CN110934863A - 通过投予尿石素或其前体增强自噬或增加寿命 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过投予尿石素或其前体增强自噬或增加寿命。本发明公开了适用于增加自噬并且延长寿命的方法、化合物以及组合物。所述方法、化合物以及组合物是指尿石素和尿石素前体以及其用途。某些尿石素由式I表示，而某些尿石素前体由式IV表示。所述尿石素可以是尿石素A、尿石素B、尿石素C或尿石素D。所述尿石素前体可以是鞣花酸或鞣花单宁。所述方法包括所述化合物和组合物的体内、离体以及体外用途。

Description

通过投予尿石素或其前体增强自噬或增加寿命
本申请是申请日为2013年6月27日的中国专利申请201380044735.8“通过投予尿石素或其前体增强自噬或增加寿命”的分案申请。
相关申请
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请第61/791,137号；2012年10月12日提交的美国临时专利申请第61/712,886号；以及2012年6月27日提交的美国临时专利申请第61/665,137号的优先权。
技术领域
无
背景技术
自噬是动物和植物中针对发育、分化、稳态以及存活所必需的一种溶酶体降解路径。在动物中，自噬主要充当用于保护生物体免于不同病状的一种适应机制，所述病状包括感染、癌症、神经变性、心脏病以及衰老。由自噬执行的全套例行管家功能包括消除有缺陷的蛋白质和细胞器、预防异常蛋白质聚集体的累积以及消除细胞内致病菌。自噬路径能够独特地降解整个细胞器，例如线粒体、过氧化物酶体以及内质网。
多个报告指出，用于自噬诱导所需的蛋白质(例如瑟土因(sirtuin)1)在衰老组织中的表达有所降低；自噬水平已经显示随着年龄而减小。自噬水平降低还与肥胖、糖尿病、癌症、神经变性病、心血管疾病、骨关节炎以及年龄相关性黄斑变性相关。
已经鉴别出多种刺激自噬的化合物，包括雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍、亚精胺以及葡糖胺。
尿石素是来源于鞣花单宁和鞣花酸的代谢物，例如由哺乳动物结肠微生物菌群、包括人结肠微生物菌群产生。已知尿石素展现出抗氧化剂活性。
发明内容
本发明的一个方面是一种增加动物中的自噬的方法，包含向有需要的动物投予有效量的尿石素或其前体，从而增加所述动物中的自噬的步骤。
本发明的一个方面是一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的尿石素或其前体，从而增加所述动物的寿命的步骤。
本发明的一个方面是一种增加细胞中的自噬的方法，包含使细胞与有效量的尿石素或其前体接触，从而增加所述细胞中的自噬的步骤。
本发明的一个方面是一种增加细胞寿命的方法，包含使细胞与有效量的尿石素或其前体接触，从而增加所述细胞的寿命的步骤。
本发明的一个方面是一种增加体外真核细胞的自噬的方法，包含使体外真核细胞与有效量的尿石素或其前体接触，从而增加所述体外真核细胞中的自噬的步骤。
本发明的一个方面是一种增加体外真核细胞寿命的方法，包含使体外真核细胞与有效量的尿石素或其前体接触，从而增加所述体外真核细胞的寿命的步骤。
本发明的一个方面是一种组合物，包含尿石素或其前体；以及选自由以下组成的群组的化合物：雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍以及亚精胺。
本发明的一个方面是式II化合物
Figure BDA0002339336340000021
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8独立地选自由H和OH组成的群组；并且
其条件是所述化合物不是以下式II化合物，其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X1是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X2是OH，并且X1、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H(尿石素B)；
X3是OH，并且X1、X2、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X4是OH，并且X1、X2、X3、X5、X6、X7以及X8是H；
X5是OH，并且X1、X2、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X6是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X7以及X8是H；
X7是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X8是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X6以及X7是H；
X1和X2是OH，并且X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X1和X5是OH，并且X2、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X1和X7是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X1和X8是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6以及X7是H；
X2和X3是OH，并且X1、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X2和X4是OH，并且X1、X3、X5、X6、X7以及X8是H；
X2和X5是OH，并且X1、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X2和X6是OH，并且X1、X3、X4、X5、X7以及X8是H(尿石素A)；
X2和X7是OH，并且X1、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X3和X4是OH，并且X1、X2、X5、X6、X7以及X8是H；
X3和X5是OH，并且X1、X2、X4、X6、X7以及X8是H；
X3和X6是OH，并且X1、X2、X4、X5、X7以及X8是H；
X5和X6是OH，并且X1、X2、X3、X4、X7以及X8是H；
X5和X8是OH，并且X1、X2、X3、X4、X6以及X7是H；
X6和X7是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5以及X8是H；
X1、X2以及X5是OH，并且X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X1、X2以及X6是OH，并且X3、X4、X5、X7以及X8是H；
X1、X5以及X8是OH，并且X2、X3、X4、X6以及X7是H；
X2、X4以及X6是OH，并且X1、X3、X5、X7以及X8是H；
X2、X4以及X7是OH，并且X1、X3、X5、X6以及X8是H；
X2、X6以及X7是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X8是H(尿石素C)；
X2、X6以及X8是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X7是H；
X2、X7以及X8是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X6是H；
X1、X2、X5以及X6是OH，并且X3、X4、X7以及X8是H；
X1、X2、X5以及X7是OH，并且X3、X4、X6以及X8是H；
X1、X2、X6以及X7是OH，并且X3、X4、X5以及X8是H(尿石素D)；
X1、X6、X7以及X8是OH，并且X2、X3、X4以及X5是H；
X2、X3、X6以及X7是OH，并且X1、X4、X5以及X8是H；
X2、X4、X5以及X8是OH，并且X1、X3、X6以及X7是H；
X2、X4、X6以及X7是OH，并且X1、X3、X5以及X8是H；
X1、X2、X4、X5以及X7是OH，并且X3、X6以及X8是H；
X1、X2、X6、X7以及X8是OH，并且X3、X4以及X5是H；以及
X1、X2、X3、X6、X7以及X8是OH，并且X4和X5是H。
本发明的一个方面是式III化合物
Figure BDA0002339336340000041
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖；以及
其条件是所述化合物不是以下式III化合物，其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R2是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R3是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R4是OR，并且R1、R2、R3、R5、R6、R7以及R8是H；
R5是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R6是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R1和R2是OR，并且R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1和R5是OR，并且R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R1和R7是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R1和R8是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R2和R3是OR，并且R1、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R2和R4是OR，并且R1、R3、R5、R6、R7以及R8是H；
R2和R5是OR，并且R1、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R2和R6是OR，并且R1、R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R2和R7是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R2和R8是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R3和R4是OR，并且R1、R2、R5、R6、R7以及R8是H；
R3和R5是OR，并且R1、R2、R4、R6、R7以及R8是H；
R3和R6是OR，并且R1、R2、R4、R5、R7以及R8是H；
R3和R7是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6以及R8是H；
R3和R8是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6以及R7是H；
R4和R8是OR，并且R1、R2、R3、R5、R6以及R7是H；
R5和R6是OR，并且R1、R2、R3、R4、R7以及R8是H；
R5和R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6以及R8是H；
R5和R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6以及R7是H；
R6和R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5以及R8是H；
R6和R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5以及R7是H；
R1、R2以及R3是OR，并且R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1、R2以及R5是OR，并且R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R1、R2以及R6是OR，并且R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R1、R2以及R8是OR，并且R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R1、R5以及R8是OR，并且R2、R3、R4、R6以及R7是H；
R1、R7以及R8是OR，并且R2、R3、R4、R5以及R6是H；
R2、R3以及R4是OR，并且R1、R5、R6、R7以及R8是H；
R2、R4以及R6是OR，并且R1、R3、R5、R7以及R8是H；
R2、R4以及R7是OR，并且R1、R3、R5、R6以及R8是H；
R2、R5以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R6以及R7是H；
R2、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R8是H；
R2、R6以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R7是H；
R2、R7以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R6是H；
R3、R5以及R8是OR，并且R1、R2、R4、R6以及R7是H；
R3、R7以及R8是OR，并且R1、R2、R4、R5以及R6是H；
R6、R7以及R8是OR，并且R1、R2、R3、R4以及R5是H；
R1、R2、R5以及R6是OR，并且R3、R4、R7以及R8是H；
R1、R2、R5以及R7是OR，并且R3、R4、R6以及R8是H；
R1、R2、R6以及R7是OR，并且R3、R4、R5以及R8是H；
R1、R6、R7以及R8是OR，并且R2、R3、R4以及R5是H；
R2、R3、R4以及R6是OR，并且R1、R5、R7以及R8是H；
R2、R3、R5以及R7是OR，并且R1、R4、R6以及R8是H；
R2、R3、R6以及R7是OR，并且R1、R4、R5以及R8是H；
R2、R4、R5以及R8是OR，并且R1、R3、R6以及R7是H；
R2、R4、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R5以及R8是H；
R2、R5、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R4以及R8是H；
R2、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3、R4以及R5是H；
R1、R2、R4、R5以及R7是OR，并且R3、R6以及R8是H；
R1、R2、R6、R7以及R8是OR，并且R3、R4以及R5是H；
R2、R3、R4、R5以及R7是OR，并且R1、R6以及R8是H；
R2、R3、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R4以及R5是H；
R2、R4、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3以及R5是H；
R2、R5、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3以及R4是H；
R1、R2、R3、R6、R7以及R8是OR，并且R4和R5是H；
R2、R3、R4、R6、R7以及R8是OR，并且R1和R5是H；以及
R2、R4、R5、R6、R7以及R8是OR，并且R1和R3是H。
本发明的一个方面是式V化合物
Figure BDA0002339336340000061
其中
X9、X10、X11、X12、X13以及X14独立地选自由H和OH组成的群组；并且
其条件是所述化合物不是以下式V化合物，其中
X9、X10、X11、X12、X13以及X14是H；
X10是OH，并且X9、X11、X12、X13以及X14是H；
X9和X12是OH，并且X10、X11、X13以及X14是H；
X9和X13是OH，并且X10、X11、X12以及X14是H；
X9和X14是OH，并且X10、X11、X12以及X13是H；
X10和X13是OH，并且X9、X11、X12以及X14是H；
X10、X11以及X13是OH，并且X9、X12以及X14是H；
X9、X10、X12以及X14是OH，并且X11和X13是H；
X9、X10、X13以及X14是OH，并且X11和X12是H(鞣花酸)；
X9、X10、X11、X13以及X14是OH，并且X12是H；以及
X9、X10、X11、X12、X13以及X14是OH。
本发明的一个方面是式VI化合物
Figure BDA0002339336340000071
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖；以及
其条件是所述化合物不是以下式VI化合物，其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14是H；
R10是OR，并且R9、R11、R12、R13以及R14是H；
R9和R12是OR，并且R10、R11、R13以及R14是H；
R9和R13是OR，并且R10、R11、R12以及R14是H；
R9和R14是OR，并且R10、R11、R12以及R13是H；
R10和R13是OR，并且R9、R11、R12以及R14是H；
R9、R10以及R13是OR，并且R11、R12以及R14是H；
R9、R10以及R14是OR，并且R11、R12以及R13是H；
R10、R11以及R13是OR，并且R9、R12以及R14是H；
R9、R10、R12以及R13是OR，并且R11和R14是H；
R9、R10、R12以及R14是OR，并且R11和R13是H；
R9、R10、R13以及R14是OR，并且R11和R12是H；
R10、R11、R12以及R13是OR，并且R9和R14是H；
R9、R10、R11、R12以及R13是OR，并且R14是H；
R9、R10、R11、R13以及R14是OR，并且R12是H；以及
R9、R10、R11、R12、R13以及R14是OR。
本发明的一个方面是一种组合物，包含第一化合物；和选自由雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍以及亚精胺组成的群组的第二化合物，其中所述第一化合物是式II、III、V或VI中的任一者的化合物。
本发明的一个方面是一种增加细胞中的自噬的方法，包含使细胞与有效量的式II、III、V或VI中的任一者的化合物接触，从而增加所述细胞中的自噬。
本发明的一个方面是一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的式II、III、V或VI中的任一者的化合物，从而增加所述动物的寿命。
本发明的一个方面是一种增加体外真核细胞寿命的方法，包含使体外真核细胞与有效量的式II、III、V或VI中的任一者的化合物接触，从而增加所述体外真核细胞的寿命。
附图说明
图1是描绘了巨自噬的以下四个步骤的示意图：诱导与成核、扩张、融合以及降解。在每个步骤上方指出每个步骤中所涉及的蛋白质。示意性地解释了p62和LC3的作用，其中p62有助于通过结合到LC3将细胞物质转运到自噬小体中。
图2描绘了尿石素A(UA)、鞣花酸(EA)、新唢呐草素(TL)、安石榴苷(PA)以及石榴皮鞣素(PB)的结构式。
图3描绘了鞣花酸(EA)和其代谢物、尿石素D(UD)、尿石素C(UC)、尿石素A(UA)以及尿石素B(UB)，它们通过包括人类在内的哺乳动物中的肠道微生物菌群产生。
图4是一组图，这五个图描绘了鞣花酸和尿石素A、B、C以及D对秀丽隐杆线虫(C.elegans)的生命期的影响。测试试剂以50μM存在于DMSO中。二甲亚砜(DMSO)是测试试剂的对照和媒剂。
图5是一组图，这些图描绘了在尿石素A以所示浓度存在下生长的野生型秀丽隐杆线虫的寿命。
图6是一组图，这六个图(A-F)描绘了在不存在(黑色)或存在(灰色)50μM尿石素A下生长的秀丽隐杆线虫的野生型和指定突变体品系的生命期分析。
图7是描绘了尿石素A对秀丽隐杆线虫肌肉中的线粒体的影响的条形图。转基因秀丽隐杆线虫品系SJ4103由于以线粒体膜为目标的绿色荧光蛋白(GFP)的肌肉特异性表达而显示出荧光。通过荧光增加示出了在秀丽隐杆线虫肌肉中存在线粒体。结果以平均值±SEM表示。*，p＝0.0014(学生t检验)。
图8是一个线图和三个条形图，描绘了尿石素A(UA)对幼龄(一日龄)和大龄(十日龄)秀丽隐杆线虫中的基础和非偶联呼吸的影响。(A)用0.1％DMSO处理的10日龄对照蠕虫和用含30μM尿石素A的0.1％DMSO处理的十日龄蠕虫中的基础和非偶联呼吸(FCCP)。(B)用媒剂(0.1％DMSO)或含30μM尿石素A的0.1％DMSO处理的十日龄对照蠕虫中的非偶联(FCCP)呼吸的代表性曲线下面积(AUC)。结果以平均值±SEM表示。*，p<0.05(学生t检验)。OCR：耗氧速率。(C)用媒剂(0.1％DMSO)处理的一日龄和十日龄蠕虫之间的基础呼吸的比较。(D)用UA(30μM)处理的一日龄和十日龄蠕虫之间的基础呼吸的比较。
图9A是一组共聚焦图像，这三个共聚焦图像描绘了尿石素A对秀丽隐杆线虫中的自噬诱导的影响。图9B是对应的散点图，描绘了尿石素A对自噬诱导的影响。***，p<0.001(学生t检验)。
图10是一组图，这三个图描绘存活曲线，示出了被vps-34和bec-1的RNAi灭活对秀丽隐杆线虫中通过尿石素A处理诱导的寿命表现型的影响。vps-34(B)和bec-1(C)抑制均完全遏制了在用尿石素A(50μM)处理并且喂以空白载体(A)的蠕虫中观察到的生命期表现型。使用卡普兰-迈耶法(Kaplan Meier method)执行存活分析并且使用对数秩检验计算存活曲线之间的差异显著性。***，p<0.001(对数秩检验)。
图11是一组图，这些图展示了在7天和14天处理之后，尿石素A(UA)、尿石素B(UB)、尿石素C(UC)以及尿石素D(UD)处理对秀丽隐杆线虫蠕虫中的咽部抽动的影响。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)
图12是三个线图，展示了在处理的第1天、第3天、第5天以及第8天，鞣花酸(EA)、尿石素A(UA)以及尿石素B(UB)处理对幼龄秀丽隐杆线虫蠕虫的运动性的影响。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)
图13是一组图像，展示了在用鞣花酸(EA)、尿石素A(UA)、尿石素B(UB)、尿石素C(UC)以及尿石素D(UD)处理进行处理之后，在处理的第8天、第14天和第16天秀丽隐杆线虫运动性随时间流逝的轨迹。
图14是ModeK细胞(小鼠肠上皮细胞细胞系)的西方印迹，展示了尿石素A处理对自噬标志物比率LC3-II/LC3-I、p62和对p-AMPKα/AMPKα的比率的影响。条形图展示了在西方印迹中所观察到的LC3-II与LC3-I的比率和p-AMPKα与AMPKα水平的比率的定量增加倍数。ctl：对照。
图15是原代小鼠肝细胞的西方印迹，展示了尿石素A处理对自噬标志物比率LC3-II/LC3-I、p62和对p-AMPKα/AMPKα的比率的影响。条形图展示了在西方印迹中所观察到的LC3-II与LC3-I的比率和p-AMPKα与AMPKα水平的比率的定量增加倍数。ctl：对照。
图16是C2C12小鼠肌细胞的西方印迹，展示了尿石素A处理对自噬标志物比率LC3-II/LC3-I、p62和对p-AMPKα/AMPKα的比率的影响。条形图展示了在西方印迹中所观察到的LC3-II与LC3-I的比率和p-AMPKα与AMPKα水平的比率的定量增加倍数。ctl：对照。
图17是人原代成肌细胞的西方印迹，展示了尿石素A处理对自噬标志物比率LC3-II/LC3-I、p62和对p-AMPKα/AMPKα的比率的影响。条形图展示了在西方印迹中所观察到的LC3-II与LC3-I水平的比率的定量增加倍数。Ctrl，对照。
图18是人原代主动脉内皮细胞的西方印迹，展示了尿石素A处理对自噬标志物比率LC3-II/LC3-I和蛋白质p62的影响。条形图展示了在西方印迹中所观察到的LC3-II与LC3-I水平的比率的定量增加倍数。Ctrl，对照。
图19是从未处理的对照小鼠和以55毫克/千克/天的剂量投予混合在食物中的尿石素A的小鼠中分离的肝脏的西方印迹。尿石素A处理增加了自噬标志物比率LC3-II/LC3-I，降低了p62，并且增加了p-AMPKα/AMPKα的比率。条形图展示了在西方印迹中所观察到的LC3-II与LC3-I的比率和p-AMPKα与AMPKα水平的比率的定量增加倍数。ctl：对照。
图20是描绘了经口食用55毫克/千克/天尿石素A对C57BL/6J小鼠的肌动活动的影响的图。经处理的幼龄小鼠在五天研究期内，其在转轮上的自发自愿的奔跑增加了至少25％。
图21是描绘了在衰老的C57BL/6J小鼠中经口食用尿石素A对奔跑的影响的条形图。
图22是描绘了在衰老的C57BL/6J小鼠中经口食用尿石素A对握力的影响的条形图。
图23是一对描绘了在衰老的C57BL/6J小鼠中经口食用尿石素A对移动和直立的影响的图。HFD：高脂肪饮食；UA：尿石素A。
图24是从衰老的高脂肪饮食(HFD)未处理的对照小鼠中和从以50毫克/千克/天的剂量投予混合在食物中的尿石素A(UA)的衰老的高脂肪饮食小鼠中分离的骨骼肌的西方印迹。尿石素A处理增加了自噬标志物比率LC3-II/LC3-I并且降低了p62的水平。条形图展示了在西方印迹中所观察到的LC3-II与LC3-I水平的比率的定量增加倍数。Ctrl，对照。
图25示出了尿石素A(UA)对C2C12成肌细胞中的自噬的影响。用递增剂量的UA孵育24小时的成肌细胞显示出剂量反应，其中自噬随着UA浓度升高(10μM、50μM和100μM)而增加，这通过在表示LC3-B细胞(自噬标志物)水平的直方图中相比于未处理对照的递增位移得到证明。
图26示出了尿石素A(UA)、尿石素B(UB)、尿石素C(UC)以及尿石素D(UD)对C2C12细胞中的自噬的影响。用100μM UA、UB、UC或UD孵育的成肌细胞经历了自噬的增加，如通过表示LC3-B细胞水平的直方图中相比于未处理对照的位移所证明。
图27描绘了二十五种本发明化合物。
图28描绘了图27中的化合物的预示合成途径。
具体实施方式
概述
自噬是细胞借以降解其自身组分、使氨基酸和可以再使用的其它构造部分再循环的一个过程。这类降解由溶酶体酸性水解酶执行。这是一个经严格调控的过程，它在正常的细胞生长、发育和稳态中起重要作用，有助于维持细胞产物的合成、降解以及后续再循环之间的平衡。这是饥饿细胞可以借以将营养物从较不必需的过程再分配到较必需的过程的一种主要机制。
在营养物饥饿期间，自噬水平增加促使非生命组分分解并释放营养物，确保生命过程可以继续。具有较低自噬能力的突变体酵母细胞在缺乏营养物的条件下迅速地灭亡。在营养物介导的自噬中涉及称为Atg7的基因，并且小鼠研究已经显示，在Atg7缺陷型小鼠中，饥饿诱导的自噬削弱。小松M(Komatsu M)等人(2005)细胞生物学杂志(JCell Biol.)169:425-434。
自噬降解受损的细胞器、细胞膜和蛋白质。自噬的失败被认为是细胞损伤累积并且因此衰老的一个重要因素。
可以取决于细胞组分传递到溶酶体的路径区分三类自噬：巨自噬、微自噬和伴侣蛋白介导的自噬(CMA)
巨自噬
巨自噬涉及通过多步过程(图1)降解寿命蛋白和整个细胞的细胞器。巨自噬始于在待降解的分子和/或细胞器周围形成双层隔离膜(吞噬泡)。吞噬泡吞噬胞质组分并且在内容物周围密封，形成自噬小体。最终，自噬小体与溶酶体融合，演变成自噬溶酶体(或自溶酶体)，其中溶酶体水解酶消化负载物。微自噬涉及通过溶酶体膜的内陷或臂状突起直接隔离胞质组分。微自噬可以提供寿命蛋白的转换；然而，这类自噬的调控和重要性仍然了解不多。最后，伴侣蛋白介导的自噬是致力于降解可溶性胞质蛋白的一个高度选择性过程。
微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)(酵母Atg8的哺乳动物同源物)是一种可溶性蛋白质，分子量约17kDa，广泛分布在哺乳动物组织和经培养细胞中。它在合成之后立即被半胱氨酸蛋白酶Atg4B处理，暴露出C端甘氨酸残基(LC3-I)。在自噬期间，自噬小体吞噬细胞质组分，包括胞质蛋白和细胞器。同时，胞质形式的LC3(LC3-I)结合到磷脂酰乙醇胺(PE)，形成LC3-PE结合物(LC3-II)，所述结合物被募集到自噬小体膜(图1)。
p62也称为隔离体-1，经鉴别为非典型蛋白激酶Cs(aPKCs)的新颖伴侣并且是一种广泛表达的细胞蛋白。p62已知具有与泛素化蛋白质相互作用并结合到泛素化蛋白质的结构域，并且它已经被鉴别为在人类疾病、尤其是神经变性病(例如，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化)中以及在肝病中所观察到的包涵体的组分。p62还已经被鉴别为LC3互作蛋白并且已经证明，小鼠p62中的11个氨基酸序列用以识别LC3蛋白。如图1中所见，LC3结合到p62并且将它(和任何结合到它的泛素化蛋白质或细胞组分)转运到自噬小体中，它在自噬小体中降解。因此，自噬的特点之一是LC3-II/LC3-I的比率增加，细胞p62的水平伴随着减少。
在所描述的三类自噬中，在哺乳动物细胞中最具巨自噬特点。饥饿是巨自噬的最强刺激。在营养物匮乏期间，巨自噬分解细胞组分，产生氨基酸、脂肪酸以及碳水化合物，可以利用这些进行产能和合成必需的细胞分子。巨自噬还参与在胚胎发生和产后发育期间的特定胞质重排。此外，在病毒或细菌感染期间、在缺氧以及在各种应激条件(包括辐射暴露和活性氧类(ROS)产生增加)下诱导巨自噬。在这些情况下，巨自噬是通过促进去除受损组分维持细胞稳态所必需的。实际上，巨自噬障碍在数种生物体中诱发过早衰老并且缩短生命期，所述生物体包括秀丽隐杆线虫、酵母以及果蝇。哈斯ES(Hars ES)等人(2007)自噬(Autophagy)3:93-95；马泰克M(Matecic M)等人(2010)科学公共图书馆遗传学(PLoSGenet.)6:e1000921；李JH(Lee JH)等人(2010)科学(Science)327:1223-1228。反之，提出了巨自噬的上调是具有热量限制的生命期延长特性的根本主要机制。托斯ML(Toth ML)等人(2008)自噬4:330-338；莫斯利E(Morselli E)等人(2010)细胞死亡与疾病(Cell DeathDis.)1:e10。
在酵母和哺乳动物中已经鉴别出超过35种Atg(自噬相关)蛋白；然而，尚未充分确定每种Atg蛋白在自噬期间所起的确切作用。如图1中所示，巨自噬过程可以分成分立的步骤，即诱导与成核、扩张、融合以及降解。诱导阶段由ULK1-Atg13-FIP200激酶复合物介导。成核阶段的调控尚未完全了解，所述阶段由Atg蛋白募集到吞噬泡组装部位组成。然而，此步骤需要空泡蛋白分选-34(Vps34)，第III类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)。Vps34与苄氯素1(酵母Atg6的哺乳动物同源物)结合，并且接着将Atg14和Vps15(p150)募集到前自噬小体结构。吞噬泡膜的伸长和扩张需要两个类泛素结合系统，涉及Atg12(结合到Atg5)和Atg8/微管相关蛋白1轻链-3(LC3，结合到磷脂酰乙醇胺)，以及其它Atg蛋白，例如Atg9和Atg16。自噬小体与溶酶体的融合依赖于规范的细胞融合机构，它由Rab-SNARE(可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体)系统组成并且要求存在溶酶体膜相关蛋白-2(LAMP-2)和抗紫外辐射相关基因(UVRAG)。最后，通过溶酶体水解酶实现负载物的消化，接着通过例如Atg22的溶酶体外排性转运体将降解的组分转运到细胞质中。
关于巨自噬的调控，认为哺乳动物雷帕霉素靶(mammalian target ofrapamycin；mTOR)是联系细胞营养状态与正在进行的自噬水平的主要检查点。在营养物丰富的条件下，mTOR有效并且抑制用于诱导巨自噬所需的ULK1-Atg13-FIP200复合物。能量匮乏导致mTOR失活并刺激AMP活化的蛋白激酶(AMPK)，两者均诱导巨自噬。AMPK充当能量感测激酶并且通过细胞AMP与ATP的比率增加而活化。在这类情况下，AMPK通过直接活化ULK1并且通过减轻mTOR介导的巨自噬抑制促进自噬。
巨自噬可以选择性地针对特定标靶的去除，所述标靶例如过氧化物酶体(过氧化物酶体自噬)、内质网(内质网自噬)、细胞内脂质(脂质自噬)、核糖体(核糖体自噬)以及细胞内致病菌(异源自噬)。类似地，可以选择性地靶向线粒体以便经由巨自噬(线粒体自噬)降解。
线粒体自噬：专用形式的巨自噬
线粒体自噬是一个高度选择性过程，它可以促进功能障碍或不必要线粒体的消除。王K(Wang K)等人(2011)自噬7:297-300。线粒体膜电位(Δψm)的丢失表示线粒体自噬的主要触发点。实际上，所选择的线粒体内部活肝细胞的激光诱发光损伤引起Δψm的快速消散，接着通过线粒体自噬快速去除去极化线粒体。另外，氧化性损伤可以导致形成以不同Δψm为特征的不对称子线粒体，其中自噬特异性地靶向具有更低Δψm的线粒体。除在应激条件下降解受损线粒体之外，线粒体自噬也是呈基础状态和在细胞分化(例如网织红细胞成熟为成熟红血细胞)期间的线粒体转换所必需的。
关于线粒体自噬的分子调控的研究已经揭露了数种线粒体自噬特异性蛋白。Parkin和Pink1被认为至少在某些情况下，在选择性降解受损线粒体中起重要作用。Parkin是一种胞质E3泛素连接酶，它被选择性地募集到功能障碍线粒体并且通过线粒体自噬帮助去除所述功能障碍线粒体。纳兰达D(Narenda D)(2008)细胞生物学杂志183:795-803。Pink1通过Δψm依赖性过程被引入到健康线粒体中并且通过早老素相关菱形样(PARL)蛋白酶降解。松田N(Matsuda N)等人(2010)细胞生物学杂志189:211-221。Δψm消散引起Pink1在线粒体表面上累积，导致Parkin的募集，这使外膜蛋白泛素化，包括电压依赖性阴离子通道(VDAC)。据建议，泛素标记的线粒体通过泛素化蛋白质与自噬小体标志物LC3(Atg8)的相互相用直接靶向自噬泡。另外，Parkin可以使线粒体内膜和细胞凋亡调控蛋白B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)泛素化，从而使苄氯素1去阻遏。
最新的证据还提出，为了选择性去除受损线粒体，线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放可能是需要的。mPTP的开放引起对分子量高达1500Da的溶质的内膜通透性突然增加。这引起线粒体去极化、线粒体ATP酶(即，反向操作的ATP合成酶)的活化以及外膜的膨胀和破裂。在通透性转换之后的Δψm丢失靶向个别线粒体进行降解。Δψm丢失和巨自噬活化被mPTP组分亲环素D的抑制剂环孢菌素A阻止。此外，饥饿未能在亲环素D缺陷型鼠心肌细胞中诱导巨自噬，但是在来自过度表达亲环素D的小鼠的心肌细胞中自噬增强，甚至在喂食条件下仍增强。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性去乙酰化酶瑟土因-3(SIRT3)似乎关键性地参与了通过亲环素D的调节来控制mPTP。
类似于mPTP，认为是细胞凋亡蛋白Bnip3(Bcl-2和腺病毒E1B 19-kDa-互作蛋白-3)和Nix(类Nip3蛋白X)触发了通过线粒体去极化选择性线粒体自噬。此外，Bnip3可以通过竞争性地破坏Bcl-2与苄氯素1之间的抑制性相互相用来诱导线粒体自噬。最后，Nix与线粒体膜结合并且直接与LC3(Atg8)相互作用。
虽然尚未完全阐明线粒体自噬的分子调控，但是建议mTOR/AMPK路径是主要检查点。AMPK除了通过自噬刺激线粒体去除以外，还增强了瑟土因-1(SIRT1)和其下游标靶PGC-1α的活性，引起对线粒体生物发生的刺激。因此，通过AMPK的活性，协调地调控了线粒体自噬和线粒体生物发生，在细胞中维持了健康并且功能性的线粒体池。
脂质自噬是脂质代谢的最近公认的替代路径，其中细胞内脂滴三酸甘油酯和胆固醇被自噬小体吸收并且传递到溶酶体以便通过酸性水解酶降解，从而释放游离脂肪酸。因此，脂质自噬起作用以调控细胞内脂质储存、游离脂质(例如脂肪酸)的细胞水平以及能量稳态。
异源自噬是针对不同类型细胞内致病菌的最近公认的防御机制，所述细胞内致病菌包括结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、布鲁氏菌属(Brucella species)、衣原体属(Chlamydia species)、立克次体(Coxiella burnetti)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、立克次体属(Rickettsiaspecies)、海鱼分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、伯克氏菌属(Burkholderia species)以及土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)。
微自噬涉及通过溶酶体限制膜的内陷、突起或分隔，溶酶体直接吞噬细胞质。
伴侣蛋白介导的自噬
伴侣蛋白介导的自噬(CMA)仅仅涉及具有可以通过含hsc70的伴侣蛋白/辅伴侣蛋白复合物的结合识别的共同肽序列的那些蛋白质。CMA底物/伴侣蛋白复合物然后移动到溶酶体，在溶酶体中，CMA受体2a类溶酶体相关膜蛋白(LAMP-2A)识别所述复合物。所述蛋白质去折叠并且通过另一侧上的溶酶体hsc70的辅助易位跨过溶酶体膜。因此，CMA底物基于逐个易位跨过溶酶体膜，但是在巨自噬和微自噬中，所述底物被整体吞噬或隔离。此外，CMA仅仅降解某些蛋白质并且不降解细胞器。
针对增加的自噬的例示性治疗性适应症
本发明的化合物、组合物以及方法可以用以治疗并且预防以下针对增加的自噬的治疗性适应症中的任一种。
自噬保护生物体免于代谢应激
营养物匮乏、生长因子消耗以及缺氧可以诱导代谢应激，引起对自噬的诱导并且产生游离氨基酸和脂肪酸。这些物质可以按细胞自主性方式再循环并且用于1)从头合成在应激反应中重要的蛋白质，和2)推动TCA循环以维持ATP功能。缺乏对于自噬来说重要的ATG蛋白的小鼠和秀丽隐杆线虫不能抵抗饥饿证明了这个过程的重要性。因此，自噬的关键作用是动员细胞内能量资源以满足细胞和生物体对于代谢底物的需求。
诱导自噬以治疗心脏
心肌细胞功能和存活关键依赖于心肌细胞自噬的基础水平的存在。受损细胞组分在富含营养物的条件中的自噬性再循环构成了蛋白质和细胞器质量控制的主要手段，摆脱了含有缺陷的(例如，错误折叠或氧化)蛋白质和功能障碍细胞器的细胞。通过以下观察结果强调了这个事实：通过Atg5或Atg7基因中的任一个的条件性失活废除成体心脏中的自噬路径触发了速发型心脏肥大、左心室扩张以及减少的心输出量。
以严重的进行性肌病为特点的病况达农病(Danon disease)源于自噬小体与溶酶体的缺陷性融合。在早期心脏发育中，Atg5破坏引起子宫内缺陷和胚胎致死性。在年龄谱的另一端，自噬性清除效率的年龄相关降低可能造成缺陷性蛋白质和细胞器的进行性累积，这最终导致了随时间推移的功能性劣化。正常衰老与主要由于舒张期间松弛削弱导致的心脏功能的丢失相关。具有热量限制(CR)的不同配制品可以延长生命期并且改善LV舒张功能；根本机制被认为是自噬的诱导。总之，这些事实强调了心肌细胞自噬作为蛋白质和细胞器监视和质量控制机构的至关重要的管家作用。
自噬可以在肌肉萎缩的情况下改善骨骼肌功能
骨骼肌将其能力调适成负荷和利用水平。这种调适的一个重要方面是通过使肌纤维变性或再生来调控纤维重构。
在不存在肌肉活性的情况下，发生肌肉萎缩，造成肌肉能力降低。这种萎缩已经显示是由于废用性肌肉中的氧化应激水平增加而发生的。这种氧化应激的减弱可以促使萎缩减少。
自噬过程并且尤其是线粒体自噬在清除受损线粒体并且降低增加的氧化应激对肌肉功能能力的影响中是重要的。自噬过程的失败已经显示是通过未能去除受损线粒体而使肌肉废用性萎缩的一个重要促成因素。线粒体转换的这种减少导致功能障碍器官的累积并因而发生肌肉损伤。
在衰老期间保持自噬功能可以改善肌肉减少症
骨骼肌萎缩和削弱的肌肉强度体现了重要的健康问题并且会由于固定、废用、损伤、饥饿以及衰老而发生。具体来说，高龄不可避免地伴随着肌肉质量和强度的丢失。这种病况称为衰老性肌肉减少症，对个体健康具有显著影响并且影响虚弱的严重程度。此外，不良的肌肉强度高度预示了功能障碍和死亡，并且全身无力通常导致无法独立生活，从而影响个体生活质量并且施加了医疗支出的高负担。除衰老以外，骨骼肌在废用之后会经历显著萎缩。
肌肉减少症的特征在于逐渐丢失肌肉蛋白。稳定的有丝分裂后组织(例如骨胳肌和心肌)的大小通过蛋白质转换来调控，并且骨骼肌受蛋白质合成与降解之间的平衡和收缩性蛋白的转换的影响。影响肌肉减少症的发展的关键因素是蛋白质合成和降解速率之间的不平衡。在骨骼肌细胞中，蛋白质降解基本上由两个高度保守路径的活动来介导：自噬性溶酶体路径和泛素-蛋白酶体路径。
最新的研究已经显示，在不存在ATG7的肌肉中看到的削弱自噬的特征在于肌肉萎缩、无力以及肌纤维变性特征。因此，已经发现自噬是用于肌纤维维持和用于清除受损蛋白质和更改的细胞器所必需的。
自噬在骨骼肌处于营养应激(例如代谢应激)下时被活化，在分解代谢病况中和在大分子与细胞器的降解中起作用。在运动期间加速分解代谢路径以向肌肉供应能量和底物以便继续收缩。已经充分确定，在耐力运动期间，氨基酸(相对较小)和葡萄糖氧化的速率增加，并且增加的能量消耗可能是诱导自噬所需的。已经显示，自噬是用于肌纤维维持和用于清除受损蛋白质和更改的细胞器所需的。
已经显示出，轻微运动可改善肌肉功能并减少在肌肉减少症中观察到的肌肉功能的衰退。这些积极的益处至少部分是由于自噬过程的运动诱导的改善。在衰老小鼠中，肌肉中的自噬蛋白LC3-II、苄氯素-1、ATG7以及MuRF-1随着年龄显著减少。然而，在衰老过程期间经历了培训疗程的小鼠显示出这些自噬蛋白的减少程度显著减弱。在超重老年女性中，轻微运动已经显示出增加了自噬调控因子LCB3、Atg7和LAMP-2的转录水平并且由此改善了自噬过程。因此，保持自噬可以在衰老肌肉中的骨胳肌细胞稳态和最佳线粒体转换中起重要作用。
已经显示出年龄相关的自噬减弱并且它导致了蛋白质降解和受损细胞器的清除的效率降低。已经认为，蛋白水解活性的降低至少部分地是造成衰老生物体的几乎所有组织中受损细胞组分累积的原因。
改善自噬作为肌肉变性病的治疗标靶
肌营养不良是一组以肌肉蛋白缺陷为特征的基因遗传性肌肉疾病。这些缺陷引起进行性骨骼肌损伤，伴随着肌纤维坏死和慢性局部炎症，导致肌纤维被结缔组织和脂肪组织替代。在这些疾病的最严重形式杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy；DMD)中，连续性并且进行性骨骼肌损伤导致患者完成麻痹和死亡，通常由呼吸衰竭和/或心力衰竭造成。
正在使用的基于皮质类固醇投予的治疗方案使所述疾病的进展延迟一些，但是它们伴随着严重的副作用。因此，正在积极地寻求取代皮质类固醇或至少可以充当皮质类固醇减量药的疗法，并且为了鉴别新标靶，探索与骨骼肌稳态有关的生物机制。
自噬是限制肌肉损伤的新兴重要过程。自噬的抑制/更改促使肌纤维变性，导致异常细胞器的累积。使Jumpy失活的突变与中央核肌病相关，所述Jumpy是一种磷酸酶，它抵消用于自噬小体形成的VPS34的活化并且减少自噬。这个观察结果表明，不平衡自噬是肌肉变性的发病因素。类似地，Akt由于哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)的肌肉特异性缺失而过度活化导致自噬抑制并且产生的肌肉表现型类似于在肌营养不良中观察到的肌肉表现型。在患有以缺陷性自噬和功能障碍细胞器累积为特征的乌利齐肌病(Ulrich myopathy)的小鼠模型中已经示出了自噬调节作为治疗策略的有效性。在这些动物中迫使自噬再活化得到了有益的治疗反应。
体内和离体分析已经显示，在人类(DMD)和小鼠(mdx)肌营养不良两者中，自噬是有缺陷的并且这类缺陷促成了所述疾病的发病机制。相对于来自对照非侵袭个体的组织，来自DMD患者的肌肉活检已经显示出已经显著降低了LC3 II水平和已知被并入到自噬小体中并有效地降解的蛋白质p62的显著累积。
已经在小鼠中示出了低蛋白饮食可引起长期诱导自噬。在喂以低蛋白饮食的患有DMD的小鼠中，自噬的诱导引起疾病进展的改善和管理。在全身紧张改善、肌肉纤维化减少、胶原蛋白处置减少、受损细胞器累积减少并且肌纤维细胞凋亡减少的情况下，已经观察到了肌肉功能显著改善。
这说明自噬的诱导是重要的自动稳态机制，所述机制在营养不良的肌肉中遭到破坏；并且表明，旨在使自噬再活化的新颖治疗方法可以充当用于减少DMD中肌肉损伤的有用策略。
自噬保护肝脏免于氧化应激和疾病
在例如癌症和肝硬化的肝病期间，肝脏会经历组织缺氧。这个过程已经显示诱导出了自噬过程，如果所述过程被抑制，那么导致肝细胞的细胞凋亡增加。
在人类肝病的最常见遗传病因α1-抗胰蛋白酶缺乏症中，存在显著的慢性炎症和最终癌发生。在这种疾病中，在α1-抗胰蛋白酶Z(ATZ)中发生点突变，导致聚集体不恰当地折叠和累积。在肝细胞系中缺失ATG5导致突变体ATZ蛋白累积，展示出自噬在减小肝病影响中的重要作用。
自噬在限制缺血性再灌注性损伤中是重要的
随着年龄的增长，患者更有可能获得可经受手术切除和移植的原发性和继发性肝脏恶性肿瘤。虽然老年患者可以用手术方式治疗，但是衰老肝脏的修复能力在与这些操作相关的缺血性和再灌注性损伤之后显著降低。
缺血预适应是用于改善肝脏手术结果的唯一有前景的策略，但是其有益的效果限于幼龄患者。到目前为止，没有治疗策略可以遏制年龄依赖性缺血性和再灌注性损伤。
在经历了例如缺血、接着再灌注的严重应激的老细胞中已经观察到自噬减少。研究已经显示，通过过度表达小鼠的衰老肝脏中的自噬基因，自噬增加并且肝细胞在缺血和再灌注之后的细胞存活增加。因此，缺陷性自噬已经显示是年龄依赖性肝脏再灌注性损伤的病因机制并且已经证明自噬增强可提供治疗益处并减少年龄介导的肝脏缺血性再灌注性损伤。
肠上皮细胞中的自噬作为治疗标靶
肠上皮细胞与不同的细菌群落直接交界，所述细菌群落包括良性共生体、机会致病菌和显性致病菌，并且因此是针对细菌侵袭宿主组织的第一道防线。上皮细胞用于防御自身的一种手段包括分泌抗微生物蛋白。不幸地，存在一些肠道致病菌，包括鼠伤寒沙门氏菌或伺机侵袭的共生菌，例如粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)，它们可以避开这第一道防线并进入上皮细胞。
自噬已经显示是用于识别并降解细胞内致病菌，充当先天性感染屏障所必需的。在细胞培养中，自噬已经显示限制某些细菌种类的复制。
经由炎症性肠病(IBD)的遗传研究已经显示，自噬在肠道免疫稳态中起重要作用。IBD是一种慢性肠道炎症性疾病，它由于与驻留的微生物群的相互作用失调而出现。
最近，已经显示，自噬路径中基因的多形现象与克罗恩病(Crohn's disease；CD)有关联。克罗恩病IBD的一种慢性形式，它可以影响胃肠道系统的任何部分，但是常见于结肠或末端回肠中。在人类中，平均发病是在27岁，并且通常存在于个体的整个正常生命期中。它的特征在于重症结肠炎、狭窄以及肛周瘘，通常需要手术。
具有CD特征的慢性炎症性过程要求肠上皮细胞与免疫感受态细胞之间的密集相互相用。在CD中，存在对肠道微生物群的放大免疫反应，其特征为在自体免疫性中起主要作用的Th17细胞异常增加，和对于控制免疫反应重要的Treg细胞下调。
最近已经显示，肠上皮细胞自噬是哺乳动物肠道防御免遭侵袭性细菌所必需的。上皮细胞中的自噬保护免于侵袭性细菌的传播。在经口感染侵袭性致病菌鼠伤寒沙门氏菌以及粪肠球菌之后，小鼠上皮细胞由于暴露于这些致病菌而活化自噬。自噬还显示对于限制鼠伤寒沙门氏菌的肠外传播至关重要。这表示，自噬是保护免于肠道细菌传播的抗细菌防御的关键的上皮细胞的细胞自主性机制。
本发明提供使用包括尿石素和其前体的化合物作为自噬增强剂的技术诀窍，所述自噬增强剂用于向患有炎症性肠病(IBD)或克罗恩病(CD)并且需要增加其肠道上皮细胞中的自噬水平以便治疗IBD或CD的个体投予并治疗所述个体。
自噬在衰老心肌中是重要的
自噬诱导对缺血性损伤和肌肉维持的改善结果的影响使其与心肌维持和保护免于损伤尤其相关。心肌的线粒体功能经历进行性衰退，类似于骨骼肌中所观察到的那样，引起活性氧类增加，以及有缺陷的细胞器累积增加。通过自噬清除这些受损细胞器对于维持心肌功能是重要的。因为自噬随着年龄而减少，所以促进自噬可以用以保护心肌功能。
在心肌梗塞期间，心肌还被强烈暴露于缺血性发作。这些缺血性发作产生的心肌损伤的水平强烈取决于细胞将有效的自噬反应安置到明显受损细胞器的能力。在衰老的动物中，缺陷性自噬反应引起缺血性事件之后的心肌损伤增加。因此，在这些急性事件期间促进自噬可以用以保护心肌免于损伤。
自噬在炎症性过程中是重要的
由于自噬在清除有缺陷的细胞器中的作用，在此过程中的缺陷引起细胞碎片积累并且诱导细胞凋亡。自噬还在通过诱导微生物致病菌降解来防御生物体免遭微生物致病菌中起重要作用。另外，自噬在活化先天性和适应性免疫的转运事件中起重要作用。
自噬性去除细胞凋亡尸体对于预防会引起炎症反应的危险信号是至关重要的。在细胞凋亡清除效率不高的削弱自噬反应中，炎症的所得诱导会克服对自身抗原的耐受性，产生自身免疫性疾病，例如全身性红斑狼疮。因此，自噬的诱导可以用以减少炎症反应和自身免疫性疾病的发展。
自噬用于治疗肝脏病症的应用
肝细胞和肝脏作为整体的多个特征使得这个器官尤其依赖于自噬。肝脏在其再生特性方面是相当独特的，因为虽然肝细胞通常呈静止状态，但是它们保持了当肝组织由于损伤或手术去除丢失时迅速进入细胞周期的能力。细胞转换的缺乏使肝细胞尤其易受削弱自噬的影响，因为具有寿命命的细胞累积了高水平的通常由自噬清除的受损细胞器、蛋白质聚集体等。这导致细胞损伤并且潜在地导致转型。
肝细胞脂质代谢
肝脏充当体内仅次于脂肪组织的第二大储存脂质的存储库。肝细胞是称为脂滴(LD)的专用细胞器中所含的呈三酸甘油酯(TG)和胆固醇酯形式的中性脂质的主要细胞储存库。自噬通过脂质自噬过程介导细胞内LD储存量的分解。这使得肝细胞能够在代谢需要时迅速地动员其脂质储存量。肝细胞自噬的丢失导致肝脏TG和胆固醇含量显著增加，表明脂质自噬通过肝脏体内限制了脂质累积。此外，脂质自噬通过从TG的分解提供游离脂肪酸(FFA)，所述游离脂肪酸接着驱动线粒体β-氧化和细胞ATP产生来控制细胞能量稳态。已经显示，对于自噬小体膜形成至关重要的自噬小体蛋白LC3与LD结合。
自噬保护免于肝脏疾病
