JP7520072B2 - Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 - Google Patents
Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる配列表を含む。2017年6月19日に作成された前記ASCIIコピーは、
099263-0802_SL.txtの名称で、43,085バイトのサイズである。
本開示は、概してプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)と結合する抗体およびそ
の機能的結合フラグメントに関する。特に、本開示の抗体およびフラグメントは、ヒトP
D-L1と結合し、新規の相補性決定領域(CDR)を含む。最後に、本開示は、本開示
の抗体およびフラグメントを、がんを有する対象に投与し、それによりがんの進行または
増殖を処置することまたは遅らせることに関する。
を含む、多くの細胞種において発現するB7ファミリーメンバーである(Yamazak
iら、(2002年)J.Immunol.169:5538)。PD-L1は、PD-
1(CD279)およびB7-1の両方と結合する。PD-L1によるT細胞発現B7-
1との結合およびB7-1によるT細胞発現PD-L1との結合の両方がT細胞阻害をも
たらす(Butteら、(2007年)Immunity 27:111)。その他のB
7ファミリーメンバーと同様に、PD-L1も共刺激シグナルをT細胞に与えることがで
きる証拠もある(Subudhiら、(2004年)J.Clin.Invest.11
3:694;Tamuraら、(2001年)Blood 97:1809)。さらに、
細胞表面におけるPD-L1の発現は、IFN-γ刺激により上方制御されることも示さ
れた。
D-L2(B7-DC;CD273)との間の相互作用は、T細胞活性化の制御に関与す
る重要な負の共刺激シグナル伝達経路である。PD-1は、T細胞、B細胞、ナチュラル
キラーT細胞、活性化単球および樹状細胞(DC)において発現する場合がある。PD-
1は、活性化ヒトCD4+およびCD8+T細胞、B細胞および骨髄細胞によって発現す
るが、無刺激のヒトCD4+およびCD8+T細胞、B細胞および骨髄細胞によっては発
現しない。Nishimuraら、Int.Immunol.8:773~80(199
6年);Boettlerら、J.Virol.80:3532~40(2006年)。
(i)エクソン2、(ii)エクソン3、(iii)エクソン2および3または(iv)
エクソン2から4を欠く転写物を含む、活性化ヒトT細胞からクローン化されたPD-1
の少なくとも4つの変異体が存在する。Nielsenら、Cell.Immunol.
235:109~16(2005年)。
く、正常なヒト組織が、その細胞表面にPD-L1タンパク質をほとんど発現しないこと
は、正常な生理的条件下では、PD-L1 mRNAが厳しい転写後制御下にあることを
示唆する。際立って対照的に、Chen & Han, Anti - PD-1 /
PD-L1 therapy of human cancer:past, pres
ent, and future.J.Clin.Invest.125、3384~3
391(2015年)に示されているとおり、PD-L1タンパク質は種々のヒトがんの
細胞表面に豊富に発現している。
DC、マクロファージ、および骨髄由来肥満細胞に誘導的に発現する。
いる。B7.1もPD-L1に対する結合パートナーと特定された。Butteら、Im
munity 27:111~22(2007年)。化学的架橋研究は、PD-L1とB
7.1がIgV様ドメインを介して相互作用する可能性があることを示唆している。B7
.1:PD-L1相互作用は、T細胞に阻害シグナルを誘導することが可能である。B7
.1によるCD4+T細胞上のPD-L1とのライゲーションまたはPD-L1によるC
D4+T細胞上のB7.1とのライゲーションは、阻害シグナルを送達する。CD28お
よびCTLA-4のないT細胞は、抗CD3プラスB7.1被覆ビーズによって刺激され
ると、増殖およびサイトカイン産生の低減を示す。B7.1に対するすべての受容体(す
なわち、CD28、CTLA-4およびPD-L1)がないT細胞では、T細胞増殖およ
びサイトカイン産生は抗CD3プラスB7.1被覆ビーズによってももはや阻害されない
。これは、B7.1がCD28およびCTLA-4の不在下においてT細胞に対してPD
-L1を介して特異的に作用することを示す。同様に、PD-1のないT細胞は、抗CD
3プラスPD-L1被覆ビーズの存在下において刺激されると、増殖およびサイトカイン
産生の低減を示し、これは、T細胞上のB7.1に対するPD-L1のライゲーションの
阻害効果を実証する。PD-L1に対するすべての公知の受容体がT細胞にない(すなわ
ち、PD-1およびB7.1がない)場合、T細胞増殖は、抗CD3プラスPD-L1被
覆ビーズによってももはや損なわれない。このように、PD-L1は、B7.1またはP
D-1のいずれによってもT細胞に対する阻害効果を発揮することが可能である。
な骨髄腫を含む、いくつかのマウスおよびヒトがんで見出された(Iwaiら、(200
2年)PNAS 99:12293~7;Ohigashiら、(2005年)Clin
Cancer Res 11:2947~53)。PD-L1は、抗原特異的なT細胞
クローンのアポトーシスを増加させることによって腫瘍免疫に関与することが示唆された
(Dongら、(2002年)Nat Med 8:793~800)。PD-L1が腸
管粘膜炎症に関与している可能性があり、PD-L1の阻害が大腸炎に関連する消耗性疾
患を抑制することも示唆された(Kanaiら、(2003年)J Immunol 1
71:4156~63年)。
1シグナル伝達の阻害が、がん(例えば、腫瘍免疫)ならびに急性および慢性(例えば、
持続的)の両方の感染症を含む、感染症の処置に対してT細胞免疫を増強する手段として
提案されてきた。しかしながら、今までにたった1つの標的化された抗PD-L1治療薬
しかFDAからの販売認可を受けていないため、満たされていない大きな医学的ニーズが
存在する。
提供する。これらの特性は、PD-L1、特に、ヒトPD-L1との高親和性結合を含む
。
る抗体またはその機能的フラグメントであって、配列番号1のアミノ酸1~3および7~
9を含むCDRH1(アミノ酸4~6はSSYではない)、配列番号8のアミノ酸9~1
7を含むCDRH2、および配列番号15を含むCDRH3を含む重鎖と、配列番号20
を含むCDRL1、配列番号21を含むCDRL2、および配列番号22、配列番号75
、もしくは配列番号76を含むCDRL3を含む軽鎖とを含む、抗体またはその機能的フ
ラグメントに関する。
び7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、いくつかの実施形態において、CD
RH2領域は、配列番号8、9、10、11、12、13および14からなる群から選択
されるアミノ酸配列を含む。
配列番号27を含む。いくつかの実施形態において、可変重鎖フレームワーク領域2は、
配列番号28を含み、可変重鎖フレームワーク領域3は、配列番号29を含み、および/
または可変重鎖フレームワーク領域4は、配列番号30を含む。
、可変軽鎖フレームワーク領域2は、配列番号32を含み、可変軽鎖フレームワーク領域
3は、配列番号33、配列番号77、または配列番号78を含み、および/または可変軽
鎖フレームワーク領域4は、配列番号34を含む。
0および41からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、可
変重鎖配列は、配列番号51、52、53、54、55、および56からなる群から選択
されるアミノ酸配列を含む。
傷害(ADCC)活性を示すか、抗体またはその機能的フラグメントは、抗腫瘍活性を示
すか、抗体またはその機能的フラグメントは、PD-L1のPD-1への結合を阻害する
か、あるいは抗体またはその機能的フラグメントは、PD-1が媒介するT細胞活性化の
阻害を妨げる。
またはその機能的フラグメントであり、いくつかの実施形態において、抗体またはその機
能的フラグメントは、脱フコシル化されているか、またはフコシル化されていない。
リガンド1(PD-L1)と結合する抗体またはその機能的フラグメントに関する。
する抗体またはその機能的フラグメントであって、配列番号16を含むCDRH1、配列
番号17を含むCDRH2、および配列番号18のアミノ酸6~13を含むCDRH3を
含む重鎖と、配列番号23を含むCDRL1、配列番号24を含むCDRL2、および配
列番号25を含むCDRL3を含む軽鎖とを含む、抗体またはその機能的フラグメントに
関する。
態において、CDRH3は、配列番号19を含む。
、可変重鎖フレームワーク領域2は、配列番号28を含み、可変重鎖フレームワーク領域
3は、配列番号50を含み、および/または可変重鎖フレームワーク領域4は、配列番号
30を含む。
、可変軽鎖フレームワーク領域2は、配列番号46を含み、可変軽鎖フレームワーク領域
3は、配列番号47を含み、および/または可変軽鎖フレームワーク領域4は、配列番号
34を含む。
つかの実施形態において、可変軽鎖配列は、配列番号50を含む。
傷害(ADCC)活性を示すか、抗体またはその機能的フラグメントは、抗腫瘍活性を示
すか、抗体またはその機能的フラグメントは、PD-L1のPD-1への結合を阻害する
か、あるいは抗体またはその機能的フラグメントは、PD-1が媒介するT細胞活性化の
阻害を妨げる。
またはその機能的フラグメントであり、いくつかの実施形態において、抗体またはその機
