における既存の遺伝的多様性と結合させることによって作成された(「H1/H2」最適化という)。これにより、親和性が改善された抗体の選択についてサイズが約105クローン;1:755~768の6つのライブラリーが作成された。ライブラリーのスクリーニングに使用される選択圧には、ヒトSIRPα及びSIRPβ1抗原平衡滴定、親抗体Fab競合カイネティクス、及び多重特異性試薬選択解除の使用が含まれる(例えば、国際公開第2014/179363号;Xu et al., Protein Eng Des Sel, 26(10): 663-670に記載)。その後、FACSフローサイトメトリーを使用して、標準的な手法を使用して抗体を視覚化及び選択した(例えば、Chao et al. Nature Protocols, 2006;1:755-768参照)。その後、所望の母集団を追加の選択ラウンドに繰り越した。6ラウンドの濃縮後、単一の抗体分離物を得るために酵母細胞をプレーティングし、その後、これを実施例1に記載したように製造し、特徴付けた。このようにして、5つの出発親抗体のうち4つの出発親抗体から17個の親和性改善抗体が得られた。
抗体IgG及びFabの生成と精製
酵母クローンを飽和状態まで増殖させた後、振とうしながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を回収した。
酵母クローンを飽和状態まで増殖させた後、振とうしながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を回収した。
免疫グロブリンを、プロテインAカラムを使用して精製し、酢酸、pH2.0で溶出した。パパイン消化によってFab断片が生成され、それをCaptureSelect IgG-CHlアフィニティーマトリックス(LifeTechnologies)で精製した。
親和性決定
抗SIRPβ1抗体の親和性は、ForteBio Octet(登録商標)及びMeso Scale Discovery(MSD)装置を用いてKD値を測定することにより決定した。Octet(登録商標)親和性測定は、以前に概して記載されている通りに、室温で行った(Estep et al, MAbs. 2013 Mar-Apr;5(2):270-8)。簡単に説明すると、Octet(登録商標)親和性測定は、AHQセンサーにIgGをオンラインでロードすることによって行われた。センサーを、アッセイ緩衝液中で30分間オフラインで平衡化し、その後、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。Avid結合測定のために、IgGをロードしたセンサーを100nM抗原(ヒトSIRPα又はSIRPβ1Fc融合体)に3分間曝露した後、オフレート測定のためにアッセイ緩衝液に3分間移した。追加のAvid結合は、ビオチン化SIRPβ1モノマーをSAセンサー上にロードすることと、溶液中の100nM IgGに曝露することとによって決定された。一価結合の測定は、ヒトSIRPβ1Fc融合抗原をAHQセンサーにロードした後、100nMの抗SIRPβ1抗体Fabに曝露することによって得られた。追加の一価測定は、ビオチン化ヒトSIRPβ1モノマーをSAセンサーにロードした後、溶液中の100nM Fabに曝露することによって行われた。カイネティクスデータを、ForteBioが提供するデータ解析ソフトウェアで1:1結合モデルを使用して適合させた。
抗SIRPβ1抗体の親和性は、ForteBio Octet(登録商標)及びMeso Scale Discovery(MSD)装置を用いてKD値を測定することにより決定した。Octet(登録商標)親和性測定は、以前に概して記載されている通りに、室温で行った(Estep et al, MAbs. 2013 Mar-Apr;5(2):270-8)。簡単に説明すると、Octet(登録商標)親和性測定は、AHQセンサーにIgGをオンラインでロードすることによって行われた。センサーを、アッセイ緩衝液中で30分間オフラインで平衡化し、その後、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。Avid結合測定のために、IgGをロードしたセンサーを100nM抗原(ヒトSIRPα又はSIRPβ1Fc融合体)に3分間曝露した後、オフレート測定のためにアッセイ緩衝液に3分間移した。追加のAvid結合は、ビオチン化SIRPβ1モノマーをSAセンサー上にロードすることと、溶液中の100nM IgGに曝露することとによって決定された。一価結合の測定は、ヒトSIRPβ1Fc融合抗原をAHQセンサーにロードした後、100nMの抗SIRPβ1抗体Fabに曝露することによって得られた。追加の一価測定は、ビオチン化ヒトSIRPβ1モノマーをSAセンサーにロードした後、溶液中の100nM Fabに曝露することによって行われた。カイネティクスデータを、ForteBioが提供するデータ解析ソフトウェアで1:1結合モデルを使用して適合させた。
MSD-SET KD測定については、溶液平衡滴定(SET)を、組換えヒトSIRPβ1を100pMで一定に保持したPBS + 0.1% IgGフリー BSA(PBSF)中で行い、約50nMから始まる抗体の3倍から5倍の段階希釈液でインキュベートした。抗体(PBS中20nM)を、標準結合MSD-ECLプレート上に4℃で一晩、又は室温で30分間コーティングした。その後、プレートを、700rpmで振とうしながら30分間1%BSAで遮断し、続いて、洗浄緩衝液(PBSF + 0.05%Tween20)で3回洗浄した。SET試料をプレートに塗布し、700rpmで振とうしながら150秒間インキュベートした後、1回の洗浄を行った。プレート上で3分間インキュベートすることにより、プレート上に捕捉された抗原を、PBSF中250ng/mlのスルホタグ標識ストレプトアビジンで検出した。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、その後、界面活性剤を用いた1x Read Buffer Tを用いてMSD Sector Imager 2400装置上で読み取った。遊離抗原の割合を、Prismで滴定した抗体の関数としてプロットし、二次方程式に当てはめてKDを抽出した。スループットを向上させるために、SET試料調製を含むMSD-SET実験全体を通して液体ハンドリングロボットを使用した。
細胞結合親和性測を、ヒトSIRPα又はSIRPβ1のいずれかを発現するBWZレポーター細胞を使用して4℃で実施した。簡単に説明すると、細胞を回収し、PBSで洗浄し、漸増濃度の抗SIRPβ1抗体又はアイソタイプコントロールと共にインキュベートした。抗体をFACS緩衝液(PBS+2%FBS)で希釈した。氷上で30分間インキュベートした後、細胞をFACS緩衝液中で2回洗浄し、抗ヒトPEコンジュゲート二次抗体(BD Biosciences)と共に氷上で30分間インキュベートした。その後、細胞を200ulのFACS緩衝液中で2回洗浄し、続いてFACS Cantoスクリーニング装置(BD)で分析した。見かけのKD値を、非線形カーブフィッティング(改良版OneSiteTotal、Graph Pad Prism)によって決定した。
抗Anti-SIRPβ1抗体選択
それぞれの親抗体と比較して改善された親和性を示した親和性成熟抗SIRPβ1抗体クローンを更に特徴付けた。全ての親和性成熟抗体クローンの最初のスクリーニングの後、各親抗体のクローンを更なる分析のために選択した。
それぞれの親抗体と比較して改善された親和性を示した親和性成熟抗SIRPβ1抗体クローンを更に特徴付けた。全ての親和性成熟抗体クローンの最初のスクリーニングの後、各親抗体のクローンを更なる分析のために選択した。
抗体重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列
標準的な技術を使用して、親和性成熟抗体の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。親和性成熟抗体のKabat軽鎖HVR配列を、表8に示している。該抗体のKabat重鎖HVR配列を、表9に示している。該抗体のKabat重鎖フレームワーク(FR)配列を、表10に示している。抗体のKabat軽鎖フレームワーク(FR)配列を、表11に示している。
標準的な技術を使用して、親和性成熟抗体の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。親和性成熟抗体のKabat軽鎖HVR配列を、表8に示している。該抗体のKabat重鎖HVR配列を、表9に示している。該抗体のKabat重鎖フレームワーク(FR)配列を、表10に示している。抗体のKabat軽鎖フレームワーク(FR)配列を、表11に示している。
親和性成熟抗SIRPβ1抗体結合の特性評価
親和性成熟抗SIRPβ1抗体の最終セットを、抗原結合親和性に基づいて選択した。ヒトSIRPβ1への結合に陽性であった抗体を、ヒトSIRPαへの交差反応性について試験した。各抗体の生化学的特性評価を以下の表12に示す。表12において、「N.B.」は示された抗原との結合がない抗体を指し、「P.F.」は抗原結合カイネティクスが1:1結合モデルへの適合性に乏しい抗体を、「N.M.」は測定不可能な抗体を示す。
親和性成熟抗SIRPβ1抗体の最終セットを、抗原結合親和性に基づいて選択した。ヒトSIRPβ1への結合に陽性であった抗体を、ヒトSIRPαへの交差反応性について試験した。各抗体の生化学的特性評価を以下の表12に示す。表12において、「N.B.」は示された抗原との結合がない抗体を指し、「P.F.」は抗原結合カイネティクスが1:1結合モデルへの適合性に乏しい抗体を、「N.M.」は測定不可能な抗体を示す。
親和性成熟抗SIRPβ1抗体のその後の特性評価には、ヒト又はマウスSIRPβ1を発現する細胞株に結合する能力を決定することが含まれていた。細胞を回収し、96ウェルプレート中で106/mlでプレーティングし、洗浄し、抗SIRPβ1抗体1μg/mlを含む100μlのFACS緩衝液中、氷上で0.5時間インキュベートした。その後、細胞を2回洗浄し、PEコンジュゲート二次抗体0.5μg/mlを含む100μlのFACS緩衝液中、氷上で30分間インキュベートした。細胞を冷たいFACS緩衝液中で2回洗浄し、BD FACS Cantoで取得した。データ解析及び平均蛍光強度(MFI)値又は陽性細胞率(%)の計算は、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.で行った。
表13は、低レベルのヒトSIRPβ1を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株に結合した親和性成熟抗SIRPβ1抗体の平均蛍光強度(MFI)値を示す。ヒトIgG1アイソタイプコントロールを、バックグラウンド蛍光シグナルを1に設定して確立した。試験した22個の抗SIRPβ1抗体クローンのうち、17個のクローンがバックグラウンドの3倍以上のMFIで細胞に結合した。ネガティブコントロールとして、抗SIRPβ1抗体はまた、マウスSIRPβ1を過剰発現するCHO細胞への表面結合についてもスクリーニングされた。予想通り、ヒト抗原に結合するためにクローンが元々選択されたため、どの試験抗体もマウスSIRPβ1への著しい結合は示さなかった。SIRPファミリーの受容体間の高い配列類似性を考慮して、抗SIRPβ1抗体を、ヒトSIRPαに対する交差反応性についてもスクリーニングした。細胞結合アッセイにおいて、抗SIRPβ1抗体はいずれもヒトSIRPαを過剰発現する細胞に結合しなかった。
元の4つの親抗SIRPβ1抗体はSIRPα交差反応性を示さなかったが、Octet(登録商標)分析により、ライブラリースクリーニング中に負の選択圧をかけたにもかかわらず子孫抗体の1つ(SB-8-14)がSIRPαへのavid結合を獲得したことが明らかになった。上記の表12参照。avid結合がSIRPα依存性シグナル伝達を誘発するかどうかを決定するために、抗SIRPβ1抗体を、ヒトSIRPα及びSIRPβ1レポーター細胞における遺伝子発現を誘導する能力について評価した。前述のように、試験抗体又は2つの抗SIRPα抗体(クローンSA-90、SA-94)を10μg/mLで96ウェルプレートに吸着させた。洗浄後、105BWZ-huSIRPα又はBWZ-huSIRPβ1 NFAT-ルシフェラーゼレポーター細胞をウェルに播種し、37℃で一晩インキュベートした。ルシフェラーゼ活性は、OneGlo試薬(Promega)を各ウェルに添加し、プレートシェーカー上で試料を室温で3分間インキュベートすることによって定量した。発光シグナルを、GEN5TM2.04ソフトウェアを使用したBioTekSynergyTMMicroplate Readerを使用して定量化した。図8に示すように、親抗SIRPβ1抗体と親和性改良された子孫の両方が、BWZ-huSIRPβ1レポーター細胞においてルシフェラーゼ発現を誘導する能力を保持した。SB-8-14を含め親和性成熟クローンは全て、抗体でコーティングしたウェルにBWZ-huSIRPαレポーター細胞を添加した場合、ルシフェラーゼ発現を著しくは誘導しなかった(図8)。対照的に、両方の抗SIRPα抗体クローンは、BWZ-huSIRPαではルシフェラーゼ発現を誘導し、BWZ-huSIRPβ1レポーター細胞では誘導しなかった(図8)。これらの結果は、本明細書に開示された親和性成熟子孫抗体の1つの可溶性SIRPαへのavid結合にもかかわらず、試験した全ての抗SIRPβ1抗体が膜結合SIRPαに機能的に関与しなかったことを立証する。代わりに、抗SIRPβ1抗体は、膜結合ヒトSIRPβ1に対する機能的特異性を示した。
実施例9:親和性成熟抗SIRPβ1抗体は樹状細胞からの炎症性サイトカインの分泌を増加させる。
親和性成熟抗SPSIRPβ1抗体が炎症性サイトカイン産生の変化を誘導する能力を保持するかどうかを決定するために、初代ヒト単球由来樹状細胞を、非飽和レベルのTLR刺激剤と組み合わせてプレート結合試験抗体と共に培養し、24時間後にサイトカインのレベルを測定する。単球由来樹状細胞を生成するために、製造元のプロトコールに従ってRosetteSep Human Monocyte Enrichment Cocktail(STEMCELL Technologies)を使用し、ヘパリン添加ヒト血液(Blood Centers of the Pacific)からヒト初代単球を単離した。単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)、並びに20ng/mlのIL-4及びGM-CSF(Peprotech)を含有するRPMI(Invitrogen)中に播種し、未熟樹状細胞の分化を誘導した。6~7日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取って樹状細胞を回収した。樹状細胞を、示された抗体でコーティングされた96ウェルプレートに105細胞/ウェルでプレーティングし、37℃で24時間インキュベートする。細胞を、TLR4アゴニストであるLPS(ウマ流産菌)で共刺激する。
親和性成熟抗SPSIRPβ1抗体が炎症性サイトカイン産生の変化を誘導する能力を保持するかどうかを決定するために、初代ヒト単球由来樹状細胞を、非飽和レベルのTLR刺激剤と組み合わせてプレート結合試験抗体と共に培養し、24時間後にサイトカインのレベルを測定する。単球由来樹状細胞を生成するために、製造元のプロトコールに従ってRosetteSep Human Monocyte Enrichment Cocktail(STEMCELL Technologies)を使用し、ヘパリン添加ヒト血液(Blood Centers of the Pacific)からヒト初代単球を単離した。単球を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)、並びに20ng/mlのIL-4及びGM-CSF(Peprotech)を含有するRPMI(Invitrogen)中に播種し、未熟樹状細胞の分化を誘導した。6~7日後、プラスチックに付着した細胞を掻き取って樹状細胞を回収した。樹状細胞を、示された抗体でコーティングされた96ウェルプレートに105細胞/ウェルでプレーティングし、37℃で24時間インキュベートする。細胞を、TLR4アゴニストであるLPS(ウマ流産菌)で共刺激する。
図9において、3名の健康なドナーからの単球由来樹状細胞を、2μg/mLで96ウェルプレートに吸着した示された親和性成熟抗SIRPβ1抗体の存在下、0.5ng/mLのLPSで37℃で一晩刺激した。続いて、上清画分を収集し、TNFα放出についてアッセイした。SIRPβ1抗体SB-1-3、SB-2-8、及びSB-8-13は、プレート結合抗体として非常にアゴニスト性であることが証明された。対照的に、残りのSIRPβ1抗体、SB-2-8、SB-8-15、及びSB-40-20は、SIRPβ1を介したサイトカイン放出を弱く活性化した。
実施例10:抗SIRPβ1抗体は、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に特異的である
分類されている複数のSIRPβ1アイソフォームの中で、アイソフォーム1は主に末梢で発現する受容体の完全長バージョンである。酵母ライブラリープールから抗SIRPβ1抗体を選択するために、SIRPβ1アイソフォーム1の配列に基づく組換え抗原を使用した。選択された抗SIRPβ1抗体がヒトSIRPβ1の他のアイソフォーム又はカニクイザルSIRPβ1と交差反応するかどうかを確認するために、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3配列及びカニクイザルSIRPβ1アイソフォーム1配列に基づく組換え抗原を、HEK293細胞内での一過性トランスフェクションにより作製した。精製したFcタグ付き組換えタンパク質を、96ウェルプレートに1μg/mL、4℃で一晩吸着させた。続いて、プレートをPBS + 0.05% Tween20で洗浄し、1% BSA + PBSで室温で2時間遮断した。1μg/mLでブロッキング緩衝液に希釈した抗体をウェルに添加し、連続的に希釈し、4℃で一晩抗原を結合させた。翌日、初代抗体を除去し、ブロッキング緩衝液に1:10000で希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗ヒトカッパ軽鎖抗体をウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートをPBS + 0.05% Tween20で洗浄し、100μLのTMB基質溶液をウエルに添加し、抗原に結合した抗SIRPβ1抗体の量に比例する比色シグナルを生成した。反応が適切な色強度に達したら、100μLの停止溶液(Stop solution)を加えて酵素をクエンチした。GEN5TM2.04ソフトウェアを使用して、BioTekSynergyTMマイクロプレートリーダーでプレートを読み取った。