SERPINA1/α1-抗胰蛋白酶缺乏症(ATD)是儿童当中人类肝病的最常见遗传病因。这种疾病是由SERPINA1/α1-抗胰蛋白酶Z等位基因SERPINA1-Z(点突变)的纯合性引起的，所述点突变使得肝脏分泌性糖蛋白SERPINA1倾向于错误折叠、聚合并聚集。突变体SERPINA1-Z蛋白在肝细胞中累积并且见于血液和体液中的SERPINA1的水平减少到通常所观察到的10-15％。肝细胞的内质网(ER)中的突变体SERPINA1-Z的累积通过获得功能导致肝损伤。它已经显示，细胞内降解SERPINA1-Z聚集体和聚合物涉及自噬路径。
已知诱导自噬的药物卡马西平(carbamazepine)最近显示在基于ATD的细胞和ATD小鼠模型中是有效的。卡马西平增加了经培养细胞中SERPINA1-Z的自噬性降解并且当向ATD PiZ小鼠模型经口提供卡马西平时，它减小了SERPINA1-Z的肝脏负荷。另外，诱导自噬减少了肝纤维化。因此，增强自噬的药物是用于改善在一些ATD患者中发展的肝病的吸引人的候选物。
本发明提供使用包括尿石素和其前体的化合物作为自噬增强剂的技术诀窍，所述自噬增强剂用于治疗患有ATD并且需要增加其肝脏和肝细胞中的自噬水平以便减少肝脏毒性的个体。
自噬保护免于非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合症以及肥胖和糖尿病的重要组分。NAFLD涵盖从简单的脂肪肝或脂肪变性到具有肝细胞损伤和炎症的脂肪肝(称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH))范围内的肝异常谱。NAFLD是美国现在最流行的肝病并且占所有慢性肝病的约75％。
自噬在脂肪性肝病中的最重要作用应该是调控过量脂质累积的过程。实际上，肝细胞特异性基因敲除自噬所需蛋白质Atg7、食用高脂肪饮食的小鼠导致肝脏TG和胆固醇含量显著增加，表明自噬缺陷可以诱发肝性脂肪变性。当考虑NASH时，虽然其确切病因不详，但是游离脂肪酸(FFA)诱发的脂毒性已被牵涉在这种疾病的肝细胞损伤机制中。证据指向以下事实：肝细胞自噬使得细胞对来自FFA的损伤更具有抗性。
自噬是用于治疗和预防NAFLD和NASH的吸引人的治疗标靶。用于增加自噬的治疗性干预不仅可以逆转NAFLD的肝表现，包括肝细胞脂肪变性和损伤，而且可以经由其对胰岛素抗性的影响逆转所述疾病的一些根本代谢异常。另外，通过增加自噬的治疗可以预防NAFLD的常见末期并发症，例如肝细胞癌。
本发明提供使用包括尿石素和其前体的化合物作为自噬增强剂的技术诀窍，所述自噬增强剂用于治疗患有NAFLD并且需要增加其肝脏和肝细胞中的自噬水平来治疗这些病况的个体。
自噬保护免于酒精性肝病
酒精性肝病(ALD)是慢性肝病的主要病因，并且如同NAFLD，具有在从脂肪变性到重症急性酒精性肝炎、纤维化、肝硬化以及肝细胞癌范围内的广谱病原学特征。
自噬已经显示出在治疗ALD中起作用。举例来说，通过投予雷帕霉素诱导自噬显著遏制了急性酒精诱发性脂肪变性。此外，慢性酗酒的常见特征是形成称为马洛里-登克体(Mallory-Denk bodies)的肝蛋白聚集体，它们是富含Krt8/角蛋白8和Krt18以及包括泛素的蛋白质的胞质包涵体。雷帕霉素治疗显著减少了经蛋白酶体抑制剂处理的KRT8转基因小鼠中马洛里-登克体的数量。
因此，增强肝自噬是用于改善酒精诱发性肝病的吸引人的标靶。本发明提供使用包括尿石素和其前体的化合物作为自噬增强剂的技术诀窍，所述自噬增强剂用于治疗患有ALD并且需要增加其肝脏和肝细胞中的自噬水平以便治疗这种病况的个体。
自噬保护免于药物诱发性肝损伤
大部分药物在肝脏中代谢并解毒，使肝脏成为药物损伤的主要标靶。由于药物所致的肝损伤是撤回市场上已批准药物的常见原因，并且据认为，药物诱发性肝毒性是造成一半以上急性肝衰竭病例的原因。对乙酰氨基酚也称为扑热息痛(paracetamol)和N-乙酰基-对氨基苯酚(APAP)，是一种广泛使用的退热药和镇痛药，并且也是重度药物诱发性肝毒性的最常见来源。在治疗水平，APAP是安全的，但是过量则导致毒性，主要归因于其反应性代谢物N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)。NAPQI会耗尽细胞内抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)的肝脏储存量。在耗尽GSH之后，NAPQI已知与细胞蛋白质以及线粒体蛋白质反应以形成蛋白质加合物。这些APAP诱导的线粒体蛋白质加合物然后会导致线粒体损伤和后续坏死。
当用雷帕霉素增强自噬时，显著抑制了经培养的原代肝细胞中和小鼠肝脏中APAP诱发的坏死。已经看到，在APAP投予之后两小时用雷帕霉素治疗显著改善了APAP诱发性肝损伤，尽管已经发生了APAP代谢和肝脏GSH耗尽。这在有来自急性APAP过剂量的肝毒性风险的患者不接受医疗护理直到他们经过代谢阶段为止时是尤其重要的。因此，靶向自噬增强的药物干预为过剂量后具有APAP肝毒性风险的个体保持潜在的治疗益处。
本发明提供使用包括尿石素和其前体的化合物作为自噬增强剂的技术诀窍，所述自噬增强剂用于治疗由于药物副作用而具有肝毒性风险并且需要增加其肝脏和肝细胞中的自噬水平以便治疗或预防潜在的药物毒性的个体。
自噬在限制缺血性/再灌注性损伤中是重要的
缺血性/再灌注性(I/R)损伤是造成发病和死亡的病因。肝脏的I/R损伤的易损性是肝脏切除术和移植手术的主要阻碍，在肝脏切除术和移植手术中，在肝切除和血管重建期间，在持续缺血之后再灌注是不可避免的。已知线粒体功能障碍是导致I/R介导的细胞死亡的关键下游事件之一。
自噬清除异常或功能障碍线粒体以确保最佳细胞功能和存活。在线粒体自噬削弱或不足的情况下，细胞累积受损线粒体，受损线粒体接着导致不受控ROS形成、线粒体DNA突变、能量衰竭以及最终细胞死亡。因此，线粒体自噬无法在I/R期间去除少量受损线粒体会对肝细胞功能和活力造成显著影响。线粒体自噬是I/R损伤之后的肝功能和存活所必需的。
虽然使I/R损伤降到最低在经移植年轻肝脏的结果中起重要作用，但是衰老的肝脏甚至更易受I/R损伤的负面影响的影响。在衰老肝脏的情况下，肝细胞未能对I/R应激起反应并上调其内源性保护性自噬反应。类似于长期缺血之后的年轻肝脏，在短期缺血性累积功能障碍线粒体之后的衰老肝脏经历线粒体通透性转换，并且在再灌注之后不久丢失其活力。
增强自噬的方法包括缺血前营养物耗尽和促自噬基因ATG7或BECN1的过度表达，导致再灌注之后遏制线粒体通透性转换并且增加肝细胞存活。
这表示，用在肝脏中诱导自噬的试剂处理将在I/R情形期间提供保护并且有助于使细胞损伤降到最低。这类处理适用于年轻肝脏和衰老肝脏的移植情形。处理可以涉及：(i)通过用含有自噬诱导物的溶液灌注肝脏对离体肝组织进行预处理；(ii)用自噬诱导物处理肝脏供者；或(iii)在所述操作之前、在所述操作期间和/或在手术干预之后立即处理肝脏接受者。当然，这些处理模式可以单独地或以任何组合形式(例如：1和2；2和3；1和3；1、2以及3)施加。
本发明提供使用包括尿石素和其前体的化合物作为自噬增强剂的技术诀窍，所述自噬增强剂用于治疗可能具有I/R损伤风险的个体和其肝脏。这些化合物可以经口或非经肠提供给供者或接受者，或以可以施加到经切除肝组织的预适应溶液形式提供。
自噬和骨关节炎
骨关节炎(OA)是最常见的衰老相关的关节病理学并且其特征在于软骨细胞外基质(ECM)降解和软骨细胞性减少。关节软骨中的变化在OA开始和进展中似乎是关键的。软骨细胞是成体关节软骨的唯一细胞群体。成体关节软骨细胞再生正常软骨基质架构的能力有限并且随着衰老由于细胞死亡和对合成代谢刺激的异常反应而降低。关节软骨的特征在于极低的细胞转换速率并且已经显示，自噬在软骨细胞的细胞功能和存活中起重要作用。实际上，自噬是用于维持软骨稳态的组成性有效和保护性过程。研究已经显示在人类中和在小鼠中在关节老化和OA方面，均存在自噬调控因子的表达降低，伴随着软骨细胞的细胞凋亡增加。认为受损自噬造成了OA的发展。已经显示，用已知的自噬诱导物化合物雷帕霉素处理能够增加OA动物模型中的软骨中LC3的活化并且因此降低关节软骨降解的严重程度。在本发明中，尿石素和其前体已经显示在经口食用之后增加了组织中的自噬水平，使其成为用于治疗幼龄和衰老的人类与哺乳动物中的骨关节炎并降低骨关节炎的严重程度的理想候选物。
代谢综合症、糖尿病和肥胖
本发明的化合物和方法适用于治疗和预防代谢综合症、2型糖尿病和肥胖。如本文所用，术语“代谢综合症”是指当一起发生时增加了发展心血管疾病和糖尿病的风险的医学病症组合。在美国，五个人中就有一个受它影响，并且流行率随着年龄而增加。一些研究已经显示，在美国，流行率据估计是25％的人口。根据国际糖尿病联盟全球共识定义(2006)，代谢综合症是向心性肥胖加上以下中的任何两种：
·升高的三酸甘油酯：>150mg/dL(1.7mmol/L)，或关于此脂质异常的特异性治疗；
·降低的HDL胆固醇：男性<40mg/dL(1.03mmol/L)，女性<50mg/dL(1.29mmol/L)，或关于此脂质异常的特异性治疗；
·升高的血压：收缩BP>130或舒张BP>85mm Hg，或预先诊断高血压的治疗；以及
·升高的空腹血糖：(FPG)>100mg/dL(5.6mmol/L)，或预先诊断出2型糖尿病。
自噬和神经变性病
在神经变性病中，脑组织累积自噬小体，表明自噬增加，这在模型生物体中已经显示出具有保护作用。它在清除由于数种神经变性病而累积的错误折叠的蛋白质中起重要作用。这些蛋白质包括具有如在亨廷顿病(Huntington's diseases)和脊髓小脑性共济失调中所看到的polyQ重复序列、参与帕金森病的突变体α-突触核蛋白以及tau聚集体的蛋白质。
秀丽隐杆线虫中对自噬来说重要的ATG基因的基因敲落导致聚集体形成和PolyQ蛋白的毒性增加。在阿尔茨海默病中，自噬过程由于自噬小体成熟的缺陷而被削弱，这可能是聚集体累积的一个重要原因。相比之下，在患有polyQ病的果蝇和小鼠模型中通过雷帕霉素诱导自噬保护了这些动物免于神经毒性。这些结果证明，自噬诱导在神经元细胞中可以具有保护作用免于神经变性。
神经变性病在患者中的发展意味着，自噬会达到一个饱和点，其中超出了用于降解突变体蛋白聚集体的能力。因此，促进自噬可以帮助延迟神经变性病的发作。
认知障碍
本发明的化合物和方法适用于治疗认知障碍。如本文所用，认知障碍是指削弱认知功能的任何病况。在一个实施例中，“认知障碍”是指谵妄、痴呆、学习障碍、注意缺陷障碍(ADD)以及注意缺陷多动障碍(ADHD)中的任何一或多种。在一个实施例中，认知障碍是学习障碍。在一个实施例中，认知障碍是注意缺陷障碍(ADD)。在一个实施例中，认知障碍是注意缺陷多动障碍(ADHD)。
本发明的化合物和方法适用于改善认知功能，即使在不存在认知障碍的情况下。如本文所用，“认知功能”是指涉及符号操作的任何精神过程，例如感知、记忆、注意、言语理解、言语产生、阅读理解、图像产生、学习以及推理。在一个实施例中，“认知功能”是指感知、记忆、注意以及推理中的任何一或多种。在一个实施例中，“认知功能”是指记忆。
用于测量认知功能的方法是众所周知的并且可以包括例如针对认知功能的任何方面的个别或成套测试。一种此类测试是普拉德认知功能测试(Prudhoe CognitiveFunction Test)。马加略-拉娜(Margallo-Lana)等人(2003)智力残疾研究杂志(JIntellectDisability Res.)47:488-492。另一种此类测试是简易精神状态检查表(MMSE)，它被设计用于评定时间和位置方向、对准、注意与计算、回忆、语言使用与理解、重复以及复杂命令。福尔斯坦(Folstein)等人(1975)精神病学研究杂志(JPsych Res.)12:189-198。适用于测量认知功能的其它测试包括阿尔茨海默病评定量表认知部分(ADAS-Cog)(罗森(Rosen)等人(1984)美国精神病学杂志(Am JPsychiatry.)141(11):1356-64)和剑桥自动化成套神经心理测试(CANTAB)(罗宾斯(Robbins)等人(1994)痴呆(Dementia.)5(5):266-81)。这些测试可以用于以客观方式评定认知功能，使得可以测量并比较例如响应于根据本发明方法的治疗所产生的认知功能变化。
蛋白质错误折叠和聚集
这些疾病和病症在本文中统称为“淀粉样相关疾病”，主要分成两类：(a)影响脑和中枢神经系统的其它部分的疾病；和(b)影响身体周围其它器官或组织的疾病。
被归入这两类的淀粉样相关疾病的实例列举在以下两个部分中；然而，在此不包括已知的罕见遗传性淀粉样相关疾病的许多其它实例，并且在未来有可能发现淀粉样相关疾病的额外形式。
与淀粉样变性相关的神经变性病
取决于特定疾病，许多不同的神经变性病与脑的特定部分或中枢神经系统中的其它地方中特定蛋白质或肽的错误折叠和聚集相关。以下是这些疾病的实例。
各种形式的阿尔茨海默病(AD)以及唐氏综合症(Down's syndrome)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA，荷兰型)、脑淀粉样血管病以及可能还有轻度认知障碍以及其它形式的痴呆与称作β-淀粉样的40/42-残基肽Aβ(1-40)或Aβ(1-42)的聚集相关，取决于特定疾病，所述聚集在大脑皮层、海马区或脑中其它地方中形成不溶性淀粉样纤维和斑块。阿尔茨海默病还与通过称作tau的过度磷酸化蛋白质的聚集形成神经元纤维缠结相关，所述形成也发生在额颞叶型痴呆(皮克病(Pick's disease))中。
帕金森病(PD)、路易小体痴呆(dementia with Lewy bodies；DLB)以及多系统萎缩(MSA)与称作α-突触核蛋白的蛋白质的聚集相关，所述聚集导致形成了称作路易小体(Lewy bodies)的不溶性包涵体。亨廷顿病(HD)、脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA，也称为肯尼迪病(Kennedy's disease))、齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)、不同形式的脊髓小脑性共济失调(SCA，1型、2型、3型、6型和7型)以及可能地数种其它可遗传的神经变性病都与含有异常扩展的谷氨酰胺重复序列(多聚谷氨酰胺的延伸段)的各种蛋白质和肽的聚集相关。库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)、母牛的牛脑海绵状病(BSE)、绵羊的痒病、库鲁病(kuru)、格施谢三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease；GSS)、致命性家族性失眠症以及可能所有其它形式的传染性脑病都与朊病毒蛋白的自我繁殖错误折叠和聚集相关。
肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)和可能还有一些其它形式的运动神经元病(MND)与称作超氧化物歧化酶的蛋白质的聚集相关。
家族性英国型痴呆(FBD)和家族性丹麦型痴呆(FDD)分别与来源于BRI蛋白的ABri和ADan肽序列的聚集相关。
遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA，冰岛型)与称作胱抑素C的蛋白质的聚集相关。
与淀粉样变性相关的全身性疾病
除了以上列出的神经变性病以外，各种全身性衰老相关疾病或变性病也与身体周围各种其它组织(即，除了脑以外)中特定蛋白质或肽的错误折叠和聚集相关。以下是这些疾病的实例。
II型糖尿病(也称为成人发病型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病)与称作胰岛淀粉样多肽(IAPP，或“胰淀素”)的37-残基肽的聚集相关，所述聚集形成不溶性沉积物，所述沉积物与胰腺内的郎格罕氏岛(islets ofLangerhans)中产生胰岛素的β细胞的进行性破坏相关。
透析相关淀粉样变性(DRA)和前列腺淀粉样与称作β2-微球蛋白的蛋白质的聚集相关，在DRA中，所述蛋白质在骨骼、关节和肌腱中聚集，这是在长期血液透析期间发展的；或在前列腺淀粉样的情况下，所述蛋白质在前列腺内聚集。
原发性全身性淀粉样变性、全身性AL淀粉样变性和骨髓瘤相关淀粉样变性与免疫球蛋白轻链(或在一些情况下，免疫球蛋白重链)聚集成不溶性淀粉样沉积物相关，所述沉积物在例如肝脏、肾脏、心脏和胃肠道(GI)的各个主要器官中逐渐累积。
反应性全身性AA淀粉样变性、继发性全身性淀粉样变性、家族性地中海热以及慢性炎症性疾病与血清淀粉样A蛋白的聚集相关，所述聚集形成不溶性淀粉样沉积物，所述沉积物在例如肝脏、肾脏和脾脏的主要器官中累积。老年性全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多发性神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC)与甲状腺素运载蛋白(TTR)的不同突变体的错误折叠和聚集相关，所述错误折叠和聚集在例如心脏(尤其在FAC中)、周围神经(尤其在FAP中)和胃肠道(GI)的各个器官和组织中形成不溶性包涵体。另一种形式的家族性淀粉样多发性神经病(FAP，II型)与载脂蛋白AI在周围神经中的聚集相关。家族性内脏淀粉样变性和遗传性非神经性全身性淀粉样变性与溶菌酶的各个突变体的错误折叠和聚集相关，所述错误折叠和聚集在例如肝脏、肾脏和脾脏的主要器官中形成不溶性沉积物。
芬兰型遗传性全身性淀粉样变性与称作凝溶胶蛋白的蛋白质在眼中(尤其在角膜中)的聚集相关。
纤维蛋白原α链淀粉样变性与纤维蛋白原Aα链的聚集相关，所述聚集在例如肝脏和肾脏的各个器官中形成不溶性淀粉样沉积物。
胰岛素相关淀粉样变性通过胰岛素在糖尿病患者的注射部位的聚集而发生。
甲状腺髓样癌与降血钙素在周围组织中的聚集相关。
孤立性心房淀粉样变性与心脏中心房利钠肽(ANP)的聚集相关。
各种形式的白内障与眼睛晶体中γ-晶状体球蛋白的聚集相关。
自噬和内皮细胞功能以及相关疾病
内皮细胞功能障碍
球形内皮细胞功能障碍发生在数种不同疾病中，例如糖尿病、高血压、慢性肾病以及动脉粥样硬化。在这些疾病中，内皮细胞功能障碍被认为是由于应激诱发性早衰(SIPS)而发生的。SIPS的特征在于自噬被毁和溶酶体功能障碍以及自噬溶酶体泡的累积。
内皮细胞功能障碍还由于衰老与心血管疾病的发病率增加而发生。细胞功能障碍的这种增加与自噬降低相关。在老年人中，自噬标志物在动脉内皮细胞中的表达削弱了50％(P<0.05)并且与动脉内皮依赖性舒张(EDD)降低30％(P<0.05)相关。类似地，在C57BL/6对照小鼠中，衰老与动脉自噬标志物降低40％(P<0.05)和EDD降低25％(P<0.05)相关，证明被削弱的自噬是年龄相关动脉功能障碍的原因。
在大龄小鼠中，用自噬增强剂海藻糖处理恢复了自噬标志物的表达，通过减少氧化应激拯救了NO介导的EDD，并且使炎症性细胞因子表达变正常。本发明提供使用包括尿石素和其前体的化合物作为自噬增强剂的技术诀窍，所述自噬增强剂用于治疗具有与内皮细胞功能障碍有关联的健康病况和有需要的个体。
内皮细胞损伤
内皮细胞损伤可以由于例如镰状细胞贫血或地中海贫血的疾病过程而发生，在所述疾病过程中会释放出病理性高水平的血红素和铁。重症骨骼肌损伤以及心脏缺血性损伤导致了血红素蛋白、肌红蛋白的释放，还导致了内皮细胞损伤。对血管内皮细胞的这种损伤会导致血管功能障碍和心血管并发症增加。由血红素毒性引起的内皮细胞损伤与内皮细胞线粒体膜电位的逐渐降低相关，导致细胞凋亡。
微血管和大血管并发症通常见于糖尿病患者中，并且内皮功能障碍促成了并发症的发展和进展。内皮细胞中的异常功能导致糖尿病患者中的血管张力和动脉粥样硬化增加，接着是全身性高血压以及发病率增加的缺血和中风。线粒体功能障碍对于血管内皮功能障碍似乎是重要的。增强的线粒体分裂和/或减弱的融合导致线粒体碎裂和内皮生理功能的破坏。异常线粒体生物发生和线粒体自噬的干扰增加了受损线粒体(例如不可逆去极化或渗漏的线粒体)的累积，并且促成了细胞死亡。增强的线粒体ROS制造和线粒体中的Ca2+超载不仅引起了对内皮功能的不适应影响，而且对细胞存活是潜在地不利的。
内皮细胞损伤还可以由心脏程序引起，例如血管成形术、搭桥手术和瓣膜置换。自噬上调应该引起对相关内皮细胞的损伤降低。
增加自噬的策略将具有明显的治疗潜能。本发明提供使用包括尿石素和其前体的化合物作为自噬增强剂的技术诀窍，所述自噬增强剂用于治疗具有与由例如糖尿病、镰状细胞贫血或地中海贫血的疾病过程产生的内皮细胞损伤有关联的健康病况的个体，以及保护内皮细胞免于重症肌肉损伤的更急性影响。
自噬和癌症
自噬和癌症具有类似调控路径，其中数种肿瘤遏制基因(例如PTEN、TSC1和TSC2)引起TOR信号传导的上游抑制，引起对自噬的刺激。另外，自噬蛋白苄氯素1已被鉴别为许多人类癌症中缺失的肿瘤遏制因子。这些结果证明，自噬在肿瘤遏制中起重要作用。
衰老
到目前为止，例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的神经变性病的最大风险因素是衰老。已经认为线粒体通过线粒体DNA(mtDNA)突变的累积和活性氧类(ROS)的净产生造成了衰老。虽然大部分线粒体蛋白质是由细胞核基因组编码的，但是线粒体含有其自身DNA的许多拷贝。人mtDNA是具有16,569个碱基对的环状分子，它编码呼吸链的13种多肽组分，以及使用其自身的遗传密码支持线粒体内蛋白质合成所必需的rRNA和tRNA。mtDNA的遗传性突变已知引起各种疾病，其中大部分影响脑和肌肉，即具有高能量要求的组织。已经假设，在衰老期间获得的体细胞mtDNA突变造成了随着衰老和衰老相关神经变性发生的生理衰退。可以明确的是，mtDNA随着衰老累积突变，尤其是大规模缺失和点突变。在mtDNA控制区中，在某些组织中在特定位点的点突变可以累积到高水平：在经培养的成纤维细胞中的T414G、在肌肉中的A189G和T408A以及在白血细胞中的C150T。然而，尚未在脑中观察到这些控制区“热点”。在脑中在个别核苷酸处的点突变似乎以低水平发生，但是整体水平可以是高的。使用聚合酶链式反应(PCR)-克隆-测序策略，发现来自老年受试者的脑mtDNA的两个蛋白质编码区中的点突变的平均水平是约2个突变/10kb。非编码区可能在更小的选择压力下，潜在地累积多达介于两倍与四倍之间。这些缺失和点突变随着衰老的累积与线粒体功能衰退相关。举例来说，已经发现了细胞色素氧化酶基因(CO1)中脑细胞色素氧化酶活性与增加的点突变水平之间的负相关。
ROS的净产生是认为线粒体造成衰老的另一个重要机制。线粒体含有多个能够产生ROS的电子载体，以及广泛的抗氧化防御网。线粒体损伤包括氧化性损伤本身，可以引起ROS产生与去除之间的不平衡，引起净ROS产生。增强线粒体抗氧化防御可以增加寿命的观察结果支持净线粒体ROS产生对衰老的重要性。在果蝇中，线粒体抗氧化酶锰超氧化物歧化酶(MnSOD)和蛋氨酸亚砜还原酶的过度表达延长生命期。这个策略在果蝇的短时间存活品系中最成功，并且在已经长时间存活的品系中无影响。然而，最近已经显示，在已经长时间存活的小鼠品系中，实验上靶向线粒体的过氧化氢酶的过度表达增加了生命期。
改善衰老期间的活动
动物的活动很大程度上通过昼夜节律驱动并且与环境同步。破坏昼夜节律或与环境去同步化可以引起夜间失眠或日间瞌睡增加。
正常衰老伴随着运动器官的活动性衰退，昼夜节律更改，以及睡眠和食物摄入模式更改。这些影响导致老年人的机警性和警惕性降低，导致夜间失眠增加，以及日间瞌睡增加。还可以按类似方式通过疾病、例如阿尔茨海默病破坏活动模式。
在例如大鼠、仓鼠、小鼠和狗的其它动物中也观察到了活动节奏的年龄依赖性变化，其中行为错乱增加和与环境的同步降低。已经将这些年龄依赖性昼夜混乱与下丘脑的视交叉上核的变性联系在一起。人类和啮齿动物中的睡眠混乱已经显示造成了年龄依赖性认知功能障碍。
在数种物种中，包括人类、小鼠、猴以及狗，昼夜节律混乱的增加伴随着肌动活动随着年龄逐渐衰退。特别注意，年长的狗(年龄>10岁)的日间活动相比于幼龄和中龄狗有所衰退。这些活动变化可以通过旨在测量活动的器件、例如借助加速计或通过采用运动感测照相机来监控。
在更年轻的群体中也观察到了在衰老过程中由于活动减少而看到的许多混乱，在更年轻的群体中，文化趋势已经引起活动减少，伴随着热量摄入增加，导致肥胖流行。所得热量不平衡已经导致数种疾病病况增加，例如2型糖尿病、结肠癌以及代谢综合症以及精神健康问题。在人类中的数个前瞻性队列研究和元分析已经显示，体力活动不足与代谢综合症、2型糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、中风以及心血管疾病的发展风险升高相关。
人类和动物两者、尤其是狗将受益于本发明和其改善生命的青年期和老年期的活动的能力。
在一个实施例中，尿石素或前体将增加接受者(人类或动物)的活动。在又另一个实施例中，活动增加是增加了1％到100％。举例来说，活动可以增加1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在某些实施例中，活动增加是增加5-10％、10-15％、15-20％、20-25％、25-30％、30-35％、35-40％、40-45％、45-50％、50-55％、55-60％、60-65％、65-70％、70-75％、75-80％、80-85％、85-90％、90-95％以及95-100％。
在一个实施例中，通过尿石素或其前体治疗将增加活动并且促使代谢综合症的风险降低。在一个实施例中，通过尿石素或其前体治疗将增加活动并且促使2型糖尿病的风险降低。在一个实施例中，通过尿石素或其前体治疗将增加活动并且促使高血压、冠状动脉疾病、中风以及心血管疾病的风险降低。在一个实施例中，通过尿石素或其前体治疗将增加活动并且改善认知功能。
情绪障碍
本发明的化合物和方法适用于治疗情绪障碍(也称为情感障碍)。如本文所用，“情绪障碍”是指感情状态紊乱，例如在由美国精神病学会(American PsychiatricAssociation)公开的精神障碍诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical ManualofMental Disorders)中所阐述。情绪障碍包括(但不限于)严重抑郁症、产后抑郁症、轻郁症以及躁郁症。在一个实施例中，情绪障碍是严重抑郁症。
本发明的化合物和方法适用于治疗或预防应激诱发或应激相关的情绪障碍。如本文所用，“应激诱发或应激相关的情绪障碍”是指由应激诱发或与应激相关的情感状态紊乱。这类情绪障碍有时称为反应性情绪障碍并且有别于其它情绪障碍，例如所谓的器质性情感障碍。
本发明的化合物和方法适用于治疗焦虑症。如本文所用，“焦虑症”是指担心和焦虑的功能异常状态，例如与应激情境或应激情境的预测不相称的担心和焦虑。在一个实施例中，焦虑症是广泛性焦虑症、恐慌症、广场恐怖症型恐慌症、广场恐怖症、社交焦虑症、强迫症以及创伤后应激障碍中的任一种或组合。在一个实施例中，焦虑症是广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍以及社交焦虑症中的任一种或组合。在一个实施例中，焦虑症是广泛性应激障碍。在一个实施例中，焦虑症是创伤后应激障碍。在一个实施例中，焦虑症是应激诱发性焦虑症。
本发明的化合物和方法适用于治疗或预防应激诱发或应激相关的焦虑症。如本文所用，“应激诱发或应激相关的焦虑症”是指由应激诱发或与应激相关的担心和焦虑的功能异常状态。这类焦虑症有时称为反应性焦虑症并且有别于其它焦虑症，例如所谓的器质性焦虑症。
出于本发明的目的，上述疾病或病况中的每一者与减少或降低的自噬相关或其特征为减少或降低的自噬，或将受益于增加的自噬，并且因此将受益于尿石素和其前体的投予。
表1概述了受自噬影响的一些类型的细胞和自噬在那些细胞中的有益作用。
表1.增加的自噬的健康益处
Figure BDA0002339336340000311
Figure BDA0002339336340000321
Figure BDA0002339336340000331
例示性本发明化合物
本发明化合物包括某些尿石素和其前体。这些化合物可以用以实践本文中的方法中的任一种，包括(但不限于)增加自噬或寿命，并且用于治疗或预防本文中所述的各种疾病和病况。
在某些实施例中，本发明涉及尿石素。如本文所用，“尿石素”是指式I化合物：
Figure BDA0002339336340000341
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
如本文所用，术语“烷基”是指含有碳原子的直链或支链，非环状或环状，不饱和或饱和的脂肪族烃基。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性饱和环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环烷基包括环戊烯基和环己烯基等。不饱和烷基在相邻碳原子之间含有至少一个双键或三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
如本文所用，术语“芳基”是指包含氢、6到18个碳原子以及至少一个芳香族环的烃环系统基团。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环的环系统，所述环系统可以包括稠合或桥接的环系统。芳基包括(但不限于)来源于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、萉、菲、七曜烯、芘以及三亚苯的芳基。除非在说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意指包括任选地被取代的芳基。
如本文所用，术语“单糖”是指式(CH2O)n单糖。单糖可以是直链或环系统，并且可以包括式-CH(OH)-C(＝O)-的蔗糖单元。单糖的实例包括赤藓糖、苏糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、核酮糖、苏戊糖、甘油丁糖、吡喃葡萄糖、呋喃果糖。在某些实施例中，单糖是指吡喃葡萄糖。
如本文所用，术语“寡糖”是指由至少两个、最多10个糖苷连接的单糖单元、优选地2到8个单糖单元、更优选地2到7个单糖单元、并且甚至更优选地2到6个单糖单元或2到5个单糖单元组成的糖。
如本文中(例如，在被取代的杂环基或被取代的芳基的情况下)所用的术语“被取代的”意指至少一个氢原子被取代基置换。“取代基”在本发明的情况下包括卤素、羟基、氧代基、氰基、硝基、亚氨基、硫酮基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基，以及-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra、-S(＝O)2ORa、＝NSO2Ra以及-SO2NRaRb。在上文中，Ra和Rb在此情况下可以是相同或不同的并且独立地是氢、烷基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基。另外，以上取代基可以进一步被以上取代基中的一或多个取代。
在一个实施例中，尿石素是尿石素A。
在一个实施例中，尿石素是尿石素B。
在一个实施例中，尿石素是尿石素C。
在一个实施例中，尿石素是尿石素D。
在一个实施例中，“尿石素”是指尿石素A、尿石素B、尿石素C和尿石素D中的任一种或组合(参看例如图2和图3)。在一个实施例中，尿石素是尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、或尿石素A、尿石素B、尿石素C和尿石素D的任何组合。在一个实施例中，尿石素是尿石素A、尿石素B、尿石素C、或尿石素A、尿石素B和尿石素C的任何组合。在一个实施例中，尿石素是尿石素A、尿石素B、或尿石素A和尿石素B的组合。在一个实施例中，尿石素是尿石素A。
在一个实施例中，以经分离尿石素形式提供尿石素，例如从天然来源分离或通过全合成制备。经分离尿石素可以从头合成。参看实例1-4。
在一个实施例中，以经纯化尿石素形式提供尿石素。
在一个实施例中，如本文所用的“尿石素”是或可以包括葡糖醛酸酯化、甲基化或硫酸化尿石素。
在某些实施例中，本发明涉及式II化合物
Figure BDA0002339336340000351
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8独立地选自由H和OH组成的群组；
其条件是所述化合物不是以下式II化合物，其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X1是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X2是OH，并且X1、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H(尿石素B)；
X3是OH，并且X1、X2、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X4是OH，并且X1、X2、X3、X5、X6、X7以及X8是H；
X5是OH，并且X1、X2、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X6是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X7以及X8是H；
X7是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X8是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X6以及X7是H；
X1和X2是OH，并且X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X1和X5是OH，并且X2、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X1和X7是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X1和X8是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6以及X7是H；
X2和X3是OH，并且X1、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X2和X4是OH，并且X1、X3、X5、X6、X7以及X8是H；
X2和X5是OH，并且X1、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X2和X6是OH，并且X1、X3、X4、X5、X7以及X8是H(尿石素A)；
X2和X7是OH，并且X1、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X3和X4是OH，并且X1、X2、X5、X6、X7以及X8是H；
X3和X5是OH，并且X1、X2、X4、X6、X7以及X8是H；
X3和X6是OH，并且X1、X2、X4、X5、X7以及X8是H；
X5和X6是OH，并且X1、X2、X3、X4、X7以及X8是H；
X5和X8是OH，并且X1、X2、X3、X4、X6以及X7是H；
X6和X7是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5以及X8是H；
X1、X2以及X5是OH，并且X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X1、X2以及X6是OH，并且X3、X4、X5、X7以及X8是H；
X1、X5以及X8是OH，并且X2、X3、X4、X6以及X7是H；
X2、X4以及X6是OH，并且X1、X3、X5、X7以及X8是H；
X2、X4以及X7是OH，并且X1、X3、X5、X6以及X8是H；
X2、X6以及X7是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X8是H(尿石素C)；
X2、X6以及X8是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X7是H；
X2、X7以及X8是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X6是H；
X1、X2、X5以及X6是OH，并且X3、X4、X7以及X8是H；
X1、X2、X5以及X7是OH，并且X3、X4、X6以及X8是H；
X1、X2、X6以及X7是OH，并且X3、X4、X5以及X8是H(尿石素D)；
X1、X6、X7以及X8是OH，并且X2、X3、X4以及X5是H；
X2、X3、X6以及X7是OH，并且X1、X4、X5以及X8是H；
X2、X4、X5以及X8是OH，并且X1、X3、X6以及X7是H；
X2、X4、X6以及X7是OH，并且X1、X3、X5以及X8是H；
X1、X2、X4、X5以及X7是OH，并且X3、X6以及X8是H；
X1、X2、X6、X7以及X8是OH，并且X3、X4以及X5是H；或
X1、X2、X3、X6、X7以及X8是OH，并且X4和X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少两个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少三个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少四个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少五个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少六个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少七个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1和X3是OH；并且X2、X4、X5、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1和X4是OH；并且X2、X3、X5、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1和X6是OH；并且X2、X3、X4、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2和X8是OH；并且X1、X3、X4、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3和X7是OH；并且X1、X2、X4、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3和X8是OH；并且X1、X2、X4、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4和X5是OH；并且X1、X2、X3、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4和X6是OH；并且X1、X2、X3、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4和X7是OH；并且X1、X2、X3、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4和X8是OH；并且X1、X2、X3、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X5和X7是OH；并且X1、X2、X3、X4、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X6和X8是OH；并且X1、X2、X3、X4、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X7和X8是OH；并且X1、X2、X3、X4、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2以及X3是OH；并且X4、X5、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2以及X4是OH；并且X3、X5、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2以及X7是OH；并且X3、X4、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2以及X8是OH；并且X3、X4、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3以及X4是OH；并且X2、X5、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3以及X5是OH；并且X2、X4、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3以及X6是OH；并且X2、X4、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3以及X7是OH；并且X2、X4、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3以及X8是OH；并且X2、X4、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4以及X5是OH；并且X2、X3、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4以及X6是OH；并且X2、X3、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4以及X7是OH；并且X2、X3、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4以及X8是OH；并且X2、X3、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X5以及X6是OH；并且X2、X3、X4、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X5以及X7是OH；并且X2、X3、X4、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X6以及X7是OH；并且X2、X3、X4、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X6以及X8是OH；并且X2、X3、X4、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X7以及X8是OH；并且X2、X3、X4、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3以及X4是OH；并且X1、X5、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3以及X5是OH；并且X1、X4、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3以及X6是OH；并且X1、X4、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3以及X7是OH；并且X1、X4、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3以及X8是OH；并且X1、X4、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4以及X5是OH；并且X1、X3、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4以及X8是OH；并且X1、X3、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X5以及X6是OH；并且X1、X3、X4、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X5以及X7是OH；并且X1、X3、X4、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X5以及X8是OH；并且X1、X3、X4、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4以及X5是OH；并且X1、X2、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4以及X6是OH；并且X1、X2、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4以及X7是OH；并且X1、X2、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4以及X8是OH；并且X1、X2、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X5以及X6是OH；并且X1、X2、X4、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X5以及X7是OH；并且X1、X2、X4、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X5以及X8是OH；并且X1、X2、X4、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X6以及X7是OH；并且X1、X2、X4、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X6以及X8是OH；并且X1、X2、X4、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X4、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X5以及X6是OH；并且X1、X2、X3、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X5以及X7是OH；并且X1、X2、X3、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X5以及X8是OH；并且X1、X2、X3、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X6以及X7是OH；并且X1、X2、X3、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X6以及X8是OH；并且X1、X2、X3、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X3、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X5、X6以及X7是OH；并且X1、X2、X3、X4以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X5、X6以及X8是OH；并且X1、X2、X3、X4以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X5、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X3、X4以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X6、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X3、X4以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3以及X4是OH；并且X5、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3以及X5是OH；并且X4、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3以及X6是OH；并且X4、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3以及X7是OH；并且X4、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3以及X8是OH；并且X4、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4以及X5是OH；并且X3、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4以及X6是OH；并且X3、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4以及X7是OH；并且X3、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4以及X8是OH；并且X3、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X5以及X8是OH；并且X3、X4、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X6以及X8是OH；并且X3、X4、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X7以及X8是OH；并且X3、X4、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4以及X5是OH；并且X2、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4以及X6是OH；并且X2、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4以及X7是OH；并且X2、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4以及X8是OH；并且X2、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X5以及X6是OH；并且X2、X4、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X5以及X7是OH；并且X2、X4、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X5以及X8是OH；并且X2、X4、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X6以及X7是OH；并且X2、X4、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X6以及X8是OH；并且X2、X4、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