能的フラグメントは、脱フコシル化されているか、またはフコシル化されていない。
に関する。
開示の抗体またはその機能的フラグメントを、がんを有する対象に投与することを含む方
法に関する。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、対象における腫瘍細胞増
殖を阻害する方法であって、少なくとも2.50×10-8のKDでヒトPD-L1と結
合し、CDRH3が配列番号18のアミノ酸6~13を含む抗体またはその機能的フラグ
メントを、がんを有する対象に投与することを含む方法に関する。同様に、いくつかの実
施形態において、本開示は、対象におけるがん細胞増殖を阻害する方法であって、少なく
とも8.30×10-9のKDでヒトPD-L1と結合し、CDRH3が配列番号15を
含む抗体または機能的フラグメントを、がんを有する対象に投与することを含む方法に関
する。
細胞癌、または尿生殖器がんである。特に、いくつかの実施形態において、胃腸がんは結
腸がんであり、尿生殖器がんは、卵巣がん、前立腺がんまたは膀胱がんであり、血液がん
は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、または多発性骨髄腫であり、
あるいは腎細胞癌は、腎明細胞癌である。
頭頸部がん、肝がん、膵がん、骨がん、または血管のがんである。
-L1を発現するがんである。
プをさらに含む。例えば、いくつかの実施形態において、追加の治療用化合物は、キメラ
抗原受容体(CAR)を発現するT細胞、腫瘍標的化抗体、免疫応答増強モダリティー、
または小分子薬物である。
40抗体、抗CD137抗体、またはTLRアゴニストである。
P阻害剤、BET阻害剤、BRAF阻害剤、またはPI3Kデルタ阻害剤などの腫瘍標的
化小分子薬物である。
請求される本開示のさらなる説明を提供することが意図される。他の目的、利点、および
新規の特長は、本開示の以下の図面の簡単な説明および詳細な説明から当業者に容易に理
解されるであろう。
を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来技術を使用し、これらは、
当技術分野の技術の範囲内である。そのような技術は、Molecular Cloni
ng:A Laboratory Manual、第2版(Sambrookら、198
9年);Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編、
1984年);Animal Cell Culture(R.I.Freshney編
、1987年);Methods in Enzymology(Academic P
ress, Inc.);Current Protocols in Molecul
ar Biology(F.M.Ausubelら編、1987年、および定期的な更新
版);PCR:The Polymerase Chain Reaction、(Mu
llisら編、1994年);A Practical Guide to Molec
ular Cloning(Perbal Bernard V.、1988年);Ph
age Display:A Laboratory Manual(Barbasら、
2001年)などの文献において完全に説明されている。
方法は、記載されている特定の実施形態に限定されないため、変化する場合もあること
が理解されるべきである。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明す
るためのものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されるべきである。本技術
の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになる。
る。本明細書および請求項において使用される、単数形「a」、「an」および「the
」は、文脈が明らかに別のことを規定していない限り、単数および複数の言及を含む。例
えば、「ある細胞(a cell)」という用語は、それらの混合物を含む、1つの細胞
ならびに複数の細胞を含む。
組成物および方法が挙げられた要素を含むが、その他を除外しないことを意味することが
意図される。組成物および方法を定義するために使用される場合、「本質的に~からなる
こと(Consisting essentially of)」は、組成物または方法
に本質的に重要ないかなる他の要素も除外することを意味するものとする。「からなるこ
と(Consisting of)」は、その特許請求される組成物および実質的な方法
ステップに対する他の成分のわずかではない要素を除外することを意味するものとする。
これらの移行語のそれぞれによって定義される実施形態は、本開示の範囲内である。した
がって、方法および組成物は、追加のステップおよび構成要素を含んでもよい(含むこと
)、あるいは重要でないステップおよび組成物を含む(本質的に~からなること)、ある
いは明記される方法ステップまたは組成物のみからなることが意図される。
たは状況が起こっても、または起こらなくてもよいこと、さらに説明が前記事象または状
況が起こる例およびそれが起こらない例を含むことを意味する。
の生物、脊椎動物、哺乳動物(例えば、ウシ、イヌ、ネコ、もしくはウマ)、またはヒト
であってもよい。好適な実施形態において、個体、患者、または対象はヒトである。
他の抗体を実質的に含まない(例えば、PD-L1と特異的に結合する単離抗体は、PD
-L1と結合しない抗体を実質的に含まない)抗体を指すことが意図される。ただし、P
D-L1のエピトープと特異的に結合する単離抗体は、PD-L2またはPD-1、なら
びに異なる種由来のタンパク質などの他のタンパク質との交差反応性を有する場合もある
。しかしながら、抗体は、好ましくは常にヒトPD-L1と結合する。さらに、単離抗体
は、一般にはその他の細胞物質および/または化学物質を実質的に含まない。
の抗体のCDR、ならびにヒト抗体のフレームワーク(FR)領域および定常領域を含む
抗体を指す。人体におけるヒト化抗体の抗原性が低下するため、ヒト化抗体は本開示によ
る治療用薬剤中の有効な構成成分として有用である。
調製するか、発現させるか、作り出すか、または単離するすべてのヒト抗体を含み、以下
に限定されるものではないが、(a)ヒト免疫グロブリン遺伝子に関するトランスジェニ
ックまたは染色体導入動物(例えば、マウス)またはそれから調製されるハイブリドーマ
から単離された抗体、(b)抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から(例えば
、トランスフェクトーマから)単離された抗体、(c)組換えコンビナトリアルヒト抗体
ライブラリーから単離された抗体、および(d)ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のD
NA配列とスプライシングすることを含む任意の他の手段によって調製するか、発現させ
るか、作り出すか、または単離する抗体が挙げられる。そのような組換えヒト抗体は、ヒ
ト生殖系列および/または非生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域および定常領域
を有する。しかしながら、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、イン
ビトロ突然変異誘発(またはヒトIg配列に関するトランスジェニック動物が使用される
場合、インビボにおける体細胞突然変異誘発)に供されてもよく、それにより、組換え抗
体のVH領域およびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VHおよびVL配列に由来
するならびにそれに関連するが、インビボにおけるヒト抗体生殖系列レパートリー内に本
来存在しない可能性のある配列である。
、より具体的には免疫グロブリンタンパク質と共有結合した炭水化物単位のパターンと定
義される。
れぞれ薬物投与量または対象中の血漿中濃度を意味し、これは、処置、すなわち、がん、
悪性疾患またはがん細胞増殖の症状または影響を低減するか、回復させるか、または排除
するために処置を必要とする対象において、薬物が投与される特定の薬理学的効果をもた
らす。当該投与量が治療有効量であると当業者が考えても、治療有効量または治療レベル
の薬物が、本明細書に記載されている状態/疾患を処置する際に常に有効である訳ではな
いことを強調する。治療有効量は、数ある要素のなかでも投与経路および剤形、対象の年
齢および体重、ならびに/またはがん、悪性疾患、もしくはがん細胞増殖の種類およびス
テージを含む、対象の状態に基づいて変化することもある。
は類似のリンパ応答を持つようになったがんを指す。多くの場合に、腫瘍免疫原性は、増
加した突然変異率と関連づけられると考えられている。このように、腫瘍が多くの突然変
異を有する程、腫瘍抗原が免疫応答を引き起こすことができる確率が高い。
に関して本明細書中で使用される場合、がん、悪性疾患、またはがん細胞増殖の1つまた
は複数の症状または影響を低減するか、回復させるか、あるいは排除することを指す。
数ある理由のなかでもとりわけ、がんを処置するために使用することができる抗PD-
L1抗体が、本明細書において提供される。本開示の抗PD-L1抗体は、PD-L1に
起因する少なくとも1つの負の共刺激シグナルの拮抗作用により宿主免疫応答の共刺激を
増強させると考えられている。
置するためのさまざまな機能特性を有することになり、以下に限定されるものではないが
、抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性を有すること、抗腫瘍活性を有すること、PD-
