JP2023107934A - ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命の延長 - Google Patents

ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命の延長 Download PDF

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Abstract

【課題】オートファジーを増加させ寿命を延長させるのに有用な方法、化合物、および組成物が開示される。【解決手段】方法、化合物、および組成物は、ウロリチンおよびウロリチン前駆体並びにそれらの使用に関する。ある特定のウロリチンは式Ｉで表され、一方である特定のウロリチン前駆体は式ＩＶで表される。ウロリチンはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、またはウロリチンＤであり得る。ウロリチン前駆体はエラグ酸またはエラグタンニンであり得る。方法は、化合物および組成物のインビボ、エキソビボ、およびインビトロでの使用を含む。【選択図】なし

Description

関連出願の説明
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９１，１３７号；２０１２年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７１２，８８６号；および２０１２年６月２７に出願された米国仮特許出願第６１／６６５，１３７号の優先権の利益を主張するものである。
本発明は、ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命の延長に関する。
オートファジーは、発生、分化、恒常性、および生存に不可欠な、動物および植物の両方におけるリソソーム分解経路である。動物において、オートファジーは主に、感染、がん、神経変性、心疾患、および老化を含む多様な病理から生物を保護するための適応機構として機能する。オートファジーによって実行される通例のハウスキーピング機能のレパートリーには、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の除去、異常なタンパク質凝集体の蓄積の阻止、並びに細胞内病原体の除去が含まれる。オートファジー経路は、唯一、ミトコンドリア、ペルオキシソーム、および小胞体等の細胞小器官全体を分解することが可能である。
サーチュイン１等のオートファジー誘導に必要なタンパク質が老化組織において発現が低下しており；オートファジーレベルが老化に伴って減少を示したことが、複数の報告によって示されている。オートファジーレベルの減少は、肥満、糖尿病、がん、神経変性疾患、心血管疾患、変形性関節症、および加齢性黄斑変性にも関連している。
オートファジーを刺激するいくつかの化合物が同定されており、例えば、ラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、スペルミジン、およびグルコサミンが挙げられる。
ウロリチンは、例えば、哺乳類の結腸ミクロフローラ（例えば、ヒト結腸ミクロフローラ）によって産生される、エラグタンニンおよびエラグ酸に由来する代謝産物である。ウロリチンは抗酸化活性を示すことが知られている。
本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより動物におけるオートファジーを増加させるステップを含む、動物におけるオートファジーを増加させる方法である。
本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより動物の寿命を延長させるステップを含む、動物の寿命を延長させる方法である。
本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。
本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより細胞の寿命を延長させるステップを含む、細胞の寿命を増加させる方法である。
本発明の一態様は、インビトロで真核細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより、インビトロで真核細胞のオートファジーを増加させるステップを含む、インビトロで真核細胞のオートファジーを増加させる方法である。
本発明の一態様は、インビトロで真核細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより、インビトロで真核細胞の寿命を延長させるステップを含む、インビトロで真核細胞の寿命を延長させる方法である。
本発明の一態様は、ウロリチンまたはその前駆体；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群より選択される化合物を含む、組成物である。
本発明の一態様は式ＩＩの化合物であり、
Figure 2023107934000001
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、独立してＨおよびＯＨからなる群より選択され；
ただし、前記化合物は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８はＨである；
Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＢ）；
Ｘ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ１およびＸ２がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ５がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ７がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２およびＸ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＡ）；
Ｘ２およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ６およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＣ）；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＤ）；
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；並びに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ４およびＸ５がＨである、
式ＩＩの化合物ではない。
本発明の一態様は式ＩＩＩの化合物であり、
Figure 2023107934000002
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前期化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１およびＲ２がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ５がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ７がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２およびＲ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ４およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ５およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ６およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ６およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ４およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ５がＨである；並びに
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ３がＨである、
式ＩＩＩの化合物ではない。
本発明の一態様は式Ｖの化合物であり、
Figure 2023107934000003
 式中、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４は、独立してＨおよびＯＨからなる群より選択され；
ただし、前期化合物は、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１２がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである；
Ｘ１０およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１３がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１２がＨである（エラグ酸）；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１２がＨである；並びに
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨである、
式Ｖの化合物ではない。
本発明の一態様は式ＶＩの化合物であり、
Figure 2023107934000004
 式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前期化合物は、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ１０がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１３がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１２がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１２がＨである；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、
式ＶＩの化合物ではない。
本発明の一態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物である第一化合物；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群より選択される第二化合物を含む組成物である。
本発明の一態様は、細胞を有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。
本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法である。
本発明の一態様は、インビトロで真核細胞を有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物と接触させることにより、インビトロで真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロで真核細胞の寿命を延長させる方法である。
図１は、マクロオートファジーの４つの段階（誘導および核形成、増殖、融合、並びに分解）を示す模式図である。各段階に関与するタンパク質が各段階の上部に示される。ｐ６２およびＬＣ３の役割が模式的に説明されており、ｐ６２はＬＣ３に結合することにより細胞物質をオートファゴソーム内に運搬するのに役立つ。 図２は、ウロリチンＡ（ＵＡ）、エラグ酸（ＥＡ）、テリマグランジン（ＴＬ）、プニカラギン（ＰＡ）、およびプニカリン（ＰＢ）の構造式を示している。 図３は、エラグ酸（ＥＡ）およびその代謝産物、ウロリチンＤ（ＵＤ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）、並びにウロリチンＢ（ＵＢ）を示しており、これらはヒトを含む哺乳動物の腸管内ミクロフローラによって産生される。 図４は、線虫の寿命に対するエラグ酸並びにウロリチンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの効果を示す５つのグラフ群である。試験薬剤はＤＭＳＯ中５０μＭで与えられた。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）は対照であり、試験薬剤のビヒクルであった。 図５は、表示濃度のウロリチンＡの存在下で成長した野生型線虫の寿命を示す一連のグラフである。 図６は、５０μＭのウロリチンＡの非存在下（黒色）または存在下（灰色）で成長した、野生型および表示される変異株の線虫の寿命解析を示す、６つのグラフ群（Ａ～Ｆ）である。 図７は、線虫の筋肉内のミトコンドリアに対するウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。遺伝子導入線虫株ＳＪ４１０３は、ミトコンドリア膜に標的化された緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）の筋特異的発現により、蛍光を示す。線虫の筋肉内に存在するミトコンドリアは、蛍光の増加によって示される。結果は平均値±平均値の標準誤差として示される。＊ｐ＝０．００１４（スチューデントｔ検定）。 図８は、若い（１日齢）および老いた（１０日齢）線虫における基礎呼吸および脱共役呼吸に対するウロリチンＡ（ＵＡ）の効果を示す、１つの線グラフおよび３つの棒グラフである。（Ａ）０．１％ＤＭＳＯで処理された１０週齢対照虫および０．１％ＤＭＳＯ中３０μＭのウロリチンＡで処理された１０日齢虫における基礎呼吸および脱共役呼吸（ＦＣＣＰ）。（Ｂ）ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または０．１％ＤＭＳＯ中３０μＭのウロリチンＡで処理された１０日齢対照虫における脱共役（ＦＣＣＰ）呼吸の代表的な曲線下面積（ＡＵＣ）。結果は平均値±平均値の標準誤差として示される。＊ｐ＜０．０５（スチューデントｔ検定）。ＯＣＲは酸素消費速度である。（Ｃ）ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）で処理された１日齢虫および１０日齢虫の間の基礎呼吸の比較。（Ｄ）ＵＡ（３０μＭ）で処理された１日齢虫および１０日齢虫の間の基礎呼吸の比較。 図９Ａは、線虫におけるオートファジー誘導に対するウロリチンＡの効果を示す３つの共焦点像群である。図９Ｂは、オートファジー誘導に対するウロリチンＡの効果を示す、対応するドットグラフである。＊＊＊ｐ＜０．００１（スチューデントｔ検定）。 図１０は、線虫においてウロリチンＡ処理によって誘導される長寿表現型に対するｖｐｓ－３４およびｂｅｃ－１のＲＮＡｉによる不活性化の効果を示す生存曲線を示す、３つのグラフ群である。ｖｐｓ－３４（Ｂ）およびｂｅｃ－１（Ｃ）阻害は共に、ウロリチンＡ（５０μＭ）で処理された虫および空ベクター（Ａ）を与えられた虫において観察された長寿表現型を完全に抑制する。カプラン・マイヤー法を用いて生存率分析を行い、生存曲線間の差異の有意性をログランク検定を用いて算出した。＊＊＊ｐ＜０．００１（ログランク検定）。 図１１は、処理の７日後および１４日後の、線虫における咽頭のポンピングに対するウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）およびウロリチンＤ（ＵＤ）処理の効果を示す、一連のグラフである（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１）。 図１２は、処理の１、３、５、および８日目における若い線虫の移動性に対するエラグ酸（ＥＡ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）およびウロリチンＢ（ＵＢ）処理の効果を示す３つの線グラフである（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１）。 図１３は、処理の８、１４および１６日目における、エラグ酸（ＥＡ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）およびウロリチンＤ（ＵＤ）処理での処理後の線虫移動性のコマ撮り追跡を示す、一連の画像である。 図１４は、マウス腸上皮細胞系であるＭｏｄｅＫ細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉ、ｐ６２、およびｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ－ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。 図15は、初代マウス肝細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉ、ｐ６２、およびｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ－ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。 図１６は、Ｃ２Ｃ１２マウス筋細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉ、ｐ６２、およびｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ－ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。 図１７は、ヒト初代筋芽細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉ、ｐ６２、およびｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３－Ｉレベルに対するＬＣ３－ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。 図１８は、ヒト初代大動脈内皮細胞のウェスタンブロットであり、オートファジーマーカー比ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉおよびタンパク質ｐ６２に対するウロリチンＡ処理の効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３－Ｉレベルに対するＬＣ３－ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。 図１９は、未処置対照群マウスおよび食物に混合された５５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のウロリチンＡを投与されたマウスから摘出された肝臓のウェスタンブロットである。ウロリチンＡ処置は、オートファジーマーカー比ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉを増加させ、ｐ６２を減少させ、ｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比を増加させた。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ－ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。 図２０は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの運動活性に対する５５ｍｇ／ｋｇ／日の経口消費されたウロリチンＡの効果を示すグラフである。若齢処置マウスは、試験された５日間の間、回し車上でのそれらの自発的な随意走行を少なくとも２５％増加させた。 図２１は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける走行に対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。 図２２は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける握力に対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。 図２３は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける歩行運動および立ち上がりに対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す一対のグラフである。ＨＦＤは高脂肪食餌であり；ＵＡはウロリチンＡである。 図２４は、老化した、高脂肪食餌（ＨＦＤ）未処置対照群マウス、および老化した、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のウロリチンＡ（ＵＡ）を食物に混合して投与された、高脂肪食餌マウスから摘出された、骨格筋のウェスタンブロットである。ウロリチンＡ処置は、オートファジーマーカー比ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉを増加させ、ｐ６２のレベルを減少させた。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３－Ｉレベルに対するＬＣ３－ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。 図２５は、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞におけるオートファジーに対するウロリチンＡ（ＵＡ）の効果を示している。漸増用量のＵＡと一緒に２４時間インキュベートされた筋芽細胞は、ＵＡ濃度が上昇するにつれて（１０μＭ、５０μＭおよび１００μＭ）オートファジーを増加させて用量反応を示し、これは、未処置対照群と比較しての、オートファジーのマーカーであるＬＣ３－Ｂ細胞レベルを表すヒストグラムにおける変化の増加によって示された。 図２６は、Ｃ２Ｃ１２細胞におけるオートファジーに対するウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）、およびウロリチンＤ（ＵＤ）の効果を示している。１００μＭのＵＡ、ＵＢ、ＵＣ、またはＵＤと一緒にインキュベートされた筋芽細胞は、未処置対照群と比較しての、ＬＣ３－Ｂ細胞レベルを表すヒストグラムにおける変化の増加によって示される、オートファジーの増加を起こした。 図２７は、２５種の本発明の化合物を示している。 図２８－１は、図２７中の化合物への、予測的な（prophetic）合成経路を示している。 図２８－２は、図２８－１の続きである。 図２８－３は、図２８－２の続きである。 図２８－４は、図２８－３の続きである。 図２８－５は、図２８－４の続きである。 図２８－６は、図２８－５の続きである。 図２８－７は、図２８－６の続きである。 図２８－８は、図２８－７の続きである。 図２８－９は、図２８－８の続きである。 図２８－１０は、図２８－９の続きである。 図２８－１１は、図２８－１０の続きである。 図２８－１２は、図２８－１１の続きである。 図２８－１３は、図２８－１２の続きである。 図２８－１４は、図２８－１３の続きである。
オートファジーは、細胞がそれら自身の成分を分解し、再利用可能なアミノ酸および他の構成要素を再循環させるプロセスである。そのような分解は、リソソームの酸性加水分解酵素によって行われる。オートファジーは、正常な細胞の成長、発生、および恒常性において重要な役割を担い、合成、分解、およびその後の細胞生成物の再利用の間のバランスを維持するのに役立つ、厳密に制御されたプロセスである。オートファジーは、それによって飢餓状態の細胞があまり重要でないプロセスからより重要なプロセスへ栄養分を再分配することができる、主要な機構である。
栄養飢餓の間、オートファジーレベルの増加は、重要でない成分の分解および栄養分の放出をもたらすことで、重要なプロセスが継続できることを確実にする。オートファジー能が低減した変異酵母細胞は、栄養分欠乏状態となって急速に消滅する。Ａｔｇ７として知られている遺伝子は栄養分介在性オートファジーと関連付けられており、マウスにおける研究では、飢餓誘導性オートファジーがＡｔｇ７欠損マウスにおいて損なわれていることが示されている。Komatsu M et al. (2005) J Cell Biol. 169:425-434。
オートファジーは、傷害を受けた細胞小器官、細胞膜、およびタンパク質を分解する。オートファジーの不全は、細胞傷害の蓄積および、従って、老化における重要な要因であると考えられる。
細胞成分をリソソームに送達する経路に依存して、オートファジーは３種類に分類可能である：マクロオートファジー、ミクロオートファジー、およびシャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）。
マクロオートファジー
マクロオートファジーには、複数のプロセスを介した、長く存在したタンパク質および細胞小器官全体の分解が含まれる（図１）。マクロオートファジーは、分解される分子および／または細胞小器官を囲む二重層構造の隔離膜（ファゴフォア（phagophore））の形成を開始する。ファゴフォアは、細胞質成分を貪食し、その内容物を閉じ込め、オートファゴソームを形成する。最終的に、オートファゴソームはリソソームと融合してオートファゴリソソーム（またはオートリソソーム）へと発達し、そこでリソソーム性加水分解酵素が積荷を消化する。ミクロオートファジーには、リソソーム膜の陥入または腕様突出を介した細胞質成分の直接的な隔離が含まれる。ミクロオートファジーは、長く存在したタンパク質の代謝回転に役立ち得るが；このタイプのオートファジーの重要性および制御は未だほとんど理解されていない。最後に、シャペロン介在性オートファジーは、可溶性細胞質タンパク質の分解を対象とする、高度に選択的なプロセスである。
酵母Ａｔｇ８の哺乳類ホモログである微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ－軽鎖３（ＬＣ３）は、哺乳類の組織および培養細胞内に普遍的に分布している、およそ１７ｋＤａの分子量を有する可溶性タンパク質である。ＬＣ３は、その合成の直後にシステインプロテアーゼであるＡｔｇ４Ｂによって処理されて、Ｃ末端グリシン残基を露出させる（ＬＣ３－Ｉ）。オートファジー中、オートファゴソームは、細胞質タンパク質および細胞小器官を含む細胞質成分を貪食する。同時に、サイトゾル型のＬＣ３（ＬＣ３－Ｉ）はホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と複合体化してＬＣ３－ＰＥ複合体（ＬＣ３－ＩＩ）を形成し、ＬＣ３－ＩＩはオートファゴソーム膜にリクルートされる（図１）。
セクエストソーム（sequestosome）－１としても知られているｐ６２は、異型（atypical）プロテインキナーゼＣｓ（ａＰＫＣｓ）の新規パートナーとして同定されたものであり、普遍的に発現される細胞タンパク質である。ｐ６２は、ユビキチン化タンパク質と相互作用しそれに結合するドメインを有することが知られており、ヒト疾患、特に、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症）および肝疾患において観察される封入体の成分として同定されている。また、ｐ６２はＬＣ３相互作用タンパク質としても同定されており、マウスｐ６２における１１個のアミノ酸配列がＬＣ３タンパク質を認識する働きをすることが示されている。図１に示される通り、ＬＣ３はｐ６２に結合し、ｐ６２（およびそれに結合したあらゆるユビキチン化タンパク質または細胞成分）をオートファゴソームに輸送し、そこで分解される。従って、オートファジーの特徴の１つは、細胞性ｐ６２レベルの減少と同時に起きる、ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉの比の増加である。
記載された３種類のオートファジーのうち、マクロオートファジーは哺乳類細胞において最も特徴付けされている。飢餓はマクロオートファジーの最も強力な刺激である。栄養枯渇の間、マクロオートファジーは、細胞成分を分解してアミノ酸、脂肪酸、および炭水化物を生成し、それらはエネルギー生産および必須の細胞性分子の合成に利用され得る。マクロオートファジーは、胚形成および生後発達中の特定の細胞質ゾル再構成にも関与している。さらに、マクロオートファジーは、ウイルス感染または細菌感染の間、低酸素中、並びに放射線被爆および活性酸素種（ＲＯＳ）の生成増加を含む種々のストレス状態下で誘導される。これらの環境において、マクロオートファジーは、マクロオートファジーが傷害を受けた成分の除去を促進することによる、細胞恒常性の維持に必要不可欠である。実際に、マクロオートファジーにおける機能障害は、早期老化を引き起こし、線虫、酵母、およびショウジョウバエを含むいくつかの生物の寿命を短くする。Hars ES et al. (2007) Autophagy 3:93-95; Matecic M et al. (2010) PLoS Genet. 6:e1000921; Lee JH et al. (2010) Science 327:1223-1228。逆に、マクロオートファジーの上方制御は、カロリー制限の寿命延長特性の基礎をなす主要機構であると提唱されている。Toth ML et al. (2008) Autophagy 4:330-338; Morselli E et al. (2010) Cell Death Dis. 1:e10。
３５種超のＡｔｇ（オートファジー関連（AuTophaGy-related））タンパク質が酵母および哺乳動物において同定されているが；それぞれのＡｔＧタンパク質がオートファジー中に果たす正確な役割は未だ十分には確定されていない。図１に示される通り、マクロオートファジーのプロセスは、別個のステップ、すなわち、誘導および核形成、増殖、融合、並びに分解に分けることができる。第Ｉ誘導相はＵＬＫ１－Ａｔｇ１３－ＦＩＰ２００キナーゼ複合体によって仲介される。ＡｔＧタンパク質のファゴフォア構築部位へのリクルートから成る核形成段階の制御は、未だ完全には理解されていない。しかし、クラスＩＩＩホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）である液胞タンパク質選別（vacuolar protein sorting）－３４（Ｖｐｓ３４）は、このステップに必要とされる。Ｖｐｓ３４は酵母Ａｔｇ６の哺乳類ホモログであるべクリン１と結合した後、Ａｔｇ１４およびＶｐｓ１５（ｐ１５０）を、オートファゴソーム形成に必須な（preautophagosomal）構造体にリクルートする。ファゴフォア膜の伸長および拡大には、Ａｔｇ９およびＡｔｇ１６等の他のＡｔＧタンパク質と共にＡｔｇ１２（Ａｔｇ５に結合）およびＡｔｇ８／微小管結合タンパク質１軽鎖－３（ＬＣ３、ホスファチジルエタノールアミンに結合）を含む、２種のユビキチン様結合システムが必要とされる。オートファゴソームとリソソームの融合は、Ｒａｂ－ＳＮＡＲＥ（可溶性Ｎ－エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質受容体（Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment protein REceptor））系から成る標準的な細胞融合機構に依存しており、リソソーム膜結合タンパク質－２（lysosomal membrane-associated protein-2：ＬＡＭＰ－２）および紫外線耐性関連遺伝子（UV radiation resistance-associated gene：ＵＶＲＡＧ）の存在を必要とする。そして、積荷の消化は、リソソーム性加水分解酵素によって達成され、その後、分解された成分は、Ａｔｇ２２等のリソソームの流出性トランスポーターによって細胞質へ輸送される。
マクロオートファジーの制御に関して、ラパマイシンの哺乳類標的物であるｍＴＯＲは、細胞の栄養状態を進行中のオートファジーのレベルと関連付ける、主要なチェックポイントであるとみなされている。栄養分が豊富な状態においては、ｍＴＯＲは、活性であり、マクロオートファジーの誘導に必要なＵＬＫ１－Ａｔｇ１３－ＦＩＰ２００複合体を阻害する。エネルギー欠乏は、ｍＴＯＲの不活性化およびＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の刺激をもたらし、それらは共にマクロオートファジーを誘導する。ＡＭＰＫは、エネルギー検知キナーゼとして機能し、細胞ＡＴＰに対する細胞ＡＭＰの比の増加によって活性化される。そのような環境下で、ＡＭＰＫは、ＵＬＫ１を直接的に活性化することにより、およびマクロオートファジーのｍＴＯＲ介在性阻害を軽減することにより、オートファジーを促進する。
マクロオートファジーは、特定の標的の除去、例えば、ペルオキシソーム（ペキソファジー）、小胞体（レティキュロファジー（reticulophagy））、細胞内脂質（リポファジー）、リボソーム（リボファジー（ribophagy））、および細胞内病原体（キセノファジー（xenopathy））に対して選択的に行われ得る。同様に、ミトコンドリアは、選択的に、マクロオートファジー（マイトファジー）による分解の標的とされ得る。
マイトファジー：マクロオートファジーの特殊な形態
マイトファジーは、機能障害性の、または不必要なミトコンドリアの除去を促進することができる、高度に選択的なプロセスである。Wang K et al. (2011) Autophagy 7:297-300。ミトコンドリア膜電位（Δψｍ）の減少は、マイトファジーの主なトリガーである。実際に、生肝細胞内の選択されたミトコンドリアのレーザーによって引き起こされる光損傷は、Δψｍの急速な消散をもたらし、その後、マイトファジーによる脱分極ミトコンドリアの急速な除去が起こる。さらに、酸化的傷害は、異なるΔψｍを特徴とする非対称的な娘ミトコンドリアの形成を引き起こす可能性があり、オートファジーはより低いΔψｍを有するミトコンドリアを特異的に標的にする。ストレス状態下の傷害を受けたミトコンドリアの分解とは別に、マイトファジーは、基礎状態における、および細胞分化（例えば、網状赤血球の成熟赤血球への成熟）中の、ミトコンドリアの代謝回転に必要不可欠である。
マイトファジーの分子制御の研究により、いくつかのマイトファジー特異的タンパク質が明らかにされている。パーキンおよびピンク１は、少なくとも特定の状況下における、傷害を受けたミトコンドリアの選択的分解において重要な役割を果たすと考えられている。パーキンは、機能障害性ミトコンドリアに特異的にリクルートされ、マイトファジーによる機能障害性ミトコンドリアの除去に関与する、細胞質ゾルＥ３－ユビキチンリガーゼである。Narenda D (2008) J Cell Biol. 183:795-803。ピンク１は、Δψｍ依存性プロセスを介して正常なミトコンドリアに移入され、プレセニリン結合ロンボイド様（presenilin-associated rhomboidlike：ＰＡＲＬ）プロテアーゼによって分解される。Matsuda N et al. (2010) J Cell Biol. 189:211-221。Δψｍの消散は、ミトコンドリア表面上のピンク１の蓄積をもたらすことでパーキンのリクルートを引き起こし、パーキンによって、電位依存性アニオンチャネル（ＶＤＡＣ）を含む外膜タンパク質がユビキチン化される。ユビキチンタグを付けられたミトコンドリアは、ユビキチン化タンパク質のオートファゴソームマーカーＬＣ３（Ａｔｇ８）との相互作用によって、自己貪食空胞の直接的な標的となることが提唱されている。さらに、パーキンは、ミトコンドリア内膜およびアポトーシス調節タンパク質のＢ細胞リンパ腫－２（Ｂｃｌ－２）をユビキチン化することで、べクリン１を抑制解除し得る。
最新の知見では、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の開口が、傷害を受けたミトコンドリアの選択的除去に必要であり得ることも示唆されている。ｍＰＴＰの開口は、最大１５００Ｄａの分子量を有する溶質に対する内膜透過性の急激な増加を引き起こす。これにより、ミトコンドリア脱分極、ミトコンドリアＡＴＰアーゼの活性化（すなわち、逆の働きをするＡＴＰシンターゼ）、並びに外膜の膨張および破裂が引き起こされる。透過性遷移後のΔψｍの減少は、個々のミトコンドリアを分解の標的にする。Δψｍの減少およびマクロオートファジーの活性化は、ｍＰＴＰ成分シクロフィリンＤの阻害物質であるシクロスポリンＡによって阻止される。さらに、飢餓は、シクロフィリンＤ欠損マウス心筋細胞においてマクロオートファジーを誘導することができないが、シクロフィリンＤを過剰発現しているマウスから得られた心細胞においては、餌を与えられた条件下であっても、オートファジーは増強される。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）依存性脱アセチル化酵素であるサーチュイン－３（ＳＩＲＴ３）は、シクロフィリンＤの調節によるｍＰＴＰの調節に決定的に関与していると思われる。
ｍＰＴＰと同様に、アポトーシスタンパク質のＢｎｉｐ３（Ｂｃｌ－２およびアデノウイルスＥ１Ｂ １９ｋＤａ相互作用タンパク質－３（Bcl-2 and adenovirus E1B 19-kDa-interacting protein-3））およびＮｉｘ（Ｎｉｐ３様タンパク質Ｘ（Nip3-like protein X））は、ミトコンドリア脱分極を介して選択的マイトファジーを誘起すると考えられている。さらに、Ｂｎｉｐ３は、Ｂｃｌ－２およびべクリン１の間の抑制性相互作用を競合的に破壊することにより、マイトファジーを誘導し得る。そして、Ｎｉｘは、ミトコンドリア膜と結合し、ＬＣ３（Ａｔｇ８）と直接的に相互作用する。
マイトファジーの分子制御は未だ完全には解明されていないが、ｍＴＯＲ／ＡＭＰＫ経路が主要なチェックポイントであることが提唱されている。ＡＭＰＫは、オートファジーによるミトコンドリア除去を刺激することに加えて、サーチュイン－１（ＳＩＲＴ１）およびその下流標的であるＰＧＣ－１αの活性を増強することで、ミトコンドリアバイオジェネシスの刺激を引き起こす。それ故、ＡＭＰＫの活性を介して、マイトファジーおよびミトコンドリアバイオジェネシスは協調的に制御され、細胞内に健常且つ機能的なミトコンドリアプールが維持される。
リポファジーは、最近認識された、脂質代謝の補体活性化第２経路であり、その経路では、細胞内脂肪滴であるトリグリセライドおよびコレステロールが、オートファゴソームによって取り込まれ、酸性加水分解酵素による分解のためにリソソームに送達されることで、遊離脂肪酸を放出する。従って、リポファジーは、細胞内脂質貯蔵、脂肪酸等の遊離脂質の細胞レベル、およびエネルギー恒常性を制御するよう機能する。
キセノファジーは、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）、在郷軍人病菌（Legionella pneumophila）、ブルセラ属種、クラミジア属種、Ｑ熱コクシエラ（Coxiella burnetti）、リステリア菌（Listeria monocytogenes））、シゲラ・フレックスネリ（Shigella flexneri）、リケッチア属種、マイコバクテリウム・マリヌム（Mycobacterium marinum）、バークホルデリア属種、および野兎病菌（Francisella tularensis）を含む、様々なタイプの細胞内病原体に対する、最近認識された防御機構である。
ミクロオートファジーには、リソソームが、リソソーム限定膜（lysosomal limiting membrane）の陥入、突出、または中隔形成によって細胞質を直接的に貪食することが含まれる。
シャペロン介在性オートファジー
シャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）は、ｈｓｃ７０含有シャペロン／コシャペロン複合体の結合によって認識され得るコンセンサスペプチド配列を有するタンパク質のみに関係する。ＣＭＡ基質／シャペロン複合体は、その後リソソームに移動し、そこで、ＣＭＡ受容体であるリソソーム結合膜タンパク質２ａ型（lysosome-associated membrane protein type-2a：ＬＡＭＰ－２Ａ）がＣＭＡ基質／シャペロン複合体を認識する。タンパク質は、アンフォールディングされ、もう一方の側のリソソームｈｓｃ７０の手助けによりリソソーム膜を横切って転座される。従って、ＣＭＡ基質は順次リソソーム膜を横切って転座されるが、一方、マクロオートファジーおよびミクロオートファジーでは、ＣＭＡ基質はまとめて貪食または隔離される。さらに、ＣＭＡは、ある種のタンパク質のみを分解するが、細胞小器官は分解しない。
オートファジー増加の治療適応症の例示
本発明の化合物、組成物、および方法を用いることで、以下のオートファジー増加の治療適応症のいずれをも治療および予防することができる。
オートファジーは代謝的ストレスから生物を保護する
栄養枯渇、増殖因子枯渇、および低酸素は、代謝ストレスを誘導することで、オートファジーの誘導および遊離型のアミノ酸および脂肪酸の生成を引き起こし得る。これらは細胞自律的に再利用され、１）ストレス応答において重要なタンパク質の新規合成に、および２）ＡＴＰ機能を維持するためのＴＣＡ回路への燃料供給に、用いられ得る。このプロセスの重要性は、オートファジーにおいて重要なＡＴＧタンパク質を欠損しているマウスおよび線虫が、飢餓に耐えることができないことで示されている。従って、オートファジーの決定的役割は、細胞および生物の代謝基質への需要を満たすための、細胞内エネルギー資源の動員である。