分類されている複数のSIRPβ1アイソフォームの中で、アイソフォーム1は主に末梢で発現する受容体の完全長バージョンである。酵母ライブラリープールから抗SIRPβ1抗体を選択するために、SIRPβ1アイソフォーム1の配列に基づく組換え抗原を使用した。選択された抗SIRPβ1抗体がヒトSIRPβ1の他のアイソフォーム又はカニクイザルSIRPβ1と交差反応するかどうかを確認するために、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3配列及びカニクイザルSIRPβ1アイソフォーム1配列に基づく組換え抗原を、HEK293細胞内での一過性トランスフェクションにより作製した。精製したFcタグ付き組換えタンパク質を、96ウェルプレートに1μg/mL、4℃で一晩吸着させた。続いて、プレートをPBS + 0.05% Tween20で洗浄し、1% BSA + PBSで室温で2時間遮断した。1μg/mLでブロッキング緩衝液に希釈した抗体をウェルに添加し、連続的に希釈し、4℃で一晩抗原を結合させた。翌日、初代抗体を除去し、ブロッキング緩衝液に1:10000で希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗ヒトカッパ軽鎖抗体をウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートをPBS + 0.05% Tween20で洗浄し、100μLのTMB基質溶液をウエルに添加し、抗原に結合した抗SIRPβ1抗体の量に比例する比色シグナルを生成した。反応が適切な色強度に達したら、100μLの停止溶液(Stop solution)を加えて酵素をクエンチした。GEN5TM2.04ソフトウェアを使用して、BioTekSynergyTMマイクロプレートリーダーでプレートを読み取った。
図10A~10Bは、ELISAデータに基づく、示されたSIRPβ1抗原に結合した抗SIRPβ1抗体の結合曲線を示す。8の抗SIRPβ1抗体(4の親抗体と4の対応する親和性成熟抗体)を解析のために選択した。これらの結合曲線から計算されたEC50値は、8の抗SIRPβ1抗全てが高い親和性でヒトSIRPβ1アイソフォーム1を認識することを証明した。例えば、SB-1及びSB-1-2のEC50値は、それぞれ0.034nM、0.045nMであった。SB-2及びSB-2-7のEC50値は、それぞれ0.032nM、0.029nMであった。SB-8及びSB-8-13のEC50値は、それぞれ0.022nM、0.019nMであった。SB-40及びSB-40-21のEC50値は、それぞれ0.040nM、0.025nMであった。但し、試験した抗SIRPβ1抗体は、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3又はカニクイザルSIRPβ1のいずれにも交差反応しなかった。これらの結果は、スクリーニング及び選択プラットフォームが、ヒトSIRPα、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3、マウスSIRPβ1又はカニクイザルSIRPβ1に対する交差反応性のエビデンスなしに、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に対して非常に特異的な抗体をもたらしことを示している。
実施例11:抗SIRPβ1抗体のin vivo免疫細胞の動員増加効果の解析
ヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウスの腹腔内(IP)投与後の腹腔内(PEC)における炎症性細胞(好中球顆粒球、単球、及びマクロファージ)の動員を調節する抗SIRPβ1抗体の能力を、抗体単独又はLPSとの組み合わせのいずれかで以下のように評価する。簡単に説明すると、マウスは、最初に40mg/kgの抗SIRPβ1抗体又はアイソタイプコントロール抗体mIgG1(クローンMOPC-21、Bioxcell)のIP注射を受ける。14時間後、マウスは4mg/kgのLPS、又はコントロールであるPBSのIP注射を受ける。LPS又はPBS注射の6時間後に、細胞を、記載されている(例えばGawish R et al, 2014 FASEB J参照)ようにPECから回収し、FACSで解析する。FACS解析のために、PEC細胞を、抗CD11b-Pacific Blue、抗CD11c PeCy7、抗MCH-II-APCCy7、抗Gr1-FITC、抗Ly6G-PE及び生存率色素(Life Technologies、カタログ#L34957)と共に、氷上で1時間インキュベートし、その後、冷FACS緩衝液で2回洗浄する。その後、4%PFA固定試料を取得する。データは、BD FACS CANTO IIサイトメーター(Becton Dickinson)で取得し、FlowJoソフトウェアで解析した。これらの研究は、本開示の抗SIRPβ1抗体がin vivoで免疫細胞の動員を増加させるという裏付けを提供する。
ヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウスの腹腔内(IP)投与後の腹腔内(PEC)における炎症性細胞(好中球顆粒球、単球、及びマクロファージ)の動員を調節する抗SIRPβ1抗体の能力を、抗体単独又はLPSとの組み合わせのいずれかで以下のように評価する。簡単に説明すると、マウスは、最初に40mg/kgの抗SIRPβ1抗体又はアイソタイプコントロール抗体mIgG1(クローンMOPC-21、Bioxcell)のIP注射を受ける。14時間後、マウスは4mg/kgのLPS、又はコントロールであるPBSのIP注射を受ける。LPS又はPBS注射の6時間後に、細胞を、記載されている(例えばGawish R et al, 2014 FASEB J参照)ようにPECから回収し、FACSで解析する。FACS解析のために、PEC細胞を、抗CD11b-Pacific Blue、抗CD11c PeCy7、抗MCH-II-APCCy7、抗Gr1-FITC、抗Ly6G-PE及び生存率色素(Life Technologies、カタログ#L34957)と共に、氷上で1時間インキュベートし、その後、冷FACS緩衝液で2回洗浄する。その後、4%PFA固定試料を取得する。データは、BD FACS CANTO IIサイトメーター(Becton Dickinson)で取得し、FlowJoソフトウェアで解析した。これらの研究は、本開示の抗SIRPβ1抗体がin vivoで免疫細胞の動員を増加させるという裏付けを提供する。
実施例12:腫瘍微小環境におけるSIRPβ1の発現
3頭のヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウス(メス、8週齢)のグループに、100μlのPBSに懸濁させた1x106 MC38若しくはCT26結腸癌細胞又はEMT-6マウス乳腺癌細胞で皮下チャレンジを行う。動物は、移植前にイソフルランで麻酔される。腫瘍のサイズが700~1000mm3に達したら、腫瘍を外植して、FACSによって腫瘍微小環境におけるSIRPβ1の発現を解析する。比較として、腫瘍ベアリングマウスの脾臓又はナイーブマウスのコントロール脾臓も解析する。FACSによる発現解析では、腫瘍及び脾臓をコラゲン分解酵素1mg/mlを含むPBS中でインキュベートし、その後細胞を漉して処理して単細胞懸濁液を得る。その後、細胞を、抗CD45-PerCp-Cy7、抗CD11b-PerCP-Cy5.5、抗CD3-PC、抗Gr1-FITC、抗NK1.1-PE、抗SIRPβ1-APC抗体、及び生存率色素(Life Technologies、カタログ#L34957)と共に氷上で30分間インキュベートし、その後、冷FACS緩衝液で2回洗浄する。その後、4%PFA固定試料を取得する。データは、BD FACS CANTO IIサイトメーター(Becton Dickinson)で取得し、FlowJoソフトウェアで解析した。これらの研究は、骨髄細胞又は骨髄系の細胞が腫瘍環境下でSIRPβ1を発現していることの裏付けを提供するものである。
3頭のヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウス(メス、8週齢)のグループに、100μlのPBSに懸濁させた1x106 MC38若しくはCT26結腸癌細胞又はEMT-6マウス乳腺癌細胞で皮下チャレンジを行う。動物は、移植前にイソフルランで麻酔される。腫瘍のサイズが700~1000mm3に達したら、腫瘍を外植して、FACSによって腫瘍微小環境におけるSIRPβ1の発現を解析する。比較として、腫瘍ベアリングマウスの脾臓又はナイーブマウスのコントロール脾臓も解析する。FACSによる発現解析では、腫瘍及び脾臓をコラゲン分解酵素1mg/mlを含むPBS中でインキュベートし、その後細胞を漉して処理して単細胞懸濁液を得る。その後、細胞を、抗CD45-PerCp-Cy7、抗CD11b-PerCP-Cy5.5、抗CD3-PC、抗Gr1-FITC、抗NK1.1-PE、抗SIRPβ1-APC抗体、及び生存率色素(Life Technologies、カタログ#L34957)と共に氷上で30分間インキュベートし、その後、冷FACS緩衝液で2回洗浄する。その後、4%PFA固定試料を取得する。データは、BD FACS CANTO IIサイトメーター(Becton Dickinson)で取得し、FlowJoソフトウェアで解析した。これらの研究は、骨髄細胞又は骨髄系の細胞が腫瘍環境下でSIRPβ1を発現していることの裏付けを提供するものである。
実施例13:ヒトSIRPβ1BACトランスジェニックマウスにおける腫瘍増殖の解析
野生型(WT、n=11)及びヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウス(SIRPβ1tg、n=14)マウス(性別及び年齢が一致する同腹仔、10週齢(±2週間))のグループに、100μlのPBS中に懸濁させた1x106 MC38結腸癌腫瘍細胞で皮下チャレンジを行う。その後、マウスを、腫瘍移植前にイソフルランで麻酔する。腫瘍移植に続いて、マウスに本発明の様々な濃度の抗SIRPβ1抗体を投与する。腫瘍増殖を、5日目から隔週でノギスを用いてモニターする。実験のエンドポイントは、腫瘍体積2000mm3又は60日である。コントロール動物で観察されたものと比較して、腫瘍増殖又は腫瘍サイズ(体積、mm3として表される)の減少に対する抗SIRPβ1抗体投与の効果が決定される。これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がin vivoで腫瘍増殖を減少させるという裏付けを提供するものである。
野生型(WT、n=11)及びヒトSIRPβ1 BACトランスジェニックマウス(SIRPβ1tg、n=14)マウス(性別及び年齢が一致する同腹仔、10週齢(±2週間))のグループに、100μlのPBS中に懸濁させた1x106 MC38結腸癌腫瘍細胞で皮下チャレンジを行う。その後、マウスを、腫瘍移植前にイソフルランで麻酔する。腫瘍移植に続いて、マウスに本発明の様々な濃度の抗SIRPβ1抗体を投与する。腫瘍増殖を、5日目から隔週でノギスを用いてモニターする。実験のエンドポイントは、腫瘍体積2000mm3又は60日である。コントロール動物で観察されたものと比較して、腫瘍増殖又は腫瘍サイズ(体積、mm3として表される)の減少に対する抗SIRPβ1抗体投与の効果が決定される。これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がin vivoで腫瘍増殖を減少させるという裏付けを提供するものである。
実施例14:抗SIRPβ1抗体はヒト樹状細胞(DC)でのCD83及びCD86の発現を誘導する
CD83及びCD86の発現を変更する抗SIRPβ1抗体の能力を評価するために、プレート結合抗体及び可溶性抗体の両方を樹状細胞(DC)とインキュベートし、CD83、CD86、CCR7及びリン酸化されたERKの発現を測定する。抗体を、PBS中2又は10μg/mlで4℃で一晩、12ウェルプレートにプレーティングする。ウェルを翌日にPBSで3回洗浄する。健康なドナーの末梢血から単離された初代ヒト単球を、10%FBS及び20ng/mLのIL-4及びGM-CSFを補充したRPMI培地中の抗体コーティングウェルに添加し、37℃、5%CO2で5日間インキュベートする。5日目に、未成熟ヒトDCを回収し、BD FACS CantoでFACSによってCD86、CD83、CD1a、及びHLA-DRについて解析する。データ解析は、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.7で行う。CD83及びCD86のレベルのCD1a+/HLA-/DR+細胞生息個体数を評価する。細胞内ERKリン酸化については、細胞を1%ホルムアルデヒドで固定し、cytofix/cytopermキット(BD)で透過処理し、PE-ERK抗体(BD)で染色した後、フローサイトメトリーで細胞内ERKのリン酸化を測定する。これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がヒト樹状細胞におけるCD83、CD86及びCCR7の発現を増加させるという裏付けを提供する。加えて、これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がヒト樹状細胞におけるERKリン酸化を増加させるか、又は誘導するという裏付けを提供する。
CD83及びCD86の発現を変更する抗SIRPβ1抗体の能力を評価するために、プレート結合抗体及び可溶性抗体の両方を樹状細胞(DC)とインキュベートし、CD83、CD86、CCR7及びリン酸化されたERKの発現を測定する。抗体を、PBS中2又は10μg/mlで4℃で一晩、12ウェルプレートにプレーティングする。ウェルを翌日にPBSで3回洗浄する。健康なドナーの末梢血から単離された初代ヒト単球を、10%FBS及び20ng/mLのIL-4及びGM-CSFを補充したRPMI培地中の抗体コーティングウェルに添加し、37℃、5%CO2で5日間インキュベートする。5日目に、未成熟ヒトDCを回収し、BD FACS CantoでFACSによってCD86、CD83、CD1a、及びHLA-DRについて解析する。データ解析は、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.7で行う。CD83及びCD86のレベルのCD1a+/HLA-/DR+細胞生息個体数を評価する。細胞内ERKリン酸化については、細胞を1%ホルムアルデヒドで固定し、cytofix/cytopermキット(BD)で透過処理し、PE-ERK抗体(BD)で染色した後、フローサイトメトリーで細胞内ERKのリン酸化を測定する。これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がヒト樹状細胞におけるCD83、CD86及びCCR7の発現を増加させるという裏付けを提供する。加えて、これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がヒト樹状細胞におけるERKリン酸化を増加させるか、又は誘導するという裏付けを提供する。
実施例15:PI3K経路の活性化を示すSIRPβ1、DAP12、SYK、ERK、及びAKTのリン酸化を誘導する抗SIRPβ1及び/又は抗SIRPβ1二重特異性抗体のスクリーニング
ヒトSIRPβ1(J774、RAW 264.7、BMM細胞、又は破骨細胞)を発現するように操作されたヒト初代ヒト骨髄細胞又はマウス骨髄細胞株を、PBS-EDTAを用いて組織培養皿から取り出し、PBSで洗浄し、計数する。J774(40×106)又はRAW 264.7細胞(10×106 BMM又は破骨細胞)を、抗SIRPβ1及び/又は抗SIRPβ1二重特異的抗体(抗SIRPβ1/TREM2二重特異的抗体など)で、又はアイソタイプをマッチさせたコントロール抗体で、1μg/106細胞と共に、氷上又はその他の条件で20分間インキュベートする。細胞を氷冷放射免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液で20分間溶解した後、16000gで10分間、4℃で遠心分離して不溶性物質を除去する。得られた上清を、示された抗体(DAP12、ERK又はAKT)及びプロテインAアガロース又はプロテインGアガロース(Sigma)を用いて免疫沈降反応に供する。ビーズをRIPA緩衝液で広範囲に洗浄し、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)によりタンパク質を分離する。その後、ウエスタンブロッティングによりニトロセルロース膜に転写し、適切な抗体(DAP12、ERK又はAKTのリン酸化形態を特異的に認識する抗体)と共にインキュベートし、記載されているように(例えば、Peng et al., (2010) Sci Signal., 3(122): ra38)、増強化学発光(ECL)システム(Pierce)で可視化する。これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がSIRPβ1、DAP12、SYK、ERK及びAKTのリン酸化を誘導するという裏付けを提供する。加えて、これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がPI3K経路を活性化するのに有効であるという裏付けを提供する。
ヒトSIRPβ1(J774、RAW 264.7、BMM細胞、又は破骨細胞)を発現するように操作されたヒト初代ヒト骨髄細胞又はマウス骨髄細胞株を、PBS-EDTAを用いて組織培養皿から取り出し、PBSで洗浄し、計数する。J774(40×106)又はRAW 264.7細胞(10×106 BMM又は破骨細胞)を、抗SIRPβ1及び/又は抗SIRPβ1二重特異的抗体(抗SIRPβ1/TREM2二重特異的抗体など)で、又はアイソタイプをマッチさせたコントロール抗体で、1μg/106細胞と共に、氷上又はその他の条件で20分間インキュベートする。細胞を氷冷放射免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液で20分間溶解した後、16000gで10分間、4℃で遠心分離して不溶性物質を除去する。得られた上清を、示された抗体(DAP12、ERK又はAKT)及びプロテインAアガロース又はプロテインGアガロース(Sigma)を用いて免疫沈降反応に供する。ビーズをRIPA緩衝液で広範囲に洗浄し、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)によりタンパク質を分離する。その後、ウエスタンブロッティングによりニトロセルロース膜に転写し、適切な抗体(DAP12、ERK又はAKTのリン酸化形態を特異的に認識する抗体)と共にインキュベートし、記載されているように(例えば、Peng et al., (2010) Sci Signal., 3(122): ra38)、増強化学発光(ECL)システム(Pierce)で可視化する。これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がSIRPβ1、DAP12、SYK、ERK及びAKTのリン酸化を誘導するという裏付けを提供する。加えて、これらの研究は、本発明の抗SIRPβ1抗体がPI3K経路を活性化するのに有効であるという裏付けを提供する。
実施例16:抗SIRPβ1抗体はヒトマクロファージでのTREM2発現をアップレギュレートする