L1のPD-1との結合を阻害すること、およびPD-1が媒介するT細胞活性化の阻害
を妨げることが挙げられる。
のを遮断することを含む、PD-L1によるシグナル伝達の拮抗作用の結果として、本開
示の抗体および機能的フラグメントは、PD-L1が負の共刺激シグナルをT細胞および
他の抗原提示細胞に送るのを妨げることになり、それにより、抗腫瘍免疫およびがんおよ
び悪性疾患に対する免疫学的防御を増強する。さらに、本開示の抗PD-L1抗体および
機能的フラグメントは、以下に限定されるものではないが、CAR T細胞(例えば、抗
CD19、抗CAIX、抗IL13Ra2、または抗PD-L1 CARを発現する改変
T細胞)、その他の腫瘍標的化抗体(例えば、抗CAIX抗体)、免疫応答増強モダリテ
ィー(例えば、抗GITR抗体、抗OX40抗体、抗CD137抗体、またはTLRアゴ
ニスト)および小分子薬物(例えば、BTK阻害剤、EGFR阻害剤、BET阻害剤、P
I3Kデルタ阻害剤、BRAF阻害剤、またはPARP阻害剤)を含む、追加の治療用化
合物と組み合わされてもよい。
全ヒト化、および/または組換え型であってもよい。例えば、いくつかの実施形態におい
て、抗PD-L1抗体は、ポリクローナル抗体またはPD-L1と結合するその機能的フ
ラグメントである。いくつかの実施形態において、抗PD-L1抗体は、モノクローナル
抗体またはPD-L1と結合するその機能的フラグメントである。いくつかの実施形態に
おいて、抗体およびその機能的フラグメントは、ヒト、カニクイザル、および/またはマ
ウスのPD-L1と結合することができる。
ら血清を収集し、血清から抗体を単離および/または精製することなどにより、当技術分
野において公知の方法によって得ることができる。モノクローナル抗体(mAb)は、例
えば、抗体産生細胞を不死化細胞と融合してハイブリドーマを得ることにより、および/
またはコンビナトリアル抗体ライブラリー技法を使用して免疫した動物の骨髄および脾臓
細胞から抽出したmRNAからmAbを生成することにより、当技術分野において公知の
方法によって得ることができる。組換え抗体は、例えば、ファージもしくは酵母菌ディス
プレイ技法を使用して、および/または抗体ポリペプチドを発現もしくは同時発現させて
、当技術分野において公知の方法によって得ることができる。抗体を作製するためのその
他の技術は、当技術分野において公知であり、本明細書に記載されている方法に使用され
る抗体を得るために使用することができる。
軽(L)鎖ポリペプチドの4つのポリペプチドからなる。一般に、それぞれの重鎖は、1
つのN末端可変(VH)領域および3つのC末端定常(CH1、CH2およびCH3)領
域を含み、それぞれの軽鎖は、1つのN末端可変(VL)領域および1つのC末端定常(
CL)領域を含む。軽鎖および重鎖の各組の可変領域が抗体の抗原結合部位を形成する。
語は、本明細書中で使用される場合、PD-L1と結合する能力を保持する抗PD-L1
抗体の1つまたは複数のフラグメントを指す。結合フラグメントの例としては、(i)F
abフラグメント(VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価フラグメント)
;(ii)F(ab’)2フラグメント(ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結びつ
けられた2つのFabフラグメントを含む二価フラグメント);(iii)Fdフラグメ
ント(VHおよびCH1ドメインを含む);(iv)Fvフラグメント(抗体の1つのア
ームのVLおよびVHドメインを含む)、(v)dAbフラグメント(VHドメインを含
む);および(vi)単離された相補性決定領域(CDR)、例えば、VH CDR3が
挙げられる。その他の例としては、単鎖Fv(scFv)構築物が挙げられる。例えば、
Birdら、Science、242:423~26(1988年);Hustonら、
Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85:5879~83(1988年)
を参照。その他の例としては、(i)免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドと融合した
PD-L1結合ドメインポリペプチド(重鎖可変領域、軽鎖可変領域、またはリンカーペ
プチドにより軽鎖可変領域と融合した重鎖可変領域など)、(ii)ヒンジ領域と融合し
た免疫グロブリン重鎖CH2定常領域、および(iii)CH2定常領域と融合した免疫
グロブリン重鎖CH3定常領域を含む、PD-L1結合ドメイン免疫グロブリン融合タン
パク質が挙げられる。
残基を、例えば、セリン残基で置き換えることによって改変されてもよい。例えば、米国
特許出願公開第2003/0118592号、米国特許出願公開第2003/01339
39号を参照。さらに、いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、以下に限定され
るものではないが、点突然変異S239D/I332E、S239D、もしくはI332
E、またはその任意の組み合わせを有するIgG1の変異Fc部分、あるいは点突然変異
S228Pを有するIgG4の変異Fc部分を含む、他の突然変異を含んでもよい。その
ような改変は、本開示の抗体および機能的フラグメントのFc受容体(FcR)との結合
を変えることができ、いくつかの実施形態において、抗体は、さらに安定するよう改変さ
れてもよく、いくつかの実施形態において、抗体は、ADCC機能を増強させるために改
変されてもよい。残基の番号を決定する場合、「標準的な」Kabat番号が付けけられ
た配列を有する抗体の配列の相同領域におけるアライメントによって所与の抗体に関する
残基のKabat番号付けが決定されてもよい。
く、または変えられてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の抗体およ
びその機能的フラグメントは、低フコース抗体であってもよく、または脱フコシル化され
ていてもよく、あるいは抗体にフコースが完全にない(すなわち、フコシル化されない)
ような方法で抗体を発現させてもよく、または作製してもよい。抗体または機能的フラグ
メントのフコース含有量の改変は、当技術分野において公知のさまざまな手段、例えば、
FUT8欠損であるか、またはFUT8の突然変異型を有する細胞中で抗体または機能的
フラグメントを発現させることにより達成することができる。低フコース抗体または脱フ
コシル化抗体および機能的フラグメントは、ADCC活性が増加する。フコースの変更に
加えて、本開示の抗体および機能的フラグメントは、グリコシル化パターンにその他の機
能的改変を含んでもよい。例えば、位置297(例えば、N297AおよびN297Q)
の改変は、Fc領域のグリコシル化を完全に防ぎ、それによりFc機能、ADCC、およ
びCDCを排除することができる。
TI-48、CTI-49、CTI-50、CTI-76、CTI-77、CTI-78
、CTI-57、もしくはCTI-58またはその機能的フラグメントである。表1およ
び2は、本開示の抗PD-L1抗体およびその機能的フラグメントの例示的なCDR配列
を提供する。
域を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の抗体および機能的フ
ラグメントは、配列番号26~34および/または43~47を含む。いくつかの実施形
態において、フレームワーク領域に対する特定の変更は、特に有利である場合もある。例
えば、抗体の重鎖の一方にあるフレームワーク領域の第1の位置のグルタミン(Q)をグ
ルタミン酸(E)で置換すると、製造製品の安定有効性を増加させることができる。した
がって、本開示の抗体およびフラグメントのいくつかの実施形態は、この改変を含むこと
になる。このように、いくつかの実施形態において、本開示の抗体または機能的フラグメ
ントの重鎖は、配列番号36~41を含むことになるが、他の実施形態において、本開示
の抗体または機能的フラグメントの重鎖は、配列番号48~49または51~56を含む
ことになる。さらに、いくつかの実施形態において、本開示の抗体または機能的フラグメ
ントの重鎖は、配列番号71~72、または配列番号59~68を含む核酸配列によって
コードされるポリペプチドを含むことになる。
番号42または50を含むことになる。さらに、いくつかの実施形態において、本開示の
抗体または機能的フラグメントの軽鎖は、配列番号69~70を含む核酸配列によってコ
ードされるポリペプチドを含むことになる。
ことなく、特定の変更を本開示の配列に行うことができることを当業者は理解するであろ
う。したがって、いくつかの実施形態において、抗PD-L1抗体または機能的フラグメ
ントは、本開示の配列と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%
、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%
、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%の配列同一性を
共有することになる。
ントをコードする単離された核酸配列、例えば、配列番号59~70を提供する。
って定義することができる。例えば、本開示の抗体およびその機能的フラグメントは、少
なくとも3.0×10-8、少なくとも2.5×10-8、少なくとも2.0×10-8
、少なくとも1.5×10-8、少なくとも1.0×10-8、少なくとも0.5×10
-8、少なくとも9.95×10-9、少なくとも9.90×10-9、少なくとも9.