心臓治療のためのオートファジーの誘導
心筋細胞の機能および生存は、基礎レベルの心筋細胞オートファジーの存在に決定的に依存している。栄養分が豊富な条件下での傷害を受けた細胞成分のオートファジーによる再利用は、タンパク質および細胞小器官の品質管理の主な手段を構成し、細胞から欠陥のある（例えば、ミスフォールドした、または酸化された）タンパク質および機能障害性細胞小器官を除去する。この事実は、Ａｔｇ５遺伝子またはＡｔｇ７遺伝子の条件的な不活性化による成体の心臓におけるオートファジー経路の抑止が、心肥大、左室拡大、および心拍出量低下の急速な発生を引き起こすという観察によって明らかにされている。
重度の進行性ミオパチーを特徴とする状態であるダノン病は、オートファゴソームとリソソームの不完全な融合により発症する。早期の心臓発生において、Ａｔｇ５の破壊は、子宮内異常および胚性致死を誘発する。年代スペクトルの対極において、オートファジーによるクリアランス効率の加齢による低下は、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の進行性の蓄積の一因となり得、最終的には、長い期間をかけて機能悪化に繋がる。正常老化は、弛緩期の間の弛緩障害に主に起因する心機能の低下に付随する。カロリー制限（ＣＲ）の様々な製剤が、寿命を延長させ、左心室弛緩機能を改善することができるが；その根底にある機序は、オートファジーの誘導であると考えられている。まとめると、これらの事実は、タンパク質および細胞小器官を監視および品質管理する機構としての、心筋細胞オートファジーの重要な、生存に基本的に必要な役割を明らかにしている。
オートファジーは筋萎縮下にある骨格筋機能を改善することができる
骨格筋は、その能力を負荷および利用のレベルに適合させる。この適合の中心となるのは、筋線維の変性または再生を通じた線維リモデリングの制御である。
筋活動が無い場合に、筋萎縮は発生し、筋能力の減少をもたらす。この萎縮は、使用されていない筋肉における酸化的ストレスレベルの増加によって生じることが示されている。この酸化的ストレスの減弱は、萎縮の低減をもたらし得る。
オートファジープロセス、具体的にはマイトファジーは、傷害を受けたミトコンドリアを除去し、筋肉の機能的能力に対する酸化的ストレス増加の影響を低減するのに重要である。オートファジープロセスの不全は、傷害を受けたミトコンドリアを除去できないことによる、筋非活動性萎縮の重要な要因であることが示されている。このミトコンドリア代謝回転の減少は、機能不全の臓器の蓄積をもたらし、結果として筋損傷が生じる。
老化中のオートファジー機能の保存は筋肉減少症を改善することができる
骨格筋萎縮および筋力障害は、重要な健康問題であり、運動抑止、不使用、傷害、飢餓、および老化の結果として生じ得る。特に、高齢は、筋肉量および筋力の低下を不可避的に伴う
老化の筋肉減少症として知られるこの状態は、個体の健康に対し重要な影響を及ぼし、虚弱の重症度に影響する。さらに、筋力低下は能力障害および死亡率を極めてよく予測するものであり、全身の脱力感はしばしば、自立生活の喪失をもたらすことで、個人の生活の質に影響を及ぼし、医療費に高い負担を課す。老化に加えて、骨格筋は不使用の後に著しい萎縮を起こし得る。
筋肉減少症は、筋肉タンパク質が徐々に失われることを特徴とする。骨格筋および心筋等の安定な有糸分裂後組織のサイズはタンパク質の代謝回転によって制御されており、骨格筋は、タンパク質の合成および分解のバランス、並びに収縮タンパク質の代謝回転によって影響を受ける。筋肉減少症の発生に影響する重要な因子は、タンパク質の合成速度および分解速度の不均衡である。骨格筋細胞におけるタンパク質分解は、基本的には、２つの高度に保存された経路（オートファジーリソソーム経路およびユビキチン－プロテアソーム経路）の活性によって仲介される。
最近の研究によって、ＡＴＧ７ヌル筋肉に見られるオートファジー障害が、筋萎縮、脱力感、および筋線維変性の特徴を特徴とすることが示されている。結果的に、オートファジーは、筋線維維持、並びに傷害を受けたタンパク質および変性した細胞小器官の排除に必要不可欠であることが判明している。
骨格筋が栄養的ストレス（代謝ストレス等）下にある場合に活性化されるオートファジーは、異化条件（catabolic condition）並びに高分子および細胞小器官の分解に関与している。異化経路は、運動中に促進されることで、収縮を継続するためのエネルギーおよび基質を筋肉に供給する。アミノ酸（比較的小分子）およびグルコースの酸化速度が持久運動中に増加し、エネルギー消費の増加がオートファジーの誘導を必要とし得ることが、証明されている。オートファジーが筋線維維持、並びに傷害を受けたタンパク質および変性した細胞小器官の排除に必要であることが示されている。
軽い運動は、筋機能を改善し、筋肉減少症において観察される筋機能の低下を低減することが示されている。これらの明確な利益は、少なくとも部分的には、運動によって誘導された、オートファジープロセスにおける改善によるものである。老化マウスにおいて、オートファジータンパク質のＬＣ３－ＩＩ、べクリン－１、ＡＴＧ７、およびＭｕＲＦ－１は、筋肉において、加齢と共に有意に減少する。しかし、老化過程中にトレーニング療法行っているマウスは、これらのオートファジータンパク質の減少に有意な低減を示す。過体重の高齢女性において、軽い運動は、オートファジー制御因子であるＬＣＢ３、Ａｔｇ７、およびＬＡＭＰ－２の転写レベルを増加させ、それによってオートファジープロセスを改善することが示されている。従って、オートファジーの保存は、老化した筋肉における骨格筋細胞の恒常性および最適なミトコンドリア代謝回転において、重要な役割を果たし得る。
オートファジーの加齢性減弱が示されており、これは、タンパク質分解の効率および傷害を受けた細胞小器官の排除の減少をもたらす。タンパク質分解活性の低減は、少なくとも部分的には、老化中の生物のほぼ全ての組織における、傷害を受けた細胞成分の蓄積に関与していると考えられている。
筋変性疾患の治療標的としてのオートファジーの改善
筋ジストロフィーは、筋肉タンパク質の異常を特徴とする、遺伝子性の、遺伝性筋肉疾患の一群である。これらの異常は、筋線維壊死および慢性局所炎症を伴う進行性骨格筋傷害をもたらし、結合組織および脂肪組織による筋線維の置換に繋がる。これらの疾患の最も深刻な型であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）では、持続的且つ進行性の骨格筋傷害は、通常は呼吸不全および／または心不全による、患者の完全麻痺および死亡を引き起こす。
副腎皮質ステロイド投与に基づく近年用いられている治療プロトコルは、疾患の進行にいくらかの遅延をもたらすが、重度の副作用を伴う。従って、副腎皮質ステロイドに代わる、または少なくとも、副腎皮質ステロイドを節約する薬剤として機能し得る治療法が盛んに探求されており、新しい標的を特定するために、骨格筋恒常性に関連する生物学的メカニズムが探求されている。
オートファジーは、筋損傷を制限する重要なプロセスとして台頭してきている。オートファジーの阻害／変化は、異常な細胞小器官の蓄積をもたらす筋線維変性の一因となる。オートファゴソーム形成のためのＶＰＳ３４の活性化を相殺しオートファジーを減少させるホスファターゼであるＪｕｍｐｙを不活性化させる変異は、中心核ミオパチーと関連している。この知見は、不均衡なオートファジーが筋変性の病因であることを示唆している。同様に、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）の筋特異的な欠失の結果としてのＡｋｔ活性化過剰は、オートファジーの阻害、および筋ジストロフィーにおいて観察されるものに類似した筋肉表現型をもたらす。治療方針としてのオートファジー調節の有効性は、不完全なオートファジーおよび機能不全の細胞小器官の蓄積を特徴とする、ウルリッヒミオパチー（Ulrich myopathy）のマウスモデルにおいて示されている。これらの動物におけるオートファジーの強制的な再活性化は、有益な治療反応を起こした。
インビボおよびエキソビボ分析によって、オートファジーがヒト（ＤＭＤ）およびマウス（ｍｄｘ）筋ジストロフィーの両方において欠陥があること、並びにそのような欠陥が該疾患の病因に寄与することが示されている。ＤＭＤ患者から得られた筋生検は、対照である無影響個体から得られた組織に対して、有意により低いレベルのＬＣ３ＩＩ、およびオートファゴソームに組み込まれ効率的に分解されることが知られているタンパク質であるｐ６２の有意な蓄積を有することが示されている。
低タンパク質食餌は、マウスにおいて、オートファジーの誘導延長をもたらすことが示されている。低タンパク質食餌を与えられたＤＭＤマウスにおいて、オートファジーの誘導は、疾患増悪の改善および管理をもたらす。筋機能における有意な改善は、全身緊張の改善、筋線維症の低減、コラーゲン沈着（collagen disposition）の減少、傷害を受けた細胞小器官の蓄積の減少、および筋線維のアポトーシスの減少と共に観察されている。
このことは、オートファジーの誘導が、ジストロフィー筋において破壊されている重要な恒常性（homoeostatic）維持機構であることを示しており、オートファジーの再活性化を目標とする新規の治療方法が、ＤＭＤにおける筋損傷を低減させるための価値のある戦略となり得ることを示している。
オートファジーは肝臓を酸化的ストレスおよび疾患から保護する
がんおよび肝硬変等の肝疾患である間、肝臓は組織低酸素を起こす可能性がある。このプロセスはオートファジープロセスを誘導し、これが阻害された場合、肝細胞のアポトーシスの増加が引き起こされることが示されている。
ヒト肝疾患の最も一般的な遺伝的要因であるα１－アンチトリプシン欠損症においては、深刻は慢性炎症および最終的には発癌が生じる。この疾患においては、点変異がα１－アンチトリプシンＺ（ＡＴＺ）に生じており、これにより、不適切なフォールディングおよび凝集体の蓄積が引き起こされる。肝細胞株におけるＡＴＧ５の欠失は変異型ＡＴＺタンパク質の蓄積をもたらし、このことは、肝疾患の影響を低減させる際のオートファジーの重要な役割を示している。
オートファジーは虚血性再灌流障害を制限する上で重要である
高齢になるにつれて、患者は、原発性肝悪性腫瘍および続発性肝悪性腫瘍をより患い易くなるが、これらは外科的切除および移植に適している。高齢患者を外科的に処置してもよいが、老化した肝臓は、これらの手術に伴う虚血および再灌流障害後の修復能が有意に低減している。
虚血プレコンディショニングは、肝臓外科手術の結果を向上させるための唯一の有望な手段であるが、その有益な作用は若年患者に限定される。現在までに、加齢性の虚血および再灌流障害を抑制できる治療方針は存在しない。
オートファジーの減少は、虚血およびそれに続く再灌流等の重度のストレスに曝された老細胞において観察されている。研究によって、マウスの老化した肝臓におけるオートファジー遺伝子の過剰発現によって、オートファジーが増加し、虚血および再灌流後の肝細胞の細胞生存が延長したことが示されている。従って、不完全なオートファジーは加齢性肝再灌流障害の原因機構であることが示されており、オートファジーの増強が治療効果を与え、加齢性肝虚血再灌流障害を低減することが示されている。
治療標的としての腸上皮細胞におけるオートファジー
腸管上皮は、良性共生細菌、日和見病原性菌、および顕性病原菌（overt pathogen）を含む多種多様な細菌群集と直接干渉しており、そのため、宿主組織の細菌侵入に対する第一防衛ラインとなる。上皮細胞が自身を防衛するために使用する１つの手段には、抗微生物タンパク質を分泌することが含まれる。残念ながら、この第一防衛ラインを回避し上皮細胞に侵入することができる、ネズミチフス菌（Salmonella tyhpimurium）または日和見侵入性共生細菌（例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis））を含むいくつかの腸内病原菌が存在する。
オートファジーは、細胞内病原体の認識および分解に必要不可欠であり、感染に対する生得的な障壁として機能することが示されている。細胞培養において、オートファジーは、ある細菌種の複製を制限することが示されている。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の遺伝的研究を通じて、オートファジーが腸内免疫恒常性において重要な役割を果たすことが示されている。ＩＢＤは、常在細菌叢との無調節な相互作用から生じる、腸の慢性炎症性疾患である。
近年、オートファジー経路中の遺伝子における多型がクローン病（ＣＤ）と関連していることが示されている。クローン病は、胃腸管系のあらゆる部分に影響を与え得るＩＢＤの慢性型であるが、通常は、結腸または回腸終末部に見られる。発病の平均は、ヒトにおいては２７歳であり、通常は、個人の正常寿命の全体にわたって存在する。クローン病は、重度の大腸炎、狭窄、および肛門周囲瘻孔を特徴とし、典型的には外科手術を必要とする。
ＣＤに典型的な慢性炎症性過程は、腸上皮細胞および免疫担当細胞の間の集中的な相互作用を必要とする。ＣＤでは、自己免疫において主要な役割を果たすＴｈ１７細胞の異常増加を特徴とする腸内微生物叢に対する免疫応答の悪化、および免疫応答を調節するのに重要なＴｒｅｇ細胞の下方制御が生じる。
近年、腸上皮細胞オートファジーが侵襲性細菌に対する哺乳類の腸内防御に必要不可欠であることが示されている。上皮細胞におけるオートファジーは、侵襲性細菌の伝播を防御する。浸潤性病原体であるネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）およびエンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）に経口感染した後、マウス上皮細胞は、これらの病原体への暴露の結果としてオートファジーを活性化させる。オートファジーは、ネズミチフス菌（S. typhimurium）の腸外伝播を制限するために不可欠であることが示された。このことは、オートファジーが、腸内細菌の伝播を防御する抗細菌防御の、重要な上皮細胞自律機構であることを示している。
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはクローン病（ＣＤ）を有し、ＩＢＤまたはＣＤを治療するために腸上皮細胞におけるオートファジーレベルを増加させることを必要としている個体に投与しそれを治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
オートファジーは老化中の心筋において重要である
虚血傷害の転帰および筋肉維持の改善に対するオートファジー誘導の影響は、オートファジー誘導を心筋の維持および傷害からの保護に特に関連性があるものにしている。心筋は、骨格筋において観察されるものに類似した、ミトコンドリア機能における進行性の減退を起こし、これは、活性酸素種の増加および機能不全の細胞小器官の蓄積の増加をもたらす。オートファジーによるこれらの傷害を受けた細胞小器官の排除は、心筋機能の維持に重要である。オートファジーは加齢と共に減少するため、オートファジーの促進は、心筋機能を保護するのに役立ち得る。
心筋はまた、心筋梗塞中に虚血性エピソードに激しく暴露される。これらの虚血性エピソードがもたらす心筋傷害のレベルは、細胞の、効率的なオートファジー応答を開始して傷害を受けた細胞小器官を排除する能力に強く依存する。老化した動物において、不完全なオートファジー応答は、虚血事象後の心筋傷害の増加をもたらす。従って、これらの急性事象の間のオートファジーの促進は、心筋を傷害から保護するのに役立ち得る。
オートファジーは炎症過程において重要である
機能不全の細胞小器官を排除する際のオートファジーの役割のために、このプロセスにおける異常は、壊死細胞片の蓄積およびアポトーシスの誘導を引き起こす。オートファジーは、病原性微生物の分解を誘導することによる、生物の病原性微生物からの防御においても、重要な役割を果たす。さらに、オートファジーは、自然免疫および適応免疫を活性化する輸送事象において重要な役割を果たす。
アポトーシスを起こした死骸のオートファジーによる排除は、炎症反応を引き起こし得る危険信号を阻止するのに非常に重要である。アポトーシスによる排除が充分ではない機能不全のオートファジー応答において、結果として生じる炎症の誘導は、自己抗原に対する寛容を乗り越えて全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患を引き起こし得る。従って、オートファジーの誘導は、炎症反応および自己免疫疾患の発生を減少させるのに役立ち得る。
肝疾患治療へのオートファジーの適用
肝細胞および全体としての肝臓のいくつかの特徴は、この臓器を、オートファジーに特に依存性のあるものにしている。肝細胞は、通常は静止状態にあるが、傷害または外科的切除による肝組織の損失がある場合に急速に細胞周期に入る能力を保持していることから、肝臓はその修復能においてかなり独特である。長く生きた細胞は、通常はオートファジーによって排除される、高レベルの傷害性細胞小器官、タンパク質凝集体等を蓄積させることから、細胞代謝回転の欠如は、肝細胞をオートファジー障害の影響に対して特に脆弱にさせる。これは、細胞傷害を、および潜在的には形質転換を、引き起こし得る。
肝細胞の脂質代謝
肝臓は、脂肪組織に次いで、身体における貯留脂質の二番目に大きな貯蔵庫として働く。肝細胞は、脂肪滴（ＬＤ）と称される特殊な細胞小器官に含有される、トリグリセライド（ＴＧ）形態およびコレステロールエステル形態にある中性脂質の、主要な細胞性貯蔵庫である。オートファジーは、リポファジーのプロセスを通じて、細胞内ＬＤ貯蔵の分解を仲介する。これは、代謝要求の際に、肝細胞がそれらの脂質貯蔵を迅速に動員することを可能にさせる。肝細胞オートファジーの減少は、肝臓のＴＧおよびコレステロール含量における著しい増加をもたらし、このことは、リポファジーがインビボにおいて肝臓による脂質蓄積を制限していることを示している。また、リポファジーは、後にミトコンドリアにおけるβ酸化および細胞におけるＡＴＰ生成を駆動する、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）をＴＧの分解によって供給することで、細胞のエネルギー恒常性を調節する。オートファゴソーム膜形成に非常に重要なオートファゴソームタンパク質ＬＣ３がＬＤと関係していることが示されている。
オートファジーは肝疾患を防御する
ＳＥＲＰＩＮＡ１／α１アンチトリプシン欠損（ＡＴＤ）は、小児ヒト肝疾患の最も一般的な遺伝的要因である。この疾患は、ＳＥＲＰＩＮＡ１／α１アンチトリプシンのＺ対立遺伝子であるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚ（点変異）のホモ接合性によって引き起こされ、これは、肝分泌性糖タンパク質ＳＥＲＰＩＮＡ１をミスフォールディング、重合、および凝集し易くさせる。変異型ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚタンパク質は肝細胞に蓄積し、血液および体液中に存在するＳＥＲＰＩＮＡ１のレベルは、通常観察されるレベルの１０～１５％まで減少している。肝細胞の小胞体（ＥＲ）における変異型ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚの蓄積は、機能獲得による肝障害をもたらす。ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚの凝集物および高分子の細胞内分解にはオートファジー経路が関与することが示されている。
オートファジーを誘導することが知られているカルバマゼピン薬剤は、近年、細胞ベースおよびマウスのＡＴＤモデルにおいて有効であることが示された。カルバマゼピンは、培養細胞におけるＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚのオートファジーによる分解を増加させ、ＡＴＤのＰｉＺマウスモデルに経口的に与えられた場合、ＳＥＲＰＩＮＡ１－Ｚの肝臓負荷を低減させた。さらに、オートファジー誘導は肝線維症を低減させた。従って、オートファジーを増強する薬剤は、一部のＡＴＤ患者において発症する肝疾患を改善するための、魅力的な候補である。
本発明は、ＡＴＤを有し、肝臓毒性を低減するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
オートファジーは非アルコール性脂肪性肝疾患を防御する
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、メタボリックシンドローム、並びに肥満および糖尿病の重大な構成要素である。ＮＡＦＬＤには、単純な脂肪肝または脂肪症から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として知られている肝細胞の傷害および炎症を伴う脂肪肝にまで及ぶ、一連の肝異常が包含される。ＮＡＦＬＤは現在、米国で最も蔓延している肝疾患であり、全ての慢性肝疾患の約７５％を占める。
脂肪肝疾患におけるオートファジーの最も重要な役割は、過剰な脂質蓄積のプロセスを制御することであり得る。実際に、オートファジーに必要なタンパク質であるＡｔｇ７の肝細胞特異的ノックアウトを有する、高脂肪食餌を消費しているマウスは、肝臓のＴＧおよびコレステロール含量の著しい増加を引き起こし、このことは、オートファジー異常が肝脂肪症を誘導し得ることを示している。ＮＡＳＨに関して、その正確な原因はまだ知られていないが、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）によって誘導される脂肪毒性が、この疾患の肝細胞傷害の機構に関連付けられている。肝細胞オートファジーが細胞をＦＦＡによる傷害に対してより抵抗性にするという事実が証明されている。
オートファジーは、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの両方を治療および予防するための、魅力的な治療標的である。オートファジーを増加させるための治療介入は、インスリン抵抗性に対するその効果を介して、肝細胞の脂肪症および傷害を含むＮＡＦＬＤの肝臓症状だけでなく、該疾患の根底にある代謝異常のいくつかも、反転させ得る。さらに、オートファジー誘導による治療は、肝細胞癌等の、ＮＡＦＬＤの一般的な末期合併症を予防し得る。
本発明は、ＮＡＦＬＤを有し、これらの状態を治療するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
オートファジーはアルコール性肝疾患を防御する
アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）は、慢性肝疾患の主な原因であり、ＮＡＦＬＤと同様に、脂肪症から重症急性アルコール性肝炎、線維症、肝硬変、および肝細胞癌まで及ぶ、様々な病原性特徴を有している。
オートファジーは、ＡＬＤ治療に関与することが示されている。例えば、ラパマイシン投与によるオートファジーの誘導は、急性アルコール誘発性脂肪症を有意に抑制する。また、慢性アルコール乱用の一般的な特徴は、マロリー・デンク体（Mallory-Denk body）として知られている肝臓タンパク質凝集体の形成であり、これは、Ｋｒｔ８／ケラチン８およびＫｒｔ１８およびユビキチンを含むタンパク質を豊富に含む細胞質ゾル封入体である。ラパマイシン処置は、プロテアソーム阻害剤で処置されたＫＲＴ８遺伝子導入マウスにおけるマロリー・デンク体の数を有意に減少させる。
従って、肝臓オートファジーの増強は、アルコール誘発性肝疾患を改善するための、魅力的な標的である。本発明は、ＡＬＤを有し、この状態を治療するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
オートファジーは薬物誘発性肝傷害を防御する
大部分の薬剤が肝臓において代謝および解毒されることから、肝臓は薬剤傷害の主要標的となっている。薬剤による肝傷害は、市販されている承認薬の退薬の共通原因であり、薬剤誘発性肝毒性は肝不全の急性症例の半分以上に関与していると考えられている。パラセタモールおよびＮ－アセチル－ｐ－アミノフェノール（ＡＰＡＰ）としても知られているアセトアミノフェンは、広く使用されている解熱および鎮痛剤であり、重症薬剤誘発性肝毒性の最も一般的な原因でもある。治療レベルにおいてはＡＰＡＰは安全であるが、過剰投与は、その反応性代謝物であるＮ－アセチル－ｐ－ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を主な原因とする毒性をもたらす。ＮＡＰＱＩは、細胞内抗酸化物質であるグルタチオン（ＧＳＨ）の肝臓内貯蓄を枯渇させ得る。ＧＳＨが枯渇した後、ＮＡＰＱＩは、細胞タンパク質およびミトコンドリアタンパク質と反応してタンパク質付加体を形成することが知られている。これらのＡＰＡＰ誘導性ミトコンドリアタンパク質付加体は、損後、ミトコンドリアの傷害およびそれに続く壊死を引き起こし得る。
オートファジーがラパマイシンで増強されると、ＡＰＡＰ誘導性壊死は、マウス培養初代肝細胞およびマウス肝臓の両方において有意に阻害される。ＡＰＡＰ投与から２時間後のラパマイシン処置は、ＡＰＡＰ代謝および肝臓ＧＳＨの枯渇が既に起こっていても、ＡＰＡＰ誘発性肝傷害を有意に改善することが観察されている。これは、急性的なＡＰＡＰ過剰投与による肝毒性のリスクを有する患者は代謝段階を過ぎるまで治療を受け入れないため、特に重要である。従って、オートファジーの増強を標的とする薬理学的介入は、過剰投与後のＡＰＡＰ肝毒性のリスクを有する個体に対して、有望な治療効果を有する。
本発明は、薬剤副作用による肝毒性のリスクを有し、潜在的な薬物毒性を治療または予防するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
オートファジーは虚血／再灌流障害を制限する際に重要である
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）障害は、罹患率および死亡率に寄与する原因因子である。Ｉ／Ｒ障害に対する肝臓の脆弱性は、肝切除術および血管再建の間の持続性虚血後の再灌流が避けられない、肝切除術および移植手術の主な障害である。ミトコンドリア機能障害は、Ｉ／Ｒ誘導性細胞死を引き起こす決定的な下流事象の１つであることが知られている。
オートファジーは異常なまたは機能不全のミトコンドリアを排除することで、最適な細胞の機能および生存を確実にする。正常に機能しないまたは不充分なマイトファジーによって、細胞は傷害を受けたミトコンドリアを蓄積し、これはその後、制御されないＲＯＳ形成、ミトコンドリアＤＮＡ変異、エネルギー不全、および最終的には細胞死を引き起こす。従って、マイトファジーがＩ／Ｒ中に小数の傷害性ミトコンドリアを除去できないことは、肝細胞の機能および生存能に対し重大な影響を有し得る。マイトファジーはＩ／Ｒ障害後の肝臓の機能および生存に必要不可欠である。
Ｉ／Ｒ障害を最小限にすることは移植された若い肝臓の予後において重要な役割を果たすが、老化した肝臓はＩ／Ｒ障害の負の影響をさらにより受け易い。老化した肝臓の場合、肝細胞は、Ｉ／Ｒストレスに応答して内因的な防御的オートファジー応答を上方制御することができない。長期虚血後の若い肝臓と同様に、短期虚血後の老化した肝臓は、機能不全ミトコンドリアを蓄積し、ミトコンドリアの透過性遷移を起こし、再灌流後間もなくそれらの生存能を失う。
虚血前栄養枯渇（pre-ischemia nutrient depletion）およびオートファジー促進遺伝子ＡＴＧ７またはＢＥＣＮ１の過剰発現を含む、オートファジーを増強する方法は、ミトコンドリア透過性遷移の抑制をもたらし、再灌流後の肝細胞の生存率を増加させる。
このことは、肝臓においてオートファジーを誘導する薬剤による処置が、Ｉ／Ｒ状態の間の保護を与え、細胞傷害を最小限にするのに役立つことを示している。そのような処置は、若い肝臓および老化した肝臓の両方の移植の状況に適用可能である。処置には、（ｉ）オートファジーの誘導物質を含有する溶液を用いた肝臓の灌流によるエキソビボでの肝組織の前処置；（ｉｉ）オートファジー誘導物質での肝臓提供者の処置；または（ｉｉｉ）手術前、手術中および／もしくは外科的処置直後の肝臓受容者の処置が含まれ得る。当然ながら、これらの処置様式は、個々に適用してもよいし、あるいは任意の組合せ（例えば：１および２；２および３；１および３；１、２、および３）で適用してもよい。
本発明は、Ｉ／Ｒ障害のリスクを有し得る個体およびそれらの肝臓を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するノウハウを提供する。これらの化合物は、経口的または非経口的に提供者または受容者に与えてもよく、摘出した肝臓組織に適用され得る前処理溶液に含ませてもよい。
オートファジーおよび変形性関節症
変形性関節症（ＯＡ）は、最も一般的な加齢性関節病態であり、軟骨細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の分解および軟骨の細胞充実性の低減を特徴とする。関節軟骨における変化は、ＯＡの開始および進行において非常に重要であると思われる。軟骨細胞は、成熟関節軟骨の唯一の細胞集団である。成熟関節軟骨細胞が正常な軟骨基質構造を再生する能力は限定されており、細胞死および同化刺激に対する異常応答性により老化と共に減退する。関節軟骨は非常に低い細胞代謝回転速度を特徴とし、軟骨細胞の細胞機能および細胞生存においてオートファジーが重要な役割を果たすことが示されている。実際に、オートファジーは、軟骨恒常性を維持するための、恒常的活性型の保護プロセスである。ヒトおよびマウスにおける関節老化およびＯＡの両方において、オートファジー制御因子の発現低下が生じ、軟骨細胞アポトーシスの増加を伴ったことが、研究により示されている。オートファジー不全はＯＡの発達に寄与すると考えられている。公知のオートファジー誘導物質であるラパマイシン化合物による処置が、ＯＡ動物モデルの軟骨におけるＬＣ３の活性化を増加させることで、関節軟骨退化の重症度を低減できたことが示されている。本発明において、ウロリチンおよびそれらの前駆体は、経口消費後に組織におけるオートファジーレベルを増加させることが示されており、このことは、ウロリチンおよびそれらの前駆体を、若年および老化したヒトおよび哺乳動物における変形性関節症の重症度の治療および低減のための理想的な候補としている。
メタボリックシンドローム、糖尿病、および肥満
本発明の化合物および方法は、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、および肥満の治療および予防に有用である。本明細書で使用される場合、用語「メタボリックシンドローム」は、同時に生じた場合に心血管疾患および糖尿病を発症するリスクを増加させる、医学的障害の組合せを指す。米国では５人中１人に発症しており、罹患率は年齢と共に増加する。いくつかの研究によって、米国における罹患率が人口の推定２５％であることが示されている。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ（２００６）によると、メタボリックシンドロームは、中心性肥満および以下のいずれか２つである：
トリグリセライドの増加：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）超、またはこの脂質異常に対する特定の処置；
ＨＤＬコレステロールの減少：男性において４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、女性において５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、またはこの脂質異常に対する特定の処置；
血圧上昇：収縮期血圧１３０ｍｍＨｇ超または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ超、または以前に診断された高血圧症の治療；および
空腹時血漿グルコースの増加：（ＦＰＧ）１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）超、または以前に診断された２型糖尿病。
オートファジーおよび神経変性疾患
神経変性疾患において、脳組織はオートファゴソームを蓄積するが、このことは、モデル生物において保護作用を有することが示されている、オートファジーの増加を示している。オートファジーの増加は、いくつかの神経変性疾患の結果として蓄積するミスフォールドしたタンパク質を排除する際に重要な役割を果たす。これらは、ハンチントン病および脊髄小脳失調症において同様に見られるポリグルタミン反復を有するタンパク質、パーキンソン病に関与する変異型α－シヌクレイン、並びにタウ（tau）凝集体を含む。
線虫におけるオートファジーに重要なＡＴＧ遺伝子のノックダウンは、ポリグルタミンタンパク質の凝集体形成および毒性の増加をもたらした。アルツハイマー病において、オートファジープロセスは、凝集体蓄積の重要な原因であり得るオートファゴソーム成熟における異常の結果として、障害されている。対照的に、ポリグルタミン病のショウジョウバエモデルおよびマウスモデルの両方におけるラパマイシンによるオートファジー誘導は、これらの動物を神経毒性から保護した。これらの結果は、オートファジー誘導が、神経変性に対する神経細胞における保護的な役割を有し得ることを示している。
患者における神経変性疾患の発達は、オートファジーが変異型タンパク質凝集体を分解する能力が超過される飽和点に達した可能性があることを意味している。従って、オートファジーの促進は、神経変性疾患の発病を遅延するのに役立ち得る。
認知障害
本発明の化合物および方法は、認知障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、認知障害は、認知機能を損なうあらゆる状態を指す。一実施形態では、「認知障害」は、せん妄、認知症、学習障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のうちのいずれか一つまたは複数を指す。一実施形態では、認知障害は学習障害である。一実施形態では、認知障害は注意欠陥障害（ＡＤＤ）である。一実施形態では、認知障害は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本発明の化合物および方法は、認知障害がない場合であっても、認知機能を向上させるのに有用である。本明細書で使用される場合、「認知機能」は、記号的な作動、例えば、知覚、記憶、注意、会話関する理解、音声生成、読解力、心象の創造、学習、および推理を含む、あらゆる心理過程を指す。一実施形態では、「認知機能」は、知覚、記憶、注意、および推理のうちのいずれか一つまたは複数を指す。一実施形態では、「認知機能」は記憶を指す。
認知機能を測定するための方法は周知であり、例えば、認知機能のあらゆる側面に対する個々または一連の検査が含まれ得る。そのような試験の１つは、プルドー認知機能検査（Prudhoe Cognitive Function Test）である。Margallo-Lana et al. (2003) J Intellect Disability Res. 47:488-492。別のそのような検査は、小認知機能検査（Mini Mental State Exam：ＭＭＳＥ）であり、これは、時間および場所に対する見当識、記入（registration）、注意および計算、想起、言語の使用および理解、反復、並びに複雑な命令を評価するように設計されている。Folstein et al. (1975) J Psych Res. 12:189-198。認知機能の測定に有用な他の検査としては、アルツハイマー病評価スケール認知（Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）（Rosen et al. (1984) Am J Psychiatry. 141(11):1356-64）およびケンブリッジ神経心理学自動検査バッテリー（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery：ＣＡＮＴＡＢ）（Robbins et al. (1994) Dementia. 5(5):266-81）が挙げられる。そのような検査を用いることで認知機能を客観的に評価することができ、その結果、例えば本発明の方法による治療に応答した認知機能の変化を測定および比較することができる。
タンパク質のミスフォールディングおよび凝集
これらの疾患および障害は、「アミロイド関連疾患」とまとめて称され、２つの主要なカテゴリーに分類される：（ａ）脳および中枢神経系の他の部分に影響を与えるもの；並びに（ｂ）身体中の他の臓器または組織に影響を与えるもの。
これら２つのカテゴリーに分類されたアミロイド関連疾患の例が下記の２つのセクションに記載されるが；本明細書に含まれない希少な遺伝性アミロイド関連疾患の多くの他の例が知られており、アミロイド関連疾患のさらなる形態が将来的に発見される可能性がある。
アミロイドーシスと関連する神経変性疾患
多くの様々な神経変性疾患は、特定の疾患に応じた、脳の特定の部分、または中枢神経系の別の場所における、特定のタンパク質またはペプチドのミスフォールディングおよび凝集と関連している。そのような疾患の例を以下に記載する。
様々な形態のアルツハイマー病（ＡＤ）、およびダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）、脳アミロイド血管症、およびおそらく軽度認知機能障害、並びに他の形態の認知症は、β－アミロイド、Ａβ（ｌ－４０）またはＡβ（ｌ－４２）と称される４０／４２－残基ペプチドの凝集と関連しており、４０／４２－残基ペプチドは、特定の疾患に応じた大脳皮質、海馬または脳の別の場所において、不溶性アミロイド繊維およびプラークを形成する。アルツハイマー病は、前頭側頭型認知症（ピック病）においても発生する、ｔａｕと称される高リン酸化タンパク質の凝集による神経原線維変化の形成とも関連している。
パーキンソン病（ＰＤ）、レヴィー小体認知症（ＤＬＢ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、レービー小体と称される不溶性の封入体の形成をもたらす、α－シヌクレインと称されるタンパク質の凝集と関連している。ハンチントン病（ＨＤ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病（Kennedy’s disease）としても知られている）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症の様々な形態（ＳＣＡ、１型、２型、３型、６型および７型）、およびおそらくいくつかの他の遺伝性神経変性疾患は、異常に伸長したグルタミン反復（ポリグルタミンの伸長鎖）を含有する種々のタンパク質およびペプチドの凝集と関連している。クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、雌ウシにおけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジにおけるスクレイピー、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、および恐らく伝染性脳疾患の全ての他の形態は、プリオンタンパク質の自己増殖性のミスフォールディングおよび凝集と関連している。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および恐らく運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）のいくつかの他の形態も、スーパーオキシドジスムターゼと称されるタンパク質の凝集と関連している。
家族性英国型認知症（ＦＢＤ）および家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）は、それぞれ、ＢＲＩタンパク質に由来するＡＢｒｉおよびＡＤａｎペプチド配列の凝集と関連している。
遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）は、シスタチンＣと称されるタンパク質の凝集と関連している。
アミロイドーシスと関連する全身性疾患
上記の神経変性疾患に加えて、種々様々な全身性老化関連疾患または変性疾患は、身体中の（すなわち、脳の外部の）種々の他の組織における、特定のタンパク質またはペプチドのミスフォールディングおよび凝集と関連している。そのような疾患の例を以下に記載する。
ＩＩ型真性糖尿病（成人発症糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病としても知られている）は、膵臓内のランゲルハンス島におけるインスリンを産生するβ細胞の進行性破壊と関連する不溶性沈着物を形成する、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ、または「アミリン」）と称される３７残基のペプチドの凝集と関連している。
透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）および前立腺アミロイドは、長期間の血液透析の間に発生するＤＲＡの骨、間接および腱における、または前立腺アミロイドの場合は前立腺内の、β２－ミクログロブリンと称されるタンパク質の凝集と関連している。
原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシスおよび多発性骨髄腫アミロイドーシスは、肝臓、腎臓、心臓および胃腸（ＧＩ）管等の種々の主要な臓器に徐々に蓄積する、不溶性のアミロイド沈着物への免疫グロブリン軽鎖（または、一部の例では、免疫グロブリン重鎖）の凝集と関連している。