X7以及X8是OH；并且X2、X4、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X5以及X6是OH；并且X2、X3、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X5以及X7是OH；并且X2、X3、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X5以及X8是OH；并且X2、X3、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X6以及X7是OH；并且X2、X3、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X6以及X8是OH；并且X2、X3、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X7以及X8是OH；并且X2、X3、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X5、X6以及X7是OH；并且X2、X3、X4以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X5、X6以及X8是OH；并且X2、X3、X4以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X5、X7以及X8是OH；并且X2、X3、X4以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4以及X5是OH；并且X1、X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4以及X6是OH；并且X1、X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4以及X7是OH；并且X1、X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4以及X8是OH；并且X1、X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X5以及X6是OH；并且X1、X4、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X5以及X7是OH；并且X1、X4、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X5以及X8是OH；并且X1、X4、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X6以及X8是OH；并且X1、X4、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X7以及X8是OH；并且X1、X4、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X5以及X6是OH；并且X1、X3、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X5以及X7是OH；并且X1、X3、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X6以及X8是OH；并且X1、X3、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X7以及X8是OH；并且X1、X3、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X5、X6以及X7是OH；并且X1、X3、X4以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X5、X6以及X8是OH；并且X1、X3、X4以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X5、X7以及X8是OH；并且X1、X3、X4以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X3、X4以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X5以及X6是OH；并且X1、X2、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X5以及X7是OH；并且X1、X2、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X5以及X8是OH；并且X1、X2、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X6以及X7是OH；并且X1、X2、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X6以及X8是OH；并且X1、X2、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X5、X6以及X7是OH；并且X1、X2、X4以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X5、X6以及X8是OH；并且X1、X2、X4以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X5、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X4以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X4以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X5、X6以及X7是OH；并且X1、X2、X3以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X5、X6以及X8是OH；并且X1、X2、X3以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X5、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X3以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X3以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X5、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X2、X3以及X4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4以及X5是OH；并且X6、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4以及X6是OH；并且X5、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4以及X7是OH；并且X5、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4以及X8是OH；并且X5、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X5以及X6是OH；并且X4、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X5以及X7是OH；并且X4、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X5以及X8是OH；并且X4、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X6以及X7是OH；并且X4、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X6以及X8是OH；并且X4、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X7以及X8是OH；并且X4、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X5以及X6是OH；并且X3、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X5以及X8是OH；并且X3、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X6以及X7是OH；并且X3、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X6以及X8是OH；并且X3、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X7以及X8是OH；并且X3、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X5、X6以及X7是OH；并且X3、X4以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X5、X6以及X8是OH；并且X3、X4以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X5、X7以及X8是OH；并且X3、X4以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X5以及X6是OH；并且X2、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X5以及X7是OH；并且X2、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X5以及X8是OH；并且X2、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X6以及X7是OH；并且X2、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X6以及X8是OH；并且X2、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X7以及X8是OH；并且X2、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X5、X6以及X7是OH；并且X2、X4以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X5、X6以及X8是OH；并且X2、X4以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X5、X7以及X8是OH；并且X2、X4以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X6、X7以及X8是OH；并且X2、X4以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X5、X6以及X7是OH；并且X2、X3以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X5、X6以及X8是OH；并且X2、X3以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X5、X7以及X8是OH；并且X2、X3以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X6、X7以及X8是OH；并且X2、X3以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X2、X3以及X4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X5以及X6是OH；并且X1、X7以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X5以及X7是OH；并且X1、X6以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X5以及X8是OH；并且X1、X6以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X6以及X7是OH；并且X1、X5以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X6以及X8是OH；并且X1、X5以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X7以及X8是OH；并且X1、X5以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X5、X6以及X7是OH；并且X1、X4以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X5、X6以及X8是OH；并且X1、X4以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X5、X7以及X8是OH；并且X1、X4以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X4以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X5、X6以及X7是OH；并且X1、X3以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X5、X6以及X8是OH；并且X1、X3以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X5、X7以及X8是OH；并且X1、X3以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X3以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X3以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X5、X6以及X7是OH；并且X1、X2以及X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X5、X6以及X8是OH；并且X1、X2以及X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X5、X7以及X8是OH；并且X1、X2以及X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X2以及X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X2以及X4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X4、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X1、X2以及X3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5以及X6是OH；并且X7和X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5以及X7是OH；并且X6和X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5以及X8是OH；并且X6和X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X6以及X7是OH；并且X5和X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X6以及X8是OH；并且X5和X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X7以及X8是OH；并且X5和X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X5、X6以及X7是OH；并且X4和X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X5、X6以及X8是OH；并且X4和X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X5、X7以及X8是OH；并且X4和X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X5、X6以及X7是OH；并且X3和X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X5、X6以及X8是OH；并且X3和X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X5、X7以及X8是OH；并且X3和X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X6、X7以及X8是OH；并且X3和X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X3和X4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X5、X6以及X7是OH；并且X2和X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X5、X6以及X8是OH；并且X2和X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X5、X7以及X8是OH；并且X2和X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X6、X7以及X8是OH；并且X2和X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X2和X4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X4、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X2和X3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X5、X6以及X7是OH；并且X1和X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X5、X6以及X8是OH；并且X1和X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X5、X7以及X8是OH；并且X1和X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X6、X7以及X8是OH；并且X1和X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X1和X4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X4、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X1和X3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X3、X4、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X1和X2是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6以及X7是OH；并且X8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6以及X8是OH；并且X7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X5、X7以及X8是OH；并且X6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X4、X6、X7以及X8是OH；并且X5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X3、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X2、X4、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X1、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X2是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是OH；并且X1是H。
在某些实施例中，本发明涉及式III化合物
Figure BDA0002339336340000511
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖；以及
其条件是所述化合物不是以下式III化合物，其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R2是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R3是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R4是OR，并且R1、R2、R3、R5、R6、R7以及R8是H；
R5是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R6是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R1和R2是OR，并且R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1和R5是OR，并且R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R1和R7是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R1和R8是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R2和R3是OR，并且R1、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R2和R4是OR，并且R1、R3、R5、R6、R7以及R8是H；
R2和R5是OR，并且R1、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R2和R6是OR，并且R1、R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R2和R7是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R2和R8是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R3和R4是OR，并且R1、R2、R5、R6、R7以及R8是H；
R3和R5是OR，并且R1、R2、R4、R6、R7以及R8是H；
R3和R6是OR，并且R1、R2、R4、R5、R7以及R8是H；
R3和R7是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6以及R8是H；
R3和R8是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6以及R7是H；
R4和R8是OR，并且R1、R2、R3、R5、R6以及R7是H；
R5和R6是OR，并且R1、R2、R3、R4、R7以及R8是H；
R5和R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6以及R8是H；
R5和R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6以及R7是H；
R6和R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5以及R8是H；
R6和R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5以及R7是H；
R1、R2以及R3是OR，并且R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1、R2以及R5是OR，并且R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R1、R2以及R6是OR，并且R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R1、R2以及R8是OR，并且R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R1、R5以及R8是OR，并且R2、R3、R4、R6以及R7是H；
R1、R7以及R8是OR，并且R2、R3、R4、R5以及R6是H；
R2、R3以及R4是OR，并且R1、R5、R6、R7以及R8是H；
R2、R4以及R6是OR，并且R1、R3、R5、R7以及R8是H；
R2、R4以及R7是OR，并且R1、R3、R5、R6以及R8是H；
R2、R5以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R6以及R7是H；
R2、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R8是H；
R2、R6以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R7是H；
R2、R7以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R6是H；
R3、R5以及R8是OR，并且R1、R2、R4、R6以及R7是H；
R3、R7以及R8是OR，并且R1、R2、R4、R5以及R6是H；
R6、R7以及R8是OR，并且R1、R2、R3、R4以及R5是H；
R1、R2、R5以及R6是OR，并且R3、R4、R7以及R8是H；
R1、R2、R5以及R7是OR，并且R3、R4、R6以及R8是H；
R1、R2、R6以及R7是OR，并且R3、R4、R5以及R8是H；
R1、R6、R7以及R8是OR，并且R2、R3、R4以及R5是H；
R2、R3、R4以及R6是OR，并且R1、R5、R7以及R8是H；
R2、R3、R5以及R7是OR，并且R1、R4、R6以及R8是H；
R2、R3、R6以及R7是OR，并且R1、R4、R5以及R8是H；
R2、R4、R5以及R8是OR，并且R1、R3、R6以及R7是H；
R2、R4、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R5以及R8是H；
R2、R5、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R4以及R8是H；
R2、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3、R4以及R5是H；
R1、R2、R4、R5以及R7是OR，并且R3、R6以及R8是H；
R1、R2、R6、R7以及R8是OR，并且R3、R4以及R5是H；
R2、R3、R4、R5以及R7是OR，并且R1、R6以及R8是H；
R2、R3、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R4以及R5是H；
R2、R4、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3以及R5是H；
R2、R5、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3以及R4是H；
R1、R2、R3、R6、R7以及R8是OR，并且R4和R5是H；
R2、R3、R4、R6、R7以及R8是OR，并且R1和R5是H；以及
R2、R4、R5、R6、R7以及R8是OR，并且R1和R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少两个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少三个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少四个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少五个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少六个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少七个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1和R3是OR；并且R2、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1和R4是OR；并且R2、R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1和R6是OR；并且R2、R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4和R5是OR；并且R1、R2、R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4和R6是OR；并且R1、R2、R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4和R7是OR；并且R1、R2、R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R7和R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2以及R4是OR；并且R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2以及R7是OR；并且R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3以及R4是OR；并且R2、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3以及R5是OR；并且R2、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3以及R6是OR；并且R2、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3以及R7是OR；并且R2、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3以及R8是OR；并且R2、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4以及R5是OR；并且R2、R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4以及R6是OR；并且R2、R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4以及R7是OR；并且R2、R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4以及R8是OR；并且R2、R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R5以及R6是OR；并且R2、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R5以及R7是OR；并且R2、R3、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R6以及R7是OR；并且R2、R3、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R6以及R8是OR；并且R2、R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3以及R5是OR；并且R1、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3以及R6是OR；并且R1、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3以及R7是OR；并且R1、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3以及R8是OR；并且R1、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4以及R5是OR；并且R1、R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4以及R8是OR；并且R1、R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R5以及R6是OR；并且R1、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R5以及R7是OR；并且R1、R3、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4以及R5是OR；并且R1、R2、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4以及R6是OR；并且R1、R2、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4以及R7是OR；并且R1、R2、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4以及R8是OR；并且R1、R2、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R5以及R6是OR；并且R1、R2、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R5以及R7是OR；并且R1、R2、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R6以及R7是OR；并且R1、R2、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R6以及R8是OR；并且R1、R2、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R5以及R6是OR；并且R1、R2、R3、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R5以及R7是OR；并且R1、R2、R3、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R5以及R8是OR；并且R1、R2、R3、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R6以及R7是OR；并且R1、R2、R3、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R6以及R8是OR；并且R1、R2、R3、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R3、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R5、R6以及R7是OR；并且R1、R2、R3、R4以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R5、R6以及R8是OR；并且R1、R2、R3、R4以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R5、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R3、R4以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3以及R4是OR；并且R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3以及R5是OR；并且R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3以及R6是OR；并且R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3以及R7是OR；并且R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3以及R8是OR；并且R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4以及R5是OR；并且R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4以及R6是OR；并且R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4以及R7是OR；并且R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4以及R8是OR；并且R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R5以及R8是OR；并且R3、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R6以及R8是OR；并且R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R7以及R8是OR；并且R3、R4、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4以及R5是OR；并且R2、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4以及R6是OR；并且R2、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4以及R7是OR；并且R2、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4以及R8是OR；并且R2、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R5以及R6是OR；并且R2、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R5以及R7是OR；并且R2、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R5以及R8是OR；并且R2、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R6以及R7是OR；并且R2、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R6以及R8是OR；并且R2、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R7以及R8是OR；并且R2、R4、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R5以及R6是OR；并且R2、R3、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R5以及R7是OR；并且R2、R3、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R5以及R8是OR；并且R2、R3、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R6以及R7是OR；并且R2、R3、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R6以及R8是OR；并且R2、R3、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R7以及R8是OR；并且R2、R3、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R5、R6以及R7是OR；并且R2、R3、R4以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R5、R6以及R8是OR；并且R2、R3、R4以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R5、R7以及R8是OR；并且R2、R3、R4以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4以及R5是OR；并且R1、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4以及R7是OR；并且R1、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4以及R8是OR；并且R1、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R5以及R6是OR；并且R1、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R5以及R8是OR；并且R1、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R6以及R8是OR；并且R1、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R7以及R8是OR；并且R1、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4、R5以及R6是OR；并且R1、R3、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4、R5以及R7是OR；并且R1、R3、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4、R6以及R8是OR；并且R1、R3、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4、R7以及R8是OR；并且R1、R3、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R5、R6以及R8是OR；并且R1、R3、R4以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R5、R7以及R8是OR；并且R1、R3、R4以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R5以及R6是OR；并且R1、R2、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R5以及R7是OR；并且R1、R2、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R5以及R8是OR；并且R1、R2、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R6以及R7是OR；并且R1、R2、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R6以及R8是OR；并且R1、R2、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R5、R6以及R7是OR；并且R1、R2、R4以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R5、R6以及R8是OR；并且R1、R2、R4以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R5、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R4以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R4以及R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R5、R6以及R7是OR；并且R1、R2、R3以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R5、R6以及R8是OR；并且R1、R2、R3以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R5、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R3以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R3以及R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R3以及R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4以及R5是OR；并且R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4以及R6是OR；并且R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4以及R7是OR；并且R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4以及R8是OR；并且R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R5以及R6是OR；并且R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R5以及R7是OR；并且R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R5以及R8是OR；并且R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R6以及R7是OR；并且R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R6以及R8是OR；并且R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R7以及R8是OR；并且R4、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R5以及R6是OR；并且R3、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R5以及R8是OR；并且R3、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R6以及R7是OR；并且R3、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R6以及R8是OR；并且R3、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R7以及R8是OR；并且R3、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R5、R6以及R7是OR；并且R3、R4以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R5、R6以及R8是OR；并且R3、R4以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R5、R7以及R8是OR；并且R3、R4以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R5以及R6是OR；并且R2、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R5以及R7是OR；并且R2、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R5以及R8是OR；并且R2、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R6以及R7是OR；并且R2、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R6以及R8是OR；并且R2、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R7以及R8是OR；并且R2、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R5、R6以及R7是OR；并且R2、R4以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R5、R6以及R8是OR；并且R2、R4以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R5、R7以及R8是OR；并且R2、R4以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R6、R7以及R8是OR；并且R2、R4以及R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R2、R3以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R2、R3以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R2、R3以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R2、R3以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R2、R3以及R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R5以及R6是OR；并且R1、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R5以及R8是OR；并且R1、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R6以及R7是OR；并且R1、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R6以及R8是OR；并且R1、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R7以及R8是OR；并且R1、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R5、R6以及R7是OR；并且R1、R4以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R5、R6以及R8是OR；并且R1、R4以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R5、R7以及R8是OR；并且R1、R4以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R1、R3以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R1、R3以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R1、R3以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R1、R2以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R1、R2以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R1、R2以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2以及R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2以及R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2以及R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R6是OR；并且R7和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R7是OR；并且R6和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R8是OR；并且R6和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R6以及R7是OR；并且R5和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R6以及R8是OR；并且R5和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R7以及R8是OR；并且R5和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R6以及R7是OR；并且R4和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R6以及R8是OR；并且R4和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R7以及R8是OR；并且R4和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R3和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R3和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R3和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R3和R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R3和R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R2和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R2和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R2和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R2和R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R2和R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R2和R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R1和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R1和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R1和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R2是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R2是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R是H。