85×10-9、少なくとも9.80×10-9、少なくとも9.75×10-9、少な
くとも9.70×10-9、少なくとも9.65×10-9、少なくとも9.60×10
-9、少なくとも9.55×10-9、少なくとも9.5×10-9、少なくとも9.4
5×10-9、少なくとも9.40×10-9、少なくとも9.35×10-9、少なく
とも9.30×10-9、少なくとも9.25×10-9、少なくとも9.20×10-
9、少なくとも9.15×10-9、少なくとも9.10×10-9、少なくとも9.0
5×10-9、少なくとも9.0×10-9、少なくとも8.95×10-9、少なくと
も8.90×10-9、少なくとも8.85×10-9、少なくとも8.80×10-9
、少なくとも8.75×10-9、少なくとも8.70×10-9、少なくとも8.65
×10-9、少なくとも8.60×10-9、少なくとも8.55×10-9、少なくと
も8.5×10-9、少なくとも8.45×10-9、少なくとも8.40×10-9、
少なくとも8.35×10-9、少なくとも8.30×10-9、少なくとも8.25×
10-9、少なくとも8.20×10-9、少なくとも8.15×10-9、少なくとも
8.10×10-9、少なくとも8.05×10-9、少なくとも8.0×10-9、少
なくとも7.95×10-9、少なくとも7.90×10-9、少なくとも7.85×1
0-9、少なくとも7.80×10-9、少なくとも7.75×10-9、少なくとも7
.70×10-9、少なくとも7.65×10-9、少なくとも7.60×10-9、少
なくとも7.55×10-9、少なくとも7.5×10-9、少なくとも7.45×10
-9、少なくとも7.40×10-9、少なくとも7.35×10-9、少なくとも7.
30×10-9、少なくとも7.25×10-9、少なくとも7.20×10-9、少な
くとも7.15×10-9、少なくとも7.10×10-9、少なくとも7.05×10
-9、少なくとも7.0×10-9、少なくとも6.95×10-9、少なくとも6.9
0×10-9、少なくとも6.85×10-9、少なくとも6.80×10-9、少なく
とも6.75×10-9、少なくとも6.70×10-9、少なくとも6.65×10-
9、少なくとも6.60×10-9、少なくとも6.55×10-9、少なくとも6.5
×10-9、少なくとも6.45×10-9、少なくとも6.40×10-9、少なくと
も6.35×10-9、少なくとも6.30×10-9、少なくとも6.25×10-9
、少なくとも6.20×10-9、少なくとも6.15×10-9、少なくとも6.10
×10-9、少なくとも6.05×10-9、少なくとも6.0×10-9、少なくとも
5.95×10-9、少なくとも5.90×10-9、少なくとも5.85×10-9、
少なくとも5.80×10-9、少なくとも5.75×10-9、少なくとも5.70×
10-9、少なくとも5.65×10-9、少なくとも5.60×10-9、少なくとも
5.55×10-9、少なくとも5.5×10-9、少なくとも5.45×10-9、少
なくとも5.40×10-9、少なくとも5.35×10-9、少なくとも5.30×1
0-9、少なくとも5.25×10-9、少なくとも5.20×10-9、少なくとも5
.15×10-9、少なくとも5.10×10-9、少なくとも5.05×10-9、少
なくとも5.0×10-9、少なくとも4.95×10-9、少なくとも4.90×10
-9、少なくとも4.85×10-9、少なくとも4.80×10-9、少なくとも4.
75×10-9、少なくとも4.70×10-9、少なくとも4.65×10-9、少な
くとも4.60×10-9、少なくとも4.55×10-9、少なくとも4.5×10-
9、少なくとも4.45×10-9、少なくとも4.40×10-9、少なくとも4.3
5×10-9、少なくとも4.30×10-9、少なくとも4.25×10-9、少なく
とも4.20×10-9、少なくとも4.15×10-9、少なくとも4.10×10-
9、少なくとも4.05×10-9、少なくとも4.0×10-9、少なくとも3.95
×10-9、少なくとも3.90×10-9、少なくとも3.85×10-9、少なくと
も3.80×10-9、少なくとも3.75×10-9、少なくとも3.70×10-9
、少なくとも3.65×10-9、少なくとも3.60×10-9、少なくとも3.55
×10-9、少なくとも3.5×10-9、少なくとも3.45×10-9、少なくとも
3.40×10-9、少なくとも3.35×10-9、少なくとも3.30×10-9、
少なくとも3.25×10-9、少なくとも3.20×10-9、少なくとも3.15×
10-9、少なくとも3.10×10-9、少なくとも3.05×10-9、少なくとも
3.0×10-9、少なくとも2.95×10-9、少なくとも2.90×10-9、少
なくとも2.85×10-9、少なくとも2.80×10-9、少なくとも2.75×1
0-9、少なくとも2.70×10-9、少なくとも2.65×10-9、少なくとも2
.60×10-9、少なくとも2.55×10-9、少なくとも2.5×10-9、少な
くとも2.45×10-9、少なくとも2.40×10-9、少なくとも2.35×10
-9、少なくとも2.30×10-9、少なくとも2.25×10-9、少なくとも2.
20×10-9、少なくとも2.15×10-9、少なくとも2.10×10-9、少な
くとも2.05×10-9、少なくとも2.0×10-9、少なくとも1.95×10-
9、少なくとも1.90×10-9、少なくとも1.85×10-9、少なくとも1.8
0×10-9、少なくとも1.75×10-9、少なくとも1.70×10-9、少なく
とも1.65×10-9、少なくとも1.60×10-9、少なくとも1.55×10-
9、少なくとも1.5×10-9、少なくとも1.45×10-9、少なくとも1.40
×10-9、少なくとも1.35×10-9、少なくとも1.30×10-9、少なくと
も1.25×10-9、少なくとも1.20×10-9、少なくとも1.15×10-9
、少なくとも1.10×10-9、少なくとも1.05×10-9、少なくとも1.0×
10-9、少なくとも0.95×10-9、少なくとも0.90×10-9、少なくとも
0.85×10-9、少なくとも0.80×10-9、少なくとも0.75×10-9、
少なくとも0.70×10-9、少なくとも0.65×10-9、少なくとも0.60×
10-9、少なくとも0.55×10-9、少なくとも0.5×10-9、少なくとも0
.45×10-9、少なくとも0.40×10-9、少なくとも0.35×10-9、少
なくとも0.30×10-9、少なくとも0.25×10-9、少なくとも0.20×1
0-9、少なくとも0.15×10-9、少なくとも0.10×10-9、少なくとも0
.05×10-9、少なくとも9.5×10-10、少なくとも9.0×10-10、少
なくとも8.5×10-10、少なくとも8.0×10-10、またはその間の任意の値
のKDを有してもよい。例えば、本開示の抗体およびその機能的フラグメントは、8.2
×10-10、2.31×10-09、8.24×10-09、3.25×10-09、
3.46×10-09、1.91×10-09、7.97×10-08、2.41×10
-08、9.5×10-10、または8.6×10-10のKD値を有してもよい。
から9.5×10-7μg/mlの間またはその間の任意の値のIC50値を有してもよ
い。例えば、本開示の抗体およびその機能的フラグメントは、9.19×10-7、4.