反応性全身性ＡＡアミロイドーシス（reactive systemic AA amyloidosis）、続発性全身性アミロイドーシス、家族性地中海熱、および慢性炎症性疾患は、肝臓、腎臓および脾臓（splee）等の主要な臓器に蓄積する、不溶性のアミロイド沈着物を形成する血清アミロイドＡの凝集と関連している。老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、家族性アミロイド多発ニューロパシー（ＦＡＰ）および家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）は、心臓（特にＦＡＣ）、末梢神経（特にＦＡＰ）および胃腸（ＧＩ）管等の種々の臓器および組織において不溶性の封入体を形成する、トランスサイレチンタンパク質（ＴＴＲ）の様々な変異体のミスフォールディングおよび凝集と関連している。家族性アミロイド多発ニューロパシー（ＦＡＰ、ＩＩ型）の別の形態は、末梢神経におけるアポリポタンパク質ＡＩの凝集と関連している。家族性内臓アミロイドーシス（familial visceral amyloidosis）および遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス（hereditary non-neuropathic systemic amyloidosis）は、肝臓、腎臓および脾臓等の主要な臓器において不溶性の沈着物を形成する、リゾチームの種々の変異体のミスフォールディングおよび凝集と関連している。
フィニッシュ（Finnish）遺伝性全身性アミロイドーシスは、眼における（特に、角膜における）、ゲルゾリンと称されるタンパク質の凝集と関連している。
フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシスは、肝臓および腎臓等の様々な臓器において不溶性アミロイド沈着物を形成する、フィブリノーゲンＡα鎖の凝集と関連している。
インスリン関連性アミロイドーシスは、糖尿病での注射部位におけるインスリンの凝集によって起こる。
甲状腺髄様癌は、周辺組織におけるカルシトニンの凝集と関連している。
孤立性心房アミロイドーシスは、心臓における心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の凝集と関連している。
白内障の種々の形態は、眼の水晶体におけるγ－クリスタリンタンパク質の凝集と関連している。
オートファジーおよび内皮細胞の機能および関連疾患
内皮細胞機能障害
全内皮細胞機能障害は、糖尿病、高血圧症、慢性腎疾患、およびアテローム性動脈硬化症等のいくつかの異なる疾患において起こる。これらの疾患において、内皮細胞機能障害は、ストレス誘発早期老化（ＳＩＰＳ）の結果として起こると考えられている。ＳＩＰＳは、オートリソソーム液胞（autolysosomal vacuole）の蓄積を伴う、オートファジーの破壊およびリソソーム機能障害を特徴とする。
内皮細胞機能障害は、心血管疾患の発生率増加を伴う老化の結果としても起こる。細胞機能障害におけるこれの増加は、オートファジーの減少と関連がある。高齢のヒトにおいて、動脈内皮細胞におけるオートファジーマーカーの発現は、５０％（Ｐ＜０．０５）損なわれ、動脈内皮依存性拡張（ＥＤＤ）における３０％（Ｐ＜０．０５）の減少を伴った。同様に、Ｃ５７ＢＬ／６対照マウスにおいて、老化は、オートファジーの動脈マーカーにおける４０％の減少（Ｐ＜０．０５）およびＥＤＤにおける２５％の減少（Ｐ＜０．０５）を伴ったが、このことは、オートファジー障害が加齢性動脈機能障害の原因であることを示している。
高齢マウスにおいて、オートファジー増強剤トレハロースでの処置は、オートファジーマーカーの発現を回復させ、酸化的ストレスを低減することによりＮＯ介在性ＥＤＤをレスキューし、炎症性サイトカイン発現を常態に戻した。本発明は、内皮細胞機能障害に関連する健康状態を有し、治療を必要とする個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
内皮細胞傷害
内皮細胞傷害は、病理学的に高レベルのヘムおよび鉄の放出が生じ得る、鎌状赤血球貧血または地中海貧血症等の疾患過程の結果として起こり得る。重度の骨格筋傷害、および心虚血傷害は、ヘムタンパク質であるミオグロビンの放出を引き起こし、これは内皮細胞傷害も引き起こす。血管内皮細胞に対するこの傷害は、血管機能障害および心血管系合併症の増加をもたらし得る。ヘム毒性によって引き起こされる内皮細胞傷害は、内皮細胞ミトコンドリア膜電位における進行性の減少を伴い、アポトーシスが引き起こされる。
微小血管合併症および大血管合併症は糖尿病患者において共通に見られ、内皮機能障害は、これらの合併症の発病および進行に寄与する。内皮細胞における異常機能は、糖尿病患者において、血管張力およびアテローム性動脈硬化の増加、それに続く全身性高血圧、並びに虚血および脳卒中の発生率の増加をもたらす。ミトコンドリア機能障害は、血管内皮機能障害の中心的役割を果たす思われる。ミトコンドリア分裂の増強および／または融合の減弱は、ミトコンドリア断片化および内皮の生理機能の破壊をもたらす。異常なミトコンドリアバイオジェネシスおよびミトコンドリアオートファジーの障害は、不可逆的に脱分極したミトコンドリアまたは漏出性ミトコンドリア等の傷害を受けたミトコンドリアの蓄積を増加させ、細胞死を促進する。ミトコンドリアＲＯＳ生成の増加およびミトコンドリアにおけるＣａ２＋過負荷は、内皮機能に対し不適応の作用を引き起こすだけでなく、細胞生存に潜在的に有害でもある。
内皮細胞傷害は、心血管形成術、バイパス手術、および弁置換術等の臓手術によっても引き起こされ得る。オートファジーの上方制御は、関連する内皮細胞への傷害の低減をもたらすはずである。
オートファジーを増加させる戦略は、明らかな治療可能性を有するだろう。本発明は、糖尿病、鎌状赤血球貧血、または地中海貧血症等の疾患過程から生じる内皮細胞傷害に関連した健康状態を有する個体を治療するための、およびより急性な、重度の筋肉傷害の影響から内皮細胞を保護するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
オートファジーおよびがん
オートファジーおよびがんは、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１およびＴＳＣ２等のいくつかの腫瘍抑制遺伝子を含む類似の調節経路を有し、ＴＯＲシグナル伝達の上流阻害が引き起こされることで、オートファジーの刺激がもたらされる。さらに、オートファジータンパク質であるべクリン１は、多くのヒトがんにおいて欠失している腫瘍抑制因子として同定されている。これらの結果は、オートファジーが腫瘍抑制において重要な役割を果たすことを示している。
老化
アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等の神経変性疾患に対する群を抜いて最も危険な因子は、老化である。
ミトコンドリアは、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）変異の蓄積および活性酸素種（ＲＯＳ）の正味生産を介して、老化に寄与すると考えられている。大部分のミトコンドリアタンパク質は核ゲノムにコードされているが、ミトコンドリアはそれら自身の多くＤＮＡコピーを含有している。ヒトｍｔＤＮＡは、ミトコンドリア自身の遺伝暗号を用いてミトコンドリア内タンパク質合成を抑制するのに必要な、呼吸鎖の１３種のポリペプチド成分並びにｒＲＮＡおよびｔＲＮＡをコードする、１６，５６９塩基対から成る環状分子である。ｍｔＤＮＡにおける遺伝性変異は、種々の疾患を引き起こすことが知られており、それらの大部分は、脳および筋肉（高エネルギーを必要とする組織）に影響を与える。老化中に獲得された体細胞ｍｔＤＮＡ変異は老化および加齢性神経変性と共に生じる生理的減退に寄与することが仮定されている。ｍｔＤＮＡが老化に伴って変異、特に大規模な欠失および点変異を蓄積することは確証されている。ｍｔＤＮＡ制御領域において、特定部位での点変異がある特定の組織において高レベルに蓄積され得る：培養線維芽細胞におけるＴ４１４Ｇ、筋肉におけるＡ１８９ＧおよびＴ４０８Ａ、並びに白血球におけるＣ１５０Ｔ。しかし、これらの制御領域「ホットスポット」は、脳においては観察されていない。個々のヌクレオチドにおける点変異は、全体的なレベルは高くなり得るが、脳においては低レベルで生じるように思われる。
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）クローニング配列決定法を用いることで、高齢対象から得られた脳ｍｔＤＮＡの２つのタンパク質コード領域における点変異の平均レベルは１０ｋｂあたり約２変異でることが分かった。より低い選択圧下にあり得る非翻訳領域は、２倍～４倍多く蓄積させ得る。老化に伴うこれらの欠失および点変異の蓄積は、ミトコンドリア機能における減退と相関している。例えば、脳シトクロム酸化酵素活性と、シトクロム酸化酵素遺伝子（ＣＯ１）における点変異レベルの増加との間には、逆相関が見られる。
ＲＯＳの正味生産は、ミトコンドリアがそれによって老化に寄与すると考えられる、もう１つの重要な機構である。ミトコンドリアは、ＲＯＳを生成する能力を有する複数の電子運搬体、および大規模な抗酸化防御網を含有する。ミトコンドリア傷害（例えば、それ自体の酸化的傷害）は、ＲＯＳの生産および除去の間の不均衡を生じさせることで、正味のＲＯＳ生産を引き起こし得る。老化に対する正味のミトコンドリアＲＯＳ生産の重要性は、ミトコンドリアの抗酸化防御の増強が寿命を延長し得るという観察によって裏付けられる。ショウジョウバエにおいて、ミトコンドリア抗酸化酵素であるマンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）およびメチオニンスルホキシド還元酵素の過剰発現は、寿命を延長させる。この戦略は、短命なショウジョウバエ系統において最大の成功を収めており、既に長く生きた系統においては効果が無かった。しかし、近年、ミトコンドリアに実験的に標的化されたカタラーゼの過剰発現が、既に長く生きたマウス系統の寿命を延長させたことが示されている。
老化中の活動性の改善
動物の活動性は、大部分は概日リズムによって推進され、環境に同調している。概日リズムの破壊または環境との脱同調は、夜間の覚醒または昼間の睡眠の増加をもたらし得る。
正常な老化は、自発運動活性の減退、概日リズムの変化、並びに睡眠および食物摂取パターンの変化を伴う。これらの影響は、高齢者において俊敏さの減少および覚醒状態の減少をもたらし、夜間覚醒の増加および昼間睡眠の増加に繋がる。活動パターンはアルツハイマー病等の疾患によっても同様に破壊され得る。
活動リズムにおける加齢性の変化は、断片化（fragmentation）の増加および環境同調の低減と共に、他の動物、例えば、ラット、ハムスター、マウスおよびイヌにおいても観察される。これらの年齢依存的な概日性破壊は、視床下部の視交叉上核の変性と関連付けられている。ヒトおよびげっ歯類の両方における不眠は、年齢依存的な認知機能障害に寄与することが示されている。
概日リズム破壊の増加は、いくつかの種（例えば、ヒト、マウス、サル、およびイヌ）において、加齢に伴う、運動活性のゆっくりとした減退を伴う。特に注目すべきは、若齢および中年齢のイヌと比較して、高齢のイヌ（１０歳超）の昼間の活動性が減退することである。活動性におけるこれらの変化は、活動性を測定することを目的とする装置によって、例えば、加速度計によって、または挙動検知カメラの使用によって、監視することができる。
活動性の低下の結果として老化に見られる破壊の多くは、カロリー摂取の増加を伴って、文化的傾向が活動性の低下をもたらしているより若い集団においても観察され、これが、肥満の蔓延をもたらしている。結果として生じたカロリーの不均衡は、２型糖尿病、結腸がん、およびメタボリックシンドローム、並びに精神健康問題等のいくつかの病状の増加に繋がっている。ヒトにおけるいくつかの前向きコホート研究およびメタアナリシスによって、肉体的不活動がメタボリックシンドローム、２型糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、および心血管疾患の発病リスクの上昇と関連していることが示されている。
ヒトおよび動物（特にイヌ）は共に、本発明、並びに生涯の若年期および老化期の両方における活動性を向上させる本発明の能力から恩恵を受けるであろう。
一実施形態では、ウロリチンまたは前駆体は、受容者、ヒトまたは動物の活動性を増加させるであろう。さらに別の実施形態では、活動性の増加は１％～１００％の増加である。例えば、活動性は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％増加され得る。ある実施形態では、活動性の増加は、５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、２５～３０％、３０～３５％、３５～４０％、４０～４５％、４５～５０％、５０～５５％、５５～６０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～７５％、７５～８０％、８０～８５％、８５～９０％、９０～９５％、および９５～１００％の増加である。
一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、メタボリックシンドロームのリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、２型糖尿病のリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、および心血管疾患のリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、認知機能を向上させるであろう。
気分障害
本発明の化合物および方法は、気分障害（情動障害としても知られている）を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「気分障害」は、情動状態における障害を指し、例えば、米国精神医学会によって出版されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersに記述されているもの等である。気分障害には、限定はされないが、大うつ病、産後うつ病、気分変調症、および双極性障害が含まれる。一実施形態では、気分障害は大うつ病である。
本発明の化合物および方法は、ストレス誘発性またはストレス関連性の気分障害を治療または予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「ストレス誘発性またはストレス関連性の気分障害」は、ストレスによって誘導される、またはストレスと関連した、情動状態における障害を指す。そのような気分障害は時に反応性気分障害と称され、他の気分障害（例えば、いわゆる器質性気分障害）とは区別されるべきである。
本発明の化合物および方法は、不安障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「不安障害」は、恐怖および不安の機能不全状態、例えば、ストレスの多い状況またはストレスの多い状況の予測と釣り合っていない恐怖および不安を指す。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖、社会不安障害、強迫性障害、および外傷後ストレス障害のいずれか１つまたはそれらの組合せである。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および社会不安障害のいずれか１つまたはそれらの組合せである。一実施形態では、不安障害は全般性ストレス障害である。一実施形態では、不安障害は外傷後ストレス障害である。一実施形態では、不安障害はストレス誘発性不安障害である。
本発明の化合物および方法は、ストレス誘発性またはストレス関連性の不安障害を治療または予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「ストレス誘発性またはストレス関連性の不安障害」は、ストレスによって誘導される、またはストレスと関連した、恐怖および不安の機能不全状態を指す。そのような不安障害は時に反応性不安障害と称され、他の不安障害（例えば、いわゆる器質性不安障害）とは区別されるべきである。
本発明の目的のために、上記の疾患または状態のそれぞれは、オートファジーの低減または減少と関連している、またはそれを特徴としている、またはオートファジーの増加によって恩恵を受けるであろうことから、ウロリチンおよびそれらの前駆体の投与によって恩恵を受けるであろう。
表１は、オートファジーによって影響を受けるいくつかの細胞の種類、およびそれらの細胞におけるオートファジーの有益な作用を要約したものである。
Figure 2023107934000005
Figure 2023107934000006
Figure 2023107934000007
本発明の例示的な化合物
本発明の化合物には、ある特定のウロリチンおよびその前駆体が含まれる。これらの化合物を用いることで、例えば、限定はされないが、オートファジーを増加または寿命を延長するための、並びに本明細書に記載の種々の疾患および状態を治療または予防するための、本明細書に記載の方法のいずれかを実行することができる。
ある実施形態では、本発明はウロリチンに関する。本明細書で使用される場合、「ウロリチン」は式Ｉの化合物を指し、
Figure 2023107934000008
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖、非環式または環式、不飽和または飽和の、炭素原子を含有する脂肪族炭化水素ラジカルを指す。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられ；一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。不飽和アルキルは隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖および分岐鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチレニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル等が挙げられ；一方、代表的な直鎖および分岐鎖アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含有する炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環系の環系であり得、縮合環系または架橋環系が含まれ得る。アリールラジカルとしては、限定はされないが、アセアントリレン、フルオレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリールラジカルが挙げられる。本明細書中に特に記載がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（例えば「アラルキル（aralkyl）」）は、所望により置換されたアリールラジカルを含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「単糖」は、式（ＣＨ２Ｏ）ｎの単純な糖を指す。単糖類は、直鎖または環系であり得、式－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ（＝Ｏ）－のショ糖単位を含み得る。単糖類の例としては、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース（erythulose）、リブロース、キシルロース（xyulose）、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、エリトロペンツロース、トレオペンツロース、グリセロテトルロース、グルコピラノース、フルクトフラノースが挙げられる。ある実施形態では、単糖はグルコピラノースを指す。
本明細書で使用される場合、用語「オリゴ糖」は、少なくとも２個、最大１０個のグリコシド結合した単糖単位から成る、好ましくは２～８個の単糖単位から成る、より好ましくは２～７個の単糖単位から成る、さらにより好ましくは２～６個の単糖単位または２～５個の単糖単位から成る、糖類を指す。
本明細書で使用される用語「置換された」は（例えば、置換ヘテロシクリルまたは置換アリールの文脈において）、少なくとも１個の水素原子が置換基と置換されていることを意味する。本発明に関して、「置換基」には、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、イミノ、チオキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、並びに－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ －ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、＝ＮＳＯ２Ｒａおよび－ＳＯ２ＮＲａＲｂが含まれる。上記において、この文脈におけるＲａおよびＲｂは同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルであり得る。さらに、上記置換基は、上記置換基のうちの一つまたは複数でさらに置換されていてもよい。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
一実施形態では、「ウロリチン」は、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、およびウロリチンＤのうちのいずれか１つまたはそれらの組合せを指す（例えば、図２および図３参照）。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、またはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、およびウロリチンＤの任意の組合せである。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、およびウロリチンＣの任意の組合せである。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、またはウロリチンＡおよびウロリチンＢの任意の組合せである。一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
一実施形態では、ウロリチンは、単離ウロリチン（例えば、天然源から単離、または全合成によって調製）として与えられる。単離ウロリチンは新規に合成されてもよい。実施例１～４を参照されたい。
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンとして与えられる。
一実施形態では、本明細書で使用される「ウロリチン」は、グルクロン酸化、メチル化、または硫酸化したウロリチンであるか、またはそれを含み得る。
ある実施形態では、本発明は式ＩＩの化合物に関し、
Figure 2023107934000009
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、独立してＨおよびＯＨからなる群より選択され；
ただし、前記化合物は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＢ）；
Ｘ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ１およびＸ２がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ５がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ７がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２およびＸ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＡ）；
Ｘ２およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ６およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＣ）；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＤ）；
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ４およびＸ５がＨである、
式ＩＩの化合物ではない。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも２つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも３つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも４つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも５つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも６つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも７つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ３がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ４がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ６およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ７およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ７およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ６およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ６およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ５およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ５およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ５およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ２がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は式ＩＩＩの化合物に関し、
Figure 2023107934000010
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前記化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１およびＲ２がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ５がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ７がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２およびＲ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ４およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ５およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ６およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ６およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ４およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ５がＨである；並びに
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ３がＨである、
式ＩＩＩの化合物ではない。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも２つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも３つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも４つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも５つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも６つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも７つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ３がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ７およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
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ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
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ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
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ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ２がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、ＲがＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
本明細書で使用される場合、用語「ウロリチン前駆体」は、動物への投与後に一つまたは複数のウロリチンに変換されることが可能な、エラグ酸およびあらゆるエラグタンニンを指す。
ある実施形態では、「ウロリチン前駆体」は式ＩＶの化合物であり、
Figure 2023107934000011
 式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は式Ｖの化合物に関し、
Figure 2023107934000012
 式中、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４は、独立してＨおよびＯＨからなる群より選択され；
ただし、前記化合物は、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１２がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである；
Ｘ１０およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１３がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１２はＨである（エラグ酸）；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１２がＨである；並びに
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨである、
式Ｖの化合物ではない。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも１つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも２つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも３つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも４つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち５つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１１がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９およびＸ１０がＯＨであり；Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９およびＸ１１がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１０およびＸ１１がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１０およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１１およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１がＯＨであり；Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ１３およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１２およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１２およびＸ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１１およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１０およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１０およびＸ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ９およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は式ＶＩの化合物に関し、
Figure 2023107934000013
 式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前記化合物は、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ１０がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１３がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１２がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１４はＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１２はＨである；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、
式ＶＩの化合物ではない。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも１つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも２つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも３つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも４つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち５つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１１がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１０がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１１およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１３およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１２およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１２およびＲ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０およびＲ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、ＲがＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はプニカラギン（ＰＡ）である。一実施形態では、ウロリチン前駆体はプニカリン（ＰＢ）である。例えば、図２を参照されたい。一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸（ＥＡ）である。一実施形態では、ウロリチン前駆体は、例えば、天然の食物原から単離された、または全合成によって調製された、単離ウロリチン前駆体として与えられる。単離ウロリチン前駆体は通常、天然源から精製されるかまたは新規に合成され；ＥＡを含むいくつかのウロリチン前駆体はシグマ・アルドリッチ社等の供給業者から市販されている。
また、本発明によれば、ウロリチンの前駆体には、エラグタンニンおよびエラグ酸を含有する天然食物、特に、エラグタンニン、エラグ酸、またはエラグタンニンおよびエラグ酸の両方を豊富に含む天然食物が含まれる。そのような食物としては、限定はされないが、ある特定の液果、ブドウ、ザクロ、バラの実、および木の実が挙げられる。一実施形態では、天然食物はザクロである。
さらに、ウロリチンの前駆体には、そのような天然食物から作製された加工食品および飲料が含まれる。加工食品はいかなる形態をとっていてもよく、例えば、ジャム、ゼリー、貯蔵食料、パスタ、スプレッド、ジュース、ワイン、エキス、濃縮物等が挙げられる。一実施形態では、加工食品はザクロジュースである。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エキス（例えば、果実エキス）として提供される。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、濃縮物（例えば、果実濃縮物または果汁濃縮物）として提供される。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ－６、サングイインＨ－１０、およびベスカラギンからなる群より選択される。
エラグタンニン
今まで特徴付けされた５００を超える加水分解性タンニンの中で、加水分解時にエラグ酸を生成するエラグタンニンは最も大きな群を構成しており；残りの群はガロタンニン（ガロイルグルコース）である。エラグタンニンには、（１）単量体エラグタンニン、（２）鎖式グルコースコアを有するＣ－グリコシドエラグタンニン、（３）Ｃ－グリコシドタンニンとフラバン－３－オールとの縮合物（複合タンニン）、（４）単量体間の分子間Ｃ－ＯまたはＣ－Ｃ結合を介して生成されるオリゴマー、および（５）他のエラグタンニンが含まれる。植物界全体に広範に存在する縮合タンニンとは異なり、エラグタンニンは双子葉類被子植物にのみ見出されている。エラグタンニンに富む植物科には、フトモモ科、ミソハギ科、アカバナ科、ノボタン科、およびシクンシ科が含まれる。これらの科は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌｅｒ、Ｃｒｏｎｑｕｉｓｔ、およびＡＰＧＩＩ（被子植物系統発生群）の植物分類系に照らすと、フトモモ目に属している
エラグタンニンは、グルコピラノースコア上の一つまたは複数のヘキサヒドロキシジフェノイル（ＨＨＤＰ）単位の存在によって特徴づけられる。ＨＨＤＰ基は、ガロイルグルコース中の隣接し合うガロイル基間の分子内酸化的Ｃ－Ｃ結合形成を介して、生合成的に形成される。ＨＨＤＰ基は、酵素的にまたは酸によって容易に加水分解されて、ヘキサヒドロキシジフェン酸のジラクトン形態として安定なエラグ酸を遊離する。ＨＨＤＰ基に加えて、エラグタンニン内の他の構成的アシル単位には、ガロイル基、並びにバロネオイル、デヒドロヘキサヒドロキシジフェノイル（ＤＨＨＤＰ）、およびケブロイル基等のＨＨＤＰ代謝産物が含まれる。表２を参照すると、グルコースコア上のこれらのアシル単位の数および位置の差異は、テリマグランジンＩ（１）、およびテリマグランジンＩＩ（２）、ペダンキュラギン（６）、カスアリクチン（７）、ケブラジン酸（１４）、およびケブリン酸（１５）等の種々の類似体を与える。
Figure 2023107934000014
Figure 2023107934000015
Figure 2023107934000016
表３は、代表的な単量体エラグタンニン１～１５の天然源を列挙している。
Figure 2023107934000017
Figure 2023107934000018