如本文所用，术语“尿石素前体”是指能够在投予给动物之后被转化成一或多种尿石素的鞣花酸和任何鞣花单宁。在某些实施例中，“尿石素前体”是式IV化合物：
Figure BDA0002339336340000671
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及式V化合物
Figure BDA0002339336340000672
其中
X9、X10、X11、X12、X13以及X14独立地选自由H和OH组成的群组；并且
其条件是所述化合物不是以下式V化合物，其中
X9、X10、X11、X12、X13以及X14是H；
X10是OH，并且X9、X11、X12、X13以及X14是H；
X9和X12是OH，并且X10、X11、X13以及X14是H；
X9和X13是OH，并且X10、X11、X12以及X14是H；
X9和X14是OH，并且X10、X11、X12以及X13是H；
X10和X13是OH，并且X9、X11、X12以及X14是H；
X10、X11以及X13是OH，并且X9、X12以及X14是H；
X9、X10、X12以及X14是OH，并且X11和X13是H；
X9、X10、X13以及X14是OH，并且X11和X12是H(鞣花酸)；
X9、X10、X11、X13以及X14是OH，并且X12是H；以及
X9、X10、X11、X12、X13以及X14是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的至少一个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的至少两个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的至少三个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的至少四个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的五个是OH。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9是OH；并且X10、X11、X12、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X11是OH；并且X9、X10、X12、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9和X10是OH；并且X11、X12、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9和X11是OH；并且X10、X12、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X10和X11是OH；并且X9、X12、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X10和X12是OH；并且X9、X11、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X11和X12是OH；并且X9、X10、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10以及X11是OH；并且X12、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10以及X12是OH；并且X11、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10以及X13是OH；并且X11、X12以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10以及X14是OH；并且X11、X12以及X13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X11以及X12是OH；并且X10、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X11以及X13是OH；并且X10、X12以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X11以及X14是OH；并且X10、X12以及X13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X12以及X13是OH；并且X10、X11以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X10、X11以及X12是OH；并且X9、X13以及X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11以及X12是OH；并且X13和X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11以及X13是OH；并且X12和X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11以及X14是OH；并且X12和X13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X12以及X13是OH；并且X11和X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X11、X12以及X13是OH；并且X10和X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X11、X12以及X14是OH；并且X10和X13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X10、X11、X12以及X13是OH；并且X9和X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11、X12以及X13是OH；并且X14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中X9、X10、X11、X12以及X14是OH；并且X13是H。
在某些实施例中，本发明涉及式VI化合物
Figure BDA0002339336340000701
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖；以及
其条件是所述化合物不是以下式VI化合物，其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14是H；
R10是OR，并且R9、R11、R12、R13以及R14是H；
R9和R12是OR，并且R10、R11、R13以及R14是H；
R9和R13是OR，并且R10、R11、R12以及R14是H；
R9和R14是OR，并且R10、R11、R12以及R13是H；
R10和R13是OR，并且R9、R11、R12以及R14是H；
R9、R10以及R13是OR，并且R11、R12以及R14是H；
R9、R10以及R14是OR，并且R11、R12以及R13是H；
R10、R11以及R13是OR，并且R9、R12以及R14是H；
R9、R10、R12以及R13是OR，并且R11和R14是H；
R9、R10、R12以及R14是OR，并且R11和R13是H；
R9、R10、R13以及R14是OR，并且R11和R12是H；
R10、R11、R12以及R13是OR，并且R9和R14是H；
R9、R10、R11、R12以及R13是OR，并且R14是H；
R9、R10、R11、R13以及R14是OR，并且R12是H；以及
R9、R10、R11、R12、R13以及R14是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少一个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少两个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少三个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少四个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的五个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9是OR；并且R10、R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R11是OR；并且R9、R10、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9和R10是OR；并且R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9和R11是OR；并且R10、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R10和R11是OR；并且R9、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R10和R12是OR；并且R9、R11、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R11和R12是OR；并且R9、R10、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10以及R11是OR；并且R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10以及R12是OR；并且R11、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R11以及R12是OR；并且R10、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R11以及R13是OR；并且R10、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R11以及R14是OR；并且R10、R12以及R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R12以及R13是OR；并且R10、R11以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R10、R11以及R12是OR；并且R9、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11以及R12是OR；并且R13和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11以及R13是OR；并且R12和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11以及R14是OR；并且R12和R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R11、R12以及R13是OR；并且R10和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R11、R12以及R14是OR；并且R10和R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R9、R10、R11、R12以及R14是OR；并且R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述化合物中的任一种，其中R是H。
在一个实施例中，尿石素前体是安石榴苷(PA)。在一个实施例中，尿石素前体是石榴皮鞣素(PB)。参看例如图2。在一个实施例中，尿石素前体是鞣花酸(EA)。在一个实施例中，以经分离尿石素前体形式提供尿石素前体，例如从天然食物来源中分离或通过全合成制备。经分离尿石素前体通常从天然来源纯化或从头合成；一些尿石素前体(包括EA)可在市场上从供应商(例如西格玛阿尔德里奇(SigmaAldrich))获得。
此外根据本发明，尿石素前体还包括含鞣花单宁和鞣花酸的天然食品，尤其是富含鞣花单宁、鞣花酸、或鞣花单宁和鞣花酸两者的天然食品。这类食品包括(但不限于)某些浆果、葡萄、石榴、蔷薇果以及坚果。在一个实施例中，天然食品是石榴。
另外，尿石素前体包括从这类天然食品制备的加工食品和饮料。加工食品可以采用任何形式，包括例如果酱、凝胶剂、蜜饯、糊剂、涂抹食品、果汁、酒、提取物、浓缩物等。在一个实施例中，加工食品是石榴汁。
在一个实施例中，以提取物(例如水果提取物)形式提供尿石素前体。
在一个实施例中，以浓缩物(例如水果浓缩物或果汁浓缩物)形式提供尿石素前体。
在一个实施例中，尿石素前体是经分离尿石素前体。
在一个实施例中，尿石素前体是经纯化尿石素前体。
在一个实施例中，尿石素前体选自由鞣花酸、鞣花单宁以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花酸。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花单宁。
在一个实施例中，鞣花单宁选自由以下组成的群组：栗木鞣花素、栗木素、木麻黄鞣亭、诃黎勒酸、诃子林鞣酸、路边青鞣质D、大丁香素、赤芍素、安石榴苷、石榴皮鞣素、栎树素A(roburin A)、木麻黄素、新唢呐草素I、新唢呐草素II、榄仁黄素A、榄仁黄素B、特加拉苷(tergallagin)、朗伯单宁C(Lambertianin C)、地榆素H-6、地榆素H-10以及栎木鞣花素。
鞣花单宁
在迄今所表征的超过500种可水解单宁中，在水解之后产生鞣花酸的鞣花单宁构成了最大的一组；其余的群组是没食子丹宁(没食子酰基葡萄糖)。鞣花单宁包括：(1)单体鞣花单宁，(2)具有开链葡萄糖核心的C-糖苷鞣花单宁，(3)C-糖苷单宁与黄烷-3-醇的缩合物(复合单宁)，(4)通过单体之间的分子间C-O或C-C键产生的寡聚物，以及(5)其它鞣花单宁。不同于广泛分布于植物界中的缩合单宁，鞣花单宁现仅发现于双子叶被子植物中。富含鞣花单宁的植物科是桃金娘科(Myrtaceae)、千屈菜科(Lythraceae)、柳叶菜科(Onagraceae)、野牡丹科(Melastomataceae)以及使君子科(Combretaceae)。根据纽·恩格勒(New Engler)、克朗奎斯特(Cronquist)的植物分类系统和APGII(被子植物种系发生学组)，这些科属于桃金娘目。
鞣花单宁的特征在于在吡喃葡萄糖核心上存在一或多个六羟基联苯二甲酰基(HHDP)单元。HHDP基团是通过在没食子酰基葡萄糖中的相邻没食子酰基之间形成分子内氧化性C-C键以生物合成方式形成的。它们容易被水解，以酶促方式或用酸水解，以六羟基双酚酸的双内酯形式释放出稳定鞣花酸。除了HHDP基团以外，鞣花单宁中的其它组成性酰基单元还包括没食子酰基和HHDP代谢物，例如橡腕酰基、脱氢六羟基联苯二甲酰基(DHHDP)和诃子酰基。参看表2，这些酰基单元在葡萄糖核心上的数量和位置的变化得出了各种类似物，例如新唢呐草素I(1)和新唢呐草素II(2)、赤芍素(6)、木麻黄鞣亭(7)、诃黎勒酸(14)以及诃子林鞣酸(15)。
表2.代表性单体鞣花单宁
Figure BDA0002339336340000741
Figure BDA0002339336340000751
表3展示了单体鞣花单宁1-15的天然来源的代表性清单。
表3.单体鞣花单宁1-15的代表性天然来源
Figure BDA0002339336340000752
Figure BDA0002339336340000761
已经在许多植物科中发现了C-糖苷鞣花单宁，所述植物科包括千屈菜科、桃金娘科、使君子科、野牡丹科和石榴科，以及山毛榉科、桦科、木麻黄科、蔷薇科、茶科和胡颓子科。它们被分成两类：栗木鞣花素型，其含有参与C-糖苷连接的黄没食子三酰基单元，例如栗木鞣花素(16)和其C-1差向异构体、栎木鞣花素(18)；和大麻黄鞣宁型，其含有HHDP单元，例如木麻黄鞣宁(20)和旌节花素(21)。
表4.代表性C-糖苷鞣花单宁a
Figure BDA0002339336340000771
a G、(S)-HHDP以及Val具有与表2中相同的含义。
表5展示了C-糖苷鞣花单宁16-28的天然来源的代表性清单。
表5.C-糖苷鞣花单宁16-28的代表性天然来源
Figure BDA0002339336340000772
Figure BDA0002339336340000781
复合单宁(黄酮类-鞣花单宁)的特征在于C-糖苷单宁(栎木鞣花素型或旌节花素型)与黄烷-3-醇(儿茶素或表儿茶素)的独特C-C缩合结构。不同于C-糖苷单宁，已经在属于使君子科、桃金娘科、野牡丹科、山毛榉科以及茶科的数量相当有限的植物种中发现了这些单宁。表6展示了复合鞣花单宁的代表性清单。
表6.代表性复合鞣花单宁
麻栎素A
印度大麻素(Guajavin)A
印度大麻素B
番石榴素A
番石榴素C
番石榴素D
三条筋素(Malabathrin)A
三条筋素E
三条筋素F
蒙古栎素(Mongolicain)A
蒙古栎素B
皮斯汀宁(Psidinin)A
皮斯汀宁B
皮斯汀宁C
窄叶素(Stenophyllanin)A
寡聚鞣花单宁常见于许多植物科中，包括山毛榉科、蔷薇科、马桑科、柳叶菜科、野牡丹科、桃金娘科以及千屈菜科。这类单宁基于结构特征被分成三个亚组：(1)含有橡腕酰基的寡聚物或其等效物，通过相邻单体的HHDP基团与没食子酰基之间的分子间C-O键所形成；(2)大环寡聚物，通过两个C-O键所形成；以及(3)C-糖苷单宁寡聚物，通过在一个单体的C-1与另一个的芳香族环之间形成分子间C-C键所产生。表7展示了寡聚鞣花单宁的代表性清单。
表7.代表性寡聚鞣花单宁
来自使君子科的C-糖苷鞣花单宁二聚物
榆绿木宁(Anogeissinin)
榆绿木素(Anogeissusin)A
榆绿木素B
卡斯塔莫宁(Castamollinin)
其它鞣花单宁寡聚物
槲栎宁(Alienanin)B
苄阳离子(Benzylcation)
木麻黄鞣亭
木麻黄鞣宁(Casuglaunin)B
科万宁(Cowaniin)
卡酚因(Cuphiin)D1
卡酚因D2
尤金弗罗林(Eugeniflorin)D1
尤金弗罗林D2
麦拉奎宁(Melasquanin)A
麦拉奎宁B
麦拉奎宁C
麦拉奎宁D
梅拉斯弗罗林(Melastoflorin)A
梅拉斯弗罗林B
梅拉斯弗罗林C
梅拉斯弗罗林D
诺波单宁(Nobotanin)B
诺波单宁E
诺波单宁F
诺波单宁K
月见草鞣质A
月见草鞣质B
月见草素T1
月见草素T2
枫杨宁(Pterocaryanin)C
丽贾纳素(Reginin)A
丽贾纳素B
丽贾纳素C
丽贾纳素D
旌节花素
虾子花素(Woodfordin)C
虾子花素D
表8提供其它鞣花单宁的代表性清单。
表8.代表性其它鞣花单宁
铁苋菜素(Acalyphidin)D1
仙鹤草素(Agrimoniin)
阿克杰宁(Ascorgeraniin)(杜英鞣质(Elaeocarpusin))
山茶单宁A
山茶单宁B
山茶单宁E
山茶单宁F
山茶鞣质B
马桑鞣素A
脱氢老鹳草素
桉树素(Eucalbanin)B
桉树素C
大戟素(Euphorbin)E
欧洲布斯丁(Eurobustin)C
夫罗星鞣质(Furosinin)
路边青鞣质A
老鹳草素(Geraniin)
牻牛儿酸B
牻牛儿酸C
榛叶素E
硬毛红砂素A
硬毛红砂素B
硬毛红砂素C
金樱子鞣质B
金樱子鞣质C
金樱子鞣质E
枫香鞣质
梅拉斯弗罗林A
叶下珠素A
叶下珠素B
叶下珠素C
蛇含鞣质
核果木素A
石岩枫酸
若胜宁(Roshenin)A
若胜宁B
玫瑰鞣质D
玫瑰鞣质E
玫瑰鞣质F
玫瑰鞣质G
柽柳素(Tamarixinin)A
柽柳素B
柽柳素C
原诃子酸
特拉潘宁(Trapanin)B
表9提供鞣花单宁的又另一个代表性清单，包括它们中的一些的常见已知天然来源。
表9.代表性鞣花单宁
Figure BDA0002339336340000821
Figure BDA0002339336340000831
不幸地是，人类消化道对大部分鞣花单宁吸收不良。然而，来源于鞣花单宁的多种代谢物被人类消化道吸收，包括通过共生微生物(即，肠道微生物菌群)最终形成于消化道中的某些代谢物。
鞣花单宁在生理条件下体内释放鞣花酸，并且鞣花酸然后通过肠道中的消化道微生物菌群逐步代谢，产生尿石素A(UA)、尿石素B、尿石素C和尿石素D。在代谢物被吸收之后，它们被进一步代谢，产生尿石素葡糖苷酸和/或硫酸盐，产生分泌在胆汁中的代谢物组合。
鞣花酸通常以相对较低的量发现于植物组织中。鞣花酸被认为来源于鞣花单宁，当鞣花单宁分解时形成六羟基联苯甲酸，六羟基联苯甲酸自发地转化为鞣花酸。鞣花酸的一些额外来源示出在表10中。
表10.鞣花酸的代表性来源
Figure BDA0002339336340000832
Figure BDA0002339336340000841
石榴(Pomegranate)(石榴(Punica granatum))果实是在民间药物中已经使用了数个世纪的古老药物食品。食用新鲜的石榴并且以果汁形式食用，所述果汁是鞣花单宁和鞣花酸的极佳来源。石榴果皮和果汁中的鞣花单宁包括石榴皮鞣素、安石榴苷、柯里拉京、木麻黄鞣宁、富贵草碱/没食子酰双内酯、赤芍素、新唢呐草素、石榴皮亭A以及石榴皮亭B。石榴植物的其它部分含有额外的鞣花单宁，包括石榴叶鞣质、石榴素A、石榴素B、石榴素C、石榴素D以及石榴皮葡萄糖酸鞣质。市售果汁含有没食子酰基型鞣花单宁，包括安石榴苷异构体(1500-1900mg/L)、成分不确定的可水解单宁(400-500mg/L)以及鞣花酸和其糖苷(120-260mg/L)。吉尔(Gil)等人(2000)农业与食品化学杂志(J.Agric.Food Chem).48:4581-4589。石榴皮中富含没食子酸和鞣花酸连接到葡萄糖分子的鞣花单宁安石榴苷。安石榴苷异构体和鞣花酸衍生物不存在于假种皮汁中，但是在工业果汁加工期间，它们被从果皮和假种皮周围的细胞膜中提取并且大量释放到果汁中。
尿石素是鞣花酸、安石榴苷(PA)、石榴皮鞣素(PB)、新唢呐草素(TL)以及其它鞣花单宁的代谢物。石榴汁中富含鞣花酸(EA)。吉尔等人(2000)农业与食品化学杂志.48:4581-4589。鞣花单宁新唢呐草素(TL)已经预先从石榴和其它植物中分离。UA、PA、PB、EA和TL的结构式呈现在图2中。
如上文所提及，鞣花单宁通常不在消化道中吸收。实际上，它们在消化道中释放EA，EA在胃和小肠中仅不良地被吸收。EA很大程度上通过肠腔中未鉴别的细菌代谢，产生尿石素。微生物代谢在小肠中开始并且所产生的第一批代谢物保留四个酚类羟基(尿石素D，四个羟基)，并且这些代谢物沿着肠道进一步代谢以去除羟基单元，在结肠的远端部分产生尿石素C(三个羟基)、尿石素A(两个羟基)以及尿石素B(一个羟基)(图3)。被吸收的代谢物与葡糖醛酸(一个或两个单位)和/或甲醚(当存在邻二羟基时)结合。尿石素A和尿石素B结合物是在血浆和尿液中检测到的主要代谢物，但是也检测到了更少量的一些三羟基衍生物(羟基-UA)或EA-二甲醚葡萄糖苷酸。四羟基-尿石素、三羟基-尿石素和EA衍生物在周围血浆中通常检测不到，但是它们在小肠中被吸收并且它们被转移到肝脏中，它们在肝脏中进一步代谢并且随着胆汁一起排泄到小肠，建立肠肝循环，所述循环促成了尿石素在血浆和尿液中的相对较长的生命。
除了天然食品来源以外，在过去的二十年还已经出现了许多关于单宁、尤其是鞣花单宁的生物合成、分离和生物活性的论文。通过从天然来源分离获得纯鞣花单宁会是繁琐的并且得到仅相对较小数量的纯天然产物。参看例如奥田(Okuda)等人,(1982)化学与药学通报(Chem Pharm Bull).30:4230-4233；奥田等人(1982)化学与药学通报.30:234-4236。因此，值得注意的是，许多鞣花单宁的全合成方法是已知的。参看例如汉巴巴K.(Khanbabaee,K.),鞣花单宁的合成策略(Strategies for the synthesis ofellagitannins),鞣花单宁的化学和生物学(Chemistry and Biology ofEllagitannins),S.基多(S.Quideau)编,世界科学出版社(World ScientificPublishing),新加坡,2009,第152-202页，包括其中引用的参考文献。
使用尿石素和相关化合物增加自噬、增加寿命以及治疗或预防疾病和病症的方法
在某些实施例中，本发明提供使用尿石素和其前体进行体内和体外增加或增强自噬的方法、增加寿命的方法以及治疗或预防各种疾病和病况的方法。在特定实施例中，根据本发明治疗或预防的疾病或病症是与减少自噬相关或将受益于增加的自噬的疾病或病症，包括(但不限于)本文中所述的疾病和病况中的任一种。
本发明的一个方面是一种治疗或预防与减少或降低的自噬相关或特征在于减少或降低的自噬或将受益于增加的自噬的疾病或病况的方法。所述方法包括向有需要的受试者投予治疗有效量的尿石素或其前体的步骤。在特定实施例中，本文中所述的尿石素或其前体中的任一种可以用于实践本发明的任一方面。
如本文所用，除非上下文另外表明，否则“治疗(treat)”和类似的词(例如“治疗(treatment)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”等)表示用于获得有益的或所希望的结果、包括临床结果的方法。治疗可以任选地涉及疾病或病况的症状的减少或改善，或延迟疾病或病况的进展。在一些实施例中，通过减少疾病或病况的持续时间来实现治疗。在一些实施例中，本文所述化合物的投予可以治疗这类症状中的一或多种。
如本文所用，除非上下文另外表明，否则“预防(prevent)”和类似的词(例如“预防(prevention)”、“预防(prevented)”、“预防(preventing)”等)表示用于预防、抑制疾病或病况的发作或复发或降低发作或复发的可能性的方法。它还指预防、抑制疾病或病况的症状的发生或复发或降低发生或复发的可能性，或任选地用于延迟疾病或病况的发作或复发或者延迟疾病或病况的症状的发生或复发的方法。如本文所用，“预防”和类似的词还包括在疾病或病况的发作或复发之前降低疾病或病况的强度、影响、症状或负荷。
本发明的一个方面是一种增加细胞中的自噬的方法，包含使细胞与有效量的尿石素或其前体接触以增加所述细胞中的自噬的步骤。在特定实施例中，所述细胞存在于例如哺乳动物的受试者内。另外，本发明包括一种增加细胞中的自噬的方法，其中所述细胞存在于例如哺乳动物的受试者内，包含向受试者提供有效量的尿石素或其前体以增加细胞中的自噬的步骤。
本发明的一个方面是一种增加细胞中的自噬的方法，包含使细胞与有效量的尿石素或其前体接触以增加所述细胞中的自噬的步骤。
在特定实施例中，尿石素是具有式I、式II或式III中阐述的结构的化合物，包括本文中所述的式II或式III特定化合物中的任一种。如本文所用的“有效量”是指足以获得或实现指定或所希望的生物作用的量。举例来说，用于增加细胞中的自噬的尿石素的有效量是足以增加所述细胞中的自噬的尿石素的量。
细胞中的自噬的增加可以使用用于测量自噬的任何合适分析来测量。举例来说，可以通过使用荧光染料单丹磺酰尸胺(MDC)(西格玛-阿尔德里奇，30432)来测定自噬形成。这种染料选择性地标记自噬泡。比德比克A(BiederbickA)等人(1995)欧洲细胞生物学杂志(Eur.J.Cell.Biol.)66:3-14。还可以例如使用西方印迹分析通过检查参与自噬的蛋白质的比率(例如LC3-II比LC3-I)的变化来测定自噬。凭借这种方法，经处理细胞中超过基线的LC3-II/LC3-I比、未处理细胞LC3-II/LC3-I比的增加量将被视为自噬增加量。例如p62的其它蛋白质水平的检查还可以帮助确认。为了计算细胞中的自噬增加百分比(％)，可以采用基线时的LC3-II/LC3-I比(B比率)和处理期间的LC3-II/LC3-I比(T比率)。增加百分比(％)可以例如通过公式100×[((T比率)-(B比率))/(B比率)]以数学方式确定。
如果一种细胞中的自噬可测量地大于存在于或应存在于未处理或安慰剂对照细胞中的自噬，那么就说所述细胞中的自噬增加。在一个实施例中，如果一种细胞中的自噬比存在于或应存在于未处理或安慰剂对照细胞中的自噬大出统计显著量或程度，那么就说所述细胞中的自噬增加。在某些实施例中，自噬增加是相比于存在于未处理细胞或用安慰剂处理的细胞中的自噬水平增加了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％、至少1,000％或大于1,000％。
在某些实施例中，自噬增加是相比于存在于未处理细胞或用安慰剂处理的细胞中的自噬水平增加了5-500％、10-500％、15-500％、20-500％、25-500％、30-500％、40-500％、50-500％、60-500％、至少70-500％、80-500％、90-500％、100-500％、150-500％、200-500％、300-500％或400-500％、5-1,000％、10-500％、15-1,000％、20-1,000％、25-1,000％、30-1,000％、40-1,000％、50-1,000％、60-1,000％、至少70-1,000％、80-1,000％、90-1,000％、100-1,000％、150-1,000％、200-1,000％、300-1,000％、400-1,000％、500-1,000％、600-1,000％、700-1,000％、800-1,000％或900-1,000％。
在一个实施例中，自噬是线粒体自噬。
在一个实施例中，尿石素是经分离尿石素。
在一个实施例中，尿石素是经纯化尿石素。
在一个实施例中，尿石素选自由尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素是尿石素A。
在一个实施例中，尿石素是尿石素B。
在一个实施例中，尿石素是尿石素C。
在一个实施例中，尿石素是尿石素D。
在某些实施例中，尿石素是式I、式II或式III化合物，包括本文中所述的具有这些式的特定化合物中的任一种。
在一个实施例中，尿石素前体是经分离尿石素前体。
在一个实施例中，尿石素前体是经纯化尿石素前体。
在某些实施例中，尿石素前体是式IV、式V或式VI化合物，包括本文中所述的具有这些式的特定化合物中的任一种。
在一个实施例中，尿石素前体选自由鞣花酸、鞣花单宁以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花酸。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花单宁。
在一个实施例中，鞣花单宁选自由以下组成的群组：栗木鞣花素、栗木素、木麻黄鞣亭、诃黎勒酸、诃子林鞣酸、路边青鞣质D、大丁香素、赤芍素、安石榴苷、石榴皮鞣素、栎树素A、木麻黄素、新唢呐草素I、新唢呐草素II、榄仁黄素A、榄仁黄素B、特加拉苷、朗伯单宁C、地榆素H-6、地榆素H-10以及栎木鞣花素。
在一个实施例中，所述细胞选自由以下组成的群组：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。在一个实施例中，所述细胞选自由以下组成的群组：内皮细胞、中枢和周围神经系统的细胞(神经元(所有类型)和神经胶质细胞(小神经胶质、星形神经胶质和少突细胞、许旺细胞(Schwann cell))、角化细胞(皮肤细胞)、视网膜细胞、免疫细胞、以及毛细胞和滤泡干细胞以及癌症干细胞。在某些实施例中，所述细胞是胚胎干细胞。在某些实施例中，所述细胞是诱导多能干细胞。在某些实施例中，所述细胞是成体干细胞。在某些实施例中，所述细胞是造血干细胞。在某些实施例中，所述细胞是癌细胞。在某些实施例中，所述细胞存在于一个经分离器官或器官集团中，例如用于离体移植或维持所采集的一个器官或器官集团。在某些实施例中，所述细胞存在于组织或组织切片中。在不同实施例中，所述细胞与尿石素或其前体体内、离体或体外接触。
本发明的一个方面是一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的尿石素或其前体以增加所述动物中的自噬，从而增加所述动物的寿命的步骤。
如本文关于动物寿命所用的术语“寿命”是指个别生物体的生命期。虽然可以测量个别生物体的寿命，但是常见的是测量并比较个别生物体的群体的平均或中值寿命。举例来说，可以在实验处理组和适当选择的未处理或安慰剂对照组中以平均存活期形式测量并比较寿命。还可以考虑患有需要自噬的健康病况的个体群体中的寿命。这类个体的处理应该相比于其未处理对应物增加其寿命。在一个实施例中，寿命是实际寿命。在一个实施例中，寿命是保险统计寿命。
如本文关于体外真核细胞的寿命所用的术语“寿命”是指个别细胞的生命期。虽然可以测量个别细胞的寿命，但是常见的是测量并比较个别细胞的群体的平均或中值寿命。举例来说，可以在实验处理组和适当选择的未处理或安慰剂对照组中关于平均存活期来测量并比较寿命。术语“寿命”还指经历某些代谢应激的细胞的生命期。在一个实施例中，代谢应激归因于营养物匮乏、生长因子耗尽或缺氧。举例来说，通过向受试者投予尿石素或前体直接体外、离体或体内治疗代谢应激细胞将促使这些代谢应激细胞的寿命增加，并且在离体和体内治疗的情况下，这些代谢应激细胞的增加的寿命将改善它们所含组织的功能。
在一个实施例中，当寿命比未处理对照长至少5％时，就说寿命增加。在各种特定实施例中，当寿命比未处理对照长至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％时，就说寿命增加。在某些实施例中，寿命相比于未处理对照增加了至少10％。在某些实施例中，寿命相比于未处理对照增加了至少20％。在某些实施例中，寿命相比于未处理对照增加了至少30％。在某些实施例中，寿命相比于未处理对照增加了至少40％。在某些实施例中，寿命相比于未处理对照增加了至少50％。
在一个实施例中，当寿命比未安慰剂对照长至少5％时，就说寿命增加。在各种特定实施例中，当寿命比安慰剂对照长至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％时，就说寿命增加。在某些实施例中，寿命相比于安慰剂对照增加了至少10％。在某些实施例中，寿命相比于安慰剂对照增加了至少20％。在某些实施例中，寿命相比于安慰剂对照增加了至少30％。在某些实施例中，寿命相比于安慰剂对照增加了至少40％。在某些实施例中，寿命相比于安慰剂对照增加了至少50％。
在一个实施例中，当寿命相比于未处理对照长统计显著差异时，就说寿命增加。在一个实施例中，差异的统计显著性是p≤0.05。在一个实施例中，差异的统计显著性是p≤0.01。在一个实施例中，差异的统计显著性是p≤0.005。在一个实施例中，差异的统计显著性是p≤0.001。
在一个实施例中，当寿命相比于安慰剂对照长统计显著差异时，就说寿命增加。在一个实施例中，差异的统计显著性是p≤0.05。在一个实施例中，差异的统计显著性是p≤0.01。在一个实施例中，差异的统计显著性是p≤0.005。在一个实施例中，差异的统计显著性是p≤0.001。
动物是属于动物界的任何多细胞真核生物。在一个实施例中，动物是无脊椎动物，例如线虫(例如，秀丽隐杆线虫)或果蝇(例如，黑腹果蝇(D.melanogaster))。在一个实施例中，动物是脊椎动物，例如鱼或哺乳动物。在一个实施例中，动物是哺乳动物。在一个实施例中，动物是灵长类动物。在一个实施例中，动物是人类。在某些实施例中，动物是家畜，例如狗或猫。在某些实施例中，动物是牲畜，例如马、牛或绵羊。
在一个实施例中，尿石素是经分离尿石素。
在一个实施例中，尿石素是经纯化尿石素。
在一个实施例中，尿石素选自由尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素是尿石素A。
在一个实施例中，尿石素是尿石素B。
在一个实施例中，尿石素是尿石素C。
在一个实施例中，尿石素是尿石素D。
在某些实施例中，尿石素是式I、式II或式III化合物，包括本文中所述的具有这些式的特定化合物中的任一种。
在一个实施例中，尿石素前体是经分离尿石素前体。
在一个实施例中，尿石素前体是经纯化尿石素前体。
在某些实施例中，尿石素前体是式IV、式V或式VI化合物，包括本文中所述的具有这些式的特定化合物中的任一种。
在一个实施例中，尿石素前体选自由鞣花酸、鞣花单宁以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花酸。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花单宁。
在一个实施例中，鞣花单宁选自由以下组成的群组：栗木鞣花素、栗木素、木麻黄鞣亭、诃黎勒酸、诃子林鞣酸、路边青鞣质D、大丁香素、赤芍素、安石榴苷、石榴皮鞣素、栎树素A、木麻黄素、新唢呐草素I、新唢呐草素II、榄仁黄素A、榄仁黄素B、特加拉苷、朗伯单宁C、地榆素H-6、地榆素H-10以及栎木鞣花素。
本发明的一个方面是一种增加体外真核细胞寿命的方法，所述方法包含使体外真核细胞与有效量的尿石素接触以增加所述细胞中的自噬，从而增加所述体外真核细胞的寿命的步骤。
根据本发明，尿石素可以用作细胞培养试剂用于帮助促进细胞和组织在培养物中的生长和保存。咸信尿石素具有保持原代细胞和组织存活延长的时间段的潜能，这意味着它们可以用于各种体外应用，包括：(i)在细胞系(任何来源的原代细胞(即，才从人类或动物中分离))的研究实验室中的例行细胞培养；和(ii)维持在培养物中的组织或器官。关于维持在培养物中的细胞和组织，这还可以具有体外诊断应用以及治疗应用，例如：组织扩张、转运期间的保护(用于移植到人类中)、用于使用需要冷冻储存的原代细胞的细胞疗法应用，因此可以是用于细胞冷冻的特殊溶液的一部分。本发明包括一种培养或保存细胞或组织的方法，包含使细胞或组织在包含尿石素的培养基中生长或培养。适用于培养和生长各种细胞和组织的细胞培养基在本领域中是已知的并且是可商购的。
当测试细胞、组织或生物体中的自噬和改善的线粒体功能时，尿石素和其前体还可以用作阳性对照。举例来说，尿石素可以单独使用或被包括作为适用于检查线粒体功能或寿命相关路径(例如mTOR路径)的试剂盒的一部分。
在一个实施例中，自噬是线粒体自噬。
在一个实施例中，尿石素是经分离尿石素。
在一个实施例中，尿石素是经纯化尿石素。
在一个实施例中，尿石素选自由尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素是尿石素A。
在一个实施例中，尿石素是尿石素B。
在一个实施例中，尿石素是尿石素C。
在一个实施例中，尿石素是尿石素D。
在某些实施例中，尿石素是式I、式II或式III化合物，包括本文中所述的具有这些式的特定化合物中的任一种。
在一个实施例中，尿石素前体是经分离尿石素前体。
在一个实施例中，尿石素前体是经纯化尿石素前体。
在某些实施例中，尿石素前体是式IV、式V或式VI化合物，包括本文中所述的具有这些式的特定化合物中的任一种。
在一个实施例中，尿石素前体选自由鞣花酸、鞣花单宁以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花酸。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花单宁。
在一个实施例中，鞣花单宁选自由以下组成的群组：栗木鞣花素、栗木素、木麻黄鞣亭、诃黎勒酸、诃子林鞣酸、路边青鞣质D、大丁香素、赤芍素、安石榴苷、石榴皮鞣素、栎树素A、木麻黄素、新唢呐草素I、新唢呐草素II、榄仁黄素A、榄仁黄素B、特加拉苷、朗伯单宁C、地榆素H-6、地榆素H-10以及栎木鞣花素。
在一个实施例中，真核细胞是原代培养中的真核细胞。
在一个实施例中，真核细胞是细胞系的一部分。
在一个实施例中，真核细胞选自由以下组成的群组：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。在某些实施例中，所述细胞是胚胎干细胞。在某些实施例中，所述细胞是诱导多能干细胞。在一个实施例中，所述细胞选自由以下组成的群组：内皮细胞、中枢和周围神经系统的细胞(神经元(所有类型)和神经胶质细胞(小神经胶质、星形神经胶质和少突细胞、许旺细胞)、角化细胞(皮肤细胞)、视网膜细胞、免疫细胞、以及毛细胞和滤泡干细胞以及癌症干细胞。在某些实施例中，所述细胞是成体干细胞。在某些实施例中，所述细胞是造血干细胞。在某些实施例中，所述细胞是癌细胞。
在某些实施例中，所述细胞存在于经分离组织或器官或其部分或样品中。在某些实施例中，所述细胞存在于一个经分离器官或器官集团中，例如用于离体移植或维持所采集的一个器官或器官集团。在某些实施例中，所述细胞存在于组织或组织切片中。
在特定实施例中，所述细胞存在于原代培养物、即“原代细胞”中。如本文所用，“原代培养物”是指直接从组织或受试者培养的细胞。在一个实施例中，原代培养物包括两种或更多种细胞。在一个实施例中，原代培养物包括单一类型的细胞，例如内皮细胞。原代培养物中的细胞通常可以具有仅仅有限数量的传代或分裂。
在特定实施例中，所述细胞存在于细胞系中。如本文所用，“细胞系”是指来源于真核动物并且体外维持的经确定、永生化并且遗传同质的细胞群体。在一个实施例中，细胞系来源于哺乳动物。在一个实施例中，细胞系来源于人类。许多类型的细胞系可购自多个商业供应商，包括例如弗吉尼亚马纳萨斯(Manassas,Virginia)的美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加细胞中的自噬的方法，包含使所述细胞与有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物接触，从而增加所述细胞中的自噬。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述自噬是线粒体自噬。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素A。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素B。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素C。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素D。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是鞣花酸。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述细胞选自由以下组成的群组：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而增加所述动物的寿命。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素A。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素B。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素C。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素D。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是鞣花酸。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述动物是哺乳动物。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述哺乳动物是人类。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加体外真核细胞寿命的方法，包含使体外真核细胞与有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物接触，从而增加所述体外真核细胞的寿命。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素A。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素B。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素C。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素D。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是鞣花酸。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是在原代培养中的真核细胞。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是细胞系的一部分。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是选自由以下组成的群组的细胞：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是选自由胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成体干细胞组成的群组的细胞。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加细胞中的自噬的方法，包含使所述细胞与有效量的式I化合物接触，从而增加所述细胞中的自噬；