156×10-5、9.985×10-7、1.037×10-6、または3.463×
10-6のIC50値を有してもよい。
細に論じるとおり、標的の対象に意図される投与経路によって投与するのに適した医薬組
成物に製剤化されてもよい。
本明細書に記載されている方法に使用するのに適した医薬組成物は、治療的に活性な薬
剤(例えば、抗PD-L1抗体またはその機能的フラグメント)および薬学的に許容され
る担体または希釈剤を含んでもよい。
投与のために製剤化されてもよい。いくつかの実施形態において、抗PD-L1抗体また
はその機能的フラグメントは、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内投与のために液剤、
懸濁剤、乳剤、リポソーム製剤などに製剤化される。本医薬組成物は、当技術分野におい
て公知の技術を使用して即時放出組成物、持続放出組成物、遅延放出組成物などであるよ
うに製剤化されてもよい。
。例えば、固体調製物のための賦形剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が公知であり、液
体調製物のための溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張剤、バッファー、および無痛化剤が公
知である。いくつかの実施形態において、本医薬組成物は、1つまたは複数の保存料、酸
化防止剤、安定化剤などの1つまたは複数の追加の構成成分を含む。
薬物濃度に適したその他の指示された構造として製剤化されてもよい。担体は、例えば、
水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液
体ポリエチレングリコールなど)、ならびに適したそれらの混合物を含有する溶媒または
分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用に
よって、分散系の場合は必要とされる粒子径の維持によって、および界面活性剤の使用に
よって維持することができる。いくつかの実施形態において、組成物中に等張剤、例えば
、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを
含むのが好ましい。注射可能な組成物の長期の吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤
、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含ませることによってもたらすことがで
きる。
な溶媒に必要とされる量の活性化合物を組み込み、必要に応じて、滅菌精密ろ過を行うこ
とによって調製することができる。概して、分散液は、基礎の分散媒および上で挙げたも
のからの必要とされる他の成分を含む滅菌したビヒクルに活性化合物を組み込むことによ
って調製される。滅菌した注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好まし
い方法は、真空乾燥およびフリーズドライ(凍結乾燥)であり、予め滅菌ろ過したその溶
液から活性成分プラス任意の追加の所望の成分の粉末を得る。
用療法は、少なくとも1つの本開示の抗PD-L1抗体またはその機能的フラグメントを
、以下に限定されないが、CAR T細胞(例えば、抗CD19、抗Her2、抗BCM
A、抗CS-1、抗PSCA、抗CAIX、抗IL13R、または抗PD-L1 CAR
を発現する改変T細胞)、その他の腫瘍標的化抗体(例えば、抗CAIX抗体)、免疫応
答増強モダリティー(例えば、抗GITR抗体、抗OX40抗体、抗CD137抗体、ま
たはTLRアゴニスト)、および小分子薬物(例えば、BTK阻害剤、EGFR阻害剤、
BET阻害剤、PI3Kデルタ阻害剤、BRAF阻害剤、またはPARP阻害剤)を含む
、少なくとも1つまたは複数の追加の治療用薬剤とともに含む医薬組成物を含んでもよい
。本開示の医薬組成物はまた、放射線療法と併せて投与されてもよい。
本開示の抗PD-L1抗体を用いてがん、悪性疾患、またはがん細胞増殖を処置する方
法が本明細書において提供される。さらに具体的には、本開示は、治療有効量の任意の上
記の抗PD-L1抗体または組成物を投与することを含む、T細胞の機能および抗腫瘍免
疫を増強する方法を提供する。
殖を処置することに対する広範囲のアプローチを提供する。したがって、多くの種類のが
んを、本開示の抗PD-L1抗体およびその機能的フラグメントを投与することによって
処置することができる。例えば、いくつかの実施形態において、がんは、血液がん(例え
ば、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、もしくは多発性骨髄腫)、神
経系がん、乳がん、胃腸がん(例えば、結腸がん)、腎細胞癌(例えば、腎明細胞癌)、
または尿生殖器がん(例えば、卵巣がん)である。いくつかの実施形態において、がんは
、メラノーマ、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、頭頸部がん、肝がん、膵がん、骨が
ん、前立腺がん、膀胱がん、または血管のがんである。
である。さらに、いくつかの実施形態において、本開示の方法により処置されるがんは、
PD-L1を発現するがんである。
たらすよう調節される。例えば、いくつかの実施形態において、1回の急速投与で投与さ
れてもよいが、いくつかの実施形態においては、いくつかの分割された用量が時間をかけ
て投与されてもよく、あるいは用量は、状況によって示されるとおり、比例的に低減され
てもよく、または増加されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の抗
体または機能的フラグメントは、皮下または静脈内注射によって週に1回または2回投与
されてもよい。いくつかの実施形態において、本開示の抗体または機能的フラグメントは
、皮下注射によって月に1回または2回投与されてもよい。いくつかの実施形態において
、本開示の抗体または機能的フラグメントは、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、
4週間に1回、2か月に1回、3か月に1回、4か月に1回、5か月に1回、または6か
月に1回投与されてもよい。
変化することがある。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の抗体または機能的
フラグメントは、1~100mg/kgの用量で投与されてもよい。いくつかの実施形態
において、本開示の抗体および機能的フラグメントは、1、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、3
0、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95
、または100mg/kgの用量で投与されてもよい。
えて、第2の治療用化合物の投与をさらに含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態に
おいて、追加の治療用化合物は、CAR-T細胞、腫瘍標的化抗体、免疫応答増強モダリ
ティー、または小分子薬物である。
よびその機能的フラグメントを利用することができる。例えば、本開示の方法は、少なく
とも3.0×10-8、少なくとも2.5×10-8、少なくとも2.0×10-8、少
なくとも1.5×10-8、少なくとも1.0×10-8、少なくとも0.5×10-8
、少なくとも9.95×10-9、少なくとも9.90×10-9、少なくとも9.85
×10-9、少なくとも9.80×10-9、少なくとも9.75×10-9、少なくと
も9.70×10-9、少なくとも9.65×10-9、少なくとも9.60×10-9
、少なくとも9.55×10-9、少なくとも9.5×10-9、少なくとも9.45×
10-9、少なくとも9.40×10-9、少なくとも9.35×10-9、少なくとも
9.30×10-9、少なくとも9.25×10-9、少なくとも9.20×10-9、
少なくとも9.15×10-9、少なくとも9.10×10-9、少なくとも9.05×
10-9、少なくとも9.0×10-9、少なくとも8.95×10-9、少なくとも8
.90×10-9、少なくとも8.85×10-9、少なくとも8.80×10-9、少
なくとも8.75×10-9、少なくとも8.70×10-9、少なくとも8.65×1
0-9、少なくとも8.60×10-9、少なくとも8.55×10-9、少なくとも8
.5×10-9、少なくとも8.45×10-9、少なくとも8.40×10-9、少な
くとも8.35×10-9、少なくとも8.30×10-9、少なくとも8.25×10
-9、少なくとも8.20×10-9、少なくとも8.15×10-9、少なくとも8.
10×10-9、少なくとも8.05×10-9、少なくとも8.0×10-9、少なく
とも7.95×10-9、少なくとも7.90×10-9、少なくとも7.85×10-
9、少なくとも7.80×10-9、少なくとも7.75×10-9、少なくとも7.7
0×10-9、少なくとも7.65×10-9、少なくとも7.60×10-9、少なく
とも7.55×10-9、少なくとも7.5×10-9、少なくとも7.45×10-9
、少なくとも7.40×10-9、少なくとも7.35×10-9、少なくとも7.30
×10-9、少なくとも7.25×10-9、少なくとも7.20×10-9、少なくと
も7.15×10-9、少なくとも7.10×10-9、少なくとも7.05×10-9
、少なくとも7.0×10-9、少なくとも6.95×10-9、少なくとも6.90×
10-9、少なくとも6.85×10-9、少なくとも6.80×10-9、少なくとも
6.75×10-9、少なくとも6.70×10-9、少なくとも6.65×10-9、
少なくとも6.60×10-9、少なくとも6.55×10-9、少なくとも6.5×1
0-9、少なくとも6.45×10-9、少なくとも6.40×10-9、少なくとも6
.35×10-9、少なくとも6.30×10-9、少なくとも6.25×10-9、少
なくとも6.20×10-9、少なくとも6.15×10-9、少なくとも6.10×1
0-9、少なくとも6.05×10-9、少なくとも6.0×10-9、少なくとも5.