Ｃ－グリコシドエラグタンニンは、ミソハギ科、フトモモ科、シクンシ科、ノボタン科、およびザクロ科、並びにブナ科、カバノキ科、モクマオウ科、バラ科、ツバキ科、およびグミ科を含む、多くの植物科に見出されている。Ｃ－グリコシドエラグタンニンは２つのグループに分類される：Ｃグリコシド（glucosidic）結合に関与するフラボガロイル（flavogalloyl）単位を含有するカスタラギン型、例えば、カスタラギン（１６）およびそのＣ－１エピマーであるベスカラギン（１８）、並びにＨＨＤＰ単位を含有するカスアリニン型、例えば、カスアリニン（２０）およびスタキウリン（２１）。
Figure 2023107934000019
表５は、代表的なＣ－グリコシドエラグタンニン１６～２８の天然源を列挙している。
Figure 2023107934000020
Figure 2023107934000021
複合タンニン（フラボノ－エラグタンニン）は、Ｃ－グリコシドタンニン（ベスカラギン型またはスタキウリン型）とフラバン－３－オール（カテキンまたはエピカテキン）との独特なＣ－Ｃ縮合構造によって特徴づけられる。Ｃ－グリコシドタンニンと異なり、これらのタンニンは、シクンシ科、フトモモ科、ノボタン科、ブナ科、およびツバキ科に属するかなり限定された数の植物種において見出されている。表６は、代表的な複合エラグタンニンを列挙している。
Figure 2023107934000022
オリゴマーエラグタンニンは、ブナ科、バラ科、ドクウツギ科、アカバナ科、ノボタン科、フトモモ科、およびミソハギ科を含む多くの植物科に広く存在している。このクラスのタンニンは、構造的特徴に基づいて３つのサブグループに分類される：（１）ＨＨＤＰ基および隣接する単量体のガロイル基の間の分子間Ｃ－Ｏ結合によって形成される、バロネオイル基またはその等価物を含有するオリゴマー；（２）２個のＣ－Ｏ結合によって形成される大環状オリゴマー；並びに（３）あるの単量体のＣ－１および別の単量体の芳香環の間の分子間Ｃ－Ｃ結合形成によって生成されるＣ－グリコシドタンニンオリゴマー。表７は、オリゴマーエラグタンニンの代表例を列挙している。
Figure 2023107934000023
表８は、他のエラグタンニンの代表例を列挙している。
Figure 2023107934000024
表９は、エラグタンニンのうちのいくつかの一般的に知られている天然源を含む、エラグタンニンのさらに別の代表例を列挙している。
Figure 2023107934000025
Figure 2023107934000026
残念なことに、大抵は、エラグタンニンはヒトの腸によってほとんど吸収されない。しかし、片利共生微生物（すなわち、腸管内ミクロフローラ）によって腸において最終的に形成されるある種の代謝産物を含む、エラグタンニン由来のいくつかの代謝産物は、ヒトの腸によって吸収される。
エラグタンニンはインビボの生理条件下でエラグ酸を遊離し、その後エラグ酸は腸において腸内ミクロフローラによって次第に代謝されることで、ウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、およびウロリチンＤを生成する。それらの代謝産物が吸収されるた後、それらがさらに代謝されてウロリチングルクロニドおよび／または硫酸塩を生成し、胆汁中に分泌される代謝産物の組合せが得られる。
エラグ酸は通常、植物組織中に比較的少量で存在する。エラグ酸はエラグタンニンに由来すると考えられており、エラグタンニンは分解された場合にヘキサヒドロキシジフェン酸を形成し、ヘキサヒドロキシジフェン酸は自然にエラグ酸に変換される。いくつかの追加のエラグ酸供給源を表１０に示す。
Figure 2023107934000027
ザクロ（Pomegranate、Punica granatum））果実は、民間療法において何世紀も使用されてきた古代の薬効のある食材である。ザクロはそのまま、および果汁として消費され、エラグタンニンおよびエラグ酸の優れた供給源である。ザクロ果実の外皮および果汁中のエラグタンニンには、プニカリン、プニカラギン、コリラジン、カスアリニン、テルミナリン／ガラギルジラクトン（gallagyldilacton）、ペダンキュラギン、テリマグランジン、グラナチンＡ、およびグラナチンＢが含まれる。ザクロ植物の他の部分は、プニカホリン、プニカコルテインＡ、プニカコルテインＢ、プニカコルテインＣ、プニカコルテインＤ、およびプニグルコニン（punigluconin）を含む、さらなるエラグタンニンを含有する。市販の果汁は、プニカラギン異性体（１５００～１９００ｍｇ／Ｌ）、未定義の加水分解性タンニン（４００～５００ｍｇ／Ｌ）、並びにエラグ酸およびそのグリコシド（１２０～２６０ｍｇ／Ｌ）を含む、ガラキル型エラグタンニンを含有する。Gil et al.(2000) J. Agric. Food Chem. 48:4581-4589。プニカラギンは、ガラグ酸（gallagic acid）およびエラグ酸がグルコース分子に結合しているエラグタンニンであり、これは、ザクロの皮に豊富に存在する。プニカラギン異性体およびエラグ酸誘導体は仮種被果汁（aril juice）中には存在しないが、工業的な果汁加工の間に、それらは仮種被を包む外皮および膜から抽出され、果汁中に大量に放出される。
ウロリチンは、エラグ酸、プニカラギン（ＰＡ）、プニカリン（ＰＢ）、テリマグランジン（ＴＬ）、および他のエラグタンニンの代謝産物である。エラグ酸（ＥＡ）は、ザクロ果汁中に豊富に存在する。Gil et al. (2000) J. Agric. Food Chem. 48:4581-4589。エラグタンニンテリマグランジン（ＴＬ）は、先に、ザクロおよび他の植物から単離されている。ＵＡ、ＰＡ、ＰＢ、ＥＡ、およびＴＬの構造式を図２に示す。
上記の通り、エラグタンニンは通常、腸において吸収されない。それどころか、エラグタンニンは、胃および小腸においてほんのわずかにしか吸収されないＥＡを腸で遊離する。ＥＡは、腸管腔内の未同定の細菌によって大部分代謝されて、ウロリチンを生成する。微生物代謝は小腸で開始され、生成される最初の代謝産物は４個のフェノール性ヒドロキシル（ウロリチンＤ、４個のヒドロキシル基）を保持しており、これらは腸管を通る間にさらに代謝されることでヒドロキシル単位を除去して、結腸の末端部においてウロリチンＣ（３個のヒドロキシル）、ウロリチンＡ（２個のヒドロキシル）およびＢ（１個のヒドロキシル）をもたらす（図３）。吸収された代謝産物は、グルクロン酸（１つまたは２つの単位）、および／またはメチルエーテル（オルト－ジヒドロキシル集団が存在する場合）と共役する。いくつかのトリヒドロキシ誘導体（ヒドロキシル－ＵＡ）またはＥＡ－ジメチルエーテルグルクロニドもより少ない量で検出されるが、ウロリチンＡ複合物およびウロリチンＢ複合物は、血漿および尿中に検出される主な代謝産物である。テトラヒドロキシ－ウロリチン、トリヒドロキシ－ウロリチン、およびＥＡ誘導体は通常末端血漿中に検出されるが、それらは小腸において吸収され、肝臓に輸送され、そこでさらに代謝され、胆汁と一緒に小腸に排出されて、血漿および尿中でのウロリチンの比較的長い寿命に関与する腸肝循環を確立する。
天然食物の供給源に加えて、タンニン、特にエラグタンニンの生合成、単離、および生物活性に関する多くの論文が、過去２０年間にわたって表れている。天然源からの単離による純粋なエラグタンニンの利用は、煩雑であり、比較的少量の純粋天然物しか得られない場合がある。例えば、Okuda et al., (1982) Chem Pharm Bull. 30:4230-4233; Okuda et al. (1982) Chem Pharm Bull.30:234－4236を参照されたい。従って、多くのエラグタンニンの全合成の方法が既知であることは注目に値する。例えば、Chemistry and Biology of Ellagitannins, Ed. S. Quideau, World Scientific Publishing, Singapore, 2009, pp. 152-202中の、Khanbabaee, K.、Strategies for the synthesis of ellagitanninsを、そこに記載される参考文献も含めて参照されたい。
ウロリチンおよび関連化合物を用いて、オートファジーを増加させる方法、寿命を延長させる方法、並びに疾患および障害を治療または予防する方法
ある実施形態では、本発明は、ウロリチンおよびその前駆体を用いる、インビボおよびインビトロの両方においてオートファジーを増加または減少させる方法、寿命を延長させる方法、並びに種々の疾患および状態を治療または予防する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明に従って治療または予防される疾患または障害は、オートファジーの減少に関連する、またはオートファジーの増加により利益を受けるであろう、疾患または障害であり、例えば、限定はされないが、本明細書に記載の疾患および状態のいずれかが含まれる。
本発明の一態様は、オートファジーの低減または減少に関連する、またはそれを特徴とする、またはオートファジーの増加により利益を受けるであろう、疾患または状態を治療または予防する方法である。本方法には、治療を必要とする対象に治療有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与するステップが含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載のウロリチンまたはその前駆体のいずれを使用しても、本発明のいかなる態様をも実施することができる。
本明細書で使用される場合、文脈によって特に明らかにされない限り、「治療する」、および「治療」、「治療される」、「治療すること」等の類似の言葉は、有益なまたは所望の結果（例えば、臨床結果）を得るためのアプローチを表す。治療には、所望により疾患もしくは状態の症状の低減もしくは改善、または疾患または状態の進行の遅延が含まれ得る。いくつかの実施形態において、治療は、疾患または状態の持続期間を減少させることによって達成される。本明細書に記載の化合物の投与は、いくつかの実施形態において、そのような症状のうちの一つまたは複数を治療し得る。
本明細書で使用される場合、文脈によって特に明らかにされない限り、「予防する」、および「予防」、「予防される」、「予防すること」等の類似の言葉は、疾患または状態の発生または再発の可能性を防止、阻止、または減少させるためのアプローチを表す。また、予防は、疾患または状態の症状の発生または再発の可能性の防止、阻止、または減少も指し、あるいは、所望により、疾患もしくは状態の発生もしくは再発を遅延させる、または疾患もしくは状態の症状の発生もしくは再発を遅延させるためのアプローチを指す。本明細書で使用される場合、「予防する」および類似する言葉には、疾患または状態の発生または再発に先立って、疾患または状態の強度、影響、症状または負担を減少させることも含まれる。
本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることで細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。特定の実施形態において、細胞は、対象（例えば、哺乳動物）の中に存在する。さらに、本発明は、細胞が対象（例えば、哺乳動物）の中に存在し、該対象に有効量のウロリチンまたはその前駆体を与えることで細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法を含む。
本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることで細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。
特定の実施形態において、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩに記載される構造を有する化合物であり、例えば、本明細書に記載の式ＩＩまたは式ＩＩＩの特定の化合物のいずれか１つである。本明細書で使用される「有効量」は、特定のまたは所望の生物学的効果を達成するまたは実現するのに充分な量を指す。例えば、細胞内のオートファジーを増加させるためのウロリチンの有効量は、細胞内のオートファジーを増加させるのに充分なウロリチンの量である。
細胞内オートファジーの増加は、オートファジーを測定するためのいかなる適切なアッセイを用いても測定することができる。例えば、オートファジー形成は、蛍光色素モノダンシルカダベリン（ＭＤＣ）（シグマ・アルドリッチ社、３０４３２）を用いることで測定することができる。この色素は、自己貪食空胞を選択的に標識する。Biederbick A et al. (1995) Eur. J. Cell. Biol. 66:3-14。また、オートファジーは、オートファジーに関与するタンパク質の比（例えば、ＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比）における変化を、例えばウエスタンブロット解析を用いて調べることによって、測定することもできる。そのような方法を用いると、ベースラインである未処理細胞のＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉ比を上回る、処理細胞におけるＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉ比の増加は、オートファジーの増加とみなされるであろう。ｐ６２等の他のタンパク質レベルの試験も、確認において役立ち得る。計算のために、細胞内オートファジーの増加パーセント（％）、ベースライン（Ｂ－比）におけるＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉの比、および処理中のＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉの比（Ｔ－比）を、使用することができる。増加パーセント（％）は、数学的に、例えば、式１００ｘ［（（Ｔ－比）－（Ｂ－比））／（Ｂ－比）］によって、決定することができる。
オートファジーは、未処理またはプラセボ対照細胞内に存在するまたは存在するであろうオートファジーよりも測定可能な程度に大きい場合に、細胞内で増加されたと言われる。一実施形態では、オートファジーは、未処理またはプラセボ対照細胞内に存在するまたは存在するであろうオートファジーよりも統計的に有意な量または程度だけ大きい場合に、細胞内で増加されたと言われる。ある実施形態では、オートファジーの増加は、未処理細胞またはプラセボで処理した細胞内に存在するオートファジーのレベルと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１，０００％または１，０００％超の増加である。
ある実施形態では、オートファジーの増加は、未処理細胞またはプラセボで処理した細胞内に存在するオートファジーのレベルと比較して、５～５００％、１０～５００％、１５～５００％、２０～５００％、２５～５００％、３０～５００％、４０～５００％、５０～５００％、６０～５００％、少なくとも７０～５００％、８０～５００％、９０～５００％、１００～５００％、１５０～５００％、２００～５００％、３００～５００％、または４００～５００％、５～１，０００％、１０～５００％、１５～１，０００％、２０～１，０００％、２５～１，０００％、３０～１，０００％、４０～１，０００％、５０～１，０００％、６０～１，０００％、少なくとも７０～１，０００％、８０～１，０００％、９０～１，０００％、１００～１，０００％、１５０～１，０００％、２００～１，０００％、３００～１，０００％、４００～１，０００％、５００～１，０００％、６００～１，０００％、７００～１，０００％、８００～１，０００％または９００～１，０００％の増加である。
一実施形態では、オートファジーはマイトファジーである。
一実施形態では、ウロリチンは単離ウロリチンである。
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
ある実施形態では、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
ある実施形態では、ウロリチン前駆体は、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エラグ酸、エラグタンニン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ－６、サングイインＨ－１０、およびベスカラギンからなる群より選択される。
一実施形態では、細胞は、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される。一実施形態では、細胞は、内皮細胞、中枢および末梢神経系の細胞（ニューロン（全タイプ）並びにグリア細胞（小膠細胞、星状膠細胞および乏突起膠細胞、シュワン細胞）、ケラチノサイト（皮膚細胞）、網膜細胞、免疫細胞、また有毛細胞および濾胞（follicule）幹細胞、並びにがん幹細胞からなる群より選択される。ある実施形態では、細胞は胚性幹細胞である。ある実施形態では、細胞は誘導多能性幹細胞である。ある実施形態では、細胞は成体幹細胞である。ある実施形態では、細胞は造血幹細胞である。ある実施形態では、細胞はがん細胞である。ある実施形態では、細胞は、移植用に摘出された、またはエキソビボに維持された臓器または臓器塊（bloc of organ）等の、摘出した臓器または臓器塊の中に存在する。ある実施形態では、細胞は、組織または組織切片の中に存在する。種々の実施形態において、細胞は、ウロリチンまたはその前駆体と、インビボ、エキソビボ、またはインビトロで接触させられる。
本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより、動物におけるオートファジーを増加させ、それによって動物の寿命を延長させるステップを含む、動物の寿命を延長させる方法である。
動物の寿命に関連して本明細書で使用される用語「寿命」は、個々の生物の寿命を指す。寿命は個々の生物において測定することができるが、個々の生物から成る集団の寿命の平均または中央値を測定および比較することが一般的である。例えば、寿命は、実験処置群および適切に選択された未処置またはプラセボ対照群における平均生存として、測定および比較してもよい。寿命は、オートファジーを必要とする健康状態に罹患した個体の集団において考慮されてもよい。そのような個体の処置は、それらの未処置の対照物と比較して、それらの寿命を増加するものである。一実施形態では、寿命は実際の寿命である。一実施形態では、寿命は推定（actuarial）寿命である。
インビトロにおける真核細胞の寿命に関連して本明細書で使用される用語「寿命」は、個々の細胞の寿命を指す。寿命は個々の細胞について測定することができるが、個々の細胞から成る集団の寿命の平均または中央値を測定および比較することが一般的である。例えば、寿命は、実験処理群および適切に選択された未処理またはプラセボ対照群における平均生存として、測定および比較してもよい。用語「寿命」は、ある特定の代謝ストレスを受けた細胞の寿命も指す。一実施形態では、代謝ストレスは、栄養枯渇、増殖因子枯渇、または低酸素によるものである。例えば、直接的なインビトロ、エキソビボでの、または対象への投与によるインビボでの、代謝ストレスを受けた細胞へのウロリチンまたは前駆体による処理は、これらの代謝ストレスを受けた細胞の寿命の延長をもたらすであろうし、エキソビボおよびインビボでの処理の場合、これらの代謝ストレスを受けた細胞の寿命の延長は、それらを含む組織の機能を向上させるだろう
一実施形態では、寿命は、未処置対照群よりも少なくとも５パーセント長い場合に、延長したと言われる。種々の特定の実施形態において、寿命は、未処置対照群よりも少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０パーセント長い場合に、延長したと言われる。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも１０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも２０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも３０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも４０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも５０パーセント延長される。
一実施形態では、寿命は、プラセボ対照群よりも少なくとも５パーセント長い場合に、延長したと言われる。種々の特定の実施形態において、寿命は、プラセボ対照群よりも少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０パーセント長い場合に、延長したと言われる。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも１０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも２０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも３０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも４０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも５０パーセント延長される。
一実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して統計的に有意な差異だけ長い場合に、延長したと言われる。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．０５である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．０１である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．００５である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．００１である。
一実施形態では、寿命は、一実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して統計的に有意な差異だけ長い場合に、延長したと言われる。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．０５である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．０１である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．００５である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．００１である。
動物は動物界に属するあらゆる多細胞真核生物である。一実施形態では、動物は無脊椎動物、例えば、線虫（例えば、線虫（C. elegans））またはショウジョウバエ（例えば、キイロショウジョウバエ（D. melanogaster））である。一実施形態では、動物は脊椎動物、例えば、魚または哺乳動物である。一実施形態では、動物は哺乳動物である。一実施形態では、動物は霊長類である。一実施形態では、動物はヒトである。ある実施形態では、動物はイヌまたはネコ等の家畜（domestic animal）である。ある実施形態では、動物はウマ、雌ウシ、またはヒツジ等の家畜（livestock）である。
一実施形態では、ウロリチンは単離ウロリチンである。
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
ある実施形態では、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
ある実施形態では、ウロリチン前駆体は、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エラグ酸、エラグタンニン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ－６、サングイインＨ－１０、およびベスカラギンからなる群より選択される。
本発明の一態様は、インビトロで真核細胞を有効量のウロリチンと接触させることで細胞内のオートファジーを増加させ、それによりインビトロで真核細胞の寿命を延長させるステップを含む、インビトロで真核細胞の寿命を延長させる方法である。
本発明によれば、ウロリチンは、細胞培養試薬として用いることで、培養液中の細胞および組織の成長および保存の促進を促すことができる。ウロリチンは初代細胞および組織を長期間生きたまま維持する能力を有すると考えられており、これは、それらを、種々のインビトロ応用、例えば、（ｉ）細胞株、あらゆる起源の初代細胞（すなわち、ヒトまたは動物から新たに単離された）の研究室内の通例の細胞培養；および（ｉｉ）組織または臓器の培養液中の維持、に用いることができることを意味している。培養液中に維持された細胞および組織の両方について、これは、組織伸展、輸送中の保護（ヒトへの移植用）等、インビトロにおける診断および治療に応用することもでき、凍結保存が必要な初代細胞を用いる細胞治療応用については、細胞凍結用の特別な溶液の一部となり得る。本発明には、ウロリチンを含む培地中で細胞または組織を増殖または培養させることを含む、細胞または組織を培養または保存する方法が含まれる。種々の細胞および組織を培養および増殖させるのに適した細胞培地は、当該技術分野において公知であり、市販されている。
ウロリチンおよびその前駆体は、細胞、組織、または生物におけるオートファジーおよび向上したミトコンドリア機能を試験する場合のポジティブコントロールとして、有用であり得る。例えば、ウロリチンは、ミトコンドリア機能またはｍＴＯＲ経路等の寿命に関連する経路を調べるために、別々に用いることができ、あるいは、有用なキットの一部として含ませることができる。
一実施形態では、オートファジーはマイトファジーである。
一実施形態では、ウロリチンは単離ウロリチンである。
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンである。
一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
ある実施形態では、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
ある実施形態では、ウロリチン前駆体は、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エラグ酸、エラグタンニン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ－６、サングイインＨ－１０、およびベスカラギンからなる群より選択される。
一実施形態では、真核細胞は初代培養真核細胞である。
一実施形態では、真核細胞は細胞株の一部である。
一実施形態では、真核細胞は、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される。ある実施形態では、細胞は胚性幹細胞である。ある実施形態では、細胞は誘導多能性幹細胞である。一実施形態では、細胞は、内皮細胞、中枢および末梢神経系の細胞（ニューロン（全タイプ）並びにグリア細胞（小膠細胞、星状膠細胞および乏突起膠細胞、シュワン細胞）、ケラチノサイト（皮膚細胞）、網膜細胞、免疫細胞、また有毛細胞および濾胞（follicule）幹細胞、並びにがん幹細胞からなる群より選択される。ある実施形態では、細胞は成体幹細胞である。ある実施形態では、細胞は造血幹細胞である。ある実施形態では、細胞はがん細胞である。
ある実施形態では、細胞は、摘出した組織もしくは臓器またはその部分もしくは検体の中に存在する。ある実施形態では、細胞は、移植用に摘出された、またはエキソビボに維持された臓器または臓器塊（bloc of organ）等の、摘出した臓器または臓器塊の中に存在する。ある実施形態では、細胞は組織または組織切片の中に存在する。
特定の実施形態において、細胞は、初代培養、すなわち、「初代細胞」の中に存在する。本明細書で使用される場合、「初代培養」は、組織または対象から直接培養された細胞を指す。一実施形態では、初代培養には２つ以上の細胞型が含まれる。一実施形態では、初代培養には単一の細胞型（例えば、内皮細胞）が含まれる。初代培養における細胞は、しばしば、限られた数の継代または分裂しか行うことができない。
特定の実施形態において、細胞は細胞株中に存在する。本明細書で使用される場合、「細胞株」は、真核性動物に由来しインビトロで維持される、樹立され、不死化され、且つ遺伝的に均一な、細胞集団である。一実施形態では、細胞株は哺乳動物由来である。一実施形態では、細胞株はヒト由来である。多くの型の細胞株は、いくつかの商業的供給業者から入手可能であり、例えば、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（マナッサス、バージニア州））が挙げられる。
ある実施形態では、本発明は、細胞を式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される有効量の化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、オートファジーがマイトファジーである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＡである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＢである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＣである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＤである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がエラグ酸である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、治療を必要とする動物に式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される有効量の化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＡである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＢである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＣである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＤである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がエラグ酸である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、動物が哺乳動物である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、哺乳動物がヒトである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、インビトロで真核細胞を式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される有効量の化合物と接触させることにより、インビトロで真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロで真核細胞の寿命を延長させる方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＡである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＢである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＣである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＤである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がエラグ酸である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が初代培養真核細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が細胞株の一部である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群より選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、細胞を有効量の式Ｉの化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法に関し；
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000028
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、オートファジーがマイトファジーである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、治療を必要とする動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000029
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、動物が哺乳動物である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、哺乳動物がヒトである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、インビトロで真核細胞を有効量の式Ｉの化合物と接触させることにより、インビトロで真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロで真核細胞の寿命を延長させる方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000030
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が初代培養真核細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が細胞株の一部である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群より選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも１つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも２つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも３つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも４つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも５つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも６つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも７つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ３がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ７およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ７およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ６およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ６およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ５およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
Ｒ１およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ２がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、ＲがＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、細胞を有効量の式ＩＶの化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法に関し；
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000031
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、オートファジーがマイトファジーである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、治療を必要とする動物に有効量の式ＩＶの化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000032
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、動物が哺乳動物である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、哺乳動物がヒトである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、インビトロで真核細胞を有効量の式ＩＶの化合物と接触させることにより、インビトロで真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロで真核細胞の寿命を延長させる方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000033