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340000941
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述自噬是线粒体自噬。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述细胞选自由以下组成的群组：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的式I化合物，从而增加所述动物的寿命，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340000942
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述动物是哺乳动物。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述哺乳动物是人类。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加体外真核细胞寿命的方法，包含使体外真核细胞与有效量的式I化合物接触，从而增加所述体外真核细胞的寿命，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340000951
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是在原代培养中的真核细胞。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是细胞系的一部分。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是选自由以下组成的群组的细胞：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是选自由胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成体干细胞组成的群组的细胞。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少一个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少两个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少三个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少四个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少五个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少六个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少七个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1是OR；并且R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2是OR；并且R1、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3是OR；并且R1、R2、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4是OR；并且R1、R2、R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R5是OR；并且R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R6是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R7是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R2是OR；并且R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R3是OR；并且R2、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R4是OR；并且R2、R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R5是OR；并且R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R6是OR；并且R2、R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R7是OR；并且R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R8是OR；并且R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R3是OR；并且R1、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R4是OR；并且R1、R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R5是OR；并且R1、R3、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R6是OR；并且R1、R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R7是OR；并且R1、R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R8是OR；并且R1、R3、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R4是OR；并且R1、R2、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R5是OR；并且R1、R2、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R6是OR；并且R1、R2、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R7是OR；并且R1、R2、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R8是OR；并且R1、R2、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4和R5是OR；并且R1、R2、R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4和R6是OR；并且R1、R2、R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4和R7是OR；并且R1、R2、R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4和R8是OR；并且R1、R2、R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R5和R6是OR；并且R1、R2、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R5和R7是OR；并且R1、R2、R3、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R5和R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R6和R7是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R6和R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R7和R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R3是OR；并且R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R4是OR；并且R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R5是OR；并且R3、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R6是OR；并且R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R7是OR；并且R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R8是OR；并且R3、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R4是OR；并且R2、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R5是OR；并且R2、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R6是OR；并且R2、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R7是OR；并且R2、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R8是OR；并且R2、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4以及R5是OR；并且R2、R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4以及R6是OR；并且R2、R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4以及R7是OR；并且R2、R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4以及R8是OR；并且R2、R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R5以及R6是OR；并且R2、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R5以及R7是OR；并且R2、R3、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R5以及R8是OR；并且R2、R3、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R6以及R7是OR；并且R2、R3、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R6以及R8是OR；并且R2、R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R7以及R8是OR；并且R2、R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R4是OR；并且R1、R5、R6、R7以及R8是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R6是OR；并且R1、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R7是OR；并且R1、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R8是OR；并且R1、R4、R5、R6以及R7是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4以及R6是OR；并且R1、R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4以及R7是OR；并且R1、R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4以及R8是OR；并且R1、R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5以及R6是OR；并且R1、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5以及R7是OR；并且R1、R3、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5以及R8是OR；并且R1、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R6以及R7是OR；并且R1、R3、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R6以及R8是OR；并且R1、R3、R4、R5以及R7是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4以及R8是OR；并且R1、R2、R5、R6以及R7是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R5、R6以及R8是OR；并且R2、R4以及R7是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R3以及R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R1、R2以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R1、R2以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R1、R2以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2以及R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2以及R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R2以及R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R6是OR；并且R7和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R7是OR；并且R6和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R8是OR；并且R6和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R6以及R7是OR；并且R5和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R6以及R8是OR；并且R5和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R7以及R8是OR；并且R5和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R6以及R7是OR；并且R4和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R6以及R8是OR；并且R4和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R7以及R8是OR；并且R4和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R6、R7以及R8是OR；并且R4和R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R3和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R3和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R3和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R3和R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R3和R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R2和R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R2和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R2和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R2和R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R2和R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R2和R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R1以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R1和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R1和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R2是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R2是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R是H。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加细胞中的自噬的方法，包含使所述细胞与有效量的式IV化合物接触，从而增加所述细胞中的自噬；
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001131
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述自噬是线粒体自噬。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述细胞选自由以下组成的群组：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的式IV化合物，从而增加所述动物的寿命，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001132
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述动物是哺乳动物。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述哺乳动物是人类。
在某些实施例中，本发明涉及一种增加体外真核细胞寿命的方法，包含使体外真核细胞与有效量的式IV化合物接触，从而增加所述体外真核细胞的寿命，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001141
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是在原代培养中的真核细胞。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是细胞系的一部分。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是选自由以下组成的群组的细胞：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述真核细胞是选自由胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成体干细胞组成的群组的细胞。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少一个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少两个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少三个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少四个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的五个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9是OR；并且R10、R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10是OR；并且R9、R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R11是OR；并且R9、R10、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R10是OR；并且R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R11是OR；并且R10、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R12是OR；并且R10、R11、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R13是OR；并且R10、R11、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R14是OR；并且R10、R11、R12以及R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10和R11是OR；并且R9、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10和R12是OR；并且R9、R11、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10和R13是OR；并且R9、R11、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R11和R12是OR；并且R9、R10、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10以及R11是OR；并且R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10以及R12是OR；并且R11、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10以及R13是OR；并且R11、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10以及R14是OR；并且R11、R12以及R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11以及R12是OR；并且R10、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11以及R13是OR；并且R10、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11以及R14是OR；并且R10、R12以及R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R12以及R13是OR；并且R10、R11以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10、R11以及R12是OR；并且R9、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10、R11以及R13是OR；并且R9、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11以及R12是OR；并且R13和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11以及R13是OR；并且R12和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11以及R14是OR；并且R12和R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R12以及R13是OR；并且R11和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R12以及R14是OR；并且R11和R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R13以及R14是OR；并且R11和R12是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11、R12以及R13是OR；并且R10和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11、R12以及R14是OR；并且R10和R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10、R11、R12以及R13是OR；并且R9和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12以及R13是OR；并且R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12以及R14是OR；并且R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R13以及R14是OR；并且R12是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R是H。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防代谢应激的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防代谢应激。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防心血管疾病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防心血管疾病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防心肌病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防心肌病。
在某些实施例中，本发明涉及一种改善肌肉功能的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而改善肌肉功能。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉减少症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防肌肉减少症。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉变性病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防肌肉变性病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防杜氏肌营养不良的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防杜氏肌营养不良。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防酒精性肝病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防酒精性肝病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防非酒精性脂肪性肝病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防非酒精性脂肪性肝病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防药物诱发性肝损伤的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防药物诱发性肝损伤。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防α1-抗胰蛋白酶缺乏症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防缺血性-再灌注性损伤的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防缺血性/再灌注性损伤。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防炎症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防炎症。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防炎症性肠病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防炎症性肠病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防克罗恩病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防克罗恩病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肥胖的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防肥胖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防代谢综合症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防代谢综合症。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防II型糖尿病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防II型糖尿病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防高脂质血症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防高脂质血症。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防骨关节炎的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防骨关节炎。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防神经变性病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防神经变性病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防阿尔茨海默病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防帕金森病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防帕金森病。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防ALS。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防癌症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防癌症。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防认知障碍的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防认知障碍。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防情绪障碍的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防情绪障碍。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防应激的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而治疗或预防应激。
在某些实施例中，本发明涉及一种改善在衰老期间的活动的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物、式VI化合物、尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及鞣花酸组成的群组的化合物，从而改善在衰老期间的活动。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是如本文中所定义的式II化合物。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是如本文中所定义的式III化合物。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是如本文中所定义的式V化合物。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是如本文中所定义的式VI化合物。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素A。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素B。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素C。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是尿石素D。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是鞣花酸。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防代谢应激的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防代谢应激，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001211
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防心血管疾病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防心血管疾病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001221
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防心肌病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防心肌病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001222
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种改善肌肉功能的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而改善肌肉功能，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001223
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉减少症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防肌肉减少症，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001231
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉变性病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防肌肉变性病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001232
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防杜氏肌营养不良的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防杜氏肌营养不良，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001241
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防酒精性肝病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防酒精性肝病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001242
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防非酒精性脂肪性肝病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防非酒精性脂肪性肝病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001243
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防药物诱发性肝损伤的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防药物诱发性肝损伤，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001251
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防α1-抗胰蛋白酶缺乏症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防α1-抗胰蛋白酶缺乏症，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001252
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防缺血性-再灌注性损伤的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防缺血性/再灌注性损伤，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001261
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防炎症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防炎症，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001262
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防炎症性肠病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防炎症性肠病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001263
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防克罗恩病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防克罗恩病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001271
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肥胖的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防肥胖，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001272
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防代谢综合症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防代谢综合症，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001281
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防II型糖尿病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防II型糖尿病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001282
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防高脂质血症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防高脂质血症，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001283
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防骨关节炎的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防骨关节炎，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001291
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防神经变性病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防神经变性病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001292
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防阿尔茨海默病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001301
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防帕金森病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防帕金森病，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001302
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防ALS，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001303
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防癌症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防癌症，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001311
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防认知障碍的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防认知障碍，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001312
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防情绪障碍的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防情绪障碍，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001321
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防应激的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而治疗或预防应激，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001322
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种改善在衰老期间的活动的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物，从而改善在衰老期间的活动，
其中所述式I化合物是
Figure BDA0002339336340001323