SIRPβ1とTREM2は、骨髄細胞で発現するDAP12関連受容体である。SIRPβ1がTREM2の発現を変更するかどうかを評価するために、マクロファージをプレート結合抗体上で培養し、フローサイトメトリーによりTREM2の細胞表面レベルを解析した。
SIRPβ1とTREM2は、骨髄細胞で発現するDAP12関連受容体である。SIRPβ1がTREM2の発現を変更するかどうかを評価するために、マクロファージをプレート結合抗体上で培養し、フローサイトメトリーによりTREM2の細胞表面レベルを解析した。
抗体(SB-1-3、SB-2-8、SB-8-13、SB-8-15、SB-40-20、及びhuIgG1コントロール)を、PBS中で2μg/mLで4時間、37℃で96ウェルプレートに吸着させた。ウェルをPBSで2回洗浄した。M-CSFと共に5~6日間培養して分化した単球由来のヒトマクロファージを回収し、1ウェル当たり100000個の細胞でプレーティングした。マクロファージを37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。TREM2発現のFACS解析をBD FACS Canto IIで行い、データ解析をFlowJo(TroyStar)ソフトウェアを用いて行った。
図11Aに示すように、プレート結合抗SIRPβ1抗体SB-2-8、SB-8-15、及びSB-40-20は、3名の健康なドナーから得たhuIgG1アイソタイプコントロール処理マクロファージ(huIgG1 isotype control treated macrophages)と比較して、TREM2発現を約2倍増加させた。但し、3名の健康なドナーのうち2名(624と626では、プレート結合抗SIRPβ1抗体SB-1-3及びSB-8-13は、huIgG1アイソタイプコントロール処理マクロファージと比較して、TREM2発現を部分的にしか増加させなかった。第3の健康なドナー(625)からのマクロファージでは、プレート結合SB-1-3及びSB-8-13は、huIgG1アイソタイプのコントロールと比較してTREM2の発現を約2倍に増加させた。これらの結果に基づいて、抗SIRPβ1抗体SB-2-8、SB-8-15及びSB-40-20は、細胞表面TREM2発現を誘導するアゴニストとして機能する。
実施例17:抗SIRPβ1抗体はヒトマクロファージの生存能力を高める
TREM2がマクロファージ/ミクログリアの生存能力を促進することを示唆するエビデンスが文献にある。SIRPβ1はDAP12アダプター分子と結合し、TREM2の発現に影響を与える可能性があるため、抗SIRPβ1抗体を、そのヒトマクロファージの生存能力を高める能力について評価した。
TREM2がマクロファージ/ミクログリアの生存能力を促進することを示唆するエビデンスが文献にある。SIRPβ1はDAP12アダプター分子と結合し、TREM2の発現に影響を与える可能性があるため、抗SIRPβ1抗体を、そのヒトマクロファージの生存能力を高める能力について評価した。
抗体(SB-1-3、SB-2-8、SB-8-13、SB-8-15、SB-40-20、及びhuIgG1コントロール)を、PBS中で2μg/mLで4時間、37℃で96ウェルプレートに吸着させた。ウェルをPBSで2回洗浄した。M-CSFと共に5~6日間培養して分化した単球由来のヒトマクロファージを回収し、洗浄して残留M-CSFを除去した。マクロファージを、10%FBSと1%Penn/Strepを補充したRPMI増殖培地に1mL当たり500000個の細胞で再懸濁させた。細胞を等量のPBSで希釈し、25000個の細胞を含む100μLを各ウェルに添加した。マクロファージを、2日間37℃でインキュベートした。生存能力の分析は、試料中のATP濃度に比例する発光シグナルを生成する試薬であるCell Titer Gloキット(Promega)を使用して実施した。GEN5 2.04ソフトウェアを使用して、Biotek Synergy Microplate Readerでプレートを読み取った。
図11Bに示すように、ベースライン発光は、プレート結合完全長huIgG1アイソタイプコントロール上で培養されたマクロファージで設定した。抗体の非存在下(抗体なし)で播種されたマクロファージと比較して、アイソタイプコントロールに関してはマクロファージの生存能力に大きな変化はない。しかし、プレート結合完全長抗SIRPβ1抗体SB-1-3、SB-8-13及びSB-8-15上で培養したマクロファージは、アイソタイプコントロール処理細胞と比較して、生存能力の著しい増加を示した。プレート結合完全長抗SIRPβ1抗体SB-2-8及びSB-40-20は、アイソタイプコントロール処理細胞と比較して、マクロファージ生存能力を増加させなかった。
抗SIRPβ1抗体間で最初に観察された活性の違いを考慮して、その後のアッセイでは、抗体の活性が吸着したタンパク質の濃度に依存するかどうかを決定した。抗SIRPβ1抗体SB-1-3及びSB-2-8又はヒトIgG1アイソタイプコントロールを、96ウェルプレートに37℃で4時間コーティングし、PBSで10μg/mLから開始し、3倍に段階希釈した。前述のように、マクロファージを等量のPBSで希釈し、25000個の細胞を含む100μLを各ウェルに添加した。マクロファージを、2日間37℃でインキュベートした。生存能力の分析は、Cell Titer Gloキット(Promega)を用いて実施し、プレートは、GEN5 2.04ソフトウェアを使用してBiotek Synergy Microplate Readerで読み取った。
図12に示すように、プレート結合完全長抗SIRPβ1抗体SB-1-3は、アイソタイプコントロール処理細胞と比較して、マクロファージの生存能力を用量依存的に増加させた。対照的に、プレート結合完全長の抗SIRPβ1抗体SB-2-8は、高濃度のコートタンパク質であってもマクロファージの生存能力を増加させなかった。したがって、このアッセイにおいて、抗SIRPβ1抗体SB-1-3、SB-8-13及びSB-8-15はアゴニスト活性を示した。
実施例18:抗SIRPβ1及び抗TREM2抗体によるマクロファージの併用治療の相加的及び相乗的効果
アゴニスト抗TREM2抗体は、可溶性の形式で細胞に添加するとマクロファージの生存能力を増加させることが過去に示されている。抗SIRPβ1抗体とマクロファージを共刺激すると、アゴニスト活性抗TREM2抗体が更に増強されるかどうかを決定するために、生存能力アッセイを実施した。
アゴニスト抗TREM2抗体は、可溶性の形式で細胞に添加するとマクロファージの生存能力を増加させることが過去に示されている。抗SIRPβ1抗体とマクロファージを共刺激すると、アゴニスト活性抗TREM2抗体が更に増強されるかどうかを決定するために、生存能力アッセイを実施した。
抗SIRPβ1抗体SB-1-3及びSB-2-8又はヒトIgG1アイソタイプコントロールを、PBS中10μg/mLで37℃で4時間96ウェルプレートにコーティングした。前述のように、マクロファージを等量のPBSで希釈し、25000個の細胞を含む100μLを各ウェルに添加した。示している場合、マクロファージはまた、50μg/mLの抗TREM2抗体でも処理された。マクロファージを、2日間37℃でインキュベートした。生存能力の分析は、Cell Titer Gloキット(Promega)を用いて実施し、プレートは、GEN52.04ソフトウェアを使用してBiotek Synergy Microplate Readerで読み取った。
図13に示すように、ヒトIgG1アイソタイプコントロールで培養した細胞にアゴニスト抗TREM2抗体を添加すると、アゴニスト抗TREM2抗体の非存在下で培養した細胞に比べてマクロファージ生存能力が大幅に増加し、このアッセイの再現性が確認された。更に、プレート結合完全長抗SIRPβ1抗体SB-1-3上でマクロファージを培養すると、アイソタイプ処理細胞と比較して生存能力が大幅に増加したが、抗SIRPβ1抗体SB-2-8はその活性を示さなかった(図12)。プレート結合抗SIRPβ1抗体SB-1-3及び可溶性アゴニスト抗TREM2抗体でマクロファージを共刺激すると、マクロファージの生存能力が更に向上することにより、相加性が示される。興味深いことに、プレート結合抗SIRPβ1抗体SB-2-8及び可溶性抗TREM2抗体でマクロファージを共刺激すると、マクロファージの生存能力が高まることにより、相乗活性が示される。したがって、抗SIRPβ1抗体がアゴニスト抗TREM2抗体の活性を増強する。
実施例19:抗SIRPβ1抗体は骨髄由来のマクロファージの生存能力を高める
マウス骨髄細胞におけるヒト抗原の発現を再現するヒトSIRPβ1BACトランスジェニックマウスを作製した。ヒトSIRPβ1トランスジェニックマウスの骨髄細胞は、脛骨と大腿骨をPBSでフラッシングすることにより得た。骨髄細胞は、マクロファージを分化させるために50ng/mLのM-CSFを、樹状細胞を分化させるために10ng/mLのGM-CSFを補充したRPMI培地で培養した。抗SIRPβ1抗体を、そのマウス骨髄細胞の生存能力を高める能力について評価した。
マウス骨髄細胞におけるヒト抗原の発現を再現するヒトSIRPβ1BACトランスジェニックマウスを作製した。ヒトSIRPβ1トランスジェニックマウスの骨髄細胞は、脛骨と大腿骨をPBSでフラッシングすることにより得た。骨髄細胞は、マクロファージを分化させるために50ng/mLのM-CSFを、樹状細胞を分化させるために10ng/mLのGM-CSFを補充したRPMI培地で培養した。抗SIRPβ1抗体を、そのマウス骨髄細胞の生存能力を高める能力について評価した。
抗SIRPβ1抗体SB-1-3、SB-2-8及びSB-8-13又はヒトIgG1アイソタイプコントロールを、PBS中10μg/mLで37℃で4時間96ウェルプレートにコーティングした。マクロファージ及び樹状細胞を等量のPBSで希釈し、25000個の細胞を含む100μLを各ウェルに添加した。細胞を、2日間37℃でインキュベートした。生存能力の分析は、Cell Titer Gloキット(Promega)を用いて実施し、プレートは、GEN5 2.04ソフトウェアを使用してBiotek Synergy Microplate Readerで読み取った。図14Aに示すように、ヒトマクロファージと一致して、プレート結合完全長抗SIRPβ1抗体SB-1-3及びSB-8-13上で骨髄由来マクロファージを培養すると、アイソタイプコントロール処理細胞と比較してマクロファージの生存能力が向上した。対照的に、抗SIRPβ1抗体SB-2-8は、マクロファージの生存能力を高めなかった。図14Bに示すように、樹状細胞(DC)をプレート結合抗体で培養すると、全ての抗SIRPβ1抗体がアイソタイプコントロール処理細胞と比較してDC生存能力を増加させた。但し、抗SIRPβ1抗体SB-8-13で処理したDCのみが、無処理の樹状細胞(抗体なし)と比較して生存能力の向上を示した。したがって、抗SIRPβ1抗体は、ヒトSIRPβ1を発現するマウス骨髄細胞に対してアゴニスト活性を示す。
実施例20:関連するSIRP受容体に対する親和性成熟抗SIRPβ1抗体の交差反応性
SIRPファミリーのタンパク質の特徴は、細胞外ドメインでの広範なアミノ酸配列の保存である。例えば、SIRPβ1の細胞外領域は、SIRPαと約90%の配列同一性を共有し、SIRPγと約77%の配列同一性を共有する。1つのSIRPタンパク質ファミリーメンバーに対して開発された抗体は、多くの場合、複数のSIRP受容体ファミリーメンバーと交差反応する。
SIRPファミリーのタンパク質の特徴は、細胞外ドメインでの広範なアミノ酸配列の保存である。例えば、SIRPβ1の細胞外領域は、SIRPαと約90%の配列同一性を共有し、SIRPγと約77%の配列同一性を共有する。1つのSIRPタンパク質ファミリーメンバーに対して開発された抗体は、多くの場合、複数のSIRP受容体ファミリーメンバーと交差反応する。
配列/構造の相同性にもかかわらず、SIRP受容体は異なる機能特性と発現パターンを示す。例えば、SIRPαは、CD47と結合して免疫抑制を媒介する細胞質のITIMモチーフを含んでいる。対照的に、細胞内シグナル伝達モチーフを欠き、CD47と結合しないSIRPβ1は、ITAMを含むDAP12アダプタータンパク質と結合し、活性化シグナルを伝播する。SIRPγは、主に骨髄系細胞に発現する他のSIRP受容体とは異なり、リンパ球とNK細胞に発現し、T細胞への抗原提示時に細胞間接着を安定化させる働きをする。
本開示の抗SIRPβ1抗体の抗原特異性を決定するために、細胞ベースのアフィニティー測定を行い、細胞表面に発現した抗原に対する親和性成熟抗SIRPβ1抗体の見かけの親和性を確認した。不死化マウスT細胞株であるBW5147.G.1.4細胞を、ヒトSIRPβ1(BWZ-huSIRPβ1)又はヒトSIRPα(BWZ-huSIRPα)を過剰発現するように操作した。不死化ヒトT細胞株であるJurkat細胞は、SIRPγを内因的に発現する。
これらの実験において、前述の2つの抗:抗体18D5(SIRPα及びSIRPβと交差反応する抗SIRP抗体)及び抗体KWAR23(SIRPα、SIRPβ及びSIRPγと交差反応する抗SIRP抗体)をポジティブコントロールとして使用した。これらの抗体は、ヒトIgG4骨格上で組換え生産された。市販の抗SIRPγ抗体(クローンLSB2.20;サンディエゴのBiolegend)をフィコエリスリン(PE)フルオロフォアとコンジュゲートさせて、Jurkat細胞上でのSIRPγ発現を確認するために使用した。抗SIRPβ1モノクローナル抗体及びコントロール抗体のそれぞれの連続希釈液を105個の細胞に添加し、4℃で結合平衡に達するようにした。蛍光標識された二次抗体の添加と簡単な洗浄工程の後、滴定された抗体濃度の関数としてのMFI値がFACS解析によって記録された。
以下の表14において、EC50値は、SIRPβ1を過剰発現している細胞に漸増濃度の抗体変異体を加えることによって相対的な親和性を割り当てる。受容体結合抗体は、抗ヒトIgG PE二次抗体(Southern Biotech)で細胞を染色することによって検出された。曲線を、Graphpad Prism 6ソフトウェアを用いた非線形回帰解析を用いて適合させた。図15Aに示すように、抗SIRPβ1抗体は、BWZ-huSIRPβ1細胞に異なるEC50プロファイルで結合した。抗SIRPβ1抗体SB1-3は、他の抗SIRPβ1抗体と比較して、また、ポジティブコントロール抗体である18D5と比較して、最も優れた見かけの親和性を示した。抗SIRPβ1抗体は、SIRPα(図15B)又はSIRPγ(図15C)を発現する細胞とは結合せず、これらの抗体が抗原特異的であることが実証された。
特定の配列
SB-1:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号268)
SB-2:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号269)
SB-2:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号270)
SB-3:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRLFHPPTFGGGTKVEIK(配列番号271)
SB-3:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPSSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREGIAATDAYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号272)
SB-4:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADAPITFGGGTKVEIK(配列番号273)
SB-4:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSGTHFGTYSYSNWFDPWGQGTLVTVSS(配列番号274)
SB-5:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATITCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRLFHPPTFGGGTKVEIK(配列番号275)
SB-5:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREGDEDWFDPWGQGTLVTVSS(配列番号276)
SB-6:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSGHLPITFGGGTKVEIK(配列番号277)
SB-6:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号268)
SB-7:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYIAPFTFGGGTKVEIK(配列番号278)
SB-7:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTASYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARETRQDSAHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号279)
SB-8:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号281)
SB-9:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYHSVPPITFGGGTKVEIK(配列番号282)
SB-9:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGIHWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDGLHYGDYIVYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号283)
SB-10:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQAIESPLTFGGGTKVEIK(配列番号284)
SB-10:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGVPRGDLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号285)
SB-11:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQALQTPLTFGGGTKVEIK(配列番号286)
SB-11:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARPVDSSSYSLGYYYGMDVWGKGTTVTVSS(配列番号287)
SB-12:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQLDNLPYTFGGGTKVEIK(配列番号288)