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が初代培養真核細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が細胞株の一部である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群より選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも１つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも２つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも３つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも４つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち５つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１１がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１０がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１１およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１３およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１２およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１２およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１１およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１１およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１１およびＲ１２がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ９およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１２がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、ＲがＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって代謝ストレスを治療または予防することを含む、代謝ストレスを治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって心血管疾患を治療または予防することを含む、心血管疾患を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって心筋症を治療または予防することを含む、心筋症を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋機能を改善することを含む、筋機能を改善する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋肉減少症を治療または予防することを含む、筋肉減少症を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋変性疾患を治療または予防することを含む、筋変性疾患を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療または予防することを含む、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってアルコール性肝疾患を治療または予防することを含む、アルコール性肝疾患を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって薬物性肝障害を治療または予防することを含む、薬物性肝障害を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってα１－アンチトリプシン欠損症を治療または予防することを含む、α１－アンチトリプシン欠損症を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって虚血／再灌流障害を治療または予防することを含む、虚血再灌流障害を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって炎症を治療または予防することを含む、炎症を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって炎症性腸疾患を治療または予防することを含む、炎症性（inflammatoroy）腸疾患を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってクローン病を治療または予防することを含む、クローン病を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって肥満を治療または予防することを含む、肥満を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってメタボリックシンドロームを治療または予防することを含む、メタボリックシンドロームを治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってＩＩ型真性糖尿病を治療または予防することを含む、ＩＩ型真性糖尿病を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって高脂血症を治療または予防することを含む、高脂血症を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって変形性関節症を治療または予防することを含む、変形性関節症を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって神経変性疾患を治療または予防することを含む、神経変性疾患を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってアルツハイマー病を治療または予防することを含む、アルツハイマー病を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってパーキンソン病を治療または予防することを含む、パーキンソン病を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療または予防することを含む、ＡＬＳを治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってがんを治療または予防することを含む、がんを治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって認知障害を治療または予防することを含む、認知障害を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって気分障害を治療または予防することを含む、気分障害を治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによってストレスを治療または予防することを含む、ストレスを治療または予防する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群より選択される治療有効量の化合物を治療を必要とする対象に投与することによって老化中の活動性を向上させることを含む、老化中の活動性を向上させる方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物が本明細書で定義される式ＩＩの化合物である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物が本明細書で定義される式ＩＩＩの化合物である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物が本明細書で定義される式Ｖの化合物である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物が本明細書で定義される式ＶＩの化合物である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＡである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＢである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＣである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＤである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物がエラグ酸である、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することにより代謝ストレスを治療または予防することを含む、代謝ストレスを治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000034
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することにより心血管疾患を治療または予防することを含む、心血管疾患を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000035
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって心筋症を治療または予防することを含む、心筋症を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000036
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することにより筋機能を改善することを含む、筋機能を改善する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000037
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋肉減少症を治療または予防することを含む、筋肉減少症を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物であり、
Figure 2023107934000038
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋変性疾患を治療または予防することを含む、筋変性疾患を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000039
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療または予防することを含む、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000040
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってアルコール性肝疾患を治療または予防することを含む、アルコール性肝疾患を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000041
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000042
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって薬物性肝障害を治療または予防することを含む、薬物性肝障害を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000043
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってα１－アンチトリプシン欠損症を治療または予防することを含む、α１－アンチトリプシン欠損症を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000044
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって虚血／再灌流障害を治療または予防することを含む、虚血再灌流障害を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000045
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって炎症を治療または予防することを含む、炎症を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000046
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって炎症性腸疾患を治療または予防することを含む、炎症性（inflammatoroy）腸疾患を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000047
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってクローン病を治療または予防することを含む、クローン病を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000048
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって肥満を治療または予防することを含む、肥満を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000049
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってメタボリックシンドロームを治療または予防することを含む、メタボリックシンドロームを治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000050
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってＩＩ型真性糖尿病を治療または予防することを含む、ＩＩ型真性糖尿病を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物であり、
Figure 2023107934000051
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって高脂血症を治療または予防することを含む、高脂血症を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000052
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって変形性関節症を治療または予防することを含む、変形性関節症を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000053
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって神経変性疾患を治療または予防することを含む、神経変性疾患を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000054
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってアルツハイマー病を治療または予防することを含む、アルツハイマー病を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000055
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってパーキンソン病を治療または予防することを含む、パーキンソン病を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000056
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療または予防することを含む、ＡＬＳを治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000057
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってがんを治療または予防することを含む、がんを治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000058
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって認知障害を治療または予防することを含む、認知障害を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000059
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって気分障害を治療または予防することを含む、気分障害を治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000060
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってストレスを治療または予防することを含む、ストレスを治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000061
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を必要とする対象に投与することにより老化中の活動性を向上させることを含む、老化中の活動性を向上させる方法に関し、
式Ｉの化合物は、
Figure 2023107934000062
 であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも１つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも２つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも３つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも４つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも５つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも６つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも７つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ３がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ７およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
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ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ７およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ６およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ６およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ５およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ２がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、ＲがＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって代謝ストレスを治療または予防することを含む、代謝ストレスを治療または予防する方法に関し、
式Ｉの化合物ＩＶは、
Figure 2023107934000063
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって心血管疾患を治療または予防することを含む、心血管疾患を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000064
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって心筋症を治療または予防することを含む、心筋症を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000065
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋機能を改善することを含む、筋機能を改善する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000066
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋肉減少症を治療または予防することを含む、筋肉減少症を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000067
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋変性疾患を治療または予防することを含む、筋変性疾患を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000068
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療または予防することを含む、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000069
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってアルコール性肝疾患を治療または予防することを含む、アルコール性肝疾患を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000070
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000071
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって薬物性肝障害を治療または予防することを含む、薬物性肝障害を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000072
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってα１－アンチトリプシン欠損症を治療または予防することを含む、α１－アンチトリプシン欠損症を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000073
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって虚血／再灌流障害を治療または予防することを含む、虚血再灌流障害を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000074
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって炎症を治療または予防することを含む、炎症を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000075
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式IVの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって炎症性腸疾患を治療または予防することを含む、炎症性(inflammatoroy)腸疾患を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000076
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってクローン病を治療または予防することを含む、クローン病を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000077
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって肥満を治療または予防することを含む、肥満を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000078
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってメタボリックシンドロームを治療または予防することを含む、メタボリックシンドロームを治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000079
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってＩＩ型真性糖尿病を治療または予防することを含む、ＩＩ型真性糖尿病を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000080
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって高脂血症を治療または予防することを含む、高脂血症を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000081
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって変形性関節症を治療または予防することを含む、変形性関節症を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000082
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって神経変性疾患を治療または予防することを含む、神経変性疾患を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000083
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってアルツハイマー病を治療または予防することを含む、アルツハイマー病を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000084
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってパーキンソン病を治療または予防することを含む、パーキンソン病を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000085
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療または予防することを含む、ＡＬＳを治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000086
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってがんを治療または予防することを含む、がんを治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000087
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって認知障害を治療または予防することを含む、認知障害を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000088
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによって気分障害を治療または予防することを含む、気分障害を治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000089
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することによってストレスを治療または予防することを含む、ストレスを治療または予防する方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000090
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＶの化合物を治療を必要とする対象に投与することにより老化中の活動性を向上させることを含む、老化中の活動性を向上させる方法に関し、
式ＩＶの化合物は、
Figure 2023107934000091
 であり、式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも１つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも２つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも３つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも４つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち５つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１１がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１０がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１１およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１３およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１２およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１２およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１１およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１１およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１１およびＲ１２がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０およびＲ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ９およびＲ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１４がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１３がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１２がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、ＲがＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
例示的な組成物
ある実施形態では、本発明は、薬剤的に許容できる担体をさらに含む、前記化合物のいずれか１つを含む組成物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、および式ＩＶの化合物からなる群より選択される第一化合物；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群より選択される第二化合物を含む、組成物に関する。
ある実施形態では、本発明は、第一化合物がウロリチンＡである、前記組成物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、第一化合物がウロリチンＢである、前記組成物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、第一化合物がウロリチンＣである、前記組成物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、第一化合物がウロリチンＤである、前記組成物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、第一化合物がエラグ酸である、前記組成物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、第一化合物が本明細書で開示される特定のウロリチンまたはウロリチン前駆体化合物のいずれかである、前記組成物のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、組成物が薬剤的に許容できる担体をさらに含む、前記組成物のいずれか１つに関する。
ウロリチンおよび他の化合物を含む組成物
本発明の一態様は、ウロリチンまたはその前駆体、およびオートファジーを誘導する一つまたは複数の追加の化合物を含む、組成物である。ある実施形態では、一つまたは複数の追加の化合物は、ウロリチンまたはその前駆体を含む。ある実施形態では、一つまたは複数の追加の化合物は、ラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群より選択される。関連する実施形態において、一つまたは複数の追加の化合物は、ウロリチンまたはその前駆体、並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群より選択される化合物の両方を含む。
一実施形態では、ウロリチンは単離ウロリチンである。
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
ある実施形態では、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
ある実施形態では、ウロリチン前駆体は、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エラグ酸、エラグタンニン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ－６、サングイインＨ－１０、およびベスカラギンからなる群より選択される。
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、および式ＶＩの化合物からなる群より選択される第一化合物；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群より選択される第二化合物を含む組成物に関する。
一実施形態では、組成物は、薬剤的に許容できる担体をさらに含む。
オートファジーは、カロリー制限（例えば、飢餓）によって強力に誘導され、ｍＴＯＲ経路によって阻害されることが知られている。栄養失調を伴わないカロリー制限は、昆虫、虫、マウス、ラット、魚、サル、さらにはヒトを含むいくつかの種において、老化を遅延し、寿命を延長することが報告されている。例えば、Fontana L et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101:6659-6663; Colman RJ et al. (2009) Science 325:201-204を参照されたい。さらに、長期間のカロリー制限は、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症のリスクを低減させるのに非常に効果的であることが報告されている。Fontana L et al. (上記)。
さらに、ｍＴＯＲ経路の阻害はオートファジーを促進することが知られており、ｍＴＯＲ経路の阻害剤はオートファジーを活性化させることが知られている。ｍＴＯＲ経路の阻害剤はラパマイシン、メトホルミン、およびリスベラトロールを誘導することが知られている。異なる機構を介してではあるが、オートファジーを刺激することが知られているさらなる薬剤には、スペルミジン、クロニジン、リルメニジン、チラミン、モルヒネ、バクロフェン、マストパラン、プロプラノロール、ブピバカイン（bupivacain）、Ｎ－ドデシルリジンアミド、タモキシフェン、インターフェロン（ＩＦＮ）－γ、トレハロースおよびビンブラスチンが含まれる。本態様の一実施形態では、オートファジー誘導性化合物は、ロペラミド、アミオダロン、ニグルジピン、ピモジド、ニカルジピン、ペニトレムＡ、フルスピリレン、およびトリフルオエラジン（Trifluoerazine）並びにそれらの薬剤的に許容できる塩からなる群より選択される。
シロリムスとしても知られているラパマイシン（（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－９，２７－ジヒドロキシ－３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチルエチル］－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２３，２７－エポキシ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］－オキサアザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペントン）は、マクロライド系免疫抑制剤である。ラパマイシンは１９９９年９月にＦＤＡに承認され、ファイザー社から（以前はワイス社から）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）の商品名で市販されている。ラパマイシンは細胞質タンパク質ＦＫ－結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）に結合して、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）と直接結合することによりｍＴＯＲ経路を阻害する複合体を形成する。線虫および酵母において、ラパマイシンはオートファジーが誘導され得る条件下のみにおいて寿命を延長させる。ラパマイシンは、真核生物の寿命を延長させることが２００６年に最初に示された。Powers et al. ((2006) Genes Dev. 20:174-184)では、酵母細胞の寿命延長に対するラパマイシンの用量反応性効果が示された。この研究および他の研究を基に、２００９年の研究においては、ラパマイシンを与えられたマウスの寿命は、処置の開始から２８～３８％増加し、または全体的な最大寿命延長において９～１４％増加した。Harrison DE et al. (2009) Nature 460:392-395。特に注目すべきは、ヒトの６０歳に相当する、２０月齢のマウスにおいて処置が開始されたことである。
メトホルミン（Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド；ロシグリタゾン）は、ビグアナイドクラスとして知られている経口抗糖尿病薬のクラスにおけるチアゾリジンジオン化合物である。メトホルミンは、特に２型（インスリン抵抗性）真性糖尿病の治療用として、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ、Ｆｏｒｔａｍｅｔ、Ｇｌｕｍｅｔｚａ、およびＲｉｏｍｅｔとして合衆国内で市販のされている。Dowling RJO et al. (2007) Cancer Res. 67:10804-10812において、メトホルミンが乳がん細胞におけるｍＴＯＲ経路を阻害することが報告されている。
リスベラトロール（３，５，４’－トリヒドロキシ－トランス－スチルベン）は、赤ぶどうおよび他の果実の皮に存在する天然フェノールであり、サーチュイン１の間接的な活性化物質である。リスベラトロールは化学合成によっても生成されている。Farina A et al. (2006) Nat. Prod. Res. 20:247-252。リスベラトロールは、いくつかの商業的供給業者から栄養補給剤として入手可能である。いくつかの研究において、リスベラトロールが酵母、線虫、ショウジョウバエ、ある種の魚、およびマウスの寿命を延長させることが報告されている。さらに、Brito PM et al. (2009) Atherosclerosis 205:126-134では、リスベラトロールはｍＴＯＲ経路を阻害することが報告された。
Baur JA et al. (2006) Nature 444:337-342において、リスベラトロールは、高カロリー食を与えられた中齢マウスの生理機能を、標準的な食餌を与えられたマウスの生理機能に変化させ、それらの生存時間を有意に増加させることが報告された。Baur et al.によれば、リスベラトロールは、インスリン感受性の増加、インスリン様増殖因子－１（ＩＧＦ－Ｉ）レベルの減少、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）およびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ活性化補助因子１α（ＰＧＣ－１α）の活性の増加、ミトコンドリア数の増加、並びに運動機能の改善を含む、より長い寿命に関連する変化をもたらす。遺伝子セットエンリッチメントのパラメーター解析によって、リスベラトロールが、１５３の著しく変化した経路中１４４において高カロリー食の作用に対抗したことが明らかにされた。
Pearson KJ et al. (2008) Cell Metab. 8:157-168では、リスベラトロールを与えられた高齢マウスが、アルブミン尿の減少、血管内皮における炎症およびアポトーシスの減少、大動脈弾性の増加、より高い運動協調性、白内障形成の減少、並びに骨塩量の維持を含む、老化の徴候における顕著な減少を示すことが報告された。
リスベラトロールに加えて、ブテイン（３，４，２’，４’－テトラヒドロキシカルコン）、ピセタノール（３，５，３’，４’－テトラヒドロキシ－トランス－スチルベン）、イソリキリチゲニン（４，２’，４’－トリヒドロキシカルコン）、フィセチン（３，７，３’，４’－テトラヒドロキシフラボン）、およびケルセチン（３，５，７，３’，４’－ペンタヒドロキシフラボン）を含む他の小分子が、サーチュインを活性化し酵母の寿命を延長させることが報告されている。Howitz KT et al. (2003) Nature 425:191-196; Wood, JG et al. (2004) Nature 430:686-689、誤植Nature 431:107。
老化および寿命に対する様々な処置の効果は、一般的に、線形動物（線虫）、酵母、およびショウジョウバエを含む無脊椎動物において評価される。具体的に、線虫は、その短い寿命および遺伝子操作の容易さから、寿命に対する影響を決定するために最も一般的に用いられるインビボモデルである。線虫の寿命を延長させることが判明した薬剤介入は、酵母およびショウジョウバエの寿命も延長することが示されている。
興味深いことに、本発明によると、ウロリチンＡは、寿命延長の点において、ラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、またはスペルミジンのいずれよりも予想外により強力であることが判明している。表１１を参照すると、ウロリチンが、寿命延長の点において列挙される全ての化合物の中で最も強力であることは明らかであり、列挙された最も強力な他の化合物であるメトホルミンの２７％に対して、平均寿命延長を７５％増加させた。このことは、ウロリチンが老化に関連する負の事象を遅延させるそれらの能力に関して優れた効果を示すことを説明している。他のウロリチンの効果はまた、寿命延長に対して目立つ効果を示した（図４）。試験されたウロリチン全てにわたって類似の効果がみられることから、該化合物クラスは、全体として、同等の効果を示すことが予測される。
Figure 2023107934000092