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少一个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少两个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少三个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少四个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少五个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少六个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少七个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1是OR；并且R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2是OR；并且R1、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3是OR；并且R1、R2、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4是OR；并且R1、R2、R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R5是OR；并且R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R6是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R7是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R2是OR；并且R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R3是OR；并且R2、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R4是OR；并且R2、R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R5是OR；并且R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R6是OR；并且R2、R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R7是OR；并且R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1和R8是OR；并且R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R3是OR；并且R1、R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R4是OR；并且R1、R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R5是OR；并且R1、R3、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R6是OR；并且R1、R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R7是OR；并且R1、R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2和R8是OR；并且R1、R3、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R4是OR；并且R1、R2、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R5是OR；并且R1、R2、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R6是OR；并且R1、R2、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R7是OR；并且R1、R2、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3和R8是OR；并且R1、R2、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4和R5是OR；并且R1、R2、R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4和R6是OR；并且R1、R2、R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4和R7是OR；并且R1、R2、R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4和R8是OR；并且R1、R2、R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R5和R6是OR；并且R1、R2、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R5和R7是OR；并且R1、R2、R3、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R5和R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R6和R7是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R6和R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R7和R8是OR；并且R1、R2、R3、R4、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R3是OR；并且R4、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R4是OR；并且R3、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R5是OR；并且R3、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R6是OR；并且R3、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R7是OR；并且R3、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2以及R8是OR；并且R3、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R4是OR；并且R2、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R5是OR；并且R2、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R6是OR；并且R2、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R7是OR；并且R2、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3以及R8是OR；并且R2、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4以及R5是OR；并且R2、R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4以及R6是OR；并且R2、R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4以及R7是OR；并且R2、R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4以及R8是OR；并且R2、R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R5以及R6是OR；并且R2、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R5以及R7是OR；并且R2、R3、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R5以及R8是OR；并且R2、R3、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R6以及R7是OR；并且R2、R3、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R6以及R8是OR；并且R2、R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R7以及R8是OR；并且R2、R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R4是OR；并且R1、R5、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R5是OR；并且R1、R4、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R6是OR；并且R1、R4、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R7是OR；并且R1、R4、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3以及R8是OR；并且R1、R4、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4以及R5是OR；并且R1、R3、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4以及R6是OR；并且R1、R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4以及R7是OR；并且R1、R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4以及R8是OR；并且R1、R3、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5以及R6是OR；并且R1、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5以及R7是OR；并且R1、R3、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5以及R8是OR；并且R1、R3、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R6以及R7是OR；并且R1、R3、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R6以及R8是OR；并且R1、R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R7以及R8是OR；并且R1、R3、R4、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4以及R5是OR；并且R1、R2、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4以及R6是OR；并且R1、R2、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4以及R7是OR；并且R1、R2、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4以及R8是OR；并且R1、R2、R5、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R5以及R6是OR；并且R1、R2、R4、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R5以及R7是OR；并且R1、R2、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R5以及R8是OR；并且R1、R2、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R6以及R7是OR；并且R1、R2、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R6以及R8是OR；并且R1、R2、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R4、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4、R5以及R6是OR；并且R1、R2、R3、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4、R5以及R7是OR；并且R1、R2、R3、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4、R5以及R8是OR；并且R1、R2、R3、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4、R6以及R7是OR；并且R1、R2、R3、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4、R6以及R8是OR；并且R1、R2、R3、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R4、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R3、R5以及R6是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3以及R6是OR；并且R4、R5、R7以及R8是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4以及R6是OR；并且R3、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4以及R7是OR；并且R3、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4以及R8是OR；并且R3、R5、R6以及R7是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R5以及R8是OR；并且R3、R4、R6以及R7是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R6以及R8是OR；并且R3、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R7以及R8是OR；并且R3、R4、R5以及R6是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R4以及R7是OR；并且R2、R5、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R4以及R8是OR；并且R2、R5、R6以及R7是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R5以及R8是OR；并且R2、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R6以及R7是OR；并且R2、R4、R5以及R8是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R4、R5以及R6是OR；并且R2、R3、R7以及R8是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4以及R5是OR；并且R1、R6、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4以及R6是OR；并且R1、R5、R7以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4以及R7是OR；并且R1、R5、R6以及R8是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R5以及R7是OR；并且R1、R4、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R5以及R8是OR；并且R1、R4、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R6以及R7是OR；并且R1、R4、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R6以及R8是OR；并且R1、R4、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R7以及R8是OR；并且R1、R4、R6以及R7是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4、R5以及R7是OR；并且R1、R3、R6以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4、R5以及R8是OR；并且R1、R3、R6以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4、R6以及R7是OR；并且R1、R3、R5以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4、R6以及R8是OR；并且R1、R3、R5以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4、R7以及R8是OR；并且R1、R3、R5以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5、R6以及R7是OR；并且R1、R3、R4以及R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5、R6以及R8是OR；并且R1、R3、R4以及R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R5、R7以及R8是OR；并且R1、R3、R4以及R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R6、R7以及R8是OR；并且R1、R3、R4以及R5是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4、R5以及R7是OR；并且R1、R2、R6以及R8是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4、R7以及R8是OR；并且R1、R2、R5以及R6是H。
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在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R1和R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R1和R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1和R2是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7是OR；并且R8是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R8是OR；并且R7是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7以及R8是OR；并且R6是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是OR；并且R5是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R4是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R3是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R2是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR；并且R1是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R是H。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防代谢应激的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防代谢应激，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001501
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防心血管疾病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防心血管疾病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001502
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防心肌病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防心肌病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001511
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种改善肌肉功能的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而改善肌肉功能，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001512
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉减少症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防肌肉减少症，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001513
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉变性病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防肌肉变性病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001521
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防杜氏肌营养不良的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防杜氏肌营养不良，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001522
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防酒精性肝病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防酒精性肝病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001531
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防非酒精性脂肪性肝病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防非酒精性脂肪性肝病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001532
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防药物诱发性肝损伤的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防药物诱发性肝损伤，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001533
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防α1-抗胰蛋白酶缺乏症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防α1-抗胰蛋白酶缺乏症，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001541
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防缺血性-再灌注性损伤的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防缺血性/再灌注性损伤，其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001542
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防炎症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防炎症，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001551
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防炎症性肠病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防炎症性肠病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001552
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防克罗恩病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防克罗恩病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001553
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肥胖的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防肥胖，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001561
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防代谢综合症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防代谢综合症，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001562
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防II型糖尿病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防II型糖尿病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001571
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防高脂质血症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防高脂质血症，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001572
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防骨关节炎的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防骨关节炎，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001573
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防神经变性病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防神经变性病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001581
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防阿尔茨海默病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001582
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防帕金森病的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防帕金森病，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001591
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防ALS，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001592
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防癌症的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防癌症，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001593
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防认知障碍的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防认知障碍，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001601
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防情绪障碍的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防情绪障碍，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001602
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗或预防应激的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而治疗或预防应激，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001611
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及一种改善在衰老期间的活动的方法，包含向有需要的受试者投予治疗有效量的式IV化合物，从而改善在衰老期间的活动，
其中所述式IV化合物是
Figure BDA0002339336340001612
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；并且
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少一个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少两个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少三个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少四个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的五个是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14是OR。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9是OR；并且R10、R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10是OR；并且R9、R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R11是OR；并且R9、R10、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R10是OR；并且R11、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R11是OR；并且R10、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R12是OR；并且R10、R11、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R13是OR；并且R10、R11、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9和R14是OR；并且R10、R11、R12以及R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10和R11是OR；并且R9、R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10和R12是OR；并且R9、R11、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10和R13是OR；并且R9、R11、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R11和R12是OR；并且R9、R10、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10以及R11是OR；并且R12、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10以及R12是OR；并且R11、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10以及R13是OR；并且R11、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10以及R14是OR；并且R11、R12以及R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11以及R12是OR；并且R10、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11以及R13是OR；并且R10、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11以及R14是OR；并且R10、R12以及R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R12以及R13是OR；并且R10、R11以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10、R11以及R12是OR；并且R9、R13以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10、R11以及R13是OR；并且R9、R12以及R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11以及R12是OR；并且R13和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11以及R13是OR；并且R12和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11以及R14是OR；并且R12和R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R12以及R13是OR；并且R11和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R12以及R14是OR；并且R11和R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R13以及R14是OR；并且R11和R12是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11、R12以及R13是OR；并且R10和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R11、R12以及R14是OR；并且R10和R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R10、R11、R12以及R13是OR；并且R9和R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12以及R13是OR；并且R14是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R12以及R14是OR；并且R13是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R9、R10、R11、R13以及R14是OR；并且R12是H。
在某些实施例中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中R是H。
例示性组合物
在某些实施例中，本发明涉及一种包含上述化合物中的任一种的组合物，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，本发明涉及一种组合物，它包含选自由式I化合物和式IV化合物组成的群组的第一化合物；以及选自由雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍以及亚精胺组成的群组的第二化合物。
在某些实施例中，本发明涉及上述组合物中的任一种，其中所述第一化合物是尿石素A。
在某些实施例中，本发明涉及上述组合物中的任一种，其中所述第一化合物是尿石素B。
在某些实施例中，本发明涉及上述组合物中的任一种，其中所述第一化合物是尿石素C。
在某些实施例中，本发明涉及上述组合物中的任一种，其中所述第一化合物是尿石素D。
在某些实施例中，本发明涉及上述组合物中的任一种，其中所述第一化合物是鞣花酸。
在某些实施例中，本发明涉及上述组合物中的任一种，其中所述第一化合物是本文中所公开的特定尿石素或尿石素前体化合物中的任一种。
在某些实施例中，本发明涉及上述组合物中的任一种，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载剂。
包含尿石素和其它化合物的组合物
本发明的一个方面是一种组合物，包含尿石素或其前体以及一或多种诱导自噬的额外化合物。在某些实施例中，所述一或多种额外化合物包含尿石素或其前体。在某些实施例中，所述一或多种额外化合物选自由雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍以及亚精胺组成的群组。在相关实施例中，所述一或多种额外化合物包含尿石素或其前体以及选自由雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍以及亚精胺组成的群组的化合物。
在一个实施例中，尿石素是经分离尿石素。
在一个实施例中，尿石素是经纯化尿石素。
在一个实施例中，尿石素选自由尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素是尿石素A。
在一个实施例中，尿石素是尿石素B。
在一个实施例中，尿石素是尿石素C。
在一个实施例中，尿石素是尿石素D。
在某些实施例中，尿石素是式I、式II或式III化合物，包括本文中所述的具有这些式的特定化合物中的任一种。
在一个实施例中，尿石素前体是经分离尿石素前体。
在一个实施例中，尿石素前体是经纯化尿石素前体。
在某些实施例中，尿石素前体是式IV、式V或式VI化合物，包括本文中所述的具有这些式的特定化合物中的任一种。
在一个实施例中，尿石素前体选自由鞣花酸、鞣花单宁以及其任何组合组成的群组。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花酸。
在一个实施例中，尿石素前体是鞣花单宁。
在一个实施例中，鞣花单宁选自由以下组成的群组：栗木鞣花素、栗木素、木麻黄鞣亭、诃黎勒酸、诃子林鞣酸、路边青鞣质D、大丁香素、赤芍素、安石榴苷、石榴皮鞣素、栎树素A、木麻黄素、新唢呐草素I、新唢呐草素II、榄仁黄素A、榄仁黄素B、特加拉苷、朗伯单宁C、地榆素H-6、地榆素H-10以及栎木鞣花素。
在某些实施例中，本发明涉及一种组合物，包含选自由式II化合物、式III化合物、式V化合物和式VI化合物组成的群组的第一化合物；以及选自由雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍和亚精胺以下组成的群组的第二化合物。
在一个实施例中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载剂。
已知自噬通过热量限制(例如，饥饿)强烈诱导，并且受mTOR路径抑制。在无营养不良的情况下，已经在多个物种中报告了热量限制延迟衰老并且延长生命期，所述物种包括昆虫、蠕虫、小鼠、大鼠、鱼、猴以及甚至人类。参看例如芳塔纳L(Fontana L)等人(2004)美国国家科学院院刊(Proc NatlAcad Sci USA)101:6659-6663；科尔曼RJ(Colman RJ)等人(2009)科学(Science)325:201-204。另外，已经报告，长期热量限制在降低人类动脉粥样硬化风险方面是高效的。芳塔纳L等人(同前文献)。
此外，已知抑制mTOR路径促进自噬，并且已知mTOR路径的抑制剂活化自噬。已知mTOR路径的抑制剂包括雷帕霉素、二甲双胍和白藜芦醇。已知刺激(虽然经由不同机制)自噬的额外试剂包括亚精胺、可乐定(clonidine)、利美尼定(rilmenidine)、酪胺、吗啡碱、巴氯芬(baclofen)、蜂毒肽(mastoparan)、普萘洛尔(propranolol)、布比卡因(bupivacain)、N-十二烷基赖氨酰胺、他莫昔芬(tamoxifen)、干扰素(IFN)-γ、海藻糖以及长春碱。在这个方面的一个实施例中，诱导自噬的化合物选自由以下组成的群组：洛哌丁胺(Loperamide)、胺碘酮(Amiodarone)、尼古地平(Niguldipine)、哌迷清(Pimozide)、尼卡地平(Nicardipine)、青霉震颤素A(Penitrem A)、氟斯必灵(Fluspirilene)和三氟拉嗪(Trifluoerazine)以及其药学上可接受的盐。
雷帕霉素((3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧基-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]-氧杂氮杂环三十一碳因-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-五酮)也称为西罗莫司(sirolimus)，是一种大环内酯免疫抑制剂。它在1999年9月得到FDA批准并且在商标名
Figure BDA0002339336340001661
下由辉瑞(Pfizer)(以前由惠氏(Wyeth))出售。它结合到胞质蛋白FK-结合蛋白12(FKBP12),形成一种复合物，通过直接结合mTOR复合物1(mTORC1)抑制mTOR路径。在秀丽隐杆线虫中和在酵母中，雷帕霉素只有在可以诱导自噬的条件下才延长生命期。雷帕霉素在2006年最早显示出延长真核细胞的生命期。鲍尔斯(Powers)等人((2006)基因与发育(Genes Dev.)20:174-184)显示酵母细胞中雷帕霉素对生命期延长的剂量反应作用。基于这个和其它研究，在2009年的研究中，喂以雷帕霉素的小鼠的生命期从治疗开始增加了28％到38％，或整体增加的最大生命期增加了9％到14％。哈里森DE(Harrison DE)等人(2009)自然(Nature)460:392-395。值得特别注意的是，治疗在年龄为20个月的小鼠中开始，相当于人类60岁。
二甲双胍(N,N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺；罗格列酮(rosiglitazone))是在被称为双胍类的一类口服抗糖尿病药中的噻唑烷二酮化合物。它在美国可以格华止(Glucophage)、福塔玛(Fortamet)、格美止(Glumetza)和罗美特(Riomet)形式商购，主要用于治疗2型(胰岛素抗性)糖尿病。道林RJO(Dowling RJO)等人(2007)癌症研究(CancerRes.)67:10804-10812报告，二甲双胍抑制乳癌细胞中的mTOR路径。
白藜芦醇(3,5,4'-三羟基-反-芪)是在红葡萄和其它水果的外皮中发现的天然酚类，并且它是瑟土因1的间接活化剂。它还通过化学合成产生。法瑞勒A(Farina A)等人(2006)天然产物研究(Nat.Prod.Res.)20:247-252。白藜芦醇可以营养补充剂形式从多个商业供应商获得。多个研究已经报告，白藜芦醇在酵母、秀丽隐杆线虫、果蝇、某些鱼以及小鼠中延长了生命期。另外，布里托PM(Brito PM)等人(2009)动脉粥样硬化(Atherosclerosis)205:126-134报告，白藜芦醇抑制mTOR路径。
鲍尔JA(Baur JA)等人(2006)自然444:337-342报告，白藜芦醇使高热量饮食的中龄小鼠的生理机能向标准饮食小鼠转换并且显著增加其存活期。根据鲍尔等人，白藜芦醇产生与更长生命期相关的变化，包括胰岛素敏感性增加、胰岛素样生长因子-1(IGF-I)水平减少、AMP活化蛋白激酶(AMPK)和过氧化物酶体增殖剂活化受体-γ共活化剂1α(PGC-1α)活性增加、线粒体数量增加以及运动功能改善。基因集富集的参数分析揭示，在153个显著更改路径中的144个中，白藜芦醇对抗高热量饮食的作用。
皮尔逊KJ(Pearson KJ)等人(2008)细胞代谢(CellMetab.)8:157-168报告，喂以白藜芦醇的老龄小鼠显示，衰老迹象显著减少，包括蛋白尿减少、血管内皮中的炎症和细胞凋亡减少、主动脉弹性增加、运动协调变大、白内障形成减少以及骨矿物质密度保留。
除了白藜芦醇以外，已经报告其它小分子在酵母中也活化瑟土因并且延长生命期，所述小分子包括紫铆因(butein)(3,4,2',4'-四羟基查尔酮)、白皮杉醇(piceatannol)(3,5,3',4'-四羟基-反-芪)、异甘草素(4,2',4'-三羟基查耳酮)、非瑟酮(fisetin)(3,7,3',4'-四羟基黄酮)以及槲皮素(3,5,7,3',4'-五羟基黄酮)。霍维茨KT(Howitz KT)等人(2003)自然425:191-196；伍德JG(Wood,JG)等人(2004)自然430:686-689,勘误自然431:107。
通常关于无脊椎动物、包括线虫(秀丽隐杆线虫)、酵母以及果蝇(fruit fly)(果蝇(Drosophila))评估各种处理对衰老和寿命的影响。具体来说，秀丽隐杆线虫由于其短生命期和遗传操控的容易性因而是用于测定寿命影响的最常用体内模型。发现延长了秀丽隐杆线虫的生命期的药物干预还显示出延长了酵母和果蝇的生命期。
重要地是，根据本发明，已经发现尿石素A在延长生命方面的效力出乎意料地强于雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍或亚精胺中的任一种。参看表11，显而易见的是，尿石素在延长生命方面是所列举的所有化合物中最有效的，对比所列举的其它化合物中最有效的二甲双胍27％的平均生命延长，尿石素的平均生命延长增加，是75％。这说明尿石素显示出关于其延迟与衰老相关的负面结果的能力的优良作用。其它尿石素的作用还显示出对生命期延长的深刻影响(图4)。在所测试的所有尿石素中看到了类似作用，因此预计这类化合物作为整体显示出相当的作用。
表11.可有效延长秀丽隐杆线虫生命期的化合物的作用的比较
Figure BDA0002339336340001681
如上文所指出，本发明涵盖将尿石素或其前体与一或多种促进自噬的其它试剂组合在一起的方法和组合物。这类试剂包括(但不限于)雷帕霉素、二甲双胍、白藜芦醇、亚精胺、表没食子儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮、水飞蓟宾(silibinin)、姜黄素、可乐定、利美尼定、酪胺、吗啡碱、巴氯芬、蜂毒肽、普萘洛尔、布比卡因、N-十二烷基赖氨酰胺、他莫昔芬、IFN-γ、海藻糖以及长春碱。
本发明进一步涵盖将尿石素或其前体与据报告施加线粒体毒性的药物组合在一起的方法和组合物。已经结合例如丙戊酸、抗逆转录病毒、他汀(statin)、阿司匹灵(aspirin)、氨基糖苷类抗生素、含铂化学治疗剂、对乙酰氨基酚、β阻断剂以及类固醇报告了这类毒性作用。在此情况下，尿石素或尿石素前体适用于抵消或治疗据报告施加线粒体毒性的药物的线粒体毒性。
本发明进一步涵盖将尿石素或其前体与一或多种适用于线粒体生物发生的试剂组合在一起的方法和组合物。这类化合物包括(但不限于)白藜芦醇、吡咯并喹啉醌、染料木黄酮、羟基酪醇以及槲皮素。
本发明进一步涵盖将尿石素或其前体与一或多种适用于线粒体病的试剂组合在一起的方法和组合物。可以被鉴别为线粒体药物和补充剂的这类试剂包括呈泛醇形式的辅酶Q10(CoQ10)、呈泛醌形式的辅酶CoQ10、核黄素(维生素B2)、L-肌酸、L-精氨酸、L-肉碱、B50或B100(B维生素复合物)、维生素E、维生素C、α-硫辛酸以及亚叶酸(例如，呈甲酰四氢叶酸形式)。
本发明进一步涵盖将尿石素或其前体与一或多种适用于治疗体重管理障碍、代谢、认知、情绪以及线粒体疾病的天然产物组合在一起的方法和组合物。
结合体重管理和代谢障碍，这类天然产物包括(但不限于)23-氧代-3α-羟基环木菠萝-24-烯-26-酸(糖尿病)；小蘖碱(糖尿病、高血压和高胆固醇血症)；芒果苷(血脂异常)；阿拉伯木聚糖(血糖管理)；β-葡聚糖(体重减轻)；铬、果糖、羟丙基甲基纤维素、果胶、可消化淀粉和魔芋甘露聚糖(用于促进体重减轻)；α-亚麻酸(ALA)、β-葡聚糖、壳聚糖、瓜尔胶、莫纳可林K(monacolin K)、甾醇、植物固醇、果胶、不饱和脂肪和亚油酸(用于管理血液胆固醇)；钙、氯化物、乳果糖和纤维(用于改善消化)；叶酸、胆碱、锌、维生素B6、镁、生物素、铬、维生素D(用于改善代谢)；核黄素(维生素B2)、维生素A、铜和维生素D(用于改善铁利用率)；铁和维生素B6(用于氧转运)；以及胆碱(用于肝脏)。