95×10-9、少なくとも5.90×10-9、少なくとも5.85×10-9、少な
くとも5.80×10-9、少なくとも5.75×10-9、少なくとも5.70×10
-9、少なくとも5.65×10-9、少なくとも5.60×10-9、少なくとも5.
55×10-9、少なくとも5.5×10-9、少なくとも5.45×10-9、少なく
とも5.40×10-9、少なくとも5.35×10-9、少なくとも5.30×10-
9、少なくとも5.25×10-9、少なくとも5.20×10-9、少なくとも5.1
5×10-9、少なくとも5.10×10-9、少なくとも5.05×10-9、少なく
とも5.0×10-9、少なくとも4.95×10-9、少なくとも4.90×10-9
、少なくとも4.85×10-9、少なくとも4.80×10-9、少なくとも4.75
×10-9、少なくとも4.70×10-9、少なくとも4.65×10-9、少なくと
も4.60×10-9、少なくとも4.55×10-9、少なくとも4.5×10-9、
少なくとも4.45×10-9、少なくとも4.40×10-9、少なくとも4.35×
10-9、少なくとも4.30×10-9、少なくとも4.25×10-9、少なくとも
4.20×10-9、少なくとも4.15×10-9、少なくとも4.10×10-9、
少なくとも4.05×10-9、少なくとも4.0×10-9、少なくとも3.95×1
0-9、少なくとも3.90×10-9、少なくとも3.85×10-9、少なくとも3
.80×10-9、少なくとも3.75×10-9、少なくとも3.70×10-9、少
なくとも3.65×10-9、少なくとも3.60×10-9、少なくとも3.55×1
0-9、少なくとも3.5×10-9、少なくとも3.45×10-9、少なくとも3.
40×10-9、少なくとも3.35×10-9、少なくとも3.30×10-9、少な
くとも3.25×10-9、少なくとも3.20×10-9、少なくとも3.15×10
-9、少なくとも3.10×10-9、少なくとも3.05×10-9、少なくとも3.
0×10-9、少なくとも2.95×10-9、少なくとも2.90×10-9、少なく
とも2.85×10-9、少なくとも2.80×10-9、少なくとも2.75×10-
9、少なくとも2.70×10-9、少なくとも2.65×10-9、少なくとも2.6
0×10-9、少なくとも2.55×10-9、少なくとも2.5×10-9、少なくと
も2.45×10-9、少なくとも2.40×10-9、少なくとも2.35×10-9
、少なくとも2.30×10-9、少なくとも2.25×10-9、少なくとも2.20
×10-9、少なくとも2.15×10-9、少なくとも2.10×10-9、少なくと
も2.05×10-9、少なくとも2.0×10-9、少なくとも1.95×10-9、
少なくとも1.90×10-9、少なくとも1.85×10-9、少なくとも1.80×
10-9、少なくとも1.75×10-9、少なくとも1.70×10-9、少なくとも
1.65×10-9、少なくとも1.60×10-9、少なくとも1.55×10-9、
少なくとも1.5×10-9、少なくとも1.45×10-9、少なくとも1.40×1
0-9、少なくとも1.35×10-9、少なくとも1.30×10-9、少なくとも1
.25×10-9、少なくとも1.20×10-9、少なくとも1.15×10-9、少
なくとも1.10×10-9、少なくとも1.05×10-9、少なくとも1.0×10
-9、少なくとも0.95×10-9、少なくとも0.90×10-9、少なくとも0.
85×10-9、少なくとも0.80×10-9、少なくとも0.75×10-9、少な
くとも0.70×10-9、少なくとも0.65×10-9、少なくとも0.60×10
-9、少なくとも0.55×10-9、少なくとも0.5×10-9、少なくとも0.4
5×10-9、少なくとも0.40×10-9、少なくとも0.35×10-9、少なく
とも0.30×10-9、少なくとも0.25×10-9、少なくとも0.20×10-
9、少なくとも0.15×10-9、少なくとも0.10×10-9、少なくとも0.0
5×10-9、少なくとも9.5×10-10、少なくとも9.0×10-10、少なく
とも8.5×10-10、少なくとも8.0×10-10、またはその間の任意の値のK
Dを有する抗PD-L1抗体およびその機能的フラグメントを含んでもよい。例えば、本
開示の方法は、8.2×10-10、2.31×10-09、8.24×10-09、3
.25×10-09、3.46×10-09、1.91×10-09、7.97×10-
08、2.41×10-08、9.5×10-10、または8.6×10-10のKD値
を有する抗PD-L1抗体およびその機能的フラグメントを含んでもよい。
lの間またはその間の任意の値のIC50値を有する抗PD-L1抗体およびその機能的
フラグメントを含んでもよい。例えば、本開示の方法は、9.19×10-7、4.15
6×10-5、9.985×10-7、1.037×10-6、または3.463×10
-6のIC50値を有する抗PD-L1抗体およびその機能的フラグメントを含んでもよ
い。
40抗体、抗CD137抗体、TLRアゴニスト、または抗CD40抗体を含んでもよい
。
S-1、抗CD20(例えば、ウブリツキシマブ)、抗Her2、抗PCSA、または抗
FcRL5を含んでもよい。
、BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ)、EGFR阻害剤(例えば、CK-101)、
BET阻害剤(例えば、CK-103)、PARP阻害剤(例えば、オラパリブもしくは
CK-102)、PI3Kデルタ阻害剤(例えば、TGR-1202)、またはBRAF
阻害剤(例えば、ベムラフェニブ)を含んでもよい。
れは、処置計画が再発のリスクを低下させるか、または所与のがんの無増悪生存期間の可
能性を増加させることを意味する。
または所望の結果が得られるなら、対象は処置される。例えば、有益な臨床結果または所
望の臨床結果としては、以下のものの1つ以上が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない:疾患の結果として生じる1つまたは複数の症状を低減すること、疾患を患って
いる個体の生活の質を高めること、疾患を処置するのに必要とされる他の医薬の用量を低
減すること、疾患の進行を遅延させること、および/または個体の生存期間を延長するこ
と。
方法は、すべての年齢群およびコホートにわたりさまざまな再発および予後の転帰を有す
るがん、悪性疾患、またはがん細胞増殖を処置するのに有用である。したがって、いくつ
かの実施形態において、対象は小児対象であってもよいが、他の実施形態においては、対
象は成人対象であってもよい。
に記載されている特定の条件または詳細に限定されないことが理解されるべきである。
この実施例は、がんの処置に抗PD-L1抗体を使用する方法を説明する。
含む治療有効量の医薬組成物を静脈内注射または皮下注射によって投与する。疼痛、虚弱
などが挙げられるが、それらに限定されない、がんに関連する徴候および症状の存在およ
び/または重症度に関して患者を評価し、1つまたは複数の徴候/症状が低減されるか、
回復されるか、または排除されるまで患者を処置する。任意に、処置後のがんの進行を監
視するために患者からサンプルを採取してもよい。任意に、徴候/症状が持続する場合お
よび/またはがんが進行もしくは再発する場合、別の用量の医薬組成物を投与する。
PierceのEZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation
Kitを使用して抗原をビオチン化した。ヤギ抗ヒトF(ab’)2カッパ-FITC(
LC-FITC)、Extravidin-PE(EA-PE)およびストレプトアビジ
ン-633(SA-633)を、それぞれSouthern Biotech、Sigm
aおよびMolecular Probesから入手した。ストレプトアビジンマイクロ
ビーズおよびMACS LC分離カラムをMiltenyi Biotecから購入した
。
ナイーブなクローンの結合最適化は、以下の3つの成熟方法を利用して行った:VH
CDRH1/CDRH2の多様化、VH遺伝子のPCR突然変異誘発およびCDRH3に
重点を置いたVH突然変異誘発。
最適化の第1のサイクルは、当技術分野において公知の技術を使用した突然変異誘発P
CRによってCTI-07VH遺伝子を多様化したライブラリーから改善された結合体を
選択することに重点を置いた。ラウンド1:酵母菌の表面に完全長CTI-07 IgG
のVH変異型を提示することによって選択を行った。これらのライブラリーを100nM
のビオチン化PD-L1とともにインキュベーションした後、抗LC FITC試薬(I
gG発現)およびSA-633(抗原結合の検出)によってIgG発現ならびにヨウ化プ
ロピジウム染色によって生細胞を検出した。上位の抗原結合/IgG発現細胞をFACS
によって選択した。ラウンド2:ラウンド1に従って選択を行ったが、抗原結合の識別の
ために10nMのビオチン化PD-L1を使用した。ラウンド3:ラウンド1および2に
従ってライブラリー発現を行った。ラウンド3は、選択生成物から非特異的抗体を除去す
るために多特異性試薬(PSR)の使用を採用した(Y.Xuら、「Addressin
g Polyspecificity of Antibodies Selected
from an in vitro Yeast Presentation Sys
tem:a FACS-based, High-Throughput Select
ion and Analytical Tool.」PEDS 26.10(2013
年):663~70)。これらのライブラリーを1:10希釈のビオチン化PSR試薬と
ともにインキュベーションし、抗LC FITC試薬(IgG発現)によってIgG発現
を検出し、EA-PE(抗原結合の検出)によってPSR結合およびヨウ化プロピジウム
染色によって生細胞を検出した。IgG陽性、PSR陰性、PI陰性細胞の上位1~2%
を選別し、ラウンド4に持ち越した。ラウンド4:ラウンド2に従って選択を行ったが、
抗原結合の識別のために1nMのビオチン化PD-L1を使用した。上位のクローンを播