上記の通り、本発明は、ウロリチンまたはその前駆体を、オートファジーを促進する一つまたは複数の他の薬剤と組み合わせた、方法および組成物を包含する。そのような薬剤としては、限定はされないが、ラパマイシン、メトホルミン、リスベラトロール、スペルミジン、没食子酸エピガロカテキン、ゲニステイン、シリビニン、クルクミン、クロニジン、リルメニジン、チラミン、モルヒネ、バクロフェン、マストパラン、プロプラノロール、ブピバカイン、Ｎ－ドデシルリジンアミド、タモキシフェン、ＩＦＮ－γ、トレハロース、およびビンブラスチンが挙げられる。
本発明はさらに、ウロリチンまたはその前駆体を、ミトコンドリア毒性を及ぼすことが報告されている薬剤と組み合わせた、方法および組成物を包含する。そのような毒性効果は、例えば、バルプロ酸、抗レトロウイルス剤、スタチン系薬剤、アスピリン、アミノグリコシド抗生物質、白金含有化学療法剤、アセトアミノフェン、β遮断薬、およびステロイド類と関連して報告されている。この背景において、ウロリチンまたはウロリチン前駆体は、ミトコンドリア毒性を及ぼすことが報告されている薬剤のミトコンドリア毒性を相殺するまたは治療するのに有用である。
本発明はさらに、ウロリチンまたはその前駆体を、ミトコンドリアバイオジェネシスに有用な一つまたは複数の薬剤と組み合わせた方法および組成物を包含する。そのような化合物としては、限定はされないが、リスベラトロール、ピロロキノリンキノン、ゲニステイン、ヒドロキシルチロソール（hydroxyltyrosol）、およびケルセチンが挙げられる。
本発明はさらに、ウロリチンまたはその前駆体を、ミトコンドリア病に対し有用な一つまたは複数の薬剤と組み合わせた方法および組成物を包含する。ミトコンドリア薬物およびサプリメントとして同定され得るそのような薬剤としては、ユビキノール等の補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）、ユビキノン等のＣｏＱ１０、リボフラビン（ビタミンＢ２）、Ｌ－クレアチン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－カルニチン、Ｂ５０またはＢ１００（Ｂビタミン複合体）、ビタミンＥ、ビタミンＣ、αリポ酸、およびフォリン酸（例えば、ロイコボリン等）が挙げられる。
本発明はさらに、ウロリチンまたはその前駆体を体重管理、代謝、認知、気分の障害、およびミトコンドリア病の治療に有用な一つまたは複数の天然物と組み合わせた方法および組成物を包含する。
体重管理および代謝の障害に関して、そのような天然物としては、限定はされないが、２３－オキソ－３α－ヒドロキシシクロアルタ－２４－エン－２６－酸（糖尿病）；ベルベリン（糖尿病、高血圧症、および高コレステロール血症）；マンギフェリン（異脂肪血症）；アラビノキシラン（血糖管理）；βグルカン（体重減少）；クロム、フルクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、消化可能なデンプン、およびコンニャクマンナン（体重減少促進）；αリノレン酸（ＡＬＡ）、βグルカン、キトサン、グアーガム、モナコリンＫ、ステロール、スタノール、ペクチン、不飽和脂肪、およびリノール酸（血中コレステロールの管理）；カルシウム、塩化物、ラクツロース、および繊維（消化改善）；葉酸塩、コリン、亜鉛、ビタミンＢ６、マグネシウム、ビオチン、クロム、ビタミンＤ（代謝改善）；リボフラビン（ビタミンＢ２）、ビタミンＡ、銅、およびビタミンＤ（鉄利用改善）；鉄、およびビタミンＢ６（酸素運搬）；並びにコリン（肝臓）が挙げられる。
認知および気分の障害に関して、そのような天然物としては、限定はされないが、オトメアゼナ（Bacopa monnieri）の抽出物、ω３脂肪酸、フラボノイド、ビタミンＤ、およびビタミンＥ（加齢性認知機能低下）；ピクノジェノール（ストレス中の認知）；ω３脂肪酸、およびラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）細菌（気分障害）；ビオチン、葉酸塩、マグネシウム、ナイアシン、チアミン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、およびビタミンＣ（心理学的機能）；ω３脂肪酸、クルクミン、およびビタミンＥ（外傷性脳障害）；コリン（発作誘導性記憶障害）；ω３脂肪酸、クルクミン、および銅（アルツハイマー病における認知減衰）；ダンシェンス（糖尿病に続発する認知障害）；フラボノイド、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸塩、カフェイン、パントテン酸、ヨウ素、鉄、および亜鉛（認知増強）；鉄、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）（認知発達）；並びにメラトニン（時差ぼけおよび睡眠）が挙げられる。
ミトコンドリア病に関して、そのような天然物としては、限定はされないが、ケツメイシのエタノール抽出液（肝臓保護）；ビニフェリン（ハンチントン病）；ヤドリギ（Korean mistletoe）（Viscum album coloratum）抽出物（持久力増加および疲労低下）；イソチオシアン酸β－フェニルエチル（ＰＥＩＴＣ）、およびエピガロカテキン－３－没食子酸塩（ＥＧＣＧ）（がん）；並びに補酵素Ｑ１０、クレアチン、リポ酸、および乳清系システインサプリメント（ミトコンドリア病）が挙げられる。
製剤および臨床用途
本発明の方法および組成物は、オートファジーの増加および／またはミトコンドリア機能の向上が望ましい種々の臨床背景のいずれにおいても有用であると考えられる。
本発明の方法および組成物は、オートファジーの増加および／またはミトコンドリア機能の向上が望ましい疾患および状態の治療および予防に用いることができる。臨床用途の非限定的な適応症としては、免疫不全、幹細胞機能の向上、老化に伴うオートファジーの減少および／または欠陥のあるもしくは準最適に機能するミトコンドリアの増加が蓄積した、老化が関連する健康状態の全て、例えば、神経変性疾患、心疾患、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、感覚性難聴、肥満、脂肪肝、がん、および感染症が挙げられる。また、本発明の方法および組成物は、虚血および再灌流障害（例えば、脳卒中、心筋梗塞、心バイパス、および臓器移植）の治療および予防においても有用であると考えられている。また、本発明の方法および組成物は、ある種の皮膚障害（例えば、皮膚老化、皮膚炎、および乾癬）の治療においても有用であると考えられている。また、本発明の方法および組成物は、変形性関節症の治療においても有用であると考えられている。
別の態様では、本発明は、疾患または状態を有する対象においてオートファジーを増強させる方法を特徴とし；該方法は、該対象に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することで、該対象における該疾患または状態を治療することを含む。関連する実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に有効量のウロリチンまたはその前駆体を与えることで、種々の疾患または状態のいずれかを治療または予防する方法を含む。特定の実施形態において、ウロリチンまたはその前駆体は、医薬組成物中に存在する。ある実施形態では、本医薬組成物は、例えば、一つまたは複数の追加のウロリチンもしくはその前駆体、または本明細書に記載の他の化合物等の、一つまたは複数の追加の活性薬剤を含む。特定の実施形態において、ウロリチンまたはその前駆体は、医療用の食品もしくは飲料、機能性食品もしくは機能性飲料または栄養補助食品の中に存在する。ある実施形態では、医療用の食品もしくは飲料、機能性食品もしくは機能性飲料または栄養補助食品は、例えば、一つまたは複数の追加のウロリチンもしくはその前駆体、または本明細書に記載の他の化合物等の、一つまたは複数の追加の活性薬剤を含む。
ある実施形態では、疾患または状態は、代謝ストレスである。特定の実施形態において、疾患または障害は、栄養枯渇、増殖因子枯渇、または低酸素である。
ある実施形態では、疾患または状態は、例えば、心肥大、左室拡大、心拍出量低下、心機能低下、またはダノン病等の心疾患または状態である。
ある実施形態では、疾患または状態は、筋萎縮（例えば、筋非活動性萎縮、骨格筋委縮、または老化の筋肉減少症）である。
ある実施形態では、疾患または状態は、例えば、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）、またはウルリッヒ型ミオパチー（Ulrich myopathy）等の筋変性疾患である。
ある実施形態では、疾患または状態は、例えば、がん、肝硬変、α１－アンチトリプシン欠損症、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝疾患（alcoholic induced liver disease）、または薬物性肝障害等の肝疾患である。
ある実施形態では、疾患または状態は、虚血性再灌流障害である。特定の実施形態において、虚血性再灌流障害は肝臓外科手術によるものである。
ある実施形態では、疾患または状態は、心筋梗塞である。
ある実施形態では、疾患または状態は、例えば、血管形成術、心臓弁修復術、または心バイパス外科手術等の細胞および組織に対する潜在的損傷の、将来的な外科的処置（future surgical proceedure）および予防または治療に関する。
ある実施形態では、疾患または状態は、炎症性の疾患または障害である。特定の実施形態において、炎症性の疾患または障害は、例えばエリテマトーデス等の自己免疫障害である。特定の実施形態において、炎症性の疾患または障害は、例えば乾癬等の炎症性の疾患または障害である。
ある実施形態では、疾患または状態は、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病またはポリグルタミン病（polyQ disease）等の神経変性性の疾患または障害である。
ある実施形態では、疾患または状態は、がんまたは腫瘍である。
本態様の一実施形態では、疾患は、ミスフォールドしたタンパク質凝集体によって引き起こされる。本態様の別の実施形態では、ミスフォールドしたタンパク質凝集体によって引き起こされる疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、眼咽頭型筋ジストロフィー、プリオン病、致死性家族性不眠症、α１アンチトリプシン欠損症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前側頭部認知症、進行性核上性麻痺、Ｘ連鎖球脊髄性筋萎縮症、および神経核内封入体病を含む群から選択される。本態様の更なる実施形態では、ミスフォールドしたタンパク質凝集体に関連する疾患は、慢性疾患である。さらに本態様の別の実施形態では、疾患はがんである。
寿命延長におけるそれらの有用性に加えて、本発明の方法および組成物は、健康寿命の延長においても有用であると考えられている。本明細書で使用される場合、「健康寿命（health span）」（または、「健康寿命（healthspan）と同じ」）は、個体が概して健康であり、重篤または慢性的な疾患を有さない、個体の生涯の期間を指す。一実施形態では、「健康寿命（health span）」（または、「健康寿命（healthspan）と同じ」）は、個体が一つまたは複数の選択された健康指標を経験している期間を指す。健康寿命の延長は、対照集団における健康期間と比較した、そのような指標に照らした、健康期間の延長を指す。健康寿命の延長は、例えば、個体が選択された健康指標を経験し続けた時間の長さを測定することによって、測定することができる。
ウロリチンまたはその前駆体は、種々の方法のうちのいずれかで、対象（例えば、哺乳動物）に、単独で、または少なくとも１つの他の薬剤と一緒に投与してもよい。例えば、ウロリチンまたはその前駆体は、経口的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては、限定はされないが、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、関節内、滑液包内、眼内、くも膜下腔内、局所的投与、または吸入による投与が挙げられる。従って、ウロリチンまたはその前駆体投与の形態は、純粋な化合物、天然食物、加工食品、天然果汁、濃縮物および抽出物、注射剤、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、硬膏剤、吸入形態、鼻用スプレー、点鼻薬、点眼剤、舌下錠、および持効性製剤を含む、種々の適切な形態のうちのいずれかであり得る。
本発明の化合物は、単離された形態で提供され得る。本明細書で使用される場合、用語「単離された」は、目的化合物がそうでなければ一緒に存在し得る（例えば、天然において一緒に存在するような）、他の化合物または成分から実質的に引き離されていることを意味する。一実施形態では、化合物は、目的化合物がそうでなければ一緒に存在し得る他の化合物または成分から本質的に完全に引き離されている場合、単離されている。一実施形態では、化合物は、それが純粋である場合、単離されている。
本発明の化合物は、治療的投与用の種々の製剤に組み入れることができる。より具体的には、本発明の化合物は、適切な薬剤的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせることで医薬組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアロゾル等の固体、半固体、液体またはガス状形態の調製物に製剤化してもよい。従って、本化合物の投与は、種々の方法で、例えば、限定はされないが、経口的、頬側、直腸、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、経皮、および気管内の投与によって、達成することができる。本活性薬剤は、投与後に全身性であってもよいし、あるいは、局所投与の使用、壁内投与の使用、またはインプラント部位における活性用量を保持する働きをするインプラントの使用によって局在化させてもよい。
本発明の化合物は、食品添加物、食品成分、機能性食品、栄養補助食品（dietary supplement）、メディカルフード、栄養補助食品（nutraceutical）、または栄養補助食品（food supplement）として製剤化することもできる。ある実施形態では、本発明の化合物は、様々な体積の栄養補助飲料中に含ませることで、好都合な形式での一日量の投与を可能することができる。非限定例として、飲料は、単回用量または複数回用量として送達される、５ｍＬ～１，０００ｍＬの範囲の最終体積において、有効量を送達することができる。ある実施形態では、本発明の組成物および方法は、非ヒト動物用に、および非ヒト動物において、利用される。従って、本発明の化合物および組成物は、動物用製品として製剤化してもよい。また、化合物および組成物は、動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ等）への投与用に、機能性食品に製剤化してもよい。
医薬品剤形において、本化合物は、それらの薬剤的に許容できる塩の形態で投与してもよい。用語「薬剤的に許容できる塩」は、生理学的に許容される酸または塩基から得られる許容できる塩形態の全てを包含することが意図される。本発明の化合物は、遊離酸または遊離塩基として利用してもよい。あるいは、本発明の化合物は、当該技術分野において周知の方法によって形成することができる酸付加塩または塩基付加塩の形態で用いてもよい。
本化合物は、他の薬剤的に活性な化合物と適切に併用して用いてもよい。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、限定するものではない。
経口用剤として、本化合物は、単独で、または錠剤、散剤、粒剤またはカプセル剤を作製するための適切な添加剤と組み合わせて、例えば、通常の添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプンと組み合わせて；結合剤、例えば、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン剤と組み合わせて；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシルメチルセルロースナトリウムと組み合わせて；滑沢剤、例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウムと組み合わせて；さらに所望であれば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味剤と組み合わせて、用いることができる。
本化合物は、それらを、植物油または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル等の水性溶媒または非水溶媒中に、所望であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤等の通常の添加剤と共に、溶解、懸濁または乳化させることで、注射用調製物に製剤化することができる。
本化合物は、エアロゾル製剤中に用いることで、吸入によって投与することができる。本発明の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の加圧した許容できる噴射剤中に製剤化することができる。
さらに、本化合物は、乳化基剤または水溶性基剤等の種々の基剤と混合することにより、坐剤にすることができる。本発明の化合物は、坐剤によって経直腸的に投与することができる。坐剤には、体温の温度で溶解するが、室温では凝固している、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコール等のビヒクルが含まれ得る。
シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤等の経口投与または直腸内投与用の単位剤形が提供されてもよく、各投与量単位（例えば、小匙１杯、大匙１杯、錠剤または坐剤）は、一つまたは複数の本発明の化合物を含有する所定量の組成物を含有する。同様に、注射用または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水または別の薬剤的に許容できる担体中の溶液として組成物中に本発明の化合物を含んでいてもよく、各投与量単位（例えば、ｍＬまたはＬ）は、一つまたは複数の本発明の化合物を含有する所定量の組成物を含有する。
徐放性製剤用のインプラントは当該技術分野において公知である。インプラントは生分解性または非生分解性の重合体を含有するミクロスフェア；スラブ等として製剤化される。例えば、乳酸および／またはグリコール酸の重合体は、宿主にとって十分に許容的な浸食可能な重合体を形成する。阻害性化合物を含有するインプラントは目的の部位の近位に配置されてもよく、それにより、活性薬剤の局所濃度は身体の残りと比較して増加する。
本明細書で使用される用語「単位剤形」は、ヒトおよび動物対象に対する単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、所定量の本発明の化合物を含有する各単位は、薬剤的に許容できる希釈剤、担体またはビヒクルと併せて所望の効果を生むのに充分な量に算出される。本発明の新規単位剤形の規格は、使用される特定の化合物および達成されるべき効果、並びに宿主内における各化合物と関連した薬力学に依存する。
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤等の薬剤的に許容できる賦形剤は、一般的に容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤等の薬剤的に許容できる補助剤は、一般的に容易に入手可能である。
臨床用途に、ウロリチンまたはウロリチン前駆体は、治療有効量で投与される。本明細書で使用される場合、「有効量」は、特定または所望の生物学的効果を達成または実現するのに充分な量を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、単回投与または複数回投与において所望の治療効果を実現するのに充分な量を指す。当業者は、インビトロ、前臨床試験、もしくは臨床試験、またはその任意の組合せに基づいて、治療有効量を決定することができる。
一実施形態では、ウロリチンおよびそれらの前駆体は天然物によって送達することができる。これらの一つは、エラグタンニンおよびエラグ酸を含有するザクロである。ザクロは本発明を実行するためにいくつかの方法で処理され得る。ザクロ果汁は、そのポリフェノール成分、特に、ザクロ内に存在する最も高い濃度を有するエラグタンニンであるプニカラギンに関して多様であり得る。出発物質（すなわち、ザクロおよびそれらの変種）、果汁作製法、および保存条件は、最終的な果汁産物内に存在するプニカラギンレベルに影響を与える。下記の表１２は、市販の果汁および異なる起源の果汁の例を記載している。果汁バッチによってプニカラギンに大きな差異が観察される。本発明を実施する目的において、個体が、既知且つ一貫したレベルのエラグタンニンを送達する規格化された果汁バッチを消費することは有利である。現在市場において、ザクロ果汁はエラグタンニンレベルによって規格化されておらず、投与は指示されていない。従って、現在入手可能な果汁は、異なる製品内に存在するエラグタンニンおよびそれらの濃度の幅広い差異のために、個体ごとの一貫した投与の可能性を与えないことから、本発明を効果的に実施するのに適切ではない。
Figure 2023107934000093
前述のように、ヒトによるエラグタンニンの消費は、それらを吸収する前に、腸ミクロフローラによるウロリチンの形成を引き起こす。エラグタンニンの消費は腸のミクロフローラを改変する可能性があると考えられている。ラットにおけるある研究において、ウロリチンが消費の４日後のみに尿内に存在することが観察され、このことは、ラットが、ザクロのタンニンを代謝してウロリチン代謝産物を産生するのに、ラットのミクロフローラを適応させるための時間を必要としたことを示唆している。Cerda et al. (2003) Eur J Nutr 42:18-28。この発見は、ヒトにおけるエラグタンニンの至適投与量が、各個人のミクロフローラが、消費されたエラグタンニン（ellagitanin）またはエラグ酸等価物をウロリチンに代謝するのに最適に適応するために、同様の期間を必要とし得ることを示唆している。
ウロリチン前駆体、例えば、限定はされないが、エラグタンニンおよびエラグ酸に関して、オートファジーまたは健康上の利益を観察するまでに、対象によって、最低限の処置期間が時に必要であり得る。例えば、この前処置期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、もしくは３１日、または１、２、もしくは３ヵ月であり得る。．
さらに、個体のミクロフローラ組成が劇的に異なり得ること、およびいくつかの個体が他よりもエラグタンニンをより完全に代謝し得ることが示されている。例えば、ザクロ果汁の消費後、いくつかの個体はエラグタンニンまたはエラグ酸等価物をウロリチンＡに優先的に変換する場合があり、一方で、他はウロリチンＣに優先的に変換する場合がある。また、ある特定の個体が高度な変換者であり（すなわち、高レベルのウロリチンが消費されたエラグタンニンおよびエラグ酸等価物から腸内で形成される）、一方、他は低度の変換者である（すなわち、低レベルのウロリチンのみが消費されたラグタンニンおよびエラグ酸等価物から腸内で形成される）であることが観察されている。高度な産生者と低度な産生者との間の代謝産物産生におけるこれらの差異およびウロリチンの差異は、結腸ミクロフローラにおける差異および潜在的な適応期間の要求によるものであると考えられている。Cerda et al. (2004) Eur J Nutr 43:205-220。従って、これらの差異のために、エラグタンニンおよびそれらの等価物を投与する際は、ある特定の適用のために、ウロリチンを直接投与することが有利であり得る。
投与は一般的には1日1回～週1回である。一実施形態では、投与は少なくとも週１回である。例えば、対象は、１回の投与を週に１回、週に２回、週に３回、または１日おきに受けてもよい。一実施形態では、投与は少なくとも１日１回である。例えば、対象は一つまたは複数の投与を毎日受けてもよい。
ヒトにおいて最も有効な投与には、長期にわたる連日投与（例えば、エラグタンニンを送達する場合、１日あたり少なくとも１６オンス（５００ｍＬ）のザクロ果汁に相当する量）が含まれると考えられている。長期にわたる使用には、１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、６ヵ月間、またはさらに長期間の使用が含まれることが意図される。
臨床用途において、ウロリチンまたは前駆体は、慢性症状または急性症状を治療するために投与されてもよい。オートファジーは１日未満内（例えば８時間後）に細胞内で増加することが観察されていることから、ウロリチン並びに式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩのウロリチン変種は、オートファジーの誘導を急性的に必要としている状態を治療するために、急性的に投与されてもよい。そのような場合としては、外科手術中（例えば、血管形成処置または心臓弁置換の間）、または外傷後の、再灌流障害（例えば、臓器移植）による状態、心発作、脳卒中、虚血発作が含まれ得る。
臨床用途において、ウロリチンまたはその前駆体は、一般的に、０．２～２０００ミリグラム（ｍｇ）のウロリチン／対象のキログラム（ｋｇ）体重／日と等しいまたはそれに相当する量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、２～２０００ｍｇのウロリチン／対象のｋｇ体重／日と等しいまたはそれに相当する用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、２０～２０００ｍｇのウロリチン／対象のｋｇ体重／日と等しいまたはそれに相当する用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、５０～２０００ｍｇのウロリチン／対象のｋｇ体重／日と等しいまたはそれに相当する用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、１００～２０００ｍｇのウロリチン／対象のｋｇ体重／日と等しいまたはそれに相当する用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、２００～２０００ｍｇのウロリチン／対象のｋｇ体重／日と等しいまたはそれに相当する用量で投与される。ウロリチンではなくウロリチンの前駆体が投与されるべき場合、ウロリチン前駆体は、上記量のウロリチンに相当する、すなわち、それを送達するのに充分な量で投与される。
ウロリチンまたはその前駆体の製剤は、治療有効量でヒト対象に投与することができる。典型的な用量範囲は、約０．０１マイクログラム／ｋｇ／日～約２ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与される薬剤の投与量は、障害の種類および程度、特定の対象の全体的な健康状態、投与される具体的な化合物、本化合物を製剤化するのに用いられる賦形剤、並びにその投与経路等の変動要因に依存し得る。通例の実験を用いて、あらゆる特定の化合物の用量および投与頻度を最適化することができる。
一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、約０．００１マイクログラム／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の濃度で投与される。例えば、濃度は、０．００１マイクログラム／ｋｇ、０．０１マイクログラム／ｋｇ、０．０５マイクログラム／ｋｇ、０．１マイクログラム／ｋｇ、０．５マイクログラム／ｋｇ、１．０マイクログラム／ｋｇ、１０．０マイクログラム／ｋｇ、５０．０マイクログラム／ｋｇ、１００．０マイクログラム／ｋｇ、５００マイクログラム／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、３５．０ｍｇ／ｋｇ、４０．０ｍｇ／ｋｇ、４５．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、６０．０ｍｇ／ｋｇ、７０．０ｍｇ／ｋｇ、８０．０ｍｇ／ｋｇ、９０．０ｍｇ／ｋｇ、１００．０ｍｇ／ｋｇ、１５０．０ｍｇ／ｋｇ、２００．０ｍｇ／ｋｇ、２５０．０ｍｇ／ｋｇ、３００．０ｍｇ／ｋｇ、３５０．０ｍｇ／ｋｇ、４００．０ｍｇ／ｋｇ、４５０．０ｍｇ／ｋｇ、～約５００．０ｍｇ／ｋｇ超またはあらゆるその増分値であり得る。これらの値および範囲の間にある全ての値および範囲も本発明に包含されることが意図されていることを理解されたい。
一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、約０．２ミリグラム／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日超の範囲の投与量で投与される。例えば、投与量は、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～１５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～１５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、または２ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、約０．２５ミリグラム／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で投与される。例えば、投与量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、１．２５ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．７５ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、２．２５ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、２．７５ｍｇ／ｋｇ／日、３．０ｍｇ／ｋｇ／日、３．２５ｍｇ／ｋｇ／日、３．５ｍｇ／ｋｇ／日、３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、４．０ｍｇ／ｋｇ／日、４．２５ｍｇ／ｋｇ／日、４．５ｍｇ／ｋｇ／日、４．７５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日、６．０ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日、７．０ｍｇ／ｋｇ／日、７．５ｍｇ／ｋｇ／日、８．０ｍｇ／ｋｇ／日、８．５ｍｇ／ｋｇ／日、９．０ｍｇ／ｋｇ／日、９．５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、２３ｍｇ／ｋｇ／日、２４ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、２６ｍｇ／ｋｇ／日、２７ｍｇ／ｋｇ／日、２８ｍｇ／ｋｇ／日、２９ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３１ｍｇ／ｋｇ／日、３２ｍｇ／ｋｇ／日、３３ｍｇ／ｋｇ／日、３４ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、３６ｍｇ／ｋｇ／日、３７ｍｇ／ｋｇ／日、３８ｍｇ／ｋｇ／日、３９ｍｇ／ｋｇ／日、４０ｍｇ／ｋｇ／日、４１ｍｇ／ｋｇ／日、４２ｍｇ／ｋｇ／日、４３ｍｇ／ｋｇ／日、４４ｍｇ／ｋｇ／日、４５ｍｇ／ｋｇ／日、４６ｍｇ／ｋｇ／日、４７ｍｇ／ｋｇ／日、４８ｍｇ／ｋｇ／日、４９ｍｇ／ｋｇ／日、または５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
別の実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、０．０１マイクロモル～５００マイクロモル以上の範囲の濃度で投与される。例えば、用量は、０．０１マイクロモル、０．０２マイクロモル、０．０５マイクロモル、０．１マイクロモル、０．１５マイクロモル、０．２マイクロモル、０．５マイクロモル、０．７マイクロモル、１．０マイクロモル、３．０マイクロモル、５．０マイクロモル、７．０マイクロモル、１０．０マイクロモル、１５．０マイクロモル、２０．０マイクロモル、２５．０マイクロモル、３０．０マイクロモル、３５．０マイクロモル、４０．０マイクロモル、４５．０マイクロモル、５０．０マイクロモル、６０．０マイクロモル、７０．０マイクロモル、８０．０マイクロモル、９０．０マイクロモル、１００．０マイクロモル、１５０．０マイクロモル、２００．０マイクロモル、２５０．０マイクロモル、３００．０マイクロモル、３５０．０マイクロモル、４００．０マイクロモル、４５０．０マイクロモル、～約５００．０マイクロモル超またはそのあらゆる増分値であり得る。これらの値および範囲の間にある全ての値および範囲も本発明に包含されることが意図されていることを理解されたい。
さらに別の実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、０．１０マイクログラム／ｍＬ～５００．０マイクログラム／ｍＬの範囲の濃度で投与される。例えば、濃度は、０．１０マイクログラム／ｍＬ、０．５０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラム／ｍＬ、２．０マイクログラム／ｍＬ、５．０マイクログラム／ｍＬ、１０．０マイクログラム／ｍＬ、２０マイクログラム／ｍＬ、２５マイクログラム／ｍＬ、３０マイクログラム／ｍＬ、３５マイクログラム／ｍＬ、４０マイクログラム／ｍＬ、４５マイクログラム／ｍＬ、５０マイクログラム／ｍＬ、６０．０マイクログラム／ｍＬ、７０．０マイクログラム／ｍＬ、８０．０マイクログラム／ｍＬ、９０．０マイクログラム／ｍＬ、１００．０マイクログラム／ｍＬ、１５０．０マイクログラム／ｍＬ、２００．０マイクログラム／ｍＬ、２５０．０ｇ／ｍＬ、２５０．０マイクログラム／ｍＬ、３００．０マイクログラム／ｍＬ、３５０．０マイクログラム／ｍＬ、４００．０マイクログラム／ｍＬ、４５０．０マイクログラム／ｍＬ、～約５００．０マイクログラム／ｍＬ超またはそのあらゆる増分値であり得る。これらの値および範囲の間にある全ての値および範囲も本発明に包含されることが意図されていることを理解されたい。
用語「有効量」は、例えばミスフォールドしたタンパク質凝集体に関連する疾患において、オートファジーを増強するのに必要な、ウロリチンまたはその前駆体の量を指す。オートファジーを増強するのに用いられるウロリチンまたはその前駆体の有効量は、投与様式、対象の年齢、体重、および全体的な健康によって異なる。本明細書で定義される有効量のウロリチンまたはその前駆体は、対象の病状、年齢、および体重、並びに対象において所望の応答を誘発するウロリチンまたはその前駆体の能力等の因子によって異なり得る。投与計画は、最適な治療反応を与えるように調整されてもよい。有効量は、化合物を含むオートファジーのあらゆる有毒または有害な効果（例えば、副作用）を治療上有益な作用が上回る量でもある。例えば、ウロリチンまたはその前駆体の治療有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１～３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１～２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１～２０ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約１～１０ｍｇ／ｋｇ、２～９ｍｇ／ｋｇ、３～８ｍｇ／ｋｇ、４～７ｍｇ／ｋｇ、または５～６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。ある特定の要因、例えば、限定はされないが、疾患または障害の重症度、以前の処置、対象の全体的な健康および／または年齢、並びに他の疾患の存在が、対象を効果的に治療するのに必要な投与量に影響し得ることは、当業者に理解される。さらに、治療有効量のウロリチンまたはその前駆体での対象の処置には、単回処置が含まれる場合があり、あるいは、好ましくは、一連の処置が含まれる場合がある。１つの例において、対象は、約１～１０週間、好ましくは２～８週間、より好ましくは約３～７週間、さらにより好ましくは約４、５、または６週間、週１回、約０．１～２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲のウロリチンまたはその前駆体で処置される。処置に使用されるウロリチンまたはその前駆体の有効投与量が、特定の処置の経過に伴って増加または減少する場合があることも理解される。
使用されるエラグタンニン、エラグ酸、およびウロリチン投与量の非限定的な実例が表１３に記載される。
Figure 2023107934000094
使用され得るウロリチン投与の追加の非限定的な実例が表１４に記載される。
Figure 2023107934000095
使用され得るウロリチン用量範囲の追加の非限定的な実例が表１５に記載される。
Figure 2023107934000096
単回投与量または分割量としていかなる用量を与えてもよい。
一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも０．００１マイクロモル（μＭ）の最高血清中濃度のウロリチンおよびその公知の代謝産物（グルクロニド（glucoronide）、スルホン酸等）を達成するのに充分な用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも０．０１μＭの最高血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも０．１μＭの最高血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも１μＭの最高血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。種々の実施形態において、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも１０μＭ、少なくとも２０μＭ、少なくとも３０μＭ、少なくとも４０μＭ、少なくとも５０μＭ、少なくとも６０μＭ、少なくとも７０μＭ、少なくとも８０μＭ、少なくとも９０μＭ、少なくとも１００μＭ、または少なくとも２００μＭの最高血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。
一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも０．００１マイクロモル（μＭ）の持続的血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも０．０１μＭの持続的血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも０．１μＭの持続的血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも１μＭの持続的血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも１０μＭの持続的血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与され、ウロリチンまたはその前駆体は、少なくとも５０μＭの持続的血清中濃度のウロリチンを達成するのに充分な用量で投与される。持続的血清中濃度は、いかなる適切な方法（例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはＨＰＬＣ－ＭＳ）を用いても測定することができる。
実施例１
ウロリチンＡ合成
ウロリチンＡ（４）を、ブロマイド１およびレゾルシノール２から開始して２つのステップで調製した。
純粋な化合物を淡黄色の粉末として得た。
ステップ１：
水（１２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸１（２７．６ｇ；１１９ｍｍｏｌ；１．０等量）、レゾルシノール２（２６．３ｇ；２３９ｍｍｏｌ；２．０等量）および水酸化ナトリウム（１０．５ｇ；２６３ｍｍｏｌ；２．２等量）の混合物を、１時間還流させながら加熱した。次に、硫酸銅の５％水溶液（５０ｍＬ水中３．８８ｇのＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ；１５．５ｍｍｏｌ；０．１等量）をくわえ、その混合物をさらに３０分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、固体をブフナー濾過器で濾過した。残渣を冷水で洗浄して淡赤色の固体を得て、それを熱したＭｅＯＨで研和した。懸濁液を４℃で一晩放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物３を薄茶色固体として得た。
ステップ２：