结合认知和情绪障碍，这类天然产物包括(但不限于)假马齿苋(Bacopamonnieri)提取物、ω-3脂肪酸、类黄酮、维生素D和维生素E(年龄相关认知衰退)；碧萝芷(pycnogenol)(应激期间的认知)；ω-3脂肪酸和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)细菌(情绪障碍)；生物素、叶酸、镁、烟酸、硫胺素、维生素B6、维生素B12和维生素C(心理功能)；ω-3脂肪酸、姜黄素和维生素E(创伤性脑损伤)；胆碱(发作诱发性记忆障碍)；ω-3脂肪酸、姜黄素和铜(在阿尔茨海默病中的认知衰退)；丹参素(danshensu)(糖尿病继发性认知缺陷)；类黄酮、维生素B6、维生素B12、叶酸、咖啡碱、泛酸、碘、铁和锌(用于认知增强)；铁和二十二碳六烯酸(DHA)(用于认知发展)；以及褪黑激素(用于时差感和用于睡眠)。
结合线粒体疾病，这类天然产物包括(但不限于)决明子的乙醇提取物(肝脏保护)；葡萄素(亨廷顿病)；韩国槲寄生(白果槲寄生(Viscum album coloratum))提取物(用于提高承受能力和降低疲劳)；β-异硫氰酸苯乙酯(PEITC)和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)(用于癌症)；以及辅酶Q10、肌酸、硫辛酸和基于乳清的半胱氨酸补充剂(线粒体疾病)。
配制品和临床用途
咸信本发明的方法和组合物适用于需要增加自噬和/或改善线粒体功能的各种临床情况中的任一种。本发明的方法和组合物可以用于治疗和预防需要增加自噬和/或改善线粒体功能的疾病和病况。用于临床使用的非限制性适应症包括：免疫障碍、改善干细胞功能、其中随着衰老自噬衰退和/或有缺陷的或次优地起作用的线粒体累积增加的所有衰老相关的健康病况，例如神经变性病、心脏病、血管疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、感觉性听力丧失、肥胖、脂肪肝、癌症以及传染病。还咸信本发明的方法和组合物适用于治疗和预防缺血性和再灌注性损伤(包括例如中风、心肌梗塞、心脏搭桥以及器官移植)。还咸信本发明的方法和组合物适用于治疗某些皮肤病，包括皮肤老化、皮肤炎症以及牛皮癣。还咸信本发明的方法和组合物适用于治疗骨关节炎。
在另一方面，本发明的特征在于一种增强患有疾病或病况的受试者中的自噬的方法；所述方法包括向受试者投予有效量的尿石素或其前体，从而治疗所述受试者中的疾病或病况。在相关实施例中，本发明包括通过向有需要的受试者提供有效量的尿石素或其前体来治疗或预防各种疾病或病况中的任一种的方法。在特定实施例中，尿石素或其前体以药物组合物形式存在。在某些实施例中，药物组合物包含一或多种额外活性剂，例如一或多种额外尿石素或其前体，或本文所述的其它化合物。在特定实施例中，尿石素或其前体存在于医疗食品或饮料、功能性食品或饮料或营养食品中。在某些实施例中，医疗食品或饮料、功能性食品或饮料或营养食品包含一或多种额外活性剂，例如一或多种额外尿石素或其前体，或本文所述的其它化合物。
在某些实施例中，所述疾病或病状是代谢应激。在特定实施例中，所述疾病或病症是营养物匮乏、生长因子耗尽或缺氧。
在某些实施例中，所述疾病或病况是心脏疾病或病况，例如心脏肥大、左心室扩张、减少的心输出量、降低的心脏功能或达农病。
在某些实施例中，所述疾病或病况是肌肉萎缩，例如肌肉废用性萎缩、骨胳肌萎缩或衰老性肌肉减少症。
在某些实施例中，所述疾病或病况是肌肉变性病，例如肌营养不良，例如杜氏肌营养不良，或乌利齐肌病。
在某些实施例中，所述疾病或病况是肝病，例如癌症、肝硬化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、非酒精性脂肪性肝病、酒精诱发性肝病或药物诱发性肝损伤。
在某些实施例中，所述疾病或病况是缺血性再灌注性损伤。在特定实施例中，所述缺血性再灌注性损伤是由于肝脏手术所致。
在某些实施例中，所述疾病或病况是心肌梗塞。
在某些实施例中，所述疾病或病况涉及未来的手术程序和预防或治疗对细胞和组织的可能损伤，例如血管成形术、心脏瓣膜修复或心脏搭桥手术。
在某些实施例中，所述疾病或病况是炎症性疾病或病症。在特定实施例中，它是自身免疫病，例如红斑狼疮。在特定实施例中，它是炎症性疾病或病症，例如牛皮癣。
在某些实施例中，所述疾病或病况是神经变性疾病或病症，例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病或多聚谷氨酰胺疾病(polyQ disease)。
在某些实施例中，所述疾病或病况是癌症或肿瘤。
在这个方面的一个实施例中，所述疾病是由错误折叠的蛋白质聚集体引起的。在这个方面的另一实施例中，由错误折叠的蛋白质聚集体引起的疾病选自包括以下的群组：阿尔茨海默病、帕金森病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、眼咽型肌营养不良、朊病毒病、致命性家族性失眠症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、齿状核红核苍白球路易体萎缩、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、X连锁脊延髓肌萎缩症以及神经元核内透明包涵体病。在这个方面的又一个实施例中，与错误折叠的蛋白质聚集体相关的疾病是慢性疾病。在这个方面的又另一个实施例中，所述疾病是癌症。
除了其在延长寿命方面的实用性以外，本发明的方法和组合物还咸信适用于延长健康寿命。如本文所用，“健康寿命(health span)”(或等效地，“健康寿命(healthspan)”)是指人们总体健康并且未患严重或慢性疾病期间的个体生命期。在一个实施例中，“健康寿命(health span)”(或等效地，“健康寿命(healthspan)”)是指个体满足一或多个所选择的健康量度的时间段。健康寿命增加是指根据这类量度，相比于对照群体中的健康，健康期延长。健康寿命增加可以例如通过测定个体持续满足所选择的健康量度的时间长度来测量。
尿石素或其前体可以单独或与至少一种其它药剂一起以各种方式中的任一种向受试者(例如，哺乳动物)投予。举例来说，尿石素或其前体可以经口或非经肠投予。非经肠包括(但不限于)静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、眼内、鞘内、局部或通过吸入。因此，尿石素或其前体剂量的形式可以是各种合适形式中的任一种，包括纯化合物、天然食品、加工食品、天然果汁、浓缩物和提取物、可注射溶液、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、石膏、吸入形式、鼻喷雾、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂以及缓释制剂。
本发明化合物可以按经分离形式提供。如本文所用，术语“经分离”意指实质上去除原本可能发现(例如在自然界中所发现)与相关化合物在一起的其它化合物或组分。在一个实施例中，当一种化合物基本上完全去除了原本可能发现与相关化合物在一起的其它化合物或组分时，所述化合物被分离。在一个实施例中，当一种化合物纯时，所述化合物被分离。
本发明化合物可以并入到各种配制品中用于治疗投予。更具体地说，本发明化合物可以通过与恰当的药学上可接受的载剂或稀释剂组合被配制成药物组合物，并且可以被配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体以及气溶胶。因此，可以按各种方式实现所述化合物的投予，所述方式包括(但不限于)经口、经颊、经直肠、静脉内、肌内、腹膜内、皮内、经皮以及气管内投予。活性剂可以在投予之后达到全身或可以通过使用区域性投予、壁内投予或使用起作用保持有效剂量在植入部位的植入物而局部化。
本发明化合物还可以按食品添加剂、食品成分、功能性食品、膳食补充剂、医疗食品、营养食品或食品补充剂形式配制。在某些实施例中，本发明化合物可以包括到不同体积的营养食品饮料中以允许以便利形式投予日剂量。作为非限制性实例，饮料可以传递最终体积介于5mL到1,000mL范围内的有效剂量，如单一剂量或多个剂量所传递。在某些实施例中，本发明的组合物和方法用于非人类动物和用于非人类动物中。因此，本发明的化合物和组合物可以配制为兽医产品。化合物和组合物还可以配制成用于向例如狗、猫、马等动物投予的功能性食品。
在药物剂型中，所述化合物可以呈其药学上可接受的盐形式投予。术语“药学上可接受的盐”旨在涵盖衍生自生理学上可接受的酸或碱的任何和所有可接受的盐形式。本发明化合物可以按游离酸或游离碱形式采用。或者，本发明化合物可以按酸或碱加成盐形式使用，所述加成盐可以通过在本领域中众所周知的方法形成。
所述化合物还可以恰当结合其它药学上活性化合物使用。以下方法和赋形剂仅仅是例示性的并且决不是限制性的。
关于口服制剂，化合物可以单独或与恰当添加剂组合使用以制造片剂、散剂、颗粒或胶囊，例如与常规添加剂组合，例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；与粘合剂组合，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；与崩解剂组合，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；与润滑剂组合，例如滑石或硬脂酸镁；以及必要时，与稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂以及调味剂组合。
所述化合物可以通过使它们在水性或非水性溶剂(例如植物油或其它类似油、合成脂肪族酸甘油酯、高级脂肪族酸或丙二醇的酯)；并且必要时，含有常规添加剂(例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂以及防腐剂)的溶剂中溶解、悬浮或乳化，配制成注射用制剂。
所述化合物可以按经由吸入投予的气雾剂配制品形式采用。本发明化合物可以配制成加压可接受的推进剂，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
此外，所述化合物可以通过与各种基质(例如乳化基质或水溶性基质)混合制成栓剂。本发明化合物可以经由栓剂经直肠投予。栓剂可以包括媒剂，例如可可脂、碳蜡和聚乙二醇，所述媒剂在体温下熔化，但是在室温下固化。
可以提供用于经口或经直肠投予的单位剂型，例如糖浆、酏剂和悬浮液，其中每个剂量单位(例如一茶匙、一汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的含有一或多种本发明化合物的组合物。类似地，用于注射或静脉内投予的单位剂型可以包含本发明化合物于呈无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载剂中的溶液形式的组合物中，其中每个剂量单位(例如mL或L)含有预定量的含有一或多种本发明化合物的组合物。
用于缓释配制品的植入物在本领域中是众所周知的。用生物可降解的或非生物可降解的聚合物将植入物配制成微球体；厚片等。举例来说，乳酸和/或乙醇酸的聚合物形成主体良好耐受的可侵蚀聚合物。含有抑制性化合物的植入物可以接近相关部位放置，以使得活性剂的局部浓度相对于身体的其余部分有所增加。
如本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受试者的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定数量的本发明化合物，所述数量为经计算足以与药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂联合产生所希望的作用的量。本发明新颖单位剂型的规格取决于所用特定化合物和要达到的效果以及与主体中的每种化合物相关的药效学。
公众可容易地获得药学上可接受的赋形剂，例如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂。此外，公众可容易地获得药学上可接受的辅助物质，例如pH调整和缓冲剂、张力调整剂、稳定剂、湿润剂等。
关于临床使用，以治疗有效量投予尿石素或尿石素前体。如本文所用，“有效量”是指足以获得或实现指定或所希望的生物作用的量。如本文所用，“治疗有效量”是指在单一剂量或多个剂量中足以实现所希望的治疗作用的量。A熟练的业内人士可以基于体外、临床前或临床研究或其任何组合确定治疗有效量。
在一个实施例中，尿石素和其前体可以借助天然产物传递。这些天然产物中的一种是石榴，它含有鞣花单宁和鞣花酸。石榴可以按数种方式加工以便实践本发明。石榴汁在其多酚组分、尤其是安石榴苷方面可以广泛地变化，安石榴苷是石榴中所发现的浓度最高的鞣花单宁。起始物质(即，石榴和其品种)、榨汁方法以及储存条件将影响最终果汁产品中所发现的安石榴苷水平。以下的表12提供已经从商店购买并且具有不同来源的果汁的实例。观察到了安石榴苷从一批果汁到另一批的巨大变化。为了实践本发明，个体宜食用经标准化的一批传递已知和一致水平的鞣花单宁的果汁。目前在市场中，石榴汁的鞣花单宁水平未被标准化并且不指明剂量。因此，当前可获得的果汁不适用于有效地实践本发明，因为它们由于在不同产品中所发现的鞣花单宁和其浓度的广泛变化而不向个体提供一致剂量的可能性。
表12.不同的可商购石榴汁中安石榴苷含量的变化
商业果汁 安石榴苷(g/L)
1 0.08
2 0.28
3 0.04
4 0.32
5 0.26
6 0.89
7 0.10
8 0.10
9 0.02
10 0.51
11 0.38
如早先所描述，人食用鞣花单宁引起在鞣花单宁吸收之前通过消化道微生物菌群形成尿石素。咸信鞣花单宁的食用保持修改消化道微生物菌群的可能性。在大鼠中的一个研究中，观察到仅在食用四天之后在尿液中发现了尿石素，表明大鼠需要时间来调整其微生物菌群代谢石榴单宁以产生尿石素代谢物。塞尔达(Cerda)等人(2003)欧洲营养学杂志(Eur J Nutr)42:18-28。这个发现表明，鞣花单宁在人类中的最佳给药可能需要类似的时间段以便每个个体的微生物菌群最佳地调整以将所食用的鞣花单宁或鞣花酸等效物代谢成尿石素。
在尿石素前体、包括(但不限于)鞣花单宁和鞣花酸的情况下，取决于受试者，在观察自噬或健康益处之前有时可能需要最小治疗期。举例来说，这个治疗前期可能是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天，或1、2或3个月。
另外，已经显示，个体的微生物菌群组成可以显著变化并且一些个体可以比其它个体完全地代谢鞣花单宁。举例来说，在食用石榴汁之后，一些个体可以优先将鞣花单宁或鞣花酸等效物转化成尿石素A，而其它个体可以优先转化成尿石素C。此外，已经观察到，某些个体是高转化器(即，在消化道中从所食用的鞣花单宁和鞣花酸等效物形成了高水平的尿石素)，而其它个体是低转化器(即，在消化道中从所食用的鞣花单宁和鞣花酸等效物形成仅低含量的尿石素)。从高生产者到低生产者的这些代谢物产量差异和尿石素的变体咸信是由于结肠微生物菌群和对适应期的可能要求的差异所致。塞尔达等人(2004)欧洲营养学杂志43:205-220。因此，由于这些变化，当投予鞣花单宁和其等效物时，对于某些应用来说，直接投予尿石素可能是有利的。
通常将是每天到每周给药。在一个实施例中，至少每周给药。举例来说，受试者可以每周一次、每周两次、每周三次或每隔一天接受一个剂量。在一个实施例中，至少每天给药。举例来说，受试者可以每天接受一或多个剂量。
咸信在人类中用于最大功效的给药涉及延长的每天投予，例如当传递鞣花单宁时，每天相当于至少16盎司(500mL)量的石榴汁。延长使用涵盖包括使用持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或甚至更久。
关于临床使用，可以投予尿石素或前体以治疗慢性或急性病况。因为在细胞中不到一天(例如8小时后)观察到自噬增加，所以可以按急性方式投予式I、式II和式III的尿石素和其变体来急性地治疗需要诱导自噬的病况。这类情况可以包括在手术期间(例如，在血管成形术程序或心脏瓣膜置换期间)或在创伤性损伤之后由于再灌注损伤(例如，器官移植)、心脏病发作、中风、缺血性损伤造成的病况。
关于临床使用，尿石素或其前体通常将以等于或相当于每千克(kg)受试者体重每天0.2-2000毫克(mg)尿石素的量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以等于或相当于每千克受试者体重每天2-2000mg尿石素的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以等于或相当于每千克受试者体重每天20-2000mg尿石素的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以等于或相当于每千克受试者体重每天50-2000mg尿石素的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以等于或相当于每千克受试者体重每天100-2000mg尿石素的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以等于或相当于每千克受试者体重每天200-2000mg尿石素的剂量投予。当要投予的是尿石素前体而不是尿石素时，它以相当于(即，足以传递)上述尿石素量的量投予。
尿石素或其前体的配制品可以按治疗有效量向人类受试者投予。典型剂量范围是每千克体重每天约0.01微克到约2mg。待投予的药物的剂量可能取决于以下变量：例如病症的类型和程度、特定受试者的整体健康状况、待投予的特定化合物、用于配制所述化合物的赋形剂以及其投予途径。可以使用例行实验来针对任何特定化合物优化剂量和给药频率。
在一个实施例中，尿石素或其前体以介于约0.001微克/千克到大于约500mg/kg范围内的浓度投予。举例来说，所述浓度可以是0.001微克/千克、0.01微克/千克、0.05微克/千克、0.1微克/千克、0.5微克/千克、1.0微克/千克、10.0微克/千克、50.0微克/千克、100.0微克/千克、500微克/千克、1.0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg、15.0mg/kg、20.0mg/kg、25.0mg/kg、30.0mg/kg、35.0mg/kg、40.0mg/kg、45.0mg/kg、50.0mg/kg、60.0mg/kg、70.0mg/kg、80.0mg/kg、90.0mg/kg、100.0mg/kg、150.0mg/kg、200.0mg/kg、250.0mg/kg、300.0mg/kg、350.0mg/kg、400.0mg/kg、450.0mg/kg到大于约500.0mg/kg或其任何增值。应了解，本发明打算涵盖介于这些值和范围之间的所有值和范围。
在一个实施例中，尿石素或其前体以介于约0.2毫克/千克/天到大于约100毫克/千克/天范围内的剂量投予。举例来说，所述剂量可以是0.2毫克/千克/天到100毫克/千克/天、0.2毫克/千克/天到50毫克/千克/天、0.2毫克/千克/天到25毫克/千克/天、0.2毫克/千克/天到10毫克/千克/天、0.2毫克/千克/天到7.5毫克/千克/天、0.2毫克/千克/天到5毫克/千克/天、0.25毫克/千克/天到100毫克/千克/天、0.25毫克/千克/天到50毫克/千克/天、0.25毫克/千克/天到25毫克/千克/天、0.25毫克/千克/天到10毫克/千克/天、0.25毫克/千克/天到7.5毫克/千克/天、0.25毫克/千克/天到5毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天到50毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天到25毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天到20毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天到15毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天到10毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天到7.5毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天到5毫克/千克/天、0.75毫克/千克/天到50毫克/千克/天、0.75毫克/千克/天到25毫克/千克/天、0.75毫克/千克/天到20毫克/千克/天、0.75毫克/千克/天到15毫克/千克/天、0.75毫克/千克/天到10毫克/千克/天、0.75毫克/千克/天到7.5毫克/千克/天、0.75毫克/千克/天到5毫克/千克/天、1.0毫克/千克/天到50毫克/千克/天、1.0毫克/千克/天到25毫克/千克/天、1.0毫克/千克/天到20毫克/千克/天、1.0毫克/千克/天到15毫克/千克/天、1.0毫克/千克/天到10毫克/千克/天、1.0毫克/千克/天到7.5毫克/千克/天、1.0毫克/千克/天到5毫克/千克/天、2毫克/千克/天到50毫克/千克/天、2毫克/千克/天到25毫克/千克/天、2毫克/千克/天到20毫克/千克/天、2毫克/千克/天到15毫克/千克/天、2毫克/千克/天到10毫克/千克/天、2毫克/千克/天到7.5毫克/千克/天或2毫克/千克/天到5毫克/千克/天。
在一个实施例中，尿石素或其前体以介于约0.25毫克/千克/天到约25毫克/千克/天范围内的剂量投予。举例来说，所述剂量可以是0.25毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天、0.75毫克/千克/天、1.0毫克/千克/天、1.25毫克/千克/天、1.5毫克/千克/天、1.75毫克/千克/天、2.0毫克/千克/天、2.25毫克/千克/天、2.5毫克/千克/天、2.75毫克/千克/天、3.0毫克/千克/天、3.25毫克/千克/天、3.5毫克/千克/天、3.75毫克/千克/天、4.0毫克/千克/天、4.25毫克/千克/天、4.5毫克/千克/天、4.75毫克/千克/天、5毫克/千克/天、5.5毫克/千克/天、6.0毫克/千克/天、6.5毫克/千克/天、7.0毫克/千克/天、7.5毫克/千克/天、8.0毫克/千克/天、8.5毫克/千克/天、9.0毫克/千克/天、9.5毫克/千克/天、10毫克/千克/天、11毫克/千克/天、12毫克/千克/天、13毫克/千克/天、14毫克/千克/天、15毫克/千克/天、16毫克/千克/天、17毫克/千克/天、18毫克/千克/天、19毫克/千克/天、20毫克/千克/天、21毫克/千克/天、22毫克/千克/天、23毫克/千克/天、24毫克/千克/天、25毫克/千克/天、26毫克/千克/天、27毫克/千克/天、28毫克/千克/天、29毫克/千克/天、30毫克/千克/天、31毫克/千克/天、32毫克/千克/天、33毫克/千克/天、34毫克/千克/天、35毫克/千克/天、36毫克/千克/天、37毫克/千克/天、38毫克/千克/天、39毫克/千克/天、40毫克/千克/天、41毫克/千克/天、42毫克/千克/天、43毫克/千克/天、44毫克/千克/天、45毫克/千克/天、46毫克/千克/天、47毫克/千克/天、48毫克/千克/天、49毫克/千克/天或50毫克/千克/天。
在另一个实施例中，尿石素或其前体以介于0.01微摩尔到大于或等于500微摩尔范围内的浓度投予。举例来说，所述剂量可以是0.01微摩尔、0.02微摩尔、0.05微摩尔、0.1微摩尔、0.15微摩尔、0.2微摩尔、0.5微摩尔、0.7微摩尔、1.0微摩尔、3.0微摩尔、5.0微摩尔、7.0微摩尔、10.0微摩尔、15.0微摩尔、20.0微摩尔、25.0微摩尔、30.0微摩尔、35.0微摩尔、40.0微摩尔、45.0微摩尔、50.0微摩尔、60.0微摩尔、70.0微摩尔、80.0微摩尔、90.0微摩尔、100.0微摩尔、150.0微摩尔、200.0微摩尔、250.0微摩尔、300.0微摩尔、350.0微摩尔、400.0微摩尔、450.0微摩尔到大于约500.0微摩尔或其任何增值。应了解，本发明打算涵盖介于这些值和范围之间的所有值和范围。
在又另一个实施例中，尿石素或其前体以介于0.10微克/毫升到500.0微克/毫升范围内的浓度投予。举例来说，所述浓度可以是0.10微克/毫升、0.50微克/毫升、1微克/毫升、2.0微克/毫升、5.0微克/毫升、10.0微克/毫升、20微克/毫升、25微克/毫升、30微克/毫升、35微克/毫升、40微克/毫升、45微克/毫升、50微克/毫升、60.0微克/毫升、70.0微克/毫升、80.0微克/毫升、90.0微克/毫升、100.0微克/毫升、150.0微克/毫升、200.0微克/毫升、250.0克/毫升、250.0微克/毫升、300.0微克/毫升、350.0微克/毫升、400.0微克/毫升、450.0微克/毫升到大于约500.0微克/毫升或其任何增值。应了解，本发明打算涵盖介于这些值和范围之间的所有值和范围。
术语“有效量”是指尿石素或其前体用于增强自噬，例如在与错误折叠的蛋白质聚集体相关的疾病中增强自噬所需的量。用于增强自噬的尿石素或其前体的有效量取决于投予方式、受试者的年龄、体重和总体健康而变化。如本文中所定义的尿石素或其前体的有效量可以根据以下因素而变化，例如受试者的疾病病况、年龄和体重、以及尿石素或其前体在受试者中引发所希望的反应的能力。可以调整给药方案以提供最佳治疗反应。有效量还是治疗有益作用超过诱导自噬的化合物的任何毒性或不利作用(例如，副作用)的量。举例来说，尿石素或其前体的治疗有效量(即，有效剂量)可以介于每千克体重约0.001到30mg、优选地每千克体重约0.01到25mg、更优选地每千克体重约0.1到20mg、并且甚至更优选地每千克体重约1到10mg、每千克体重2到9mg、3到8mg、4到7mg或5到6mg的范围内。熟练的业内人士将了解某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量，所述因素包括(但不限于)疾病或病症的严重程度、先前治疗、受试者的总体健康和/或年龄以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的尿石素或其前体治疗受试者可以包括单一治疗或优选地可以包括一系列治疗。在一个实例中，用介于每千克体重约0.1到20mg范围内的尿石素或其前体治疗受试者，每周一次，持续约1到10周、优选地2到8周、更优选地约3到7周、并且甚至更优选地约4、5或6周。还将了解，可以在特定治疗的过程中增加或减少用于治疗的尿石素或其前体的有效剂量。
可以使用的鞣花单宁、鞣花酸和尿石素剂量的非限制性说明性实例提供在表13中。
表13.小鼠和人类中的鞣花单宁/鞣花酸/尿石素剂量
小鼠 人类
安石榴苷(毫克/千克/天) 90.00 6.56
安石榴苷(摩尔/千克/天) 97.65 7.11
鞣花酸(毫克/千克/天) 75.00 5.46
鞣花酸(摩尔/千克/天) 22.65 1.65
总尿石素(毫克/千克/天) 55.00 4.01
尿石素A(摩尔/千克/天) 12.49 0.91
尿石素B(摩尔/千克/天) 11.66 0.85
尿石素C(摩尔/千克/天) 13.42 0.98
尿石素D(摩尔/千克/天) 14.25 1.04
可以使用的尿石素剂量的额外非限制性说明性实例提供在表14中。
表14.小鼠和人类中的尿石素剂量
Figure BDA0002339336340001781
Figure BDA0002339336340001791
可以使用的尿石素剂量范围的额外非限制性说明性实例提供在表15中。
表15.在人类中的尿石素剂量
Figure BDA0002339336340001792
Figure BDA0002339336340001801
可以以单一剂量形式或以分次剂量形式给出任何剂量。
在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少0.001微摩尔(μM)尿石素和其已知代谢物(葡糖苷酸、磺酸酯等)的峰值血清水平的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少0.01μM尿石素的峰值血清水平的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少0.1μM尿石素的峰值血清水平的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少1μM尿石素的峰值血清水平的剂量投予。在不同实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少10μM、至少20μM、至少30μM、至少40μM、至少50μM、至少60μM、至少70μM、至少80μM、至少90μM、至少100μM或至少200μM尿石素的峰值血清水平的剂量投予。
在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少0.001微摩尔(μM)尿石素的持久血清水平的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少0.01μM尿石素的持久血清水平的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少0.1μM尿石素的持久血清水平的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少1μM尿石素的持久血清水平的剂量投予。在一个实施例中，尿石素或其前体以足以获得至少10μM尿石素的持久血清水平的剂量投予，尿石素或其前体以足以获得至少50μM尿石素的持久血清水平的剂量投予。持久血清水平可以使用任何合适的方法测量，例如高压液相色谱(HPLC)或HPLC-MS。
本发明还包括以下实施方式：
1.一种增加细胞中的自噬的方法，包含使细胞与有效量的尿石素或其药学上可接受的盐接触，从而增加所述细胞中的自噬。
2.根据实施方式1所述的方法，其中所述自噬是线粒体自噬。
3.根据实施方式1或2所述的方法，其中所述尿石素是经分离尿石素。
4.根据实施方式1到3中任一项所述的方法，其中所述尿石素选自由以下组成的群组：尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合。
5.根据实施方式4所述的方法，其中所述尿石素是尿石素A。
6.根据实施方式4所述的方法，其中所述尿石素是尿石素B。
7.根据实施方式4所述的方法，其中所述尿石素是尿石素C。
8.根据实施方式4所述的方法，其中所述尿石素是尿石素D。
9.根据实施方式1到8中任一项所述的方法，其中所述细胞选自由以下组成的群组：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
10.一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的尿石素或其前体或其药学上可接受的盐，从而增加所述动物的寿命。
11.根据实施方式10所述的方法，其中所述尿石素是经分离尿石素。
12.根据实施方式10或11所述的方法，其中所述尿石素选自由以下组成的群组：尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合。
13.根据实施方式12所述的方法，其中所述尿石素是尿石素A。
14.根据实施方式12所述的方法，其中所述尿石素是尿石素B。
15.根据实施方式12所述的方法，其中所述尿石素是尿石素C。
16.根据实施方式12所述的方法，其中所述尿石素是尿石素D。
17.根据实施方式10所述的方法，其中所述尿石素前体是经分离尿石素前体。
18.根据实施方式17所述的方法，其中所述尿石素前体选自由以下组成的群组：鞣花酸、鞣花单宁以及其任何组合。
19.根据实施方式18所述的方法，其中所述尿石素前体是鞣花酸。
20.根据实施方式18所述的方法，其中所述尿石素前体是鞣花单宁。
21.根据实施方式20所述的方法，其中所述鞣花单宁选自由以下组成的群组：栗木鞣花素、栗木素、木麻黄鞣亭、诃黎勒酸、诃子林鞣酸、路边青鞣质D、大丁香素、赤芍素、安石榴苷、石榴皮鞣素、栎树素A(roburin A)、木麻黄素、新唢呐草素I、新唢呐草素II、榄仁黄素A、榄仁黄素B、特加拉苷(tergallagin)以及栎木鞣花素。
22.根据实施方式10到21中任一项所述的方法，其中所述动物是哺乳动物。
23.根据实施方式22所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
24.一种增加体外真核细胞寿命的方法，包含使体外真核细胞与有效量的尿石素或其药学上可接受的盐接触，从而增加所述体外真核细胞的寿命。
25.根据实施方式24所述的方法，其中所述尿石素是经分离尿石素。
26.根据实施方式24或25所述的方法，其中所述尿石素选自由以下组成的群组：尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合。
27.根据实施方式26所述的方法，其中所述尿石素是尿石素A。
28.根据实施方式26所述的方法，其中所述尿石素是尿石素B。
29.根据实施方式26所述的方法，其中所述尿石素是尿石素C。
30.根据实施方式26所述的方法，其中所述尿石素是尿石素D。
31.根据实施方式24到30中任一项所述的方法，其中所述真核细胞是在原代培养中的真核细胞。
32.根据实施方式24到30中任一项所述的方法，其中所述真核细胞是细胞系的一部分。
33.根据实施方式31或32所述的方法，其中所述真核细胞是选自由以下组成的群组的细胞：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
34.根据实施方式31或32所述的方法，其中所述真核细胞是选自由以下组成的群组的细胞：胚胎干细胞、诱导多能干细胞以及成体干细胞。
35.一种组合物，包含尿石素或其前体或其药学上可接受的盐；以及选自由以下组成的群组的化合物：雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍以及亚精胺。
36.根据实施方式35所述的组合物，其中所述尿石素是经分离尿石素。
37.根据实施方式35或36所述的组合物，其中所述尿石素选自由以下组成的群组：尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合。
38.根据实施方式37所述的组合物，其中所述尿石素是尿石素A。
39.根据实施方式37所述的组合物，其中所述尿石素是尿石素B。
40.根据实施方式37所述的组合物，其中所述尿石素是尿石素C。
41.根据实施方式37所述的组合物，其中所述尿石素是尿石素D。
42.根据实施方式35所述的组合物，其中所述尿石素前体是经分离尿石素前体。
43.根据实施方式35或42所述的组合物，其中所述尿石素前体选自由以下组成的群组：鞣花酸、鞣花单宁以及其任何组合。
44.根据实施方式43所述的组合物，其中所述尿石素前体是鞣花酸。
45.根据实施方式43所述的组合物，其中所述尿石素前体是鞣花单宁。
46.根据实施方式45所述的组合物，其中所述鞣花单宁选自由以下组成的群组：栗木鞣花素、栗木素、木麻黄鞣亭、诃黎勒酸、诃子林鞣酸、路边青鞣质D、大丁香素、赤芍素、安石榴苷、石榴皮鞣素、栎树素A、木麻黄素、新唢呐草素I、新唢呐草素II、榄仁黄素A、榄仁黄素B、特加拉苷以及栎木鞣花素。
47.根据实施方式35到46中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载剂。
48.一种式II化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002339336340001841
其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8独立地选自由H和OH组成的群组；并且
其条件是所述化合物不是以下式II化合物，其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X1是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X2是OH，并且X1、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H(尿石素B)；
X3是OH，并且X1、X2、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X4是OH，并且X1、X2、X3、X5、X6、X7以及X8是H；
X5是OH，并且X1、X2、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X6是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X7以及X8是H；
X7是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X8是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5、X6以及X7是H；
X1和X2是OH，并且X3、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X1和X5是OH，并且X2、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X1和X7是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X1和X8是OH，并且X2、X3、X4、X5、X6以及X7是H；
X2和X3是OH，并且X1、X4、X5、X6、X7以及X8是H；
X2和X4是OH，并且X1、X3、X5、X6、X7以及X8是H；
X2和X5是OH，并且X1、X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X2和X6是OH，并且X1、X3、X4、X5、X7以及X8是H(尿石素A)；
X2和X7是OH，并且X1、X3、X4、X5、X6以及X8是H；
X3和X4是OH，并且X1、X2、X5、X6、X7以及X8是H；
X3和X5是OH，并且X1、X2、X4、X6、X7以及X8是H；
X3和X6是OH，并且X1、X2、X4、X5、X7以及X8是H；
X5和X6是OH，并且X1、X2、X3、X4、X7以及X8是H；
X5和X8是OH，并且X1、X2、X3、X4、X6以及X7是H；
X6和X7是OH，并且X1、X2、X3、X4、X5以及X8是H；
X1、X2以及X5是OH，并且X3、X4、X6、X7以及X8是H；
X1、X2以及X6是OH，并且X3、X4、X5、X7以及X8是H；
X1、X5以及X8是OH，并且X2、X3、X4、X6以及X7是H；
X2、X4以及X6是OH，并且X1、X3、X5、X7以及X8是H；
X2、X4以及X7是OH，并且X1、X3、X5、X6以及X8是H；
X2、X6以及X7是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X8是H(尿石素C)；
X2、X6以及X8是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X7是H；
X2、X7以及X8是OH，并且X1、X3、X4、X5以及X6是H；
X1、X2、X5以及X6是OH，并且X3、X4、X7以及X8是H；
X1、X2、X5以及X7是OH，并且X3、X4、X6以及X8是H；
X1、X2、X6以及X7是OH，并且X3、X4、X5以及X8是H(尿石素D)；
X1、X6、X7以及X8是OH，并且X2、X3、X4以及X5是H；
X2、X3、X6以及X7是OH，并且X1、X4、X5以及X8是H；
X2、X4、X5以及X8是OH，并且X1、X3、X6以及X7是H；
X2、X4、X6以及X7是OH，并且X1、X3、X5以及X8是H；
X1、X2、X4、X5以及X7是OH，并且X3、X6以及X8是H；
X1、X2、X6、X7以及X8是OH，并且X3、X4以及X5是H；以及
X1、X2、X3、X6、X7以及X8是OH，并且X4和X5是H。
49.根据实施方式48所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少两个是OH。
50.根据实施方式48所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少三个是OH。
51.根据实施方式48所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少四个是OH。
52.根据实施方式48所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少五个是OH。
53.根据实施方式48所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少六个是OH。
54.根据实施方式48所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8中的至少七个是OH。
55.根据实施方式48所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8是OH。
56.一种式III化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002339336340001861
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自由H和OR组成的群组；
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖；以及
其条件是所述化合物不是以下式III化合物，其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R2是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R3是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R4是OR，并且R1、R2、R3、R5、R6、R7以及R8是H；
R5是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R6是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R1和R2是OR，并且R3、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1和R5是OR，并且R2、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R1和R7是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R1和R8是OR，并且R2、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R2和R3是OR，并且R1、R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R2和R4是OR，并且R1、R3、R5、R6、R7以及R8是H；
R2和R5是OR，并且R1、R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R2和R6是OR，并且R1、R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R2和R7是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6以及R8是H；
R2和R8是OR，并且R1、R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R3和R4是OR，并且R1、R2、R5、R6、R7以及R8是H；
R3和R5是OR，并且R1、R2、R4、R6、R7以及R8是H；
R3和R6是OR，并且R1、R2、R4、R5、R7以及R8是H；
R3和R7是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6以及R8是H；
R3和R8是OR，并且R1、R2、R4、R5、R6以及R7是H；
R4和R8是OR，并且R1、R2、R3、R5、R6以及R7是H；
R5和R6是OR，并且R1、R2、R3、R4、R7以及R8是H；
R5和R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6以及R8是H；
R5和R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R6以及R7是H；
R6和R7是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5以及R8是H；
R6和R8是OR，并且R1、R2、R3、R4、R5以及R7是H；
R1、R2以及R3是OR，并且R4、R5、R6、R7以及R8是H；
R1、R2以及R5是OR，并且R3、R4、R6、R7以及R8是H；
R1、R2以及R6是OR，并且R3、R4、R5、R7以及R8是H；
R1、R2以及R8是OR，并且R3、R4、R5、R6以及R7是H；
R1、R5以及R8是OR，并且R2、R3、R4、R6以及R7是H；
R1、R7以及R8是OR，并且R2、R3、R4、R5以及R6是H；
R2、R3以及R4是OR，并且R1、R5、R6、R7以及R8是H；
R2、R4以及R6是OR，并且R1、R3、R5、R7以及R8是H；
R2、R4以及R7是OR，并且R1、R3、R5、R6以及R8是H；
R2、R5以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R6以及R7是H；
R2、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R8是H；
R2、R6以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R7是H；
R2、R7以及R8是OR，并且R1、R3、R4、R5以及R6是H；
R3、R5以及R8是OR，并且R1、R2、R4、R6以及R7是H；
R3、R7以及R8是OR，并且R1、R2、R4、R5以及R6是H；
R6、R7以及R8是OR，并且R1、R2、R3、R4以及R5是H；
R1、R2、R5以及R6是OR，并且R3、R4、R7以及R8是H；
R1、R2、R5以及R7是OR，并且R3、R4、R6以及R8是H；
R1、R2、R6以及R7是OR，并且R3、R4、R5以及R8是H；
R1、R6、R7以及R8是OR，并且R2、R3、R4以及R5是H；
R2、R3、R4以及R6是OR，并且R1、R5、R7以及R8是H；
R2、R3、R5以及R7是OR，并且R1、R4、R6以及R8是H；
R2、R3、R6以及R7是OR，并且R1、R4、R5以及R8是H；
R2、R4、R5以及R8是OR，并且R1、R3、R6以及R7是H；
R2、R4、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R5以及R8是H；
R2、R5、R6以及R7是OR，并且R1、R3、R4以及R8是H；
R2、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3、R4以及R5是H；
R1、R2、R4、R5以及R7是OR，并且R3、R6以及R8是H；
R1、R2、R6、R7以及R8是OR，并且R3、R4以及R5是H；
R2、R3、R4、R5以及R7是OR，并且R1、R6以及R8是H；
R2、R3、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R4以及R5是H；
R2、R4、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3以及R5是H；
R2、R5、R6、R7以及R8是OR，并且R1、R3以及R4是H；
R1、R2、R3、R6、R7以及R8是OR，并且R4和R5是H；
R2、R3、R4、R6、R7以及R8是OR，并且R1和R5是H；以及
R2、R4、R5、R6、R7以及R8是OR，并且R1和R3是H。
57.根据实施方式56所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少两个是OR。
58.根据实施方式56所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少三个是OR。
59.根据实施方式56所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少四个是OR。
60.根据实施方式56所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少五个是OR。
61.根据实施方式56所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少六个是OR。
62.根据实施方式56所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8中的至少七个是OR。
63.根据实施方式56所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R8是OR。
64.根据实施方式56到63中任一项所述的化合物，其中R是H。
65.一种式V化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002339336340001891
其中
X9、X10、X11、X12、X13以及X14独立地选自由H和OH组成的群组；并且
其条件是所述化合物不是以下式V化合物，其中
X9、X10、X11、X12、X13以及X14是H；
X10是OH，并且X9、X11、X12、X13以及X14是H；
X9和X12是OH，并且X10、X11、X13以及X14是H；
X9和X13是OH，并且X10、X11、X12以及X14是H；
X9和X14是OH，并且X10、X11、X12以及X13是H；
X10和X13是OH，并且X9、X11、X12以及X14是H；
X10、X11以及X13是OH，并且X9、X12以及X14是H；
X9、X10、X12以及X14是OH，并且X11和X13是H；
X9、X10、X13以及X14是OH，并且X11和X12是H(鞣花酸)；
X9、X10、X11、X13以及X14是OH，并且X12是H；以及
X9、X10、X11、X12、X13以及X14是OH。
66.根据实施方式65所述的化合物，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的至少一个是OH。
67.根据实施方式65所述的化合物，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的至少两个是OH。
68.根据实施方式65所述的化合物，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的至少三个是OH。