き、固有のIgG配列を決定するために配列決定を行った。固有のIgG配列を抗体作製
、精製および特徴づけのために提示した。
したCDRH3オリゴも利用しながら突然変異誘発PCRによってVH遺伝子を多様化し
たライブラリーから改善された結合体を選択することに焦点を置いた。この増幅技術は、
当技術分野において周知の技術を使用して実施した。ラウンド1:酵母菌の表面に完全長
親IgGのVH変異型を提示することによって選択を行った。これらのライブラリーを1
0nMのビオチン化PD-L1とともにインキュベーションした後、抗LC FITC試
薬(IgG発現)およびSA-633(抗原結合の検出)によってIgG発現ならびにヨ
ウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。上位の抗原結合/IgG発現細胞をF
ACSによって選択した。ラウンド2:ラウンド1に従って選択を行ったが、抗原結合の
識別のために2nMのビオチン化PD-L1を使用した。上位のクローンを播き、固有の
IgG配列を決定するために配列決定を行った。固有のIgG配列を抗体作製、精製およ
び特徴づけのために提示した。
CTI-09最適化は、CDRH1およびCDRH2の多様化の使用を採用した:CT
I-09のCDRH3をPCRによって増幅した後、1×108の多様性のCDRH1お
よびCDRH2変異体を含む予め作製したベクターライブラリーに再結合させた。ラウン
ド1:酵母菌の表面に完全長CTI-09 IgGのVH変異型を提示することによって
選択を行った。これらのライブラリーを100nMのビオチン化PD-L1とともにイン
キュベーションした。Miltenyi MACSシステムによる磁気分離によって抗原
陽性細胞を選択した。要するに、b-PD-L1とともにインキュベーションしたライブ
ラリーを、ストレプトアビジン磁気ビーズとともにインキュベーションした。酵母菌/ビ
ーズ複合体がMACS LSカラムにおいて捕捉され、非標識細胞は廃棄物にまで通過し
た。b-PD-L1結合細胞を、その後、選択プロセスのラウンド2のための増殖用培地
に溶出した。ラウンド2:酵母菌の表面に完全長CTI-07 IgGのVH変異型を提
示することによって選択を行った。これらのライブラリーを20nMのビオチン化PD-
L1とともにインキュベーションした後、抗LC FITC試薬(IgG発現)およびS
A-633(抗原結合の検出)によってIgG発現ならびにヨウ化プロピジウム染色によ
って生細胞を検出した。上位の抗原結合/IgG発現細胞をFACSによって選択した。
ラウンド3:ラウンド1および2に従ってライブラリーの発現を行った。ラウンド3は、
選択生成物から非特異的抗体を除去するために多特異性試薬(PSR)の使用を採用した
(Y.Xuら、「Addressing Polyspecificity of An
tibodies Selected from an in vitro Yeast
Presentation System:a FACS-based, High-
Throughput Selection and Analytical Tool
.」PEDS 26.10(2013年):663~70)。これらのライブラリーを1
:10希釈のビオチン化PSR試薬とともにインキュベーションし、抗LC FITC試
薬(IgG発現)によってIgG発現を検出し、EA-PE(抗原結合の検出)によって
PSR結合およびヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。IgG陽性、PS
R陰性、PI陰性細胞の上位1~2%を選別し、ラウンド4に持ち越した。ラウンド4:
誘導されたラウンド3の生成物を20nMのb-PD-L1とともにインキュベーション
した。細胞をペレット状にし、残ったあらゆるb-PD-L1を除去するために洗浄した
。この細胞ペレットを1uMの非標識PD-L1に再懸濁させた。長い期間b-PD-L
1抗原を保持する能力によって上位の抗原結合体を識別した。上位のクローンを播き、固
有のIgG配列を決定するために配列決定を行った。固有のIgG配列を抗体作製、精製
および特徴づけのために提示した。
酵母菌クローンを飽和状態まで成長させた後、振盪しながら30℃で48時間誘導した
。誘導後、酵母菌細胞をペレット状にし、その上清を精製のために回収した。プロテイン
Aカラムを使用してIgGを精製し、酢酸、pH2.0で溶出した。Fabフラグメント
をパパイン消化によって生成し、KappaSelect(GE Healthcare
LifeSciences)により精製した。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、PD-L1発現ベクターによりトラン
スフェクトし、続いてタンパク質の発現(PD-L1+細胞)に関して選択した。そのC
HO細胞を1μg/mlのビオチン標識PD-1とともに1時間インキュベーションした
。
から開始して4倍希釈で上清に添加し、1時間インキュベーションした。その細胞を洗浄
した後、ストレプトアビジン-PEと接触させた。ストレプトアビジン-PE染色をフロ
ーサイトメトリーによって分析して、抗PD-L1抗体によるPD-1結合の阻害パーセ
ントを求めた。
Lドメインによって定義される)臨床対照mAb、CTI-09、CTI-48、CTI
-50、およびCTI-58を含む、いくつかの抗体のIC50値を算出し、それらは、
表3で見出すことができる。図1は、この研究の結果を示す。
抗体結合動態を評価するための親和性測定値を求める際にOctetデータ解析を使用
した。2mLの充填サンプルを、動態バッファー中において20ug/mL(デフォルト
濃度)で調製した。黒い96ウェルプレートに少なくとも200uLずつ等分する。サン
プルの濃度範囲は、(利用可能であれば)相互作用の推定されるKDに基づくものとした
。一般に、段階希釈は、0.1KDから10KDの範囲であった。サンプル希釈液として
動態バッファーを使用して、7段階希釈をサンプルカラムに行った。サンプルカラムの最
後のウェルを、後でデータ解析において参照ウェルとして使用し、これは動態バッファー
のみを含んでいなければならない。
n20、0.05%アジ化ナトリウム)中、室温で10分間水和させた。
でき、実験結果を図2に示す。
ForteBio親和性測定を、概して以前に記載されたとおり実施した(例えば、E
stepら、2013年を参照)。簡単にいえば、ForteBio親和性測定は、Ig
GをオンラインでAHQセンサーにローディングすることによって実施した。センサーを
オフラインでアッセイバッファー中において30分間平衡化した後、ベースライン確立の
ためにオンラインで60秒間監視した。ローディングしたIgGを伴うセンサーを100
nMの抗原に5分間曝露した後、それを解離速度測定のために5分間アッセイバッファー
に移した。1:1結合モデルを使用して動態を分析した。
本開示の抗PD-L1抗体の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を決定するた
めにレポーターバイオアッセイを実施した。アッセイには、SUDHL-1リンパ腫細胞
およびドナーPBMCを利用した。さまざまな抗体を1または3ug/mlの濃度で試験
した。
果は、本開示の抗体との4時間のインキュベーション後の細胞傷害性パーセントによって
表されている。
96ウェルプレートにおいてPD1/PD-L1遮断アッセイキット(Promega
、CS187111)を使用して免疫遮断アッセイを実施した。このアッセイにおいて3
つの主要な事象が生じる。事象1:操作されたジャーカットPD-1エフェクター細胞お
よびaAPC(人工的な抗原提示細胞)PD-L1細胞がTCR/TCR活性化因子相互
作用により結合すると、TCRが媒介するNFAT活性化が生じる。事象2:遮断抗体が
存在しない場合のPD-1:PD-L1のライゲーションによるNFATシグナルの阻害
。事象3:抗PD-1または抗PD-L1遮断抗体の添加によるNFATシグナルの回復
。
って、25mLの細胞回復培地(10% FBS/F-12)をThaw-and-Us
e PD-L1細胞用の50mLのコニカルチューブ中に作製した。Thaw-and-
Use PD-L1細胞(CS187103)の1つのバイアルを冷凍庫から取り出し、
ドライアイス上の台に移した。細胞がちょうど解凍されるまで(約3~4分間)、37℃
の水浴においてバイアルを解凍した。細胞懸濁液を、ピペットを上下することによってバ
イアル中で穏やかに混合し、すべての細胞(0.5mL)を14.5mLの細胞回復培地
を入れた「PD-L1細胞」のラベルを貼ったチューブに移し、続いて穏やかに逆さまに
した。細胞懸濁液を滅菌した試薬リザーバーに移した。すぐに、マルチチャネルピペット
を使用して、アッセイプレートに対して外側のウェルに1ウェル当たり100μLの細胞
回復培地を添加した。そのプレートをCO2インキュベーター中、37℃で一晩インキュ
ベーションした。
製し、2×最終濃度の試験抗体のそれぞれに対して7段階3倍段階希釈をアッセイバッフ
ァーにおいて行った。95μLの培地をアッセイプレートのすべてのウェルから除去し、
40μLの試験抗体の段階希釈液をPD-L1細胞を入れたウェルに添加した。1ウェル
当たり80μLのアッセイバッファーを各プレートに対して外側のウェルに添加した。
イプレートに移し、そのプレートをCO2インキュベーター中において37℃で6時間イ
ンキュベーションした。6時間の誘導後、そのアッセイプレートをCO2インキュベータ
ーから取り出し、周囲温度で5~10分間平衡化させた。80μLのBio-Glo(商
標)試薬をすべての試験ウェルに添加し、そのプレートを周囲温度でさらに5~10分間
インキュベーションした。0.5秒のインテグレーションでPOLARstar Ome
gaプレートリーダーにおいて発光を測定した。
g/mL、0.123μg/mL、0.041μg/mL、および0.014μg/mL
の最終濃度で試験した:CTI-2、臨床対照mAb、CTI-09、CTI-48、C
TI-50、CTI-07、およびCTI-58。
果を下記表6に示す。
本開示の抗体の相互作用およびPD-L1/B7.1相互作用をスクリーニングし、プ