SB-12:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTYAYSYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号289)
SB-13:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQVLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALRSPITFGGGTKVEIK(配列番号290)
SB-13:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGDTSGGAYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号291)
SB-14:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFSYYPITFGGGTKVEIK(配列番号292)
SB-14:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTASYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDRGGVGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号293)
SB-15:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号294)
SB-15:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSNSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREVGAPPSYPFDIWGQGTMVTVSS(配列番号295)
SB-16:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQLFSTPFTFGGGTKVEIK(配列番号296)
SB-16:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARANYYDSSGYSGLDLWGRGTLVTVSS(配列番号297)
SB-17:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYDDPYTFGGGTKVEIK(配列番号298)
SB-17:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGPLLYGDYHVRYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号299)
SB-18:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQALQTPITFGGGTKVEIK(配列番号300)
SB-18:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAKPRGDYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号301)
SB-19:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQAIGVPPTFGGGTKVEIK(配列番号302)
SB-19:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGGGGYAYEYFQHWGQGTLVTVSS(配列番号303)
SB-20:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYLSPFTFGGGTKVEIK(配列番号304)
SB-20:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGREYGGHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号305)
SB-21:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLRIPPTFGGGTKVEIK(配列番号306)
SB-21:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSNGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARVGNMDQEYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号307)
SB-22:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSYPITFGGGTKVEIK(配列番号308)
SB-22:重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSDGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPTRYGYDRLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号309)
SB-23:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYPYPLTFGGGTKVEIK(配列番号310)
SB-23:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIAPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTTYRDYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号311)
SB-24:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQLNIHPWTFGGGTKVEIK(配列番号312)
SB-24:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRSRGYPVYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号313)
SB-25:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNSFPWTFGGGTKVEIK(配列番号314)
SB-25:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGDYSGYDYASGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号315)
SB-26:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQARGLPTFGGGTKVEIK(配列番号316)
SB-26:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGSAGRQEHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号317)
SB-27:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQAVSDPPTFGGGTKVEIK(配列番号318)
SB-27:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQDLGSSHWHFDLWGRGTLVTVSS(配列番号319)
SB-28:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQDGNFPLTFGGGTKVEIK(配列番号320)
SB-28:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSISYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDPRDYSSGSSGGGWGYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号321)
SB-29:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIFLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQARGSPITFGGGTKVEIK(配列番号322)
SB-29:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAPYGSSSGYGYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号323)
SB-30:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFLSSPWTFGGGTKVENQ(配列番号324)
SB-30:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTVYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGPGYPSYFDPWGQGTLVTVSS(配列番号325)
SB-31:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAVSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号326)
SB-31:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPGGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGLYSSGWYIDVWGQGTLVTVSS(配列番号327)
SB-32:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQDFLTPITFGGGTKVEIK(配列番号328)
SB-32:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYSSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGDSSSGGLDLWGRGTLVTVSS(配列番号329)
SB-33:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFAFLPLTFGGGTKVENQ(配列番号330)
SB-33:重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGQYTGSLDVWGQGTMVTVSS(配列番号331)
SB-34:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQDNTFPYTFGGGTKVEIK(配列番号332)
SB-34:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTYYTPYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号333)
SB-35:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQVPLTFGGGTKVEIK(配列番号334)
SB-35:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPQSESYLLDYWGQGTLVTVSS(配列番号335)
SB-36:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAFSHRTFGGGTKVEIK(配列番号336)
SB-36:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPEQLWYLDYWGQGTLVTVSS(配列番号337)
SB-37:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHTYPLTFGGGTKVEIK(配列番号338)
SB-37:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSRWGASGYYYYMDVWGQGTMVTVSS(配列番号339)
SB-38:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAVSYPITFGGGTKVEIK(配列番号340)
SB-38:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESGTDFGTISYWGQGTLVTVSS(配列番号341)
SB-39:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYDFPLTFGGGTKVEIK(配列番号342)
SB-39:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGSNYGDYGRFDYWGQGTLVTVSS(配列番号343)
SB-40:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号345)
SB-41:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQADNFPYTFGGGTKVEIK(配列番号346)
SB-41:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARVGQYPIYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号347)
SB-42:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSVSPGERATITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDSFPITFGGGTKVEIK(配列番号348)
SB-42:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGPGHYYVAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号349)
SB-43:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFDFPITFGGGTKVEIK(配列番号350)
SB-43:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDAPGYPMLGMDVWGQGTTVSVSS(配列番号351)
SB-44:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQEYGSYRTFGGGTKVEIK(配列番号352)
SB-44:重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSSFWSGSAVSYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号353)
SB-45:軽鎖可変領域
VLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVVSVPTFGGGTKVEIK(配列番号354)
SB-45:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSRGYAVSGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号355)
SB-46:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQLYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号356)
SB-46:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARASPWELDVWGQGTMVTVSS(配列番号357)
SB-47:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQADYFPITFGGGTKVEIK(配列番号358)
SB-47:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYAWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDLGHYDYWSGSRDYYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号359)
SB-48:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASNFPITFGGGTKVEIK(配列番号360)
SB-48:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIAAAGWPPEYFQHWGQGTLVTVSS(配列番号361)
SB-49:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYFHPPLTFGGGTKVEIK(配列番号362)
SB-49:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGPTGYKDKWRYYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号363)
SB-50:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFLHTPRTFGGGTKVEIK(配列番号364)
SB-50:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGGGHASYHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号365)
SB-1-2:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1-2:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFGSFGMNWVRQAPGKGLEWVSAITASGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号366)