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３（１０．０ｇ；４１ｍｍｏｌ；１．０等量）の懸濁液に、無水ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（１１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の１１．９３ｍＬの純粋ＢＢｒ３；１２４ｍｍｏｌ；３．０等量）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間放置し、室温まで昇温させた。溶液をその温度で１７時間撹拌した。次に、氷を混合物に十分に加えた。黄色の沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、黄色の固体を得て、それを３時間酢酸中で加熱還流した。熱溶液を素早く濾過し、沈殿物を酢酸で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物４を黄色の固体として得た。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲは４の構造と一致した。
実施例２
ウロリチンＢ合成
ウロリチンＢ（３）を、実施例１におけるウロリチンＡの調製に使用された手順に従って、レゾルシノール（１）および２－ブロモ安息香酸（２）のカップリングによる１つのステップで調製した。
水（３８ｍＬ）中のレゾルシノール１（８．４０ｇ；７５．６ｍｍｏｌ；２．０等量）、２－ブロモ安息香酸（７．６０ｇ；３７．８ｍｍｏｌ；１．０等量）およびＮａＯＨ（３．３４ｇ；８３．５ｍｍｏｌ；２．２等量）の混合物を、２時間還流させながら加熱および撹拌した。水（３０ｍＬ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．９５ｇ；３．７８ｍｍｏｌ；０．１等量）を加え、その混合物をさらに１時間還流させながら撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過した。次に、生成物を無水エタノールに溶解させ、濃縮した。未精製物を熱メタノールに溶解させ、濾紙上で濾過して、表題化合物を得た。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲは３の構造と一致した。
実施例３
ウロリチンＣ合成
ウロリチンＣ（４）を、実施例１におけるウロリチンＡの調製に使用された上記手順に従って、レゾルシノール（１）および２－ブロモ－４，５－ジメトキシ安息香酸（２）から開始して２つのステップで調製した。
ステップ１：化合物３の調製
水（３６ｍＬ）中のレゾルシノール１（８．００ｇ；７２．６ｍｍｏｌ；２．０等量）、２－ブロモ－４，５－ジメトキシ安息香酸２（９．５０ｇ；３６．３ｍｍｏｌ；１．０等量）およびＮａＯＨ（３．２０ｇ；７９．９ｍｍｏｌ；２．２等量）の混合物を、２時間還流させながら加熱および撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．９１ｇ；３．６３ｍｍｏｌ；０．１等量）を加え、その混合物をさらに１時間還流させながら撹拌した。次に、反応物室温まで冷却し、沈殿物を濾過した。次に、生成物を無水エタノールに溶解させ、濃縮した。未精製物をさらなる精製無しで次のステップに用いた。
ステップ２：化合物４の調製
ジクロロメタン中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（１１ｍＬ；１１．０ｍｍｏｌ；６．０等量）を、冷（０℃）ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体３（５００ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ；１．０等量）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１時間、室温でさらに４８時間撹拌した。次に、反応物を氷の添加によって加水分解した。沈殿物を濾過し、ｐＨ７まで氷水で洗浄した。次に、生成物を無水エタノールに溶解させ、濃縮した。未精製物をＰ２Ｏ５存在下の真空中で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲは、４の構造と一致した。
実施例４
ウロリチンＤ合成
ウロリチンＤ（５）を、２，３－ジメトキシフェノール（１）および２－ブロモ－４，５－ジメトキシ安息香酸（２）から開始して３つのステップで調製した。
ステップ１：化合物３の調製
塩化オキサリル（１．０７ｍＬ；１２．６ｍｍｏｌ；１．１等量）およびジメチルホルムアミド（１敵；触媒）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジメトキシ安息香酸２（３．００ｇ；１１．５ｍｍｏｌ；１．０等量）の冷（０℃）懸濁液に加えた。添加後、反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で可溶化させ、０℃まで冷却した。２，３－メトキシフェノール１（１．９０ｇ；１２．６ｍｍｏｌ；１．１等量）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ；１７．２ｍｍｏｌ；１．５等量）を連続的に添加し、その混合物を５分間撹拌した。最後にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液の添加によってクエンチし、層を分離させた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物３を得た。
ステップ２：化合物４の調製
酢酸ナトリウム（１．７９ｇ；２１．８ｍｍｏｌ；２．０等量）、（Ｓ）－Ｐｈｏｓ（４５１ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ；０．１等量）および二酢酸パラジウム（２４４ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ；０．１等量）を、ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）中の３（４．３２ｇ；１０．９ｍｍｏｌ；１等量）の溶液に、アルゴン雰囲気下で連続的に加えた。反応混合物を１３０℃で３日間撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残ったジメチルアセトアミドをヒックマン装置を用いて除去した。未精製の暗色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物４を得た。
ステップ３：化合物５の調製
三臭化ホウ素（７２６μＬ；１０．３ｍｍｏｌ；５．０等量）を、クロロホルム（７．３ｍＬ）中の化合物４（６５０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ；１．０等量）の冷（１５℃）溶液に加えた。添加後、反応混合物を室温に到達させ、１５分間撹拌した。次に、混合物を６０℃まで加熱し、４日間撹拌した。反応物をメタノールの添加によってクエンチし、混合物を蒸発乾固した。未精製物をＣ１８カラムクロマトグラフィで精製して、純粋な化合物５を得た。
実施例５
ウロリチンは線虫の寿命を延長させる
線虫株を、大腸菌株ＯＰ５０を播種した線虫増殖培地（ＮＧＭ）寒天板上で２０℃で培養した。使用した株は線虫類遺伝学センター（Caenorhabditis Genetics Center）（ミネソタ大学）によって提供された野生型Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｎ２であった。全ての化合物をＤＭＳＯに溶解させた。動物は生ＯＰ５０細菌を播種したプレート上で卵から化合物に暴露した。対照プレートは対応するＤＭＳＯ濃度（０．１％）を用いて用意した。寿命試験において、Ｎｉｋｏｎ ＳＭＺ１５００立体顕微鏡（ニコン社、米国ニューヨーク州メルヴィル）を用いて虫を観察した。簡潔に説明すると、１０匹のＬ４虫を、ビヒクル単独（ＤＭＳＯ０．１％）またはＤＭＳＯに溶解させた試験化合物（ＤＭＳＯ０．１％）を含むＮＧＭ培地を含有するプレート上に移し、大腸菌株ＯＰ５０を播種した。３日後（０日目に相当）、新たに発生した６０～１００匹のＬ４虫を、１日目から開始して３日毎に、条件ごとに用い、計数し、新鮮なプレートに移した（若い成体虫）。寿命実験は全て２０℃で行った。プレートから這い出た、または「破裂した産卵口」表現型を有していた動物は打ち切りした。
５０μＭの濃度のウロリチンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤでの処理により、線虫の寿命は延長した（図４）。同濃度のエラグ酸（ＥＡ）は、線虫の寿命の延長に効果を示さなかった。
ウロリチンＡでの処理により、線虫の寿命は用量依存的に延長した（図５）。１０μＭの濃度において寿命中央値は２７．７％増加し、５０μＭの濃度において寿命中央値は７５％増加した。
実施例６
ウロリチンＡはＡＭＰＫ／ａａｋ－２およびＳＩＲＴ１／ｓｉｒ－２．１を活性化して長寿を媒介する
寿命アッセイを、５０μＭのウロリチンＡまたは対照処理を添加しＯＰ５０細菌を播種したプレート上で全生涯の間維持された線虫の（Ａ）野生型（Ｎ２）、（Ｂ）ｓｉｒ－２．１（ｏｋ４３４）変異体、（Ｃ）ａａｋ－２（ｏｋ５２４）、（Ｄ）ｄａｆ－１６（ｍｕ８６）、（Ｅ）ｅａｔ－２（ａｄ４６５）および（Ｆ）ｄａｆ－２（ｅ１３７０）株を用いて、行った。ウロリチンＡを含有しない対照プレートは当量濃度のＤＭＳＯを含有した。虫の寿命アッセイは２０℃で行った。プレートから這い出た、または「破裂した産卵口」表現型を有していた動物は打ち切りした。
ｓｉｒ－２．１： ｓｉｒ－２．１は線虫（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ）におけるＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素ＳＩＲＴ１の哺乳類ホモログをコードする。ＳＩＲ－２．１／ＳＩＲＴ１活性は、ＮＡＤ＋レベルによって仲介され、カロリー制限に応じて酵母、線虫、およびショウジョウバエの寿命調節に関与していることが多く報告されている。
ａａｋ－２／ＡＭＰＫ：ａａｋ－２は、線虫におけるＡＭＰ依存性キナーゼＡＭＰＫの哺乳類ホモログをコードする。
ｄａｆ－１６はＦＯＸＯ転写因子をコードする。
ｅａｔ－２は咽頭のポンピングに関与するタンパク質をコードする。
ｄａｆ－２は線虫におけるインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ－１）受容体をコードする。
結果を表１６および図６に示す。図に示される通り、ウロリチンＡは野生型線虫の寿命を７５％有意に延長し、このことは、ウロリチンＡが長寿誘導性化合物であることを示している。
Figure 2023107934000101
エネルギーストレス－カロリー制限経路
ｓｉｒ－２．１変異体は線虫の寿命中央値の延長に対するウロリチンＡの活性を完全に抑制した。このことは、ｓｉｒ－２．１がウロリチンＡによって誘導される寿命延長に必要であること、およびウロリチンＡが寿命を延長させるのにｓｉｒ－２．１依存的であることを示している。
ａａｋ－２変異体は、ウロリチンＡによって誘導される寿命延長表現型を、平均寿命の７５％の延長から１２．５％の延長まで、有意に抑制した。このことは、ａａｋ－２がウロリチンＡ暴露後の寿命において重要な役割を果たすことを示している。このことはまた、ＡＭＰＫのウロリチンＡ活性化がウロリチンＡによって誘導される寿命延長において重要なステップであることを示している。
インスリンのシグナル伝達経路
ｄａｆ－２変異体は、線虫の寿命中央値の延長に対するウロリチンＡの活性を完全に抑制した。このこのは、ｄａｆ－２がウロリチンＡによって誘導される寿命延長に必要であること、およびウロリチンＡが寿命を延長させるのにｄａｆ－２依存的であることを示している。
ラパマイシン、リスベラトロール、またはメトホルミンでの線虫の処理は虫の平均寿命における延長をもたらし、このことは、オートファジー経路に対する作用の結果であることが示されている。
ウロリチンＡ処理によって誘導される寿命延長（７５％）が、リスベラトロール（１２．６％）、ラパマイシン（１９％）、またはメトホルミン（２７％）単独によってもたらされる寿命延長よりもはるかに大きいことは、注目に値する。
実施例７
ウロリチンＡは線虫におけるミトコンドリア活性を増大させる
線虫株を、ＨＴ１１５細菌を播種し５０μＭのウロリチンＡまたは対照としての対応する濃度のＤＭＳＯを含有する線虫増殖培地（ＮＧＭ）寒天板上で、２０℃で培養した。虫は卵から成体期の初日まで処理した。使用された株はＳＪ４１０３（ｚｃＩｓ１４［ｍｙｏ－３：：ＧＦＰ（ｍｉｔ）］）であり、これは、特定の体壁筋プロモーターｍｙｏ－３の制御下で切断可能なミトコンドリア移入シグナルペプチドを有するミトコンドリア局在性緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する安定な遺伝子導入系である。ＧＦＰの発現および定量化を以前に報告されたプロトコルに従って行った。Durieux J et al. (2011) Cell 144:79-91。虫を卵から５０μＭのウロリチンＡで処理し、ＧＦＰを成体期の１日後からモニターした。蛍光アッセイをＶｉｃｔｏｒ Ｘ４多標識プレートリーダー（パーキンエルマー・ライフサイエンス社）を用いて行った。８０匹の虫を無作為に選び（黒色壁９６ウェルプレートのウェルごとに２０匹の虫）、各ウェルを４回読んで平均した。
図７中の結果は、ウロリチンＡでの虫の処理が、線虫において筋特異的ｍｙｏ－３プロモーターによって駆動されるミトコンドリアＧＦＰレポーターの発現を誘導することを示している。この著しいＧＦＰ発現増加は、ミトコンドリア容量がウロリチンＡにより増加したという明らかな証拠を与えるものである。観察されたＧＦＰシグナルにおけるそのような増加を可能にするため、筋肉におけるミトコンドリアは、これらの虫において拡大しているかまたはより数が多いはずである。
実施例８
ウロリチンＡは老化した線虫におけるミトコンドリア機能を増大させる
線虫株を、大腸菌株ＯＰ５０を播種した線虫増殖培地（ＮＧＭ）寒天板上で２０℃で培養した。使用した株は、線虫類遺伝学センター（ミネソタ大学）によって提供された野生型Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｎ２であった。ウロリチンＡはＤＭＳＯに溶解させた。動物を、生ＯＰ５０細菌を播種したプレート上で卵から化合物に暴露した。対照プレートは対応する濃度のＤＭＳＯ（０．１％）を用いて用意した。
酸素消費の測定値はミトコンドリア活性の直接的な指標である。老化線虫（１０日齢）におけるミトコンドリア活性に対するウロリチンＡの効果を、線虫をウロリチンＡで成体期の１０日間処理することで評価し、その時、酸素消費はＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ２４装置（シーホース・バイオサイエンス社（Seahorse Bioscience Inc.）、マサチューセッツ州ノース・ビレリカ）を用いて測定した。２５０匹の１０日齢線虫を条件ごとに用いた。線虫をＭ９培地を含有するＮＧＭプレートから回収し、２ｍＬのＭ９中で３回洗浄して残った細菌を除去し、５００μＬのＭ９培地に再懸濁させた。虫を２４ウェル標準Ｓｅａｈｏｒｓｅプレート（＃１００７７７－００４）に移し（ウェルごとに５０匹の虫）、酸素消費を測定した。最初に、虫の基礎酸素消費を、５分間の間隔（０分、５分、１５分、２０分、２５分、および３０分）で３０分間にわたり、間隔ごとに５連で測定した。呼吸速度を、立体顕微鏡を用いた実験の完了後に測定したウェルごとの虫の正確な数に対して正規化した。基礎酸素消費を測定した後、最大酸素消費能および最大ミトコンドリア容量を評価するために、カルボニルシアニド－ｐ－（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）を３０分の時点で培地に添加することによって、脱共役酸素消費を測定した。脱共役酸素消費を５分間の間隔（３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、および６０分）で測定して、長期にわたってミトコンドリア機能を測定した。
ＦＣＣＰは、インタクトなミトコンドリアで観察される呼吸鎖およびリン酸化系の間の不可避な連結を消失させる脱共役化学薬品である。この作用は、ミトコンドリアのリン脂質二重層に溶解する前記分子の両親媒性によるものである。これは、ミトコンドリア膜のイオン透過性を劇的に増加させ、著しい水素イオン漏出を引き起こし、水素イオン漏出と並行して呼吸鎖へ送り込まれる電子が酸素によりクエンチされることによる、酸素消費の増加をもたらす
この酸素消費はＡＴＰ産生（酸化的リン酸化）と無関係である（連関していない）ため、ＦＣＣＰは酸素消費を増加させる一方で、ミトコンドリアによるエネルギー（ＡＴＰ）の生産を減少させる。ＦＣＣＰを用いて達成される完全に脱共役したミトコンドリアは、酸化的リン酸化およびエネルギー生産が演じる「ブレーキ」無しに、それらのミトコンドリア呼吸鎖の最大能力（最大酸素消費）を示す。
図８（ＡおよびＢ）に示される結果は、対照（ＤＭＳＯ）で処理された虫と比較してウロリチンＡで処理された虫における脱共役呼吸の増加に対する効果の延長によって示される、ウロリチンＡが１０週齢老化線虫の最大ミトコンドリア容量を増加させることを説明している。対照で処理された虫は、脱共役呼吸における短時間の増加を示し、この増加は直ちに酸素消費の基礎レベルに戻った。ウロリチンＡで処理された虫は、酸素消費におけるより長期の上昇を示した。ミトコンドリア活性の増強の程度は、脱共役期間中の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ベースラインとして使用される平均脱共役呼吸と比較することによって、示される。ウロリチンＡが、評価された３０分間にわたって、対照で処理された虫と比較して、老化した虫における脱共役呼吸を有意に増加させたことが観察された。図８Ｃは、老化した１０週齢線虫が、若い１日齢線虫と比較して、基底呼吸を減少させたことを示している。図８Ｄは、３０μＭのウロリチンＡでの虫の処理が呼吸速度を常態に戻し、老化した１０週齢線虫が若い１日齢線虫に匹敵するレベルの酸素消費を示すことを示している。
実施例９
ウロリチンＡは線虫におけるオートファジーを増加させる
線虫株を、ＯＰ５０細菌を播種し５０μＭのウロリチンＡまたは対照としての対応する濃度のＤＭＳＯを含有する線虫増殖培地（ＮＧＭ）寒天板上で、２０℃で培養した。虫を卵から成体期の２日目まで処理した。使用した株はＤＡ２１２２（ａｄＩｓ２１２２［ｌｇｇ－１：：ＧＦＰ＋ｒｏｌ－６（ｓｕ１００６）］）であったが、これは、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）と融合されたＬＧＧ－１タンパク質（ヒトのＬＣ３のホモログ）を発現する遺伝子導入系である。写真を取得するため、虫をテトラミゾール（シグマ社）で固定し、スライドガラス上の６％アガロースパッドに乗せた。線虫の同一部位から、Ｚｅｉｓｓ ＬＳＭ ７００正立共焦点顕微鏡（カール・ツァイスＡＧ社（Carl Zeiss AG）、ドイツ、オーバーコッヘン）を用いて画像を取得した。各条件において、複数の虫を同一の初期パラメーターで観察および画像取得した。Ｆｉｊｉソフトウェアを用いてオートファジー事象の画像処理および定量化を行った。
図９に示される結果は、ウロリチンＡが、対照（ＤＭＳＯ）で処理された虫と比較したウロリチンＡで処理された虫における焦点視野（焦点面）あたりのＬＧＧ－１（ＧＦＰドット）の数の増加によって示される、オートファジー事象の数を増加させることを示している。この知見は、線虫におけるオートファジーを増加させる食餌介入である飢餓が、ウロリチンＡで処理された虫と同じ特性を示すという事実によって確認された。この結果は、ウロリチンＡ処理が、虫におけるオートファジーを誘導するものであり、食餌操作または特定の化合物での処理によるオートファジーの誘導がいくつかの動物種の平均余命を延長させることが既に報告されていることから、そのような処理に伴う長寿表現型を説明し得るという、明らかな証拠を与えるものである。Hansen M et al. (2008) PLoS Genetics 4:e24; Eisenberg T et al. (2009) Nat Cell Biol 11:1305-14; Bjedov I et al. (2010) Cell Metab 11:35-46。
実施例１０
オートファジー経路は線虫におけるウロリチンＡによって誘導される長寿表現型に関与する
寿命試験を記載の通りに行った。Mouchiroud L et al. (2011) Aging Cell 10:39-54.
簡潔に説明すると、虫をＮｉｋｏｎ ＳＭＺ１５００立体顕微鏡（ニコン社、米国ニューヨーク州メルヴィル）を用いて観察した。簡潔に説明すると、１０匹のＬ４虫を、ビヒクル（ＤＭＳＯ０．１％、最終濃度）またはＤＭＳＯに溶解させたウロリチンＡ（最終濃度５０μＭ）を含むＮＧＭ培地を含有し、表示される大腸菌株ＲＮＡｉクローンを播種したプレート上に移した。３日後（０日目に相当）、新たに発生した６０～１００匹のＬ４虫を、１日目から開始して３日毎に、条件ごとに用い、計数し、新鮮なプレートに移した（若い成体虫）。寿命実験は全て２０℃で行った。プレートから這い出た、または「破裂した産卵口」表現型を有していた動物は打ち切りした。
カプラン・マイヤー法を用いて生存解析を行い、生存曲線の間の差異の有意性をログランク検定を用いて算出した。両側ｔ検定を用いて２群間の差異を評価した。３つ以上の群を比較する際は、ボンフェローニ多重比較試験によって評価される分散の解析を用いた。使用した統計ソフトウェアはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（グラフパッド・ソフトウェア社（GraphPad Software, Inc.））であり、０．０５未満ｐ値は全て有意とみなした。
遺伝子サイレンシングを、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）法を用いることにより、先に報告された通りに行った。Mouchiroud L et al. (2011) Aging Cell 10:39-54。線虫において、ＲＮＡｉは摂食によって成される。簡潔に説明すると、線虫に、目的の遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡをコードするプラスミドを用いて改変した細菌を与えた。虫はこれらの細菌を摂食し、これによりこの遺伝子の不活性化が簡単に可能となる。対照として、虫に空ベクターをコードするＲＮＡｉクローンＨＴ１１５を与えた。
ウロリチンＡ処理によって誘導される長寿表現型へのオートファジー経路の必要性を決定するため（図１０）、主要なオートファジータンパク質をコードする２つの遺伝子をＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）によって阻害した。これら２つのタンパク質は、小胞輸送における複数の段階を制御し、オートファジー機構に必要な、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）をコードするｖｐｓ－３４（配列名：Ｂ００２５．１、ＶＰＳ３４のヒトホモログ）、およびオートファジータンパク質のオートファゴソーム形成に必須な構造体への局在化に関与するクラスＩＩＩホスファチジルイノシトール３キナーゼ複合体をコードするｂｅｃ－１（配列名：Ｔ１９Ｅ７．３、ベクリンのヒトホモログ）であった。ＲＮＡｉによるそれらの発現の阻害は、線虫におけるオートファジーを促進する実験条件である食餌制限によって誘導される長寿表現型を抑制することが既に報告されている。Hansen M et al. (2008) PLoS Genetics 4:e24.
Figure 2023107934000102
図１０に示される結果は、オートファジー機構の活性化を介してウロリチンＡが虫の寿命を延長させたことを示している。ウロリチンＡで処理され空ベクターを与えられた虫において観察された寿命延長が、これらの虫がｖｐｓ－３４またはｂｅｃ－１に対するＲＮＡｉを発現する細菌を与えられた場合に抑制されるという事実は、これら２つのタンパク質がそれぞれ、長寿表現型に必要とされ不可欠であることを明らかにするものである。このような知見は、ウロリチンＡ処理がｖｐｓ－３４およびｂｅｃ－１の活性を促進し、オートファジー機構の誘導をもたらすことで寿命を延長させることを示している。
実施例１１
ウロリチンは老化過程中に線虫における筋機能を維持する
筋機能に対するウロリチンの効果を調べるため、咽頭のポンピングを７日目および１４日目の線虫において試験した。Ｎｉｋｏｎ ＳＭＺ１５００立体顕微鏡（ニコン社、米国ニューヨーク州メルヴィル）を用いて虫を観察した。１０匹のＬ４虫を、ビヒクル（ＤＭＳＯ０．１％、最終濃度）またはＤＭＳＯに溶解させた目的の化合物（ウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）、ウロリチンＤ（ＵＤ））（最終濃度５０μＭ）を含むＮＧＭ培地を含有し、表示の大腸菌ＲＮＡｉクローンを播種したプレートに移した。３日後（０日目に相当）、新たに発生した６０～１００匹のＬ４虫を、１日目から開始して３日毎に、条件ごとに用い、計数し、新鮮なプレートに移した（若い成体虫）。実験は２０℃で行った。プレートから這い出た、または「破裂した産卵口」表現型を有していた動物は打ち切りした。
７日目および１４日目の咽頭のポンピング速度を、単一の虫を未播種のプレートに移し、咽頭のポンピングを解剖顕微鏡下で３０秒間計数することによって、１０匹の虫について測定した。次いで、この３０秒間の間に虫によってなされるポンピングを推定することによって、咽頭のポンピング速度を算出した。
７日目の咽頭のポンピングは試験された全てのウロリチンにおいて著しく増加し（図１１）、これにより、若い虫において筋機能を向上させるウロリチン処理の能力が示された。この筋機能の向上は老化した虫において維持され、ウロリチン処理は１４日目の虫における筋機能も向上させる。老化した虫（１４日目）において、ウロリチン処理（具体的にはウロリチンＡおよびウロリチンＢ）は、筋活動（咽頭のポンピング）における年齢関連性の減退を低減させた。
老化中の筋活動に対するウロリチンの効果を調べるため、線虫の移動性を長期にわたって調べた。野生型線虫の同調集団を標準方法によって用意し、大腸菌（ＯＰ５０）を含有し、試験化合物（エラグ酸（ＥＡ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）、およびウロリチンＢ（ＵＢ））を含有するまたは含有しないＮＧＭ寒天上で、２０℃で培養した。０日目に、それぞれ１０匹の若い成虫を含有する５つのプレートを用意した。虫を、成体期の１日目、３日目、５日目および８日目という様々な日齢において、移動性についてアッセイした。野生型（Ｎ２、ブリストル社）虫株をこれらの試験に使用した。
線虫の移動の追跡のために、１０匹の虫のプレート全体を追跡する、コンピューターおよび標準的な明視野顕微鏡の両方に取り付けられたニコン社製ＤＳ－Ｌ２／ＤＳ－Ｆｉ１カメラおよび制御装置を用いて、４５秒間のビデオを記録し、条件ごとに５枚のプレートを用いた。この期間中の虫の移動を、無料で利用できるソフトウェアＭＡＴＬＡＢ（登録商標）用Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｗｏｒｍ Ｔｒａｃｋｅｒの適合版を用いて、算出した。４５秒間の追跡にわたる全移動を、各条件について、全ての虫にわたって、平均した。この実験を条件ごとに４０～７０匹の虫を用いて２回繰り返した。
エラグ酸処理は、この日齢関連性の移動性減退に影響を与えない（図１２）。対照的に、５０μＭのウロリチンＡまたはウロリチンＢでのウロリチン処理は、老化した線虫において筋機能減退を低減し筋機能を維持する顕著な能力を示す。このことは、老化過程中に筋機能を保つウロリチン処理の能力を示している。
筋機能および移動性に対するウロリチンの効果をさらに特徴付けるため、線虫を処理し、経時的顕微鏡検査法に基づいてそれらの移動性を観察した。線虫における筋機能に対するウロリチンＡの効果を調べた。簡潔に説明すると、Ｎｉｋｏｎ ＳＭＺ１５００立体顕微鏡（ニコン社、米国ニューヨーク州メルヴィル）を用いて虫を観察した。簡潔に説明すると、異なるプレートから得た５匹の虫を、ビヒクル（ＤＭＳＯ０．１％、最終濃度）またはＤＭＳＯに溶解させた目的化合物（エラグ酸（ＥＡ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）、ウロリチンＤ（ＵＤ））（最終濃度５０μＭ）を含むＮＧＭ培地を含有し、表示の大腸菌ＲＮＡｉクローンを播種したプレート上に移した。時間差は、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏｐｌａｎ－２顕微鏡（カールツァイス・マイクロイメージング社（Carl Zeiss MicroImaging）、米国ニューヨーク州ソーンウッド）を用いて、移動性の虫の２０枚の写真を１０秒間の間隔で記録することにより、行った。虫の追跡はＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて達成した。実験は３回繰り返した。
ウロリチン処理は、老化過程中に様々な程度に維持された移動性に著しい増加をもたらした（図１３）。最も強力な効果はウロリチンＢで観察された。本明細書に記載される結果は、線虫において筋機能を向上させ、年齢関連性の筋活動減退から筋機能を保護する、全てのウロリチン処理の能力を示している。
実施例１２
ウロリチンは哺乳類細胞においてオートファジーを誘導する
ウロリチンが哺乳類細胞においてオートファジーを誘導する能力も調べた。腸由来のＭｏｄｅＫ細胞を、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０％ウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１００ＵＩ／ｍＬの２－メルカプトエタノールペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。細胞を漸増濃度のウロリチンＡ（１０μＭ、２０μＭおよび５０μＭ）で処理した。８時間処理を行い、その後細胞を溶解し、ウエスタンブロット解析用に調製した。オートファジー関連タンパク質ＬＣ３－ＩおよびＩＩ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃４１０８）、ｐ６２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃５１１４）、ＡＭＰＫα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃２６０３）、およびｐ－ＡＭＰＫα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃２５３１）について、タンパク質発現レベルを調べた。ハウスキーピングタンパク質のＨＳＰ９０（ＢＤトランスダクション・ラボラトリーズ社抗体＃６１０４１８）レベルを、ローディングコントロールとして測定した。
漸増濃度のウロリチンＡは、漸増レベルのリン酸化ＡＭＰＫαをもたらした。（図１４）。ｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比は、ウロリチンＡ処置に応答して用量依存的に増加し、４倍～１０倍超の範囲の誘導であった。また、ウロリチンＡ処置は、試験された全ての用量において、ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉ比の有意な増加をもたらした（オートファジーの特徴）。ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉの比は、試験された用量において、ビヒクル処理細胞と比較して処理細胞において１０倍も高く増加した。ｐ６２のレベルは、オートファジー過程に従って、ウロリチンＡの添加に伴って減少した。これらの結果は、オートファジーを誘導するウロリチンＡの能力を示している。
ウロリチンによるオートファジーの誘導も、哺乳類の初代肝細胞において実証した。初代肝細胞を、先に報告された通りに（Ryu et al., 2011）、７～９週齢野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスから得た肝上部下大静脈への灌流によって単離した。単離した初代肝細胞を、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０％ウシ胎仔血清、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含むＭｅｄｉｕｍ１９９中で培養した。次に、これらの細胞を１０μＭ、２０μＭまたは５０μＭのウロリチンＡで１６時間で処理し、その後細胞を溶解し、ウエスタンブロット解析用に調製した。オートファジー関連タンパク質であるＬＣ３－ＩおよびＩＩ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃４１０８）、ｐ６２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃５１１４）、ＡＭＰＫα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃２６０３）、およびｐ－ＡＭＰＫα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃２５３１）について、タンパク質発現レベルを調べた。ハウスキーピングタンパク質であるＨＳＰ９０（ＢＤトランスダクション・ラボラトリーズ社抗体＃６１０４１８）レベルをローディングコントロールとして測定した。
２０および５０μＭでのウロリチンＡ処理は、リン酸化ＡＭＰＫαのレベルの増加をもたらし、処理細胞においてはｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫ－αの比は、対照細胞で観察されたｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫ－αの比の１０倍をかなり上回って有意に上昇した。興味深いことに、ウロリチンＡ処理の後に、オートファジーの特徴である、用量依存効果およびＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比の増加が観察された（図１５）。Ｐ６２タンパク質レベルはウロリチンＡ暴露の後に減少することが観察された。ｐ６２の減少に伴うＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉタンパク質比に対するウロリチンＡのこの用量効果は、哺乳類初代肝細胞においてオートファジーを誘導するウロリチンＡの能力を示しており、初代細胞におけるウロリチンの一般的なオートファジー活性を示している。
実施例１３
ウロリチンは哺乳類細胞の種にわたってオートファジーを誘導する
種を超えて筋細胞においてオートファジーを誘導するウロリチンの能力を、マウスＣ２Ｃ１２筋芽細胞およびヒト初代骨格筋細胞を用いて調べた。
Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞を、４．５ｇ／Ｌのグルコース、２０％ウシ胎仔血清、および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含むダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。ウロリチンＡを１ｍＭの原液中のＤＭＳＯに溶解させた。細胞を１０μＭ、２０μＭ、および５０μＭの最終濃度のウロリチンＡで１６時間処理した。対照細胞を同じ最終濃度のＤＭＳＯで同じ時間処理し、未処置対照群として用いた。
ヒト初代骨格筋細胞をインビトロで培養し、漸増濃度のウロリチンＡ（例えば、１０μＭ、２０μＭ、および５０μＭ）に１６時間暴露した。ヒト骨格筋芽細胞を２％ウマ血清を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。対照細胞を同じ最終濃度のＤＭＳＯで同じ時間処理し、未処置対照群として用いた。
処理の最後に、細胞をＲＩＰＡ緩衝液で溶解し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにかけ、ウェスタンブロットで解析した。オートファジー関連タンパク質であるＬＣ３－ＩおよびＬＣ３－ＩＩ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃４１０８）、ｐ６２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃５１１４）、ＡＭＰＫα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃２６０３）、およびｐ－ＡＭＰＫα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃２５３１）について、タンパク質発現レベルを調べた。ハウスキーピングタンパク質、βアクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃４９６７）レベルをローディングコントロールとして測定した。代表的な結果を図１６および図１７に示す。
マウスＣ２Ｃ１２筋細胞（図１６）およびヒト初代筋芽細胞（図１７）の両方において、ウロリチンＡ処理は、ウェスタンブロットにおけるバンド密度の変化によって観察されたｐ６２のレベルの減少を伴う、ＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比の増加によって確証される、オートファジーの用量依存的な増加をもたらした。また、ウロリチンＡへの暴露に応答して、リン酸化ＡＭＰＫα（ｐＡＭＰＫα）レベルが増加し、ｐＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比が数倍に増加した。
実施例１４
ウロリチンは初代細胞においてオートファジーを誘導する
ヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＯＥＣ）は正常ヒト大動脈から単離された初代内皮細胞である。ＨＡＯＥＣは、セルアプリケーションズ社（Cell Applications Inc.：ＣＡＩ）（米国サンディエゴ）から供給され、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）から第二継代で凍結保存された状態で得られた。細胞を解凍し、ＥＣＡＣＣによって提供される内皮細胞増殖培地（カタログ番号０６０９１５０９（ＣＡＩ番号２１１－５００））を用いて３７℃、５％ＣＯ２の加湿恒温器内で培養し；培地を解凍の２４時間後に交換した。細胞が８０％コンフルエントに到達するまで内皮細胞増殖培地を一日おきに交換した。次に、細胞を４つの６ウェルディッシュに継代し、一晩インキュベートした後、異なる濃度のウロリチンＡ（１０μＭ、２０μＭ、および５０μＭ）、またはＤＭＳＯ対照で１６時間処理した（処理ごとに３ウェル）。対照細胞を同じ最終濃度のＤＭＳＯで同じ時間処理し、未処置対照群として用いた。
処理の最後に、細胞をＲＩＰＡ緩衝液で溶解し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにかけ、ウェスタンブロットで解析した。オートファジー関連タンパク質であるＬＣ３－ＩおよびＬＣ３－ＩＩ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃４１０８）およびｐ６２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃５１１４）について、タンパク質発現レベルを調べた。ハウスキーピングタンパク質であるＨＳＰ９０（ＢＤトランスダクション・ラボラトリーズ社抗体＃６１０４１８）レベルをローディングコントロールとして測定した。代表的な結果を図１８に示す。
ヒト初代大動脈内皮細胞（図１８）において、ウロリチンＡ処理は、５０μＭのウロリチンＡにおいて３倍もの高い誘導という、ＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比の増加によって確証された、オートファジーの用量依存的な増加をもたらし、これは、ウェスタンブロットにおけるバンド密度の変化によって観察されたｐ６２のレベルの減少も伴った。これらの結果は、ウロリチンが内皮細胞におけるオートファジーを増加することを明白に示している。
実施例１５
ウロリチンは哺乳類においてオートファジーを誘導する
インビボでオートファジーを誘導するウロリチンＡの能力を決定するため、健常な１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、標準的なげっ歯類用食餌または食物に混ぜたウロリチンＡを含有する食餌を用いて処置し、マウスに送達される５５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を達成した。ウロリチンＡ処理の８週間後、マウスを屠殺し、各動物の肝臓を外科的に摘出した。次に、摘出した肝臓を溶解緩衝液中に入れて、ウエスタンブロット解析用に調製した。
オートファジー関連タンパク質であるＬＣ３－ＩおよびＬＣ３－ＩＩ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃４１０８）、ｐ６２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃５１１４）、ＡＭＰＫα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃２６０３）、およびｐ－ＡＭＰＫα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社抗体＃２５３１）について、タンパク質発現レベルを調べた。ハウスキーピングタンパク質であるＨＳＰ９０（ＢＤトランスダクション・ラボラトリーズ社抗体＃６１０４１８）レベルをローディングコントロールとして測定した。ウェスタンブロットの各ラインは、単一マウスの肝臓のタンパク質試料を表し、いくつかの処置動物に対する効果の観察を可能とする。