ロファイルするために市販のアッセイキットを使用した。キットは、100の結合反応用
のビオチン標識B7-1(CD80)、精製PD-L1、ストレプトアビジン標識HRP
、およびアッセイバッファーを伴う、96ウェル形式で売られている。ストレプトアビジ
ン-HRPによってビオチン標識B7.1を検出するためにキットを使用した。
性対照、基質対照、またはブランクのいずれか1つをそれぞれのウェルに添加し、インキ
ュベーションした後にB7.1-ビオチンを添加した。最後に、そのプレートをストレプ
トアビジン-HRPで処理し、続いてHRP基質を添加して、化学発光をもたらし、その
発光は、その後、化学発光リーダーを使用して測定することができる。
L、10μg/mL、3.33μg/mL、1.11μg/mL、0.37μg/mL、
および0.123μg/mLの濃度で試験した:CTI-1、CTI-2、CTI-33
、CTI-48、およびCTI-55。
056μg/mLの間に及んでいることを示す。例えば、CTI-48のIC50は、0
.1816μg/mLであると算出された。CTI-48と臨床対照mAbの活性の比較
を図5に示す。
IFN-γ産生に対する本開示の抗体の効果を判断するために、混合リンパ球反応(M
LR)培養物に抗体を与えた。10μg/mLの濃度の抗体とのMLR培養の4日後にI
FN-γの産生における倍率変化を求めた。例示的な結果は、適切なアイソタイプ対照(
hIgG1)のものを含む。図6に示したとおり、CTI-48は臨床対照mAbと同等
の応答を誘導し、試験抗体の多くが、対照レベルに対してCTI-33およびCTI-5
5によるおおよそ10倍の増加を含む、IFN-γ産生の統計学的に有意な増加を引き出
した。
者のレベルを示す。すべての特許および刊行物は、それぞれ個々の刊行物が参照により組
み込まれることを具体的におよび個別に示されたのと同程度まで参照によって本明細書に
組み込まれる。
に固有のものを得るために本開示が十分に適合されることを容易に理解する。当業者なら
その改変およびその他の使用を思いつくであろう。これらの改変は、本開示の趣旨の範囲
内に包含され、本開示の非限定的実施形態を記載する特許請求の範囲によって定義される
。
Claims (31)
- がんの処置用医薬の製造における、ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)と結合する抗体の使用であって、
前記抗体が、
a)CDRH1が配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
b)CDRH1が配列番号3のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号10のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
c)CDRH1が配列番号4のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号11のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
d)CDRH1が配列番号5のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号12のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
e)CDRH1が配列番号6のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号13のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
f)CDRH1が配列番号7のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、または、
g)CDRH1が配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号75のアミノ酸配列を含む、
使用。 - 前記抗体が、
CDRH1が配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の使用。 - 前記抗体が、
CDRH1が配列番号3のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号10のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の使用。 - 前記抗体が、
CDRH1が配列番号4のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号11のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の使用。 - 前記抗体が、
CDRH1が配列番号5のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号12のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の使用。 - 前記抗体が、
CDRH1が配列番号6のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号13のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の使用。 - 前記抗体が、
CDRH1が配列番号7のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の使用。 - 前記抗体が、
CDRH1が配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号75のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の使用。 - 前記がんが、肺がん、メラノーマ、腎細胞がん(RCC)、頭頸部がん、または膀胱がんである、請求項1-8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項9に記載の使用。
- 前記がんが、癌である、請求項1-8のいずれか一項に記載の使用。
- がんの処置用医薬の製造における、ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)と結合する抗体の使用であって、
前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号36、37、38、39、40および41からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号36のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号37のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号38のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号39のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号40のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号41のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の使用。 - 前記がんが、肺がん、メラノーマ、腎細胞がん(RCC)、頭頸部がん、または膀胱がんである、請求項12-18のいずれか一項に記載の使用。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項19に記載の使用。
- 前記がんが、癌である、請求項12-18のいずれか一項に記載の使用。
- がんの処置用医薬の製造における、ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)と結合する抗体の使用であって、
前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号51、52、53、54、55および56からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号51のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項22に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号52のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項22に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号53のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項22に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号54のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項22に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号55のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項22に記載の使用。 - 前記抗体が、
重鎖可変領域が、配列番号56のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項22に記載の使用。 - 前記がんが、肺がん、メラノーマ、腎細胞がん(RCC)、頭頸部がん、または膀胱がんである、請求項22-28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項29に記載の使用。
- 前記がんが、癌である、請求項22-28のいずれか一項に記載の使用。
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