SB-1-3:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1-3:重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSAYGMNWVRQAPGKGLEWVSAITSSGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号367)
SB-1-4:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1-4:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYGMNWVRQAPGKGLEWVSAIRASGGATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号368)
SB-1-5:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1-5:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSAYGMNWVRQAPGKGLEWVSAISASGRSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号369)
SB-2-7:軽鎖可変領域
EVVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号370)
SB-2-7:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFARYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISGLAGPTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号371)
SB-2-8:軽鎖可変領域
EVVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号370)
SB-2-8:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFLDYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISAFAGSTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号372)
SB-2-9:軽鎖可変領域
EVVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号370)
SB-2-9:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFKTYGMHWVRQAPGKGLEWVAHIWYEGSNKVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号373)
SB-2-10:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号269)
SB-2-10:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISGLAGQTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号374)
SB-2-11:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号269)
SB-2-11:重鎖可変領域
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFARYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISGLAGPTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAWGIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号375)
SB-8-13:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8-13:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISAHYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIFHSGHTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号376)
SB-8-14:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8-14:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISPHYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGHTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号377)
SB-8-15:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8-15:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISPHYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGHTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号377)
SB-8-16:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8-16:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISAHYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIFHSGHTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号378)
SB-40-18:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40-18:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMAWVRQAPGQRLEWMGWINPAVGATIYSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号379)
SB-40-19:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40-19:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMVWVRQAPGQGLEWMGIINPSSGATNYAQKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号380)
SB-40-20:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40-20:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSFYISWVRQAPGQGLEWMGIINPSSGHTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号381)
SB-40-21:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40-21:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMVWVRQAPGQGLEWMGIINPSSGDTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号382)
SIRPαドメイン1(IgVドメイン)
EELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号387)
SIRPβ1ドメイン1(IgVドメイン)
EDELQVIQPEKSVSVAAGESATLRCAMTSLIPVGPIMWFRGAGAGRELIYNQKEGHFPRVTTVSELTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号388)
SB-1:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号268)
SB-2:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号269)
SB-2:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号270)
SB-3:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRLFHPPTFGGGTKVEIK(配列番号271)
SB-3:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPSSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREGIAATDAYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号272)
SB-4:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADAPITFGGGTKVEIK(配列番号273)
SB-4:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSGTHFGTYSYSNWFDPWGQGTLVTVSS(配列番号274)
SB-5:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATITCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRLFHPPTFGGGTKVEIK(配列番号275)
SB-5:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREGDEDWFDPWGQGTLVTVSS(配列番号276)
SB-6:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSGHLPITFGGGTKVEIK(配列番号277)
SB-6:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号268)
SB-7:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYIAPFTFGGGTKVEIK(配列番号278)
SB-7:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTASYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARETRQDSAHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号279)
SB-8:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号281)
SB-9:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYHSVPPITFGGGTKVEIK(配列番号282)
SB-9:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGIHWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDGLHYGDYIVYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号283)
SB-10:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQAIESPLTFGGGTKVEIK(配列番号284)
SB-10:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGVPRGDLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号285)
SB-11:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQALQTPLTFGGGTKVEIK(配列番号286)
SB-11:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARPVDSSSYSLGYYYGMDVWGKGTTVTVSS(配列番号287)
SB-12:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQLDNLPYTFGGGTKVEIK(配列番号288)
SB-12:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTYAYSYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号289)
SB-13:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQVLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALRSPITFGGGTKVEIK(配列番号290)
SB-13:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGDTSGGAYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号291)
SB-14:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFSYYPITFGGGTKVEIK(配列番号292)
SB-14:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTASYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDRGGVGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号293)
SB-15:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号294)
SB-15:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSNSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREVGAPPSYPFDIWGQGTMVTVSS(配列番号295)
SB-16:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQLFSTPFTFGGGTKVEIK(配列番号296)
SB-16:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARANYYDSSGYSGLDLWGRGTLVTVSS(配列番号297)
SB-17:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYDDPYTFGGGTKVEIK(配列番号298)
SB-17:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGPLLYGDYHVRYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号299)
SB-18:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQALQTPITFGGGTKVEIK(配列番号300)
SB-18:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAKPRGDYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号301)
SB-19:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQAIGVPPTFGGGTKVEIK(配列番号302)
SB-19:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGGGGYAYEYFQHWGQGTLVTVSS(配列番号303)
SB-20:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYLSPFTFGGGTKVEIK(配列番号304)
SB-20:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGREYGGHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号305)
SB-21:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLRIPPTFGGGTKVEIK(配列番号306)
SB-21:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSNGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARVGNMDQEYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号307)
SB-22:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSYPITFGGGTKVEIK(配列番号308)
SB-22:重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSDGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPTRYGYDRLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号309)
SB-23:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYPYPLTFGGGTKVEIK(配列番号310)
SB-23:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIAPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTTYRDYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号311)