動物の固形飼料食餌に混合された５５ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与量のウロリチンＡ処理は、経口消費の後に、健常マウス肝臓においてオートファジーの特徴である、リン酸化ＡＭＰＫα（ｐＡＭＰＫα）のレベルの増加、およびＬＣ３－Ｉに対するＬＣ３－ＩＩの比の増加をもたらした（図１９）。経口処置によって誘導されたオートファジーの増加は、ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉの比に基づいて、対照未処置マウスを平均しておよそ４００％上回っていたことが観察された。ｐ６２タンパク質レベルもウロリチン（utolithin）Ａ処置によって減少した。これらの結果は、経口消費後の、哺乳類の細胞および組織におけるオートファジーを誘導するウロリチンＡの能力を示している。
実施例１６
ウロリチンＡは哺乳動物の運動活性を向上させる
哺乳動物における活動および筋機能に対するウロリチンＡ処置の効果を調べるために、健常な１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、標準的なげっ歯類用食餌または食物に混ぜたウロリチンＡを含有する食餌を用いて処置し、マウスに送達される５５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を達成した。ウロリチンＡ処置の１１週間後、直径２３ｃｍの回し車を各マウスのケージ内に設置した。自発的な運動活動を５日間にわたり２０分の間隔で測定して、運動活動の概日リズムの捕捉した。
ウロリチンＡ処置は、毎日のマウスによって踏破された距離において有意な持続性の増加をもたらした（図２０）。最初の３日間、ウロリチンＡ処置動物は、累積踏破距離において、未処置対照群を２５％上回る増加を示した。この差異は試験された最後の２日間にはさらに２９％にまで増加した。これらの結果は、哺乳動物において運動活性を向上させるウロリチンＡ処置の能力を示している。ウロリチンＡを投与されたマウスが、それらの自発的走行活性を増加させただけでなく、長期にわたる増加が示された、明白なトレーニング効果が観察された。さらにこれにより、前記利益が長期間持続することが示された。
実施例１７
ウロリチンＡは老化哺乳動物において運動活性を向上させる
老化哺乳動物における運動活性に対するウロリチンＡ処置の効果を調べるために、１７月齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを高脂肪げっ歯類用食餌または食物に混ぜたウロリチンＡを含有する高脂肪げっ歯類用食餌を用いて処置し、マウスに送達される５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量を達成した。
ウロリチンＡ処置の３０週間後、マウスを個々に収容し、各マウスのケージ内に直径２３ｃｍの回し車を設置した。自発的な運動活動を２日間にわたり連続的に測定して、運動活動の概日リズムを捕捉した。その後、マウスをそれらの元のケージに戻した。
マウスは回転かごの存在に１日目で慣れた。活動並びに筋機能に対するウロリチンＡ処置の効果を測定するために、２日目の最長走行期間（暗期）中に動物が踏破した累積距離を測定した。図２１に示すように、ウロリチンＡ処置は、高脂肪食餌を与えられた処置された老化マウスにおいて、累積走行距離における５７％（ｐ＜０．０５）の増加をもたらした。このことは、老化中の自発的な活動および走行に対するウロリチンの明確な利益を明白に示している。これは、老化中の集団に対するウロリチンの送達が、自発運動活性および走行能を向上させ、観察された自然減退を防ぐのに役立つという証拠を与えるものである。
実施例１８
ウロリチンＡは老化哺乳動物における筋力を向上させる
老化哺乳動物における筋機能に対するウロリチンＡ処置の効果を調べるために、１７月齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、高脂肪げっ歯類用食餌または食物に混ぜたウロリチンＡを含有する高脂肪げっ歯類用食餌を用いて処置し、マウスに送達される５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量を達成した。
ウロリチンＡ処置の２６週間後、握力試験によって、それらの神経筋機能についてマウスを評価した。握力試験を用いることで、マウスの前肢握力を測定することができる。マウスを格子上に配置することで、それらの前肢が支持物を掴むことを可能とさせる。握力を測定するために、マウスを、格子を掴むことができなくなるまで、センサー軸の中で後方に引っ張る。
代表的な結果を図２２に示す。ウロリチンＡを与えられたマウスは未処置マウスよりも大きな握力を示した。
実施例１９
ウロリチンＡは老化哺乳動物において歩行活動を向上させる
歩行活動は、赤外線探知を用いて動物の移動を測定することによって評価してもよい。老化動物における自発的歩行活動に対するウロリチンＡの効果を測定するために、健常な１６週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、標準的なげっ歯類用食餌または食物に混ぜたウロリチンＡを含有する食餌を用いて処置し、マウスに送達される５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量を達成した。ウロリチンＡ処置の３４週間後、マウスを歩行活動モニタリングシステムＴＳＥシステムに配置した。赤外線の送信機および受信機をｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸に設置した。マウスの通過によるｘ軸、ｙ軸における赤外線ビームの遮断は、水平運動（歩行運動）の測定を可能にする。マウスによるｚ軸における赤外線ビームの遮断は、立ち上がり行動の測定を可能にする。それぞれのビーム遮断によって１回のカウントが記録される。２日間にわたりそれぞれ３０分間、総数を測定する。各動物についてマウスにおける最も高い活動性の時間に対応する１２時間の暗期の間に観察された総数を合計した。
図２３は、ウロリチンＡで処置された老化マウスが歩行運動における１４％の増加、および立ち上がりにおける２５％の増加を示したことを示している。これらの結果は、老化動物における移動性を増加させるウロリチンＡの能力を示している。
実施例２０
ウロリチンＡは老化哺乳動物の骨格筋におけるオートファジーを増加させる
処置の３４週間後、実施例１９のマウスを屠殺し、臓器を摘出した。腓腹筋を、ウエスタンブロット解析を用いて、オートファジーマーカーＬＣ３およびｐ６２の比の変化を評価することによって、オートファジーの存在について評価した。各レーンは個々のマウスから得られた筋肉試料に対応している。代表的な結果を図２４に示す。ＬＣ３－ＩＩ／ＬＣ３－Ｉの比は、未処置マウスの筋肉と比較して、ウロリチンＡ（ＵＡ）処置マウスの筋肉において増加した。これは、未処置マウスと比較しての、ＵＡ処置マウスの筋肉におけるｐ６２のレベルの低下を伴った。マウスの筋肉におけるＬＣ３およびｐ６２のレベルのこれらの変化は、生じているオートファジーのレベルの増加と一貫している。このことは、ウロリチンＡの経口投与が筋肉を含む臓器レベルでオートファジーをもたらすことを示している。食餌中にＵＡを与えられているマウスは、ｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比における増加によって観察される、それらの筋肉におけるＡＭＰＫの活性化の増加も示した。
実施例２１
ウロリチンはマウス筋細胞においてオートファジーを誘導する
マウス筋細胞におけるオートファジーを誘導するウロリチンＡの能力を決定するために、未分化Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞を、Ｔ２５フラスコに播種し、一晩インキュベートした。細胞は３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。これらの細胞を、０．１％ＤＭＳＯ溶液に溶解させたウロリチン（ウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）またはウロリチンＤ（ＵＤ））のうちの１つで２４時間処理した。ある実験において、ＵＡ、ＵＢ、ＵＣおよびＵＤは、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞処理のために１００μＭの濃度で投与された。別の研究において、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞は漸増濃度のＵＡ（１０μＭ、５０μＭおよび１００μＭ）においてインキュベートされた。各実験において、対照培養物は０．１％ＤＭＳＯで同じ時間処理し、未処置対照群として用いた。インキュベートの最後の３０分間、リソソーム分解阻害剤を培養液に加えた。次に、細胞をリン酸緩衝液で洗浄し、その後１％トリプシン酵素溶液で処理して、細胞培養皿から接着細胞を剥がした。次に、細胞をＥＭＤミリポア社製選択的透過処理試薬で処理して細胞を透過処理し、抗体処理が細胞内タンパク質に届くようにした。次に、細胞を、キットプロトコル（ＥＭＤミリポア社ＦｌｏｗＣｅｌｌｅｃｔ（商標）オートファジーＬＣ３抗体に基づくアッセイキット（カタログ番号ＦＣＣＨ１００１７１））に従って、ＬＣ３Ｂに対する抗体と一緒にインキュベートした。次に、細胞を洗浄し、キットアッセイ緩衝液中に再懸濁した。次に、得られた細胞をフローサイトメーターにかけ、ＬＣ３Ｂ－ＦＩＴＣ蛍光を定量化して、様々な処理についてのＣ２Ｃ１２細胞中のＬＣ３Ｂのレベルを測定した。細胞がオートファジーを起こす際、この方法によって検出されるそれらのＬＣ３－ＩＩ細胞内レベルは増加する。このオートファジーは、ＬＣ３Ｂの蛍光抗体標識によって検出することができ、蛍光抗体標識はフローサイトメトリーを用いて定量的に測定することができる。細胞性オートファジーの増加は、ＬＣ３Ｂ ＦＩＴＣのヒストグラムにおけるシグナルの増加に反映される。
Ｃ２Ｃ１２細胞のウロリチンＡ処理は、ＬＣ３Ｂ発現の用量依存的な増加をもたらし（図２５）、このことは、マウス筋細胞において用量依存的（１０μＭ、５０μＭおよび１００μＭ）にオートファジーを誘導するウロリチンＡの能力を示している。別の研究において、オートファジーの誘導は、１００μＭのウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）およびウロリチンＤ（ＵＤ）による処理後においても、処理の２４時間後、Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞において観察された（図２６）。ＵＡ、ＵＢ、ＵＣおよびＵＤと一緒にインキュベートすることにより、その全てにおいて、ヒストグラムの正シフトによって示される、ＬＣ３Ｂのシグナルの増加がもたらされた。このデータは、哺乳類筋芽細胞においてオートファジーを誘導する化合物クラスとしてのウロリチンの能力を示している。
実施例２２
ウロリチンおよびウロリチン前駆体の合成
本発明のウロリチン化合物の例を化合物１～１６として図２７に示す。本発明のウロリチン前駆体の例を化合物１７～２５として図２７に示す。
図２８は、本発明におけるそれらの治療的使用を可能にするための、化合物１～２５を合成するための方法を記載している。いくつかの化学反応はそのままであり、詳細は反応Ａ、反応Ｂ、反応Ｃおよび反応Ｄとして以下に記載される。
反応Ａ
塩化オキサリル（１等量）およびジメチルホルムアミド（触媒）をジクロロメタン中の安息香酸（１等量）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を直ちにジクロロメタンに可溶化させ、０℃に冷却した。フェノール（１．１等量）およびトリエチルアミン（１．５等量）を連続的に加え、その混合物を５分間撹拌した。最後に、アセトニトリルを加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、層を分離させた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
反応Ｂ
酢酸ナトリウム（２等量）、（Ｓ）－Ｐｈｏｓ（０．１等量）および二酢酸パラジウム（０．１等量）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルアセトアミド中のエステル（１等量）の溶液に連続的に加えた。反応混合物を１３０℃で３日間撹拌した。反応を水の添加によってクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残ったジメチルアセトアミドをヒックマン装置を用いて除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
反応Ｃ
三臭化ホウ素（メトキシ部分で１．２５等量）を、クロロホルム中の保護ウロリチン（１等量）の溶液に加えた。次に、混合物６０℃まで加熱し、４日間撹拌した。反応をメタノールの添加によってクエンチし、混合物を蒸発乾固した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィで精製した。
反応Ｄ
水中のジフェノール（２等量）、ブロモ安息香酸（１等量）およびＮａＯＨ（２．２等量）の混合物を、還流させながら加熱し、２時間撹拌した。水およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．１等量）を加え、その混合物をさらに１時間還流させながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、沈殿物をガラスフリット（多孔度４）上で濾過した。次に、水を除去するために、生成物を無水エタノールに溶解させ、濃縮した。残渣を熱メタノールに溶解させ、濾紙上で濾過した。
他の実施形態
１．細胞内のオートファジーを増加させる方法であって、細胞を有効量のウロリチンまたはその薬剤的に許容できる塩と接触させることにより、細胞内のオートファジーを増加させることを含む、方法。
２．オートファジーがマイトファジーである、請求項１に記載の方法。
３．ウロリチンが単離ウロリチンである、実施形態１または２に記載の方法。
４．ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。
５．ウロリチンがウロリチンＡである、実施形態４に記載の方法。
６．ウロリチンがウロリチンＢである、実施形態４に記載の方法。
７．ウロリチンがウロリチンＣである、実施形態４に記載の方法。
８．ウロリチンがウロリチンＤである、実施形態４に記載の方法。
９．細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される、実施形態１～８のいずれかに記載の方法。
１０．動物の寿命を延長させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することによって動物の寿命を延長させることを含む、方法。
１１．ウロリチンが単離ウロリチンである、実施形態１０に記載の方法。
１２．ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、実施形態１０または１１に記載の方法。
１３．ウロリチンがウロリチンＡである、実施形態１２に記載の方法。
１４．ウロリチンがウロリチンＢである、実施形態１２に記載の方法。
１５．ウロリチンがウロリチンＣである、実施形態１２に記載の方法。
１６．ウロリチンがウロリチンＤである、実施形態１２に記載の方法。
１７．ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、実施形態１０に記載の方法。
１８．ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、実施形態１７に記載の方法。
１９．ウロリチン前駆体がエラグ酸である、実施形態１８に記載の方法。
２０．ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、実施形態１８に記載の方法。
２１．エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群より選択される、実施形態２０に記載の方法。
２２．動物が哺乳動物である、実施形態１０～２１のいずれかに記載の方法。
２３．哺乳動物がヒトである、実施形態２２に記載の方法。
２４．インビトロで真核細胞の寿命を延長させる方法であって、インビトロで真核細胞を有効量のウロリチンまたはその薬剤的に許容できる塩と接触させることにより、インビトロで真核細胞の寿命を延長させることを含む、方法。
２５．ウロリチンが単離ウロリチンである、実施形態２４に記載の方法。
２６．ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、実施形態２４または２５に記載の方法。
２７．ウロリチンがウロリチンＡである、実施形態２６に記載の方法。
２８．ウロリチンがウロリチンＢである、実施形態２６に記載の方法。
２９．ウロリチンがウロリチンＣである、実施形態２６に記載の方法。
３０．ウロリチンがウロリチンＤである、実施形態２６に記載の方法。
３１．真核細胞が初代培養真核細胞である、実施形態２４～３０のいずれかに記載の方法。
３２．真核細胞が細胞株の一部である、実施形態２４～３０のいずれかに記載の方法。
３３．真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される細胞である、実施形態３１または３２に記載の方法。
３４．真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群より選択される細胞である、実施形態３１または３２に記載の方法。
３５．ウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群より選択される化合物を含む、組成物。
３６．ウロリチンが単離ウロリチンである、実施形態３５に記載の組成物。
３７．ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、実施形態３５または３６に記載の組成物。
３８．ウロリチンがウロリチンＡである、実施形態３７に記載の組成物。
３９．ウロリチンがウロリチンＢである、実施形態３７に記載の組成物。
４０．ウロリチンがウロリチンＣである、実施形態３７に記載の組成物。
４１．ウロリチンがウロリチンＤである、実施形態３７に記載の組成物。
４２．ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、実施形態３５に記載の組成物。
４３．ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、実施形態３５または４２に記載の組成物。
４４．ウロリチン前駆体がエラグ酸である、実施形態４３に記載の組成物。
４５．ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、実施形態４３に記載の組成物。
４６．エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群より選択される、実施形態４５に記載の組成物。
４７．組成物が薬剤的に許容できる担体をさらに含む、実施形態３５～４６のいずれかに記載の組成物。
４８．式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
Figure 2023107934000103
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、独立してＨおよびＯＨからなる群より選択され；
ただし、前記化合物が、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＢ）；
Ｘ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ１およびＸ２がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ５がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ７がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２およびＸ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＡ）；
Ｘ２およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ６およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＣ）；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＤ）；
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；並びに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ４およびＸ５がＨである、式ＩＩの化合物ではない、
式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
４９．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも２つがＯＨである、実施形態４８に記載の化合物。
５０．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも３つがＯＨである、実施形態４８に記載の化合物。
５１．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも４つがＯＨである、実施形態４８に記載の化合物。
５２．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも５つがＯＨである、実施形態４８に記載の化合物。
５３．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも６つがＯＨである、実施形態４８に記載の化合物。
５４．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも７つがＯＨである、実施形態４８に記載の化合物。
５５．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨである、実施形態４８に記載の化合物。
５６．式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
Figure 2023107934000104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前記化合物が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はＨである；
Ｒ１がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１およびＲ２がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ５がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ７がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２およびＲ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ４およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ５およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ６およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ６およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ４およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ５がＨである；並びに
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ３がＨである、式ＩＩＩの化合物ではない、
式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
５７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも２つがＯＲである、実施形態５６に記載の化合物。
５８．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも３つがＯＲである、実施形態５６に記載の化合物。
５９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも４つがＯＲである、実施形態５６に記載の化合物。
６０．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも５つがＯＲである、実施形態５６に記載の化合物。
６１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも６つがＯＲである、実施形態５６に記載の化合物。
６２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも７つがＯＲである、実施形態５６に記載の化合物。
６３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲである、実施形態５６に記載の化合物。
６４．ＲがＨである、実施形態５６～６３のいずれかに記載の化合物。
６５．式Ｖの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
Figure 2023107934000105
 式中、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４は、独立してＨおよびＯＨからなる群より選択され；
ただし、前記化合物が、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１２がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである；
Ｘ１０およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１３がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１２がＨである（エラグ酸）；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１２がＨである；並びに
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨである、式Ｖの化合物ではない、
式Ｖの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
６６．Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも１つがＯＨである、実施形態６５に記載の化合物。
６７．Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも２つがＯＨである、実施形態６５に記載の化合物。
６８．Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも３つがＯＨである、実施形態６５に記載の化合物。
６９．Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも４つがＯＨである、実施形態６５に記載の化合物。
７０．Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち５つがＯＨである、実施形態６５に記載の化合物。
７１．式ＶＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
Figure 2023107934000106
 式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群より選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前記化合物が、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ１０がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１３がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１２がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１２がＨである；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、式ＶＩの化合物ではない、
式ＶＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
７２．Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも１つがＯＲである、実施形態７１に記載の化合物。
７３．Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも２つがＯＲである、実施形態７１に記載の化合物。
７４．９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも３つがＯＲである、実施形態７１に記載の化合物。
７５．Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも４つがＯＲである、実施形態７１に記載の化合物。
７６．Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち５つがＯＲである、実施形態７１に記載の化合物。
７７．ＲがＨである、実施形態７１～７６のいずれかに記載の化合物。
７８．第一化合物；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群より選択される第二化合物を含む組成物であって、第一化合物が実施形態４８～７７のいずれかに記載の化合物である、組成物。
７９．組成物が薬剤的に許容できる担体をさらに含む、実施形態７８に記載の組成物。
８０．細胞内のオートファジーを増加させる方法であって、細胞を有効量の実施形態４８～７７のいずれかに記載の化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、方法。
８１．オートファジーがマイトファジーである、実施形態８０に記載の方法。
８２．細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される、実施形態８０または実施形態８１に記載の方法。
８３．動物の寿命を延長させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量の実施形態４８～７７のいずれかに記載の化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、方法。
８４．動物が哺乳動物である、実施形態８３に記載の方法。
８５．哺乳動物がヒトである、実施形態８４に記載の方法。
８６．インビトロで真核細胞の寿命を延長させる方法であって、インビトロで真核細胞を有効量の実施形態４８～７７のいずれかに記載の化合物と接触させることにより、インビトロで真核細胞の寿命を延長させることを含む、方法。
８７．真核細胞が初代培養真核細胞である、実施形態８６に記載の方法。
８８．真核細胞が細胞株の一部である、実施形態８６または実施形態８７に記載の方法。
８９．真核細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される細胞である、実施形態８６～８８のいずれかに記載の方法。
９０．真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群より選択される細胞である、実施形態８６～８８のいずれかに記載の方法。
９１．動物におけるオートファジーを向上または増加させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することにより動物におけるオートファジーを向上または増加させることを含む、方法。
９２．ウロリチンが単離ウロリチンである、実施形態９１に記載の方法。
９３．ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、実施形態９１または９２に記載の方法。
９４．ウロリチンがウロリチンＡである、実施形態９３に記載の方法。
９５．ウロリチンがウロリチンＢである、実施形態９３に記載の方法。
９６．ウロリチンがウロリチンＣである、実施形態９３に記載の方法。
９７．ウロリチンがウロリチンＤである、実施形態９３に記載の方法。
９８．ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、実施形態９１に記載の方法。
９９．ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、実施形態９１または９８に記載の方法。
１００．ウロリチン前駆体がエラグ酸である、実施形態９９に記載の方法。
１０１．ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、実施形態９９に記載の方法。
１０２．エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群より選択される、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．動物が哺乳動物である、実施形態９１～１０２のいずれかに記載の方法。
１０４．哺乳動物がヒトである、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．オートファジーが、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、内皮細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される動物の細胞において向上または増加される、実施形態９１～１０４のいずれかに記載の方法。
１０６．オートファジーが、脳、眼、皮膚、骨、髄、軟骨、心臓、肺、胃、腸、肝臓、膵臓、腎臓、筋肉、および脂肪からなる群より選択される動物の組織または器官において向上または増加される、実施形態９１～１０４のいずれかに記載の方法。
１０７．動物が、代謝ストレス、心血管疾患、筋肉減少症、筋変性疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、薬物性肝障害、α１－アンチトリプシン欠損症、虚血／再灌流障害、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、肥満、メタボリックシンドローム、ＩＩ型真性糖尿病、高脂血症、変形性関節症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん、認知障害、ストレス、および気分障害からなる群より選択される疾患または状態を有し、前記投与によって前記疾患または状態が治療される、実施形態９１～１０４のいずれかに記載の方法。
１０８．動物におけるオートファジーを向上または増加させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量の実施形態４８～７７のいずれかに記載の化合物を投与することにより動物におけるオートファジーを向上または増加させることを含む、方法。
１０９．動物が哺乳動物である、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．哺乳動物がヒトである、実施形態１０９に記載の方法。
１１１．オートファジーが、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、内皮細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群より選択される動物の細胞において向上または増加される、実施形態１０８～１１０のいずれかに記載の方法。
１１２．オートファジーが、脳、眼、皮膚、骨、髄、軟骨、心臓、肺、胃、腸、肝臓、膵臓、腎臓、筋肉、および脂肪からなる群より選択される動物の組織または器官において向上または増加される、実施形態１０８～１１０のいずれかに記載の方法。
１１３．動物が、代謝ストレス、心血管疾患、筋肉減少症、筋変性疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、薬物性肝障害、α１－アンチトリプシン欠損症、虚血／再灌流障害、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、肥満、メタボリックシンドローム、ＩＩ型真性糖尿病、高脂血症、変形性関節症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん、認知障害、ストレス、および気分障害からなる群より選択される疾患または状態を有し、前記投与によって前記疾患または状態が治療される、実施形態１０８～１１０のいずれかに記載の方法。

Claims (16)

  1. 皮膚障害の治療に使用するためのウロリチン。
  2. 前記皮膚障害が、皮膚老化および皮膚炎から選択される、請求項１に記載のウロリチン。
  3. 前記皮膚障害が皮膚老化である、請求項１に記載のウロリチン。
  4. 前記皮膚障害が、細胞内皮膚感染、疣贅および乾癬から選択される、請求項１に記載のウロリチン。
  5. 前記皮膚障害が、外界からの刺激、たとえば紫外光である、請求項１に記載のウロリチン。
  6. 前記皮膚障害が、老化皮膚および患部皮膚における過剰な脂質酸化による皮膚傷害である、請求項１に記載のウロリチン。
  7. 前記皮膚障害が、老化皮膚で一般的に観察される過剰な脂質酸化による皮膚傷害である、請求項１に記載のウロリチン。
  8. 動物におけるオートファジーの向上または増加のために使用するためのウロリチンであって、前記動物の皮膚細胞においてオートファジーが向上または増加される、ウロリチン。
  9. 前記皮膚細胞がケラチノサイトを含む、請求項８に記載のウロリチン。
  10. 動物におけるオートファジーの向上または増加のために使用するためのウロリチンであって、前記動物の組織または臓器においてオートファジーが向上または増加される、ウロリチン。
  11. 動物におけるオートファジーの向上または増加のために使用するためのウロリチンであって、前記動物の上皮細胞および内皮細胞から選択される細胞におけるオートファジーが向上または増加される、ウロリチン。
  12. 前記ウロリチンが、ラパマイシン、メトホルミン、リスベラトロール、スペルミジン、没食子酸エピガロカテキン、ゲニステイン、シリビニン、クルクミン、クロニジン、リルメニジン、チラミン、モルヒネ、バクロフェン、マストパラン、プロプラノロール、ブピバカイン、Ｎ－ドデシルリジンアミド、タモキシフェン、ＩＦＮ－γ、トレハロース、およびビンブラスチンから選択される一つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用される、請求項１～１１のいずれかに記載のウロリチン。
  13. 前記ウロリチンが、ユビキノール補酵素Ｑ１０、ユビキノン補酵素Ｑ１０、リボフラビン（ビタミンＢ２）、Ｌ－クレアチン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－カルニチン、Ｂビタミン複合体Ｂ５０またはＢ１００、ビタミンＥ、ビタミンＣ、αリポ酸、およびフォリン酸（例えば、ロイコボリン）から選択される一つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用される、請求項１～１２のいずれかに記載のウロリチン。
  14. 前記ウロリチンが、リスベラトロール、ピロロキノリンキノン、ゲニステイン、ヒドロキシルチロソール（hydroxyltyrosol）、およびケルセチンから選択される一つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用される、請求項１～１３のいずれかに記載のウロリチン。
  15. 前記ウロリチンが、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、及びその組み合わせからなる群より選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載のウロリチン。
  16. 前記ウロリチンが局所的に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載のウロリチン。
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