69.根据实施方式65所述的化合物，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的至少四个是OH。
70.根据实施方式65所述的化合物，其中X9、X10、X11、X12、X13以及X14中的五个是OH。
71.一种式VI化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002339336340001901
其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14独立地选自由H和OR组成的群组；
R是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的单糖、或被取代或未被取代的寡糖；以及
其条件是所述化合物不是以下式VI化合物，其中
R9、R10、R11、R12、R13以及R14是H；
R10是OR，并且R9、R11、R12、R13以及R14是H；
R9和R12是OR，并且R10、R11、R13以及R14是H；
R9和R13是OR，并且R10、R11、R12以及R14是H；
R9和R14是OR，并且R10、R11、R12以及R13是H；
R10和R13是OR，并且R9、R11、R12以及R14是H；
R9、R10以及R13是OR，并且R11、R12以及R14是H；
R9、R10以及R14是OR，并且R11、R12以及R13是H；
R10、R11以及R13是OR，并且R9、R12以及R14是H；
R9、R10、R12以及R13是OR，并且R11和R14是H；
R9、R10、R12以及R14是OR，并且R11和R13是H；
R9、R10、R13以及R14是OR，并且R11和R12是H；
R10、R11、R12以及R13是OR，并且R9和R14是H；
R9、R10、R11、R12以及R13是OR，并且R14是H；
R9、R10、R11、R13以及R14是OR，并且R12是H；以及
R9、R10、R11、R12、R13以及R14是OR。
72.根据实施方式71所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少一个是OR。
73.根据实施方式71所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少两个是OR。
74.根据实施方式71所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少三个是OR。
75.根据实施方式71所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的至少四个是OR。
76.根据实施方式71所述的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14中的五个是OR。
77.根据实施方式71到76中任一项所述的化合物，其中R是H。
78.一种组合物，包含第一化合物；和选自由雷帕霉素、白藜芦醇、二甲双胍以及亚精胺组成的群组的第二化合物，其中所述第一化合物是根据实施方式48到77中任一项所述的化合物。
79.根据实施方式78所述的组合物，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载剂。
80.一种增加细胞中的自噬的方法，包含使所述细胞与有效量的根据实施方式48到77中任一项所述的化合物接触，从而增加所述细胞中的自噬。
81.根据实施方式80所述的方法，其中所述自噬是线粒体自噬。
82.根据实施方式80或81所述的方法，其中所述细胞选自由以下组成的群组：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
83.一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的根据实施方式48到77中任一项所述的化合物，从而增加所述动物的寿命。
84.根据实施方式83所述的方法，其中所述动物是哺乳动物。
85.根据实施方式84所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
86.一种增加体外真核细胞寿命的方法，包含使体外真核细胞与有效量的根据实施方式48到77中任一项所述的化合物接触，从而增加所述体外真核细胞的寿命。
87.根据实施方式86所述的方法，其中所述真核细胞是在原代培养中的真核细胞。
88.根据实施方式86或87所述的方法，其中所述真核细胞是细胞系的一部分。
89.根据实施方式86到88中任一项所述的方法，其中所述真核细胞是选自由以下组成的群组的细胞：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
90.根据实施方式86到88中任一项所述的方法，其中所述真核细胞是选自由以下组成的群组的细胞：胚胎干细胞、诱导多能干细胞以及成体干细胞。
91.一种改善或增加增加动物中的自噬的方法，包含向有需要的动物投予有效量的尿石素或其前体或其药学上可接受的盐，从而改善或增加所述动物中的自噬。
92.根据实施方式91所述的方法，其中所述尿石素是经分离尿石素。
93.根据实施方式91或92所述的方法，其中所述尿石素选自由以下组成的群组：尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合。
94.根据实施方式93所述的方法，其中所述尿石素是尿石素A。
95.根据实施方式93所述的方法，其中所述尿石素是尿石素B。
96.根据实施方式93所述的方法，其中所述尿石素是尿石素C。
97.根据实施方式93所述的方法，其中所述尿石素是尿石素D。
98.根据实施方式91所述的方法，其中所述尿石素前体是经分离尿石素前体。
99.根据实施方式91或98所述的方法，其中所述尿石素前体选自由以下组成的群组：鞣花酸、鞣花单宁以及其任何组合。
100.根据实施方式99所述的方法，其中所述尿石素前体是鞣花酸。
101.根据实施方式99所述的方法，其中所述尿石素前体是鞣花单宁。
102.根据实施方式101所述的方法，其中所述鞣花单宁选自由以下组成的群组：栗木鞣花素、栗木素、木麻黄鞣亭、诃黎勒酸、诃子林鞣酸、路边青鞣质D、大丁香素、赤芍素、安石榴苷、石榴皮鞣素、栎树素A、木麻黄素、新唢呐草素I、新唢呐草素II、榄仁黄素A、榄仁黄素B、特加拉苷以及栎木鞣花素。
103.根据实施方式91到102中任一项所述的方法，其中所述动物是哺乳动物。
104.根据实施方式103所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
105.根据实施方式91到104中任一项所述的方法，其中在选自由以下组成的群组的动物细胞中改善或增加自噬：成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、内皮细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
106.根据实施方式91到104中任一项所述的方法，其中在选自由以下组成的群组的动物组织或器官中改善或增加自噬：脑、眼、皮肤、骨、骨髓、软骨、心脏、肺、胃、肠、肝、胰腺、肾、肌肉以及脂肪。
107.根据实施方式91到104中任一项所述的方法，其中所述动物患有选自由以下组成的群组的疾病或病况：代谢应激、心血管疾病、肌肉减少症、肌肉变性病、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物诱发性肝损伤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、缺血性/再灌注性损伤、炎症、炎症性肠病、克罗恩病(Crohn'sdisease)、肥胖、代谢综合症、II型糖尿病、高脂质血症、骨关节炎、神经变性病、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、癌症、认知障碍、应激以及情绪障碍，借此所述投予治疗了所述疾病或病况。
108.一种改善或增加动物中的自噬的方法，包含向有需要的动物投予有效量的根据实施方式48到77中任一项所述的化合物，从而改善或增加所述动物中的自噬。
109.根据实施方式108所述的方法，其中所述动物是哺乳动物。
110.根据实施方式109所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
111.根据实施方式108到110中任一项所述的方法，其中在选自由以下组成的群组的动物细胞中改善或增加自噬：成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、内皮细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
112.根据实施方式108到110中任一项所述的方法，其中在选自由以下组成的群组的动物组织或器官中改善或增加自噬：脑、眼、皮肤、骨、骨髓、软骨、心脏、肺、胃、肠、肝、胰腺、肾、肌肉以及脂肪。
113.根据实施方式108到110中任一项所述的方法，其中所述动物患有选自由以下组成的群组的疾病或病况：代谢应激、心血管疾病、肌肉减少症、肌肉变性病、杜氏肌营养不良、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物诱发性肝损伤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、缺血性/再灌注性损伤、炎症、炎症性肠病、克罗恩病、肥胖、代谢综合症、II型糖尿病、高脂质血症、骨关节炎、神经变性病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、癌症、认知障碍、应激以及情绪障碍，借此所述投予治疗了所述疾病或病况。
实例
实例1
尿石素A合成
从溴化物1和间苯二酚2开始以两个步骤制备尿石素A(4)。获得呈浅黄色粉末状的纯化合物。
Figure BDA0002339336340001941
步骤1：
使2-溴-5-甲氧基苯甲酸1(27.6g；119mmol；1.0当量)、间苯二酚2(26.3g；239mmol；2.0当量)和氢氧化钠(10.5g；263mmol；2.2当量)于水(120mL)中的混合物在回流下加热1小时。然后添加5％硫酸铜水溶液(3.88g CuSO4·5H2O于50mL水中；15.5mmol；0.1当量)并且使混合物再回流30分钟。使混合物冷却到室温并且在布氏过滤器(Büchnerfilter)上过滤固体。用冷水洗涤残余物，得到浅红色固体，将其在热MeOH中磨碎。使悬浮液在4℃下静置过夜。过滤所得沉淀并且用冷MeOH洗涤，得到呈浅棕色固体状的标题化合物3。
步骤2：
在0℃下，向3(10.0g；41mmol；1.0当量)于无水二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中逐滴添加三溴化硼于无水二氯甲烷(11.93mL纯BBr3于110mL无水二氯甲烷中；124mmol；3.0当量)中的1M溶液。在0℃下静置混合物1小时，并且然后使其升温到室温。在所述温度下搅拌溶液17小时。然后向混合物中彻底地添加冰。过滤黄色沉淀并且用冷水洗涤，得到黄色固体，使所述黄色固体在乙酸中加热到回流，持续3小时。迅速过滤热溶液并且相继用乙酸、乙醚洗涤沉淀，得到呈黄色固体状的标题化合物4。1H和13C NMR符合4的结构。
实例2
尿石素B合成
通过在实例1中用于制备尿石素A的程序之后使间苯二酚(1)和2-溴苯甲酸(2)偶合以一个步骤制备尿石素B(3)。
Figure BDA0002339336340001951
使间苯二酚1(8.40g；75.6mmol；2.0当量)、2-溴苯甲酸(7.60g；37.8mmol；1.0当量)和NaOH(3.34g；83.5mmol；2.2当量)于水(38mL)中的混合物在回流下加热并搅拌2小时。添加水(30mL)和CuSO4·5H2O(0.95g；3.78mmol；0.1当量)并且在回流下再搅拌混合物1小时。然后使反应冷却到室温并且过滤沉淀。然后将产物溶解于无水乙醇中并且浓缩。将粗产物溶解于热甲醇中并且在纸上过滤，获得标题化合物。1H和13C NMR符合3的结构。
实例3
尿石素C合成
在以上实例1中用于制备尿石素A的程序之后从间苯二酚(1)和2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(2)开始以两个步骤制备尿石素C(4)。
Figure BDA0002339336340001952
步骤1：制备化合物3
使间苯二酚1(8.00g；72.6mmol；2.0当量)、2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸2(9.50g；36.3mmol；1.0当量)和NaOH(3.20g；79.9mmol；2.2当量)于水(36mL)中的混合物在回流下加热并搅拌2小时。添加水(20mL)和CuSO4·5H2O(0.91g；3.63mmol；0.1当量)并且在回流下再搅拌混合物1小时。然后使反应向下冷却到室温并且过滤沉淀。然后将产物溶解于无水乙醇中并且浓缩。粗产物未经进一步纯化即参与下一步骤中。
步骤2：制备化合物4
向中间体3(500mg；1.84mmol；1.0当量)于冷(0℃)二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加BBr3于二氯甲烷(11mL；11.0mmol；6.0当量)中的1M溶液。在0℃下搅拌反应混合物持续1小时并且在室温下再搅拌48小时。然后通过添加冰使反应水解。过滤沉淀并且用冰冷的水洗涤直到pH 7为止。然后将产物溶解于无水乙醇中并且浓缩。在真空中在P2O5存在下干燥粗产物，获得标题化合物。1H和13C NMR符合4的结构。
实例4
尿石素D合成
从2,3-二甲氧基苯酚(1)和2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(2)开始以三个步骤制备尿石素D(5)。
Figure BDA0002339336340001961
步骤1：制备化合物3
向2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸2(3.00g；11.5mmol；1.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的冷(0℃)悬浮液中添加乙二酰氯(1.07mL；12.6mmol；1.1当量)和二甲基甲酰胺(1滴；催化量)。在添加之后，在0℃下搅拌反应混合物5分钟并且然后在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物。将所得油状物溶解于二氯甲烷(10mL)中并且冷却到0℃。相继添加2,3-甲氧基苯酚1(1.90g；12.6mmol；1.1当量)和三乙胺(2.4mL；17.2mmol；1.5当量)并且搅拌混合物5分钟。最后添加乙腈(10mL)并且在室温下搅拌所得溶液16小时。通过添加氯化铵饱和溶液淬灭反应并且分离各层。用二氯甲烷萃取水相并且经合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到标题化合物3。
步骤2：制备化合物4
在氩气氛围下，向3(4.32g；10.9mmol；1当量)于二甲基乙酰胺(200mL)中的溶液中相继添加乙酸钠(1.79g；21.8mmol；2.0当量)、(S)-Phos(451mg；1.1mmol；0.1当量)和二乙酸钯(244mg；1.1mmol；0.1当量)。在130℃下搅拌反应混合物3天。通过添加水淬灭反应并且用二氯甲烷萃取混合物。经合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用希克曼装置(Hickman apparatus)消除其余二甲基乙酰胺。通过硅胶柱色谱纯化粗制深色油状物，得到标题化合物4。
步骤3：制备化合物5
向化合物4(650mg；2.0mmol；1.0当量)于氯仿(7.3mL)中的冷(15℃)溶液中添加三溴化硼(726μL；10.3mmol；5.0当量)。在添加之后，使反应混合物达到室温并且搅拌15分钟。然后将混合物加热到60℃并且搅拌4天。通过添加甲醇淬灭反应并且将混合物蒸发到干燥。通过C18柱色谱纯化粗产物，得到纯化合物5。
实例5
尿石素延长秀丽隐杆线虫中的生命期
在20℃下，在接种有大肠杆菌品系OP50的线虫生长培养基(NGM)琼脂板上培养秀丽隐杆线虫品系。所用品系是由隐杆线虫遗传学中心(明尼苏达大学(University ofMinnesota))提供的野生型布里斯托尔(Bristol)N2。将所有化合物溶解于DMSO中。使来自接种有活OP50细菌的培养板上的虫卵的动物暴露于化合物中。用对应浓度的DMSO(0.1％)制备对照培养板。关于生命期测试，使用尼康(Nikon)SMZ1500立体显微镜(美国纽约梅尔维尔的尼康(Nikon,Melville,NY,USA))观察蠕虫。简单来说，将10条L4蠕虫转移到含有NGM培养基的培养板上，所述培养基仅含媒剂(DMSO 0.1％)或含有溶解于DMSO(DMSO 0.1％)中的测试化合物并且接种有大肠杆菌品系OP50。3天后(对应于第0天)，每个条件使用新发展的60到100条L4蠕虫，从第1天(幼龄成体蠕虫)开始每3天评分并且转移到新鲜培养板。所有生命期实验是在20℃下执行的。检查爬离培养板或具有“破裂的外阴”表现型的动物。
用浓度为50μM的尿石素A、B、C和D处理延长了秀丽隐杆线虫中的生命期(图4)。相同浓度的鞣花酸(EA)在延长秀丽隐杆线虫的生命期方面未显示出作用。
用尿石素A处理以剂量依赖性方式延长了秀丽隐杆线虫中的生命期(图5)。在10μM的浓度下，中值生命期增加了27.7％；并且在50μM的浓度下，中值生命期增加了75％。
实例6
尿石素A活化AMPK/aak-2和SIRT1/sir-2.1以介导寿命
用秀丽隐杆线虫的(A)野生型(N2)、(B)sir-2.1(ok434)突变体、(C)aak-2(ok524)、(D)daf-16(mu86)、(E)eat-2(ad465)和(F)daf-2(e1370)突变体品系执行生命期分析，在所述秀丽隐杆线虫的整个生命期间，所述秀丽隐杆线虫维持在补充有50μM尿石素A或对照处理剂并且接种有OP50细菌的培养板上。不含尿石素A的对照培养板含有等效浓度的DMSO。蠕虫生命期分析在20℃下执行。检查爬离培养板或具有“破裂的外阴”表现型的动物。
sir-2.1：sir-2.1编码秀丽隐杆线虫中NAD依赖性脱乙酰基酶SIRT1的哺乳动物同源物。SIR-2.1/SIRT1活性通过NAD+水平介导并且经充分描述响应于热量限制而参与酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇中的寿命调控。
aak-2/AMPK：aak-2编码秀丽隐杆线虫中AMP依赖性激酶AMPK的哺乳动物同源物。
daf-16编码FOXO转录因子。
eat-2编码参与咽部抽动的蛋白质。
daf-2编码秀丽隐杆线虫中的胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体。
结果示出在表16和图6中。如图中所示，尿石素A使野生型秀丽隐杆线虫的生命期显著延长了75％，说明尿石素A是延长寿命的化合物。
表16.sir-2.1、aak-2、daf-16、daf-2和eat-2突变体秀丽隐杆线虫中的生命期延长
Figure BDA0002339336340001981
能量应激-热量限制路径
sir-2.1突变体完全抑制了尿石素A对于延长秀丽隐杆线虫中的中值生命期的活性。这说明通过尿石素A诱导的生命期延长需要sir-2.1并且尿石素A依赖于sir-2.1来延长生命期。
aak-2突变体显著抑制了由尿石素A诱导的生命期延长表现型，使平均生命期75％增加下降到12.5％延长。这说明在尿石素A暴露之后，aak-2在生命期中起重要作用。这也说明了AMPK的尿石素A活化是尿石素A诱导生命期延长中的关键步骤。
胰岛素信号传导路径
daf-2突变体完全抑制了尿石素A对于延长秀丽隐杆线虫中的中值生命期的活性。这说明通过尿石素A诱导的生命期延长需要daf-2并且尿石素A依赖于daf-2来延长生命期。
用雷帕霉素、白藜芦醇或二甲双胍处理秀丽隐杆线虫诱导蠕虫平均生命期增加，这已经显示是对自噬路径起作用的结果。
值得注意的是，通过尿石素A处理诱导的生命期延长(75％)远大于通过白藜芦醇(12.6％)、雷帕霉素(19％)或二甲双胍(27％)单独诱导的生命延长。
实例7
尿石素A增加秀丽隐杆线虫中的线粒体活性
在20℃下在接种有HT115细菌并且含有50μM尿石素A或对应浓度的DMSO作为对照的线虫生长培养基(NGM)琼脂板上培养秀丽隐杆线虫品系。从虫卵到成虫期第一天处理蠕虫。所用品系是SJ4103(zcIs14[myo-3::GFP(mit)])，它是在特异性体壁肌肉启动子myo-3的控制下表达含可裂解线粒体导入信号肽的线粒体定位绿色荧光蛋白(GFP)的稳定转基因系。根据预先描述的方案执行GFP表达和定量。迪里厄J(Durieux J)等人(2011)细胞(Cell)144:79-91。用50μM尿石素A处理来自虫卵的蠕虫并且在一天成虫期之后监控GFP。使用维克托(Victor)X4多标记读板仪(珀金-埃尔默生命科学(Perkin-Elmer Life Science))执行荧光分析。随机选取八十条蠕虫(黑色壁96孔板的每孔20条蠕虫)，并且对每个孔读取四次并取平均。
图7中的结果显示，用尿石素A处理蠕虫诱导通过秀丽隐杆线虫中的肌肉特异性myo-3启动子驱动线粒体GFP报告基因的表达。GFP表达的这种惊人的增加提供了线粒体能力由于尿石素A而增加的明显证据。为了允许所观察到的GFP信号的此类增加，必须扩大这些蠕虫中的肌肉内线粒体或使所述线粒体更多。
实例8
尿石素A增加老龄秀丽隐杆线虫中的线粒体功能
在20℃下，在接种有大肠杆菌品系OP50的线虫生长培养基(NGM)琼脂板上培养秀丽隐杆线虫品系。所用品系是由隐杆线虫遗传学中心(明尼苏达大学)提供的野生型布里斯托尔N2。将尿石素A溶解于DMSO中。使来自接种有活OP50细菌的培养板上的虫卵的动物暴露于化合物中。用对应浓度的DMSO(0.1％)制备对照培养板。
耗氧量的测量结果是线粒体活性的直接指示。通过用尿石素A处理秀丽隐杆线虫持续10天成虫期来评估尿石素A对老龄秀丽隐杆线虫(10日龄)中的线粒体活性的影响，使用海马(Seahorse)XF24设备(马萨诸塞州北比勒利卡的海马生物科学公司(SeahorseBioscience Inc.,North Billerica,MA))测量所述10天成虫期期间的耗氧量。每个条件使用250条十日龄秀丽隐杆线虫。从含M9培养基的NGM培养板回收秀丽隐杆线虫，在2mL M9中洗涤三次以消除残留细菌，并且再悬浮于500μL M9培养基中。将蠕虫转移到24孔标准海马培养板(#100777-004)(每孔50条蠕虫)中并且测量耗氧量。首先以5分钟的时间间隔(0分钟、5分钟、15分钟、20分钟、25分钟和30分钟)测量30分钟内蠕虫的基础耗氧量，其中每个时间间隔5个复制。在实验完成之后针对使用立体显微镜测定的每孔蠕虫的确切数量使呼吸速率归一化。在测定基础耗氧量之后，通过在30分钟这个时间点向培养基中添加羰基氰化物-对(三氟甲氧基)苯腙(FCCP)测量非偶联耗氧量，以便评定最大耗氧能力和最大线粒体能力。以5分钟时间间隔(35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟和60分钟)测量非偶联耗氧量以允许测量随时间推移的线粒体功能。
FCCP是消除在完整线粒体情况下观察到的呼吸链与磷酸化系统之间的必须连接的化学解偶联剂。这个作用是由于溶解于线粒体磷脂双层中的分子的两性特性所致。这显著增加了线粒体膜的离子通透性并且产生严重的质子泄漏，由于氧气淬灭被抽吸到呼吸链中的电子同时质子泄漏而引起耗氧量增加。因为这个耗氧量与ATP产量(氧化磷酸化)分离(非偶联)，所以FCCP增加了耗氧量而减少了通过线粒体产生的能量(ATP)。如借由FCCP所实现的完全非偶联线粒体展示出在无“制动”情况下以氧化磷酸化和产能为代表的其线粒体呼吸链的最大能力(最大耗氧量)。
图8(A和B)中所描绘的结果说明尿石素A提高了10日龄老龄秀丽隐杆线虫的最大线粒体能力，如通过对用尿石素A处理的蠕虫对比对照(DMSO)处理的蠕虫中增加的非偶联呼吸的长期作用所示。对照未处理蠕虫显示出非偶联呼吸的短暂增加，其迅速返回到耗氧量的基础水平。尿石素A处理的蠕虫显示出延长更久的耗氧量提高。通过比较在非偶联阶段期间的曲线下面积(AUC)与用作基线的平均偶联呼吸来显示线粒体活性的增强程度。观察到在所评估的30分钟阶段中，尿石素A使老龄蠕虫中的非偶联呼吸相比于对照未处理蠕虫显著增加。图8C示出了老龄10日龄秀丽隐杆线虫的基础呼吸相比于幼龄1日龄秀丽隐杆线虫有所减少。图8D示出了用30μM尿石素A处理蠕虫使呼吸速率变正常，并且老龄10日龄秀丽隐杆线虫显示出与幼龄1日龄秀丽隐杆线虫相当水平的耗氧量。
实例9
尿石素A增加秀丽隐杆线虫中的自噬
在20℃下在接种有OP50细菌并且含有50μM尿石素A或对应浓度的DMSO作为对照的线虫生长培养基(NGM)琼脂板上培养秀丽隐杆线虫品系。从虫卵到成虫期第二天处理蠕虫。所用品系是DA2122(adIs2122[lgg-1::GFP+rol-6(su1006)])，它是表达与绿色荧光蛋白(GFP)融合的LGG-1蛋白(人类中的LC3同源物)的转基因系。为了撷取图片，用四咪唑(西格玛)固定蠕虫并且将其安装在载玻片上的6％琼脂糖垫上。使用蔡司(Zeiss)LSM 700立式共聚焦显微镜(德国上科亨的卡尔·蔡司公司(Carl Zeiss AG,Oberkochen,Germany))从秀丽隐杆线虫的同一部分获得图像。关于每个条件，观察多个蠕虫并且用相同的初始参数成像。用斐济(Fiji)软件执行自噬事件的图像处理和定量。
图9中所描绘的结果说明尿石素A增加了自噬事件的数量，如通过在用尿石素A处理的蠕虫对比对照(DMSO)处理的蠕虫中每个聚焦区域(平面图)的LGG-1::GFP点数量增加所示。以下事实证实了这个观察结果：食物匮乏是增加秀丽隐杆线虫中的自噬的膳食干预，显示出与尿石素A处理的蠕虫相同的概况。这个结果为尿石素A处理是蠕虫中的自噬诱导物提供了明显证据并且可以解释与这种处理相关的寿命表现型，如已经描述道，通过膳食操控或用特定化合物处理诱导自噬增加了多个动物物种中的预期寿命。汉森M(Hansen M)等人(2008)科学公共图书馆遗传学(PLoS Genetics)4:e24；伊诗贝格T等人(2009)自然·细胞生物学(Nat Cell Biol)11:1305-14；别多夫I(Bjedov I)等人(2010)细胞代谢(CellMetab)11:35-46。
实例10
自噬路径参与秀丽隐杆线虫中通过尿石素A诱导的寿命表现型
如所描述般执行生命期测试。穆需柔L(Mouchiroud L)等人(2011)老化细胞(Aging Cell)10:39-54。简单来说，使用尼康SMZ1500立体显微镜(美国纽约梅尔维尔的尼康)观察蠕虫。简单来说，将10条L4蠕虫转移到含有NGM培养基的培养板上，所述培养基含有媒剂(DMSO 0.1％，最终浓度)或溶解于DMSO中的尿石素A(最终浓度50μM)并且接种有所指定的大肠杆菌RNAi克隆。3天后(对应于第0天)，每个条件使用新发展的60到100条L4蠕虫，从第1天(幼龄成体蠕虫)开始每3天评分并且转移到新鲜培养板。所有生命期实验是在20℃下执行的。检查爬离培养板或具有“破裂的外阴”表现型的动物。
使用卡普兰-迈耶法执行存活分析并且使用对数秩检验计算存活曲线之间的差异显著性。使用双尾t检验评定两组之间的差异。当比较两组以上时，使用通过邦费罗尼(Bonferroni)的多项比较试验评定的方差分析。所用统计软件是格拉夫帕德普锐斯(GraphPad Prism)5(格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software,Inc.))并且认为所有小于0.05的p值都是显著的。
如先前所述通过使用RNA干扰(RNAi)过程执行基因沉默。穆需柔L等人(2011)老化细胞10:39-54。在秀丽隐杆线虫中，通过喂食进行RNAi。简单来说，给线虫喂以用编码靶向相关基因的dsRNA的质粒修饰的细菌。蠕虫食用这些细菌，这会简单地使这种基因失活。作为对照，给蠕虫喂以RNAi克隆HT115，它编码空白载体。
为了确定自噬路径对于通过尿石素A处理诱导的生命期表现型的要求(图10)，通过RNA干扰(RNAi)抑制编码主要自噬蛋白的两种基因。这两种蛋白质是vps-34(序列名称：B0025.1，人类中的VPS34同源物)，它编码磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，所述激酶调控囊泡运输中的多个步骤并且为自噬机制所需；和bec-1(序列名称：T19E7.3，人类中的苄氯素同源物)，它编码III类磷脂酰肌醇3-激酶复合物，所述复合物在使自噬蛋白定位到前自噬小体结构中起一定作用。通过RNAi抑制其表达已经描述为遏制了通过膳食限制诱导的生命期表现型，膳食限制是促进秀丽隐杆线虫中的自噬的实验条件。汉森M等人(2008)科学公共图书馆遗传学4:e24。
表17.不同物种中参与自噬路径的蛋白质
Figure BDA0002339336340002021
图10中所描绘的结果说明尿石素A通过活化自噬机制增加了蠕虫的生命期。在用尿石素A处理和喂以空白载体的蠕虫中观察到的生命期延长在这些蠕虫喂以表达针对vps-34或bec-1的RNAi的细菌时遭到遏制这一事实揭示了，这两种蛋白质均为寿命表现型所需和必需的。此类观察结果显示，尿石素A处理促进了vps-34和bec-1的活性，并且引起自噬机制的诱导以延长寿命。
实例11
尿石素维持秀丽隐杆线虫在衰老过程期间的肌肉功能
为了检查尿石素对肌肉功能的影响，在第7天和第14天检查秀丽隐杆线虫蠕虫中的咽部抽动。使用尼康SMZ1500立体显微镜(美国纽约梅尔维尔的尼康)观察蠕虫。将十条L4蠕虫转移到含有NGM培养基的培养板上，所述培养基含有媒剂(DMSO 0.1％，最终浓度)或溶解于DMSO中的相关化合物(尿石素A(UA)、尿石素B(UB)、尿石素C(UC)、尿石素D(UD))(最终浓度50μM)并且接种有所指定的大肠杆菌RNAi克隆。3天后(对应于第0天)，每个条件使用新发展的60到100条L4蠕虫，从第1天(幼龄成体蠕虫)开始每3天评分并且转移到新鲜培养板。实验是在20℃下执行的。检查爬离培养板或具有“破裂的外阴”表现型的动物。
在第7天和第14天，通过将单一蠕虫转移到未接种培养板并且在解剖显微镜下对咽部抽动进行评分持续30秒来测量10条蠕虫的咽部抽动速率。然后通过外推这30秒阶段期间由蠕虫做出的抽动计算出咽部抽动速率。
对于所测试的所有尿石素，在第7天的咽部抽动显著增加(图11)，证明了尿石素处理改善幼龄蠕虫中的肌肉功能的能力。这种改善的肌肉功能在正在衰老的蠕虫中得到维持并且尿石素处理还改善了蠕虫中第14天的肌肉功能。在老龄蠕虫(第14天)中，尿石素处理、并且尤其是尿石素A和B，减少了肌肉活动(咽部抽动)中年龄相关的衰退。
为了检查尿石素对衰老期间的肌肉活动的影响，检查秀丽隐杆线虫随时间推移的活动性。通过标准方法制备野生型线虫的同步群体并将其在20℃下在含有大肠杆菌(OP50)、含或不含测试化合物(鞣花酸(EA)、尿石素A(UA)和B(UB))的NGM琼脂上培养。在第0天，制备五个培养板，每个含有10条幼龄成体蠕虫。分析蠕虫在不同年龄(成虫期的第1天、第3天、第5天和第8天)的活动性。针对这些研究采用野生型(N2，布里斯托尔)蠕虫品系。
关于秀丽隐杆线虫移动跟踪，使用附接到计算机和标准明视野显微镜的尼康DS-L2/DS-Fi1照相机和控制器设置记录45秒视频，跟踪整个培养板10条蠕虫，每个条件5个培养板。使用可免费获得的软件平行蠕虫跟踪器MATLAB改编版计算在这个时间期间的蠕虫移动。对所有蠕虫在每个条件在45秒跟踪的总移动取平均。用每个条件40到70条蠕虫对这个实验重复两次。
鞣花酸处理对这种年龄相关活动性衰退无影响(图12)。相比之下，用50μM尿石素A或B进行的尿石素处理证明了减少肌肉功能衰退并在正在衰老的秀丽隐杆线虫蠕虫中维持肌肉功能的显著能力。这证明了尿石素处理在衰老过程期间保护肌肉功能的能力。
为了进一步表征尿石素对肌肉功能和活动性的影响，对秀丽隐杆线虫进行处理并在延时显微镜下观察其活动性。检查尿石素A对秀丽隐杆线虫中的肌肉功能的影响。简单来说，使用尼康SMZ1500立体显微镜(美国纽约梅尔维尔的尼康)观察蠕虫。简单来说，将来自不同培养板的5条蠕虫转移到含有NGM培养基的培养板上，所述培养基含有媒剂(DMSO0.1％，最终浓度)或溶解于DMSO中的相关化合物(鞣花酸(EA)、尿石素A(UA)、尿石素B(UB)、尿石素C(UC)、尿石素D(UD))(最终浓度50μM)并且接种有所指定的大肠杆菌RNAi克隆。通过使用蔡司艾克斯欧普莱(Zeiss Axioplan)-2显微镜(美国纽约索恩伍德的卡尔·蔡司微成像(Carl Zeiss MicroImaging,Thornwood,NY,USA))以10秒时间间隔记录20张移动蠕虫的图片来执行延时拍摄。使用ImageJ软件实现蠕虫跟踪。重复实验三次。
尿石素处理引起运动性显著增加，在衰老过程期间所述增加得到不同程度的维持(图13)。尿石素B观察到了最强作用。在此呈现的结果证明了所有尿石素处理对于改善秀丽隐杆线虫中的肌肉功能并且保护肌肉功能免于年龄相关肌肉活动衰退的能力。
实例12
尿石素在哺乳动物细胞中诱导自噬
还检查了尿石素在哺乳动物细胞中诱导自噬的能力。在RPMI 1640培养基中培养来源于肠道的ModeK细胞，所述培养基包括4.5g/L葡萄糖、10％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES、0.1mM NEAA、2-巯基乙醇青霉素100UI/mL以及链霉素100μg/mL。在37℃下在5％CO2氛围下培养细胞。用递增浓度的尿石素A(10μM、20μM和50μM)处理细胞。执行处理八小时，之后裂解细胞并将其制备成用于西方印迹分析。检查自噬相关蛋白质LC3-I和II(细胞信号传导抗体#4108)、p62(细胞信号传导抗体#5114)、AMPKα(细胞信号传导抗体#2603)以及p-AMPKα(细胞信号传导抗体#2531)的蛋白质表达水平。测量管家蛋白HSP90(BD转导实验室抗体#610418)水平作为内参照。
递增浓度的尿石素A引起磷酸化AMPKα的水平递增(图14)。p-AMPKα/AMPKα的比率响应于用尿石素A处理以剂量依赖性方式增加，介于4倍到超过10倍诱导的范围内。尿石素A处理还引起了在所测试的所有剂量下LC3-II/LC3-I比率(自噬特点)显著增加。在所测试的剂量下，LC3-II/LC3-I的比率在处理细胞中相比于媒剂处理细胞增加高达10倍。根据自噬过程，p62水平随着尿石素A的添加而减少。这些结果证明了尿石素A诱导自噬的能力。
通过尿石素诱导自噬还在哺乳动物原代肝细胞中得到了证明。通过灌注穿过肝上的下腔静脉从7到9周龄野生型C57BL/6J小鼠分离原代肝细胞，如先前所述(隆(Ryu)等人,2011)。在培养基199中培养经分离原代肝细胞，所述培养基包括4.5g/L葡萄糖、10％胎牛血清、0.1mM NEAA、10mM HEPES以及50μg/mL庆大霉素。然后用10μM、20μM或50μM尿石素A处理这些细胞持续16小时的时间，之后裂解细胞并将其制备成用于西方印迹分析。检查自噬相关蛋白质LC3-I和II(细胞信号传导抗体#4108)、p62(细胞信号传导抗体#5114)、AMPKα(细胞信号传导抗体#2603)以及p-AMPKα(细胞信号传导抗体#2531)的蛋白质表达水平。测量管家蛋白HSP90(BD转导实验室抗体#610418)水平作为内参照。
20和50μM尿石素A处理引起磷酸化AMPKα的水平增加，其中在经处理细胞中，p-AMPKα/AMPK-α的比率显著上升远远超过在对照细胞中观察到的p-AMPKα/AMPK-α的比率10倍。重要地，在用尿石素A处理之后观察到了LC3-II与LC3-I的比率的剂量依赖性作用和增加，这是自噬的特点(图15)。观察到P62蛋白质水平在暴露于尿石素A之后减少。尿石素A对LC3-II/LC3-I蛋白质比率的比率的这种剂量影响以及p62减少证明了尿石素A在哺乳动物原代肝细胞中诱导自噬的能力并且证明了尿石素在原代细胞中的整体自噬活性。
实例13
尿石素在各物种哺乳动物细胞中诱导自噬
使用小鼠C2C12成肌细胞和人原代骨骼肌细胞检查尿石素在各物种肌肉细胞中诱导自噬的能力。
在杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium；DMEM)中培养C2C12成肌细胞，所述培养基包括4.5g/L葡萄糖、20％胎牛血清和50μg/mL庆大霉素。将尿石素A溶解于含DMSO的1mM储备溶液中。以最终浓度为10μM、20μM和50μM的尿石素A处理细胞持续16小时的时间。用DMSO以等效最终浓度处理对照细胞相同时间并且所述对照细胞充当未处理对照。
体外培养人原代骨胳肌细胞并且使所述细胞暴露于递增浓度的尿石素A，包括10μM、20μM和50μM，持续16小时。使人骨胳成肌细胞在DMEM加2％马血清中生长。用DMSO以等效最终浓度处理对照细胞相同时间并且所述对照细胞充当未处理对照。
在处理结束时，用RIPA缓冲液裂解细胞并且将所述细胞施加到SDS-PAGE并通过西方印迹分析。检查自噬相关蛋白质LC3-I和LC3-II(细胞信号传导抗体#4108)、p62(细胞信号传导抗体#5114)、AMPKα(细胞信号传导抗体#2603)以及p-AMPKα(细胞信号传导抗体#2531)的蛋白质表达水平。测量管家蛋白β-肌动蛋白(细胞信号传导抗体#4967)水平作为内参照。代表性结果示出在图16和17中。
在小鼠C2C12肌肉细胞(图16)和人原代成肌细胞(图17)中，尿石素A处理引起自噬剂量依赖性增加，如通过LC3-II与LC3-I的比率增加所证实，伴随着p62水平减少，如通过西方印迹中带的密度变化所观察到。此外，磷酸化AMPKα(pAMPKα)水平增加，其中pAMPKα/AMPKα的比率响应于暴露于尿石素A增加数倍。
实例14
尿石素在原代细胞中诱导自噬
人主动脉内皮细胞(HAOEC)是从正常人的主动脉中分离的原代内皮细胞。它们来源于美国圣地亚哥的细胞应用公司(Cell Applications Inc.；CAI,San Diego,USA)并且从欧洲细胞培养物收藏中心(European Collection ofCell Cultures；ECACC)获得冷冻保存的第二代。将细胞解冻并用由ECACC提供，目录号06091509(CAI号211-500)的内皮细胞生长培养基在37℃，5％CO2含湿气孵育箱中培养；在解冻之后24小时改变培养基。每隔一天改变内皮细胞生长培养基直到细胞达到80％汇合为止。然后将细胞传代培养到四个6孔培养皿中并且在孵育过夜之后用不同浓度的尿石素A(10μM、20μM和50μM)或DMSO对照处理16小时的时间，每次处理3个孔。用DMSO以等效最终浓度处理对照细胞相同时间并且所述对照细胞充当未处理对照。
在处理结束时，用RIPA缓冲液裂解细胞并且将所述细胞施加到SDS-PAGE并通过西方印迹分析。检查自噬相关蛋白质LC3-I和LC3-II(细胞信号传导抗体#4108)和p62(细胞信号传导抗体#5114)的蛋白质表达水平。测量管家蛋白HSP90(BD转导实验室抗体#610418)水平作为内参照。代表性结果示出在图18中。
在人原代主动脉内皮细胞(图18)中，尿石素A处理引起自噬剂量依赖性增加，如通过LC3-II与LC3-I的比率在50μM尿石素A下增加到高达3倍诱导所证实，这还伴随着p62水平减少，如通过西方印迹中带的密度变化所观察到。这些结果清楚地说明尿石素增加了内皮细胞中的自噬。
实例15
尿石素在哺乳动物中诱导自噬
为了确定尿石素A体内诱导自噬的能力，用标准啮齿动物饲料或含有与食物混合的尿石素A以达到向小鼠传递55毫克/千克/天剂量的饲料处理健康的10周龄C57BL/6J小鼠。在用尿石素A处理8周之后，杀死小鼠并且以手术方式分离出每个动物的肝脏。然后将经分离肝脏放置于裂解缓冲液中并且制备成用于西方印迹分析。
检查自噬相关蛋白质LC3-I和LC3-II(细胞信号传导抗体#4108)、p62(细胞信号传导抗体#5114)、AMPKα(细胞信号传导抗体#2603)以及p-AMPKα(细胞信号传导抗体#2531)的蛋白质表达水平。测量管家蛋白HSP90(BD转导实验室抗体#610418)水平作为内参照。西方印迹中的每个泳道表示单一小鼠的肝脏的蛋白质样品，以允许作用的观察结果确认多个处理动物。
以混合到动物饲料中的口服剂量为55mg/kg/d的尿石素A处理引起在经口食用之后健康小鼠肝脏中磷酸化AMPKα(pAMPKα)的水平增加，以及LC3-II与LC3-I的比率增加，这是自噬的特点(图19)。基于LC3-II/LC3-I的比率，观察到通过经口处理诱导的自噬增加量平均超过对照未处理小鼠约400％。p62蛋白质水平也随着尿石素A处理减少。这些结果证明了尿石素A在经口食用之后在哺乳动物细胞和组织中诱导自噬的能力。
实例16
尿石素A改善哺乳动物中的肌动活动
为了检查尿石素A处理对哺乳动物的活动和肌肉功能的影响，用标准啮齿动物饲料或含有与食物混合的尿石素A以达到向小鼠传递55毫克/千克/天剂量的饲料处理10周龄C57BL/6J小鼠。在用尿石素A处理11周之后，将直径23cm的转轮放置于每个小鼠笼中。以20分钟时间间隔测量五天时间内的自发运动活动，允许捕捉运动活动的昼夜节律。
尿石素A处理引起小鼠每天经过的距离显著并持久的增加(图20)。在开始的3天期间，经尿石素A处理的动物显示出在经过的累积距离方面相比于未处理对照增加25％。这个差异在测试的最后两天进一步增加的29％。这些结果证明了尿石素A处理改善哺乳动物中的肌动活动的能力。观察到了明显的训练效果，其中投予尿石素A的小鼠不仅增加了其自发的奔跑活动，而且随时间推移存在增加。另外，这证明了所述益处随时间推移继续存在。
实例17
尿石素A改善老龄哺乳动物中的肌动活动
为了检查尿石素A处理对老龄哺乳动物中的肌动活动的影响，用高脂肪啮齿动物饲料或含有与食物混合的尿石素A以达到向小鼠传递50毫克/千克/天剂量的高脂肪啮齿动物饲料处理17个月龄C57BL/6J小鼠。
在用尿石素A处理30周之后，单独地圈养小鼠并且将直径23cm的转轮放置于每个小鼠笼中。连续地测量两天时间内的自发运动活动，允许捕捉运动活动的昼夜节律。随后，让小鼠返回到其主笼(home cage)。
在第1天，让小鼠适应活动轮的存在。为了测量尿石素A处理对活动以及肌肉功能的影响，测量第2天的峰值奔跑期(黑暗期)期间动物经过的累积距离。如图21中所示，尿石素A处理引起喂以高脂肪饮食的经处理老龄小鼠中奔跑累积距离增加57％(p<0.05)。这清楚地显示出尿石素在衰老期间对自发活动和奔跑的积极益处。这为向正在衰老的群体传递尿石素将改善运动活动和奔跑能力并且帮助预防所观察到的自然衰退提供了证据。
实例18
尿石素A改善老龄哺乳动物中的肌肉强度
为了检查尿石素A处理对老龄哺乳动物中的肌肉功能的影响，用高脂肪啮齿动物饲料或含有与食物混合的尿石素A以达到向小鼠传递50毫克/千克/天剂量的高脂肪啮齿动物饲料处理17个月龄C57BL/6J小鼠。
在用尿石素A处理26周之后，借助握力测试评定小鼠的神经肌肉功能。使用握力测试，可以测量小鼠的前肢握力。将小鼠放在网格上以使其前爪抓紧支撑物。为了测量握力，在传感器轴中后向拉小鼠直到它们不能够握着网格为止。
代表性结果呈现在图22中。接受尿石素A的小鼠显示出的握力大于未处理小鼠。
实例19
尿石素A改善老龄哺乳动物中的运动活动
运动活动还可以通过使用红外检测器测量动物移动来评定。为了确定尿石素A对老龄动物中的自发运动活动的影响，用标准啮齿动物饲料或含有与食物混合的尿石素A以达到向小鼠传递50毫克/千克/天剂量的饲料处理16个月龄C57BL/6J小鼠。在用尿石素A处理34周之后，将小鼠放置于运动活动监测系统TSE系统中。将红外发射器和接收器放置于x、y和z轴中。通过小鼠经过而中断x、y轴中的红外光束允许测量水平移动(走动)。通过小鼠中断z轴中的红外光束允许测量直立行为。在一次计数中记录每个光束中断结果。测量两天内每个30分钟时间段的总计数。对每个动物在12小时黑暗期(对应于小鼠中活动最多的时间)期间观察到的总计数进行求和。
图23示出了用尿石素A处理的老龄小鼠显示出走动增加14％并且直立增加25％。这些结果证明了尿石素A增加老龄动物中的活动性的能力。
实例20
尿石素A增加老龄哺乳动物的骨骼肌中的自噬
在处理34周之后，杀死实例19的小鼠并且收集器官。通过使用西方印迹分析评定自噬标志物LC3和p62的比率的变化来评定腓肠肌的自噬存在情况。每个泳道对应于个别小鼠的肌肉样品。代表性结果示出在图24中。经尿石素A(UA)处理的小鼠的肌肉中LC3-II/LC3-I的比率对比未处理小鼠有所增加。这伴随着经UA处理的小鼠的肌肉中p62水平对比未处理小鼠有所减少。小鼠肌肉中LC3和p62水平的这些变化与发生的自噬水平的增加一致。这证实了口服尿石素A在器官水平(包括肌肉)引起自噬。在其饮食中接受UA的小鼠还展现出其肌肉中的AMPK活化增加，如通过p-AMPKα/AMPKα的比率增加所观察到。
实例21
尿石素诱导小鼠肌肉细胞中的自噬
为了确定尿石素A在小鼠肌肉细胞中诱导自噬的能力，将未分化的C2C12小鼠成肌细胞接种于T25烧瓶中并孵育过夜。在5％CO2中在37℃下孵育细胞。用溶解于0.1％DMSO溶液中的以下尿石素中的一种处理这些细胞24小时：尿石素A(UA)、尿石素B(UB)、尿石素C(UC)或尿石素D(UD)。在一个实验中，关于C2C12成肌细胞处理，以100μM的浓度给予UA、UB、UC和UD。在另一研究中，以递增浓度的UA(10μM、50μM和100μM)孵育C2C12成肌细胞。关于每个实验，对照培养物用0.1％DMSO处理持续相同时间段并且充当未处理对照。在孵育的最后30分钟，向培养物中添加溶酶体降解抑制剂。然后用磷酸盐缓冲溶液洗涤细胞并且然后用1％胰蛋白酶溶液处理以从细胞培养皿中去除粘细胞。然后用EMD密理博(Millipore)选择性渗透试剂处理细胞以渗透细胞，以便使内部细胞蛋白质可获得抗体处理。然后根据试剂盒方案(基于EMD密理博FlowCellectTM自噬LC3抗体的分析试剂盒(目录号FCCH100171))与LC3B的抗体一起孵育细胞。然后将细胞洗涤并再悬浮于试剂盒分析缓冲液中。然后使所得细胞通过流式细胞仪并且对LC3B-FITC荧光进行定量，以测量关于各种处理，C2C12细胞中LC3B的水平。当细胞经历自噬时，其LC3-II的细胞内水平增加，这通过此方法来检测。这种自噬可以通过LC3B的荧光抗体标记来检测，所述标记可以使用流式细胞术以定量方式测量。细胞自噬的增加反映在LC3B FITC直方图中信号增加。
尿石素A处理C2C12细胞引起LC3B表达增加，所述增加是剂量依赖性的(图25)，证明了尿石素A在小鼠肌肉细胞中以剂量依赖性方式(10μM、50μM和100μM)诱导自噬的能力。在另一研究中，还在处理24小时之后，在用100μM的尿石素A(UA)、尿石素B(UB)、尿石素C(UC)和尿石素D(UD)处理之后在C2C12小鼠成肌细胞中观察到了自噬的诱导(图26)。与UA、UB、UC和UD一起孵育皆引起LC3B信号增加，如通过直方图的正位移所示。这份数据证明了尿石素作为一类在哺乳动物成肌细胞中诱导自噬的化合物的能力。
实例22
合成尿石素和尿石素前体
本发明尿石素化合物的实例以化合物1到16的形式示出在图27中。本发明尿石素前体的实例以化合物17到25的形式示出在图27中。
图28描述了合成化合物1到25以在本发明中实现其治疗用途的方法。保留了数个化学反应并且细节以反应A、B、C和D的形式提供如下。
反应A
向苯甲酸(1当量)于二氯甲烷中的悬浮液中添加乙二酰氯(1当量)和二甲基甲酰胺(催化量)。在室温下搅拌反应混合物16小时并且在减压下浓缩。将残余物立即溶解于二氯甲烷中并且冷却到0℃。相继添加苯酚(1.1当量)和三乙胺(1.5当量)并且搅拌混合物5分钟。最后添加乙腈并且在室温下搅拌所得溶液16小时。通过添加氯化铵饱和溶液淬灭反应并且分离各层。用二氯甲烷萃取水相并且经合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物。
反应B
在氩气氛围下，向所述酯(1当量)于二甲基乙酰胺中的溶液中相继添加乙酸钠(2当量)、(S)-Phos(0.1当量)和二乙酸钯(0.1当量)。在130℃下搅拌反应混合物3天。通过添加水淬灭反应并且用二氯甲烷萃取混合物。经合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用希克曼设备消除其余二甲基乙酰胺。通过硅胶柱色谱纯化残余物。
反应C
向经保护的尿石素(1当量)于氯仿中的溶液中添加三溴化硼(以甲氧基部分计1.25当量)。然后将混合物加热到60℃并搅拌4天。通过添加甲醇淬灭反应并且将混合物蒸发到干燥。通过C18柱色谱纯化残余物。
反应D
在回流下加热联苯酚(2当量)、溴苯甲酸(1当量)和NaOH(2.2当量)于水中的混合物并且搅拌2小时。添加水和CuSO4·5H2O(0.1当量)并且在回流下再搅拌混合物1小时。然后将反应向下冷却到室温并且在玻璃粉(孔隙率4)上过滤沉淀。然后将产物溶解于无水乙醇中并且浓缩以便去除水。将残余物溶解于热甲醇中并且在纸上过滤。

Claims (10)

1.一种增加细胞中的自噬的方法，包含使细胞与有效量的尿石素或其药学上可接受的盐接触，从而增加所述细胞中的自噬。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述自噬是线粒体自噬。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述尿石素是经分离尿石素。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述尿石素选自由以下组成的群组：尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D以及其任何组合。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述尿石素是尿石素A。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述尿石素是尿石素B。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述尿石素是尿石素C。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述尿石素是尿石素D。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述细胞选自由以下组成的群组：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、肾细胞以及生殖细胞。
10.一种增加动物寿命的方法，包含向有需要的动物投予有效量的尿石素或其前体或其药学上可接受的盐，从而增加所述动物的寿命。
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