SB-24:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQLNIHPWTFGGGTKVEIK(配列番号312)
SB-24:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRSRGYPVYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号313)
SB-25:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNSFPWTFGGGTKVEIK(配列番号314)
SB-25:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSGGDYSGYDYASGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号315)
SB-26:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQARGLPTFGGGTKVEIK(配列番号316)
SB-26:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGSAGRQEHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号317)
SB-27:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQAVSDPPTFGGGTKVEIK(配列番号318)
SB-27:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQDLGSSHWHFDLWGRGTLVTVSS(配列番号319)
SB-28:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQDGNFPLTFGGGTKVEIK(配列番号320)
SB-28:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSISYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDPRDYSSGSSGGGWGYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号321)
SB-29:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIFLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQARGSPITFGGGTKVEIK(配列番号322)
SB-29:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAPYGSSSGYGYFDLWGRGTLVTVSS(配列番号323)
SB-30:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFLSSPWTFGGGTKVENQ(配列番号324)
SB-30:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTVYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGPGYPSYFDPWGQGTLVTVSS(配列番号325)
SB-31:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAVSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号326)
SB-31:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPGGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGLYSSGWYIDVWGQGTLVTVSS(配列番号327)
SB-32:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQDFLTPITFGGGTKVEIK(配列番号328)
SB-32:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYSSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGDSSSGGLDLWGRGTLVTVSS(配列番号329)
SB-33:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFAFLPLTFGGGTKVENQ(配列番号330)
SB-33:重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGQYTGSLDVWGQGTMVTVSS(配列番号331)
SB-34:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQDNTFPYTFGGGTKVEIK(配列番号332)
SB-34:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTYYTPYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号333)
SB-35:軽鎖可変領域
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQVPLTFGGGTKVEIK(配列番号334)
SB-35:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPQSESYLLDYWGQGTLVTVSS(配列番号335)
SB-36:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAFSHRTFGGGTKVEIK(配列番号336)
SB-36:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPEQLWYLDYWGQGTLVTVSS(配列番号337)
SB-37:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHTYPLTFGGGTKVEIK(配列番号338)
SB-37:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSRWGASGYYYYMDVWGQGTMVTVSS(配列番号339)
SB-38:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAVSYPITFGGGTKVEIK(配列番号340)
SB-38:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESGTDFGTISYWGQGTLVTVSS(配列番号341)
SB-39:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYDFPLTFGGGTKVEIK(配列番号342)
SB-39:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGSNYGDYGRFDYWGQGTLVTVSS(配列番号343)
SB-40:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号345)
SB-41:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQADNFPYTFGGGTKVEIK(配列番号346)
SB-41:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARVGQYPIYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号347)
SB-42:軽鎖可変領域
EIVMTQSPATLSVSPGERATITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDSFPITFGGGTKVEIK(配列番号348)
SB-42:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGPGHYYVAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号349)
SB-43:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFDFPITFGGGTKVEIK(配列番号350)
SB-43:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDAPGYPMLGMDVWGQGTTVSVSS(配列番号351)
SB-44:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQEYGSYRTFGGGTKVEIK(配列番号352)
SB-44:重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSSFWSGSAVSYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号353)
SB-45:軽鎖可変領域
VLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVVSVPTFGGGTKVEIK(配列番号354)
SB-45:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISSGYYWAWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSRGYAVSGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号355)
SB-46:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQLYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号356)
SB-46:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARASPWELDVWGQGTMVTVSS(配列番号357)
SB-47:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQADYFPITFGGGTKVEIK(配列番号358)
SB-47:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYAWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDLGHYDYWSGSRDYYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号359)
SB-48:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQASNFPITFGGGTKVEIK(配列番号360)
SB-48:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIAAAGWPPEYFQHWGQGTLVTVSS(配列番号361)
SB-49:軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYFHPPLTFGGGTKVEIK(配列番号362)
SB-49:重鎖可変領域
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGPTGYKDKWRYYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号363)
SB-50:軽鎖可変領域
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFLHTPRTFGGGTKVEIK(配列番号364)
SB-50:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGGGHASYHYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号365)
SB-1-2:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1-2:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFGSFGMNWVRQAPGKGLEWVSAITASGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号366)
SB-1-3:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1-3:重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSAYGMNWVRQAPGKGLEWVSAITSSGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号367)
SB-1-4:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1-4:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYGMNWVRQAPGKGLEWVSAIRASGGATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号368)
SB-1-5:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLLGSSPRTFGGGTKVEIK(配列番号267)
SB-1-5:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSAYGMNWVRQAPGKGLEWVSAISASGRSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFTEVVGWLGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号369)
SB-2-7:軽鎖可変領域
EVVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号370)
SB-2-7:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFARYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISGLAGPTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号371)
SB-2-8:軽鎖可変領域
EVVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号370)
SB-2-8:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFLDYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISAFAGSTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号372)
SB-2-9:軽鎖可変領域
EVVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号370)
SB-2-9:重鎖可変領域
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFKTYGMHWVRQAPGKGLEWVAHIWYEGSNKVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号373)
SB-2-10:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号269)
SB-2-10:重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISGLAGQTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAAAIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号374)
SB-2-11:軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSSSHPFTFGGGTKVEIK(配列番号269)
SB-2-11:重鎖可変領域
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFARYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISGLAGPTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQTAAWGIWGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号375)
SB-8-13:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8-13:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISAHYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIFHSGHTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号376)
SB-8-14:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8-14:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISPHYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGHTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号377)
SB-8-15:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8-15:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISPHYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSGHTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号377)
SB-8-16:軽鎖可変領域
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQVYSSPYTFGGGTKVEIK(配列番号280)
SB-8-16:重鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYSISAHYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIFHSGHTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAGAMTPAGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号378)
SB-40-18:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40-18:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMAWVRQAPGQRLEWMGWINPAVGATIYSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号379)
SB-40-19:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40-19:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMVWVRQAPGQGLEWMGIINPSSGATNYAQKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号380)
SB-40-20:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40-20:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSFYISWVRQAPGQGLEWMGIINPSSGHTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号381)
SB-40-21:軽鎖可変領域
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDSSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRDEHPPWTFGGGTKVEIK(配列番号344)
SB-40-21:重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMVWVRQAPGQGLEWMGIINPSSGDTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTGEYSYSPHGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号382)
SIRPαドメイン1(IgVドメイン)
EELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号387)
SIRPβ1ドメイン1(IgVドメイン)
EDELQVIQPEKSVSVAAGESATLRCAMTSLIPVGPIMWFRGAGAGRELIYNQKEGHFPRVTTVSELTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号388)
Claims (104)
- ヒトSIRPβ1に結合する単離された抗体であって、以下から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つの特性を有する、単離された抗体:
a) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPαには結合しない;
b) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPγには結合しない;
c) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPβ1アイソフォーム3には結合しない;
d) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、マウスSIRPβ1には結合しない;
e) ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、カニクイザルSIRPβ1アイソフォーム1には結合しない;
f) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする;
g) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる;
h) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる;
i) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる;
j) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導する;
k) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで増加させる;
l) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoで増加させる;
m) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで高める;
n) 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで高める。 - ヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPα若しくはヒトSIRPβ1アイソフォーム3に結合しない;又はヒトSIRPβ1アイソフォーム1に結合するが、ヒトSIRPα、SIRPγ若しくはヒトSIRPβ1アイソフォーム3に結合しない、請求項1に記載の単離された抗体。
- 以下から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、又は少なくとも3つの特性を有する、請求項1又は請求項2に記載の単離された抗体:
a) CD14陽性単球に対するSIRPβ1活性をin vitro及び/又はin vivoでアゴナイズする;
b) 好中球及び/又は単球などの免疫細胞における呼吸性バーストをin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる;
c) 単球におけるIL-8発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる;
d) マクロファージ及び/又は樹状細胞におけるTNFα発現をin vitro及び/又はin vivoで誘導するか又は増加させる;
e) 例えば腫瘍細胞の、好中球を介した食作用をin vitro及び/又はin vivoで誘導する;
o) 好中球を介した腫瘍細胞のクリアランスをin vivoで増加させる;
p) マクロファージ上のTREM2発現をin vitro及び/又はin vivoで増加させる;
q) 単独で及び/又はアゴニスト抗TREM2抗体との組み合わせで、マクロファージの生存能力をin vitro及び/又はin vivoで高める;
f 樹状細胞の生存能力をin vitro及び/又はin vivoで高める。 - ヒトSIRPβ1に結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域が、(a)表4及び/又は表9に示すHVR-H1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)表4及び/又は表9に示すHVR-H2のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)表4及び/又は表9に示すHVR-H3のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)表3及び/又は表8に示すHVR-L1のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)表3及び/又は表8に示すHVR-L2のアミノ酸配列を含むHVR-L2;並びに(f)表3及び/又は表8に示すHVR-L3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、単離された抗体。
- 重鎖可変領域が、表6に示すVH FR1、VH FR2、VH FR3及びVH FR4から選択される1つ、2つ、3つ又は4つのフレームワーク領域を含む、請求項4に記載の抗体。
- 軽鎖可変領域が、表5に示すVL FR1、VL FR2、VL FR3及びVL FR4から選択される1つ、2つ、3つ又は4つのフレームワーク領域を含む、請求項4又は請求項5に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3(表3、4、8及び9に示す)を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、又は382から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号268、270、272、274、276、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、366、367、368、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、又は382から選択される重鎖可変領域を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号267、269、271、273、275、277、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、又は370から選択される軽鎖可変領域を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域と、前記抗体の軽鎖可変領域と90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域とを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-10、SB-11、SB-12、SB-13、SB-14、SB-15、SB-16、SB-17、SB-18、SB-19、SB-20、SB-21、SB-22、SB-23、SB-24、SB-25、SB-26、SB-27、SB-28、SB-29、SB-30、SB-31、SB-32、SB-33、SB-34、SB-35、SB-36、SB-37、SB-38、SB-39、SB-40、SB-41、SB-42、SB-43、SB-44、SB-45、SB-46、SB-47、SB-48、SB-49、SB-50、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3(表3、4、8及び9に示す)を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項14に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域を含む、請求項14又は請求項15に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の軽鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項14から16のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む、請求項14から17のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域と、前記抗体の軽鎖可変領域と90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域とを含む、請求項14から18のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1、SB-2、SB-3、SB-4、SB-5、SB-6、SB-7、SB-8、SB-9、SB-14、SB-28、SB-39、SB-40、SB-49、SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項14から19のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H2、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3(表8及び9に示す)を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項21に記載の抗体。
- SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域を含む、請求項21又は請求項22に記載の抗体。
- SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の軽鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項21から23のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む、請求項21から24のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域と、前記抗体の軽鎖可変領域と90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域とを含む、請求項21から25のいずれか一項に記載の抗体。
- SB-1-2、SB-1-3、SB-1-4、SB-1-5、SB-2-7、SB-2-8、SB-2-9、SB-2-10、SB-2-11、SB-8-13、SB-8-14、SB-8-15、SB-8-16、SB-40-18、SB-40-19、SB-40-20、及びSB-40-21から選択される抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、請求項21から26のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号80、228又は229のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号101、239、239、240又は241のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号366、367、368又は369のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項28に記載の抗体。
- 配列番号267のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項28又は請求項29に記載の抗体。
- 配列番号366、367、368又は369のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項28から30のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号267のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項28から31のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号81、99、230、231又は232のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号102、242、243、244又は245のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号126又は253のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号371、372、373、374又は375のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項33に記載の抗体。
- 配列番号269又は370のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項33又は請求項34に記載の抗体。
- 配列番号371、372、373、374又は375のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項33から35のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号269又は370のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項33から36のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号371、372若しくは373のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号370のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含むか、又は配列番号374若しくは375のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号269のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項33から37のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号85、233又は234のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号107、246、247又は248のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号131又は254のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号376、377又は378のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項39に記載の抗体。
- 配列番号280のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項39又は請求項40に記載の抗体。
- 配列番号376、377又は378のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項39から41のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号280のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項39から42のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号97、235、236又は237のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号121、249、250、251又は252のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号379、380、381又は382のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項44に記載の抗体。
- 配列番号344のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項44又は請求項45に記載の抗体。
- 配列番号379、380、381又は382のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項44から46のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号344のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項44から47のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号239のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号367のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項49に記載の抗体。
- 配列番号267のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項49又は請求項50に記載の抗体。
- 配列番号367のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項49から51のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号267のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項49から52のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号243のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号372のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項54に記載の抗体。
- 配列番号370のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項54又は請求項55に記載の抗体。
- 配列番号372のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項54から56のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号270のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項54から57のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(b)配列番号246のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号376のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である重鎖可変領域を含む、請求項59に記載の抗体。
- 配列番号280のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である軽鎖可変領域を含む、請求項59又は請求項60に記載の抗体。
- 配列番号376のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項59から61のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号280のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項59から62のいずれか一項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1から63のいずれか一項に記載の抗体。
- IgGクラス、IgMクラス又はIgAクラスのものである、請求項1から64のいずれか一項に記載の抗体。
- IgGクラスのものであり、IgG1、IgG2又はIgG4アイソタイプを有する、請求項65に記載の抗体。
- IgG1アイソタイプを有する、請求項66記載の抗体。
- EU番号付けによるE430G置換及びP331S置換を含む、請求項67に記載の抗体。
- 抗体断片である、請求項1から68のいずれか一項に記載の抗体。
- 断片がFab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv又はscFv断片である、請求項69に記載の抗体。
- 0.1nMから50nM、又は0.5nMから10nM、又は0.5nMから5nMのヒトSIRPβ1アイソフォーム1に対する親和性(KD)を有する、請求項1から70のいずれか一項に記載の抗体。
- 親和性がForteBio Octet(登録商標)システムを用いて測定される、請求項71に記載の抗体。
- 抗体が第1及び第2の抗原を認識し、第1の抗原はSIRPβ1であり、第2の抗原は、
(a) 血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原;
(b) トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1と2(LPR-1と2)、及びジフテリア毒素受容体から成る群より選択される、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原;
(c) 疾患原因ペプチド若しくはタンパク質又は疾患原因核酸から成る群より選択される疾患原因剤であって、疾患原因核酸がアンチセンスGGCCCC(G2C4)リピート伸長RNAであり、疾患原因タンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質又はその断片、Tau、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン(medin)、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン(keratoepithelin)、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドから成る群より選択される、疾患原因剤;
(d) CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3、及びホスファチジルセリンから成る群より選択される、免疫細胞上に発現するリガンド及び/又はタンパク質;並びに
(e) 1又は複数の腫瘍細胞上に発現するタンパク質、脂質、多糖類又は糖脂質
である、請求項1から72のいずれか一項に記載の抗体。 - ヒトSIRPβ1に結合する単離された抗体であって、ヒトSIRPβ1アイソフォーム1への結合について、請求項1から73のいずれか一項に記載の1又は複数の抗体と競合する、単離された抗体。
- ヒトSIRPβ1に結合する単離された抗体であって、請求項1から74のいずれか一項に記載の1又は複数の抗体と本質的に同じか又は重複するSIRPβ1アイソフォーム1エピトープに結合する、単離された抗体。
- 請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
- 請求項76に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項77に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
- 請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体を発現する、単離された宿主細胞。
- ヒトSIRPβ1に結合する抗体を産生させる方法であって、抗体が産生されるように請求項78又は請求項79に記載の細胞を培養することを含む、方法。
- 前記細胞によって産生された抗体を回収することを更に含む、請求項80に記載の方法。
- 請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- がんを治療する方法であって、必要とする個体に、請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を投与することを含む、方法。
- がんが、肉腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎盂がん、白血病、肺がん、小細胞肺がん、黒色腫、リンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん及び線維肉腫、多形神経膠芽腫;腎明細胞癌;副腎皮質癌;膀胱尿路上皮癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、肺腺癌;膵臓腺癌、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性B細胞リンパ腫、侵攻性B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、浸潤性乳癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、胆管細胞癌、結腸腺癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、色素嫌性腎癌、乳頭状腎細胞癌、低悪性度神経膠腫、肝細胞癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、漿液性卵巣嚢腫、膵臓腺癌、褐色細胞腫及び傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、子宮体部子宮内膜癌、子宮癌肉腫、及びブドウ膜黒色腫から選択される、請求項83に記載の方法。
- PD1、PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、CTLA4、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、CD39又はCD73を阻害又はアゴナイズする治療剤を投与することを更に含む、請求項83又は請求項84に記載の方法。
- 前記個体に対し、阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1の抗体を投与すること及び/又は1若しくは複数の標準的若しくは試験的抗がん療法を行うことを更に含む、請求項83から85のいずれか一項に記載の方法。
- 阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1の抗体を抗SIRPA抗体と組み合わせて投与することを更に含む、請求項86に記載の方法。
- 阻害性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも1の抗体が、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、抗PD-1抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、並びに抗HVEM抗体、抗B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)抗体、抗キラー細胞抑制受容体(KIR)抗体、抗GAL9抗体、抗TIM-1抗体、抗TIM3抗体、抗TIM-4抗体、抗A2AR抗体、抗CD39抗体、抗CD73抗体、抗LAG-3抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗CD27抗体、抗CD30抗体、抗TNFα抗体、抗CD33抗体、抗Siglec-5抗体、抗Siglec-7抗体、抗Siglec-9抗体、抗Siglec-11抗体、アンタゴニスト抗TREM1抗体、アンタゴニスト抗TREM2抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD2抗体、抗CD5抗体、並びにこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項86又は請求項87に記載の方法。
- 前記1又は複数の標準的又は試験的抗がん療法が、放射線療法、細胞毒性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプト療法、養子細胞移植(ACT)療法、キメラ抗原受容体T細胞移植(CAR-T)療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される、請求項86に記載の方法。
- 前記個体に対し、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも1の抗体を投与することを更に含む、請求項83から89のいずれか一項に記載の方法。
- 抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも1の抗体が、抗CCL2抗体、抗CSF-1抗体、抗IL-2抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項90に記載の方法。
- 前記個体に対し、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも1のアゴニスト抗体を投与することを更に含む、請求項83から91のいずれか一項に記載の方法。
- 刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも1のアゴニスト抗体が、アゴニスト抗CD40抗体、アゴニスト抗OX40抗体、アゴニスト抗ICOS抗体、アゴニスト抗CD28抗体、アゴニスト抗TREM1抗体、アゴニスト抗TREM2抗体、アゴニスト抗CD137/4-1BB抗体、アゴニスト抗CD27抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘発性TNFR関連タンパク質(GITR)抗体、アゴニスト抗CD30抗体、アゴニスト抗BTLA抗体、アゴニスト抗HVEM抗体、アゴニスト抗CD2抗体、アゴニスト抗CD5抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記個体に対し、少なくとも1の刺激性サイトカインを投与することを更に含む、請求項83から93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1の刺激性サイトカインが、IFN-α4、IFN-β、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、IL-20ファミリーメンバー、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、IL-33、MCP-1、MIP-1ベータ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項94に記載の方法。
- 医薬の調製のための、請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- がんを治療するための医薬の調製のための、請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- がんの治療における使用のための、請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体。
- 神経変性疾患又は障害を治療する方法であって、必要とする個体に、請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記神経変性疾患又は障害が、認知症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、那須・ハコラ病、認知障害、記憶喪失、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脳外傷、脊髄損傷、卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性症、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症から選択される、請求項99に記載の方法。
- 神経変性疾患又は障害を治療するための医薬の調製のための、請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 前記神経変性疾患又は障害が、認知症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、那須・ハコラ病、認知障害、記憶喪失、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脳外傷、脊髄損傷、卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性症、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症から選択される、請求項101に記載の使用。
- 神経変性疾患又は障害の治療における使用のための、請求項1から75のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記神経変性疾患又は障害が、認知症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、那須・ハコラ病、認知障害、記憶喪失、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脳外傷、脊髄損傷、卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性症、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症から選択される、請求項103に記載の抗